JPH09501700A - 気道流路および肺疾患の処置のためのモメタゾンフロエートの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 七気道流路および/または下気道流路および/または肺の表面のコルチコステロイド応答性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎および喘息)を１日１回の服用で処置するための乾燥粉末、溶液または水性懸濁液の形態で薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子の使用について開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 気道流路および肺疾患の処置のためのモメタゾンフロエートの使用 発明の序論 本発明は、モメタゾンフロエートの血流への全身性吸収およびそのような全身 性吸収に関連する副作用が実質的に存在することなく、上下気道流路および肺の コルチコステロイド応答性疾患（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎）を１日 １回の服用で処置する薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用に関す る。 モメタゾンフロエートは、局所的な皮膚への使用に対して認可されたコルチコ ステロイドであり、コルチコステロイド応答性皮膚病の炎症性および／またはそ う痒の発現を処置する。この化合物は、米国特許第4,472,393号、同第4,731,447 号、および同第4,873,335号で開示される手順により調製され得、これらの米国 特許は、本明細書中に参考として援用される。 特定のコルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）は、鼻 炎および気管支喘息のような気道流路および肺の疾患を処置するために市販され ている。しかし、これらの技術は、局所的抗炎症活性を有する全てのコルチコス テロイドが必ずしも鼻炎および／または喘息を処置することにおいて活性ではな いことを教示している。さらに、局所的に活性なコルチコステロイドが、気管支 喘息の処置時に活性を示し得るとしても、このようなステロイドの長期間の使用 は、重篤な全身性の副作用（視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸抑制を含む）の発 症があるため、制限されている。計量された用量(metered-dose)の吸入によって 投与される局所的に活性なステロイドの導入は、喘息処置時のステロイド療法の 有害な全身性副作用をかなり減少しているが、除去はしていない。しかし、残念 なことに、吸入されたコルチコステロイド用量の大部分を、患者は飲み込んでし まう。特定のコルチコステロイドは、容易に生物学的に利用可能なので、服用量 のうち飲み込んだ部分は、胃腸管を通って全身性循環に達し得、そして所望しな い全身性副作用を引き起こし得る。喘息を処置することに対して現在認可され ているいくつかのコルチコステロイドは、吸入用量のうちの10％を超える（ブテ ソニド）またはちょうど20％（トリアムシノロンアセトニドおよびフルニソリド ）の、経口摂取後の全身性バイオアベイラビリティを有する。従って、容易に生 物学的に利用され得ない局所的に活性なステロイドは、より系統的に生物学的に 利用可能である他の局所的に活性なコルチコステロイドよりも治療上の利点を提 供し、そしてその局所的に活性なステロイドは、経口嚥下（例えば、溶液、錠剤 またはカプセル）によって経口投与される任意のコルチコステロイドよりも優れ ている。 低い全身性副作用で、喘息のような疾患を処置する効果的なコルチコステロイ ドを発見することは、予測できないことである。例えば、コルチコステロイドの チプレダンは、喘息に対して良好な初期抗炎症活性だけではなく、低い全身性副 作用も示した。しかし、喘息処置のためのチプレダンの開発は中止されている。 なぜなら、臨床治験は、喘息の処置において、治療上有用であると考えられるレ ベルの効力を示していないからである。ブチキソコート(butixocort)プロピオネ ート（低い全身性副作用を有する別の強力な局所抗炎症コルチコステロイドであ ることが報告されている）は、慢性気管支喘息を処置するために、開発中である （第II相）ことが最近明らかにされている。第II相試験から現在得られる臨床結 果は、ブチキソコートプロピオネートが、いくらかの効力を有することを示す一 方で、喘息を処置する効力が、臨床開発を続けることを正当化するに充分である かどうかが依然として調べられている。 従って、喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上 有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低 いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドを見 出すことが望まれている。 発明の要旨 本発明は、アレルギー性鼻炎に対して効果的に１日１回の服用で鼻腔内を処置 するための薬剤を調製するためのモメタゾンフロエート水性懸濁液の使用を提供 する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的 に存在しない。 本発明はまた、経口吸入による１日１回の服用で喘息を処置するためのエアゾ ル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。ここで、こ のモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。 本発明はさらに、経口吸入による喘息処置において作用の迅速な開始を生じる エアゾル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。 本発明はさらになお、１日１回の服用で喘息を処置するためのエアゾル化薬剤 を調製するための乾燥粉体の形態でのモメタゾンフロエートの使用を提供する。 ここでこのモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在し ない。 本発明はさらに、アレルギー性鼻炎または季節性鼻炎の処置における作用の迅 速な開始を生じる薬剤の調製のためのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の使用 を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、 実質的に存在しない。 本発明は、コルチコステロイド応答性疾患を患う患者における上気道流路また は下気道流路および/または肺のコルチコステロイド応答性疾患の処置方法を提 供する。これは、これらの患者の流路または肺へ、１日１回の服用で実質的に非 系統的に生物学的に利用可能な、この疾患を処置するのに効果的な量のモメタゾ ンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。 本発明の好ましい局面において、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎を患 う患者において、この鼻炎を処置する方法が提供される。これは、これらの患者 の上気道流路表面へ、１日１回の服用で実質的にモメタゾンフロエートの全身的 な吸収を実質的に最小限にすると同時に、上気道流路におけるこの鼻炎の処置を 最大限にするのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与す る工程を包含する。 本発明の他の好ましい局面において、アレルギー性および/または炎症性疾患 のうち少なくとも１つの疾患を患う患者における下気道流路および/または肺の この疾患を処置する方法が提供される。これは、この患者の上気道流路および下 気道流路の表面へ、１日１回服用の経口吸入で、実質的にモメタゾンフロエート の全身的な吸収を最小限にする一方、下気道流路および/または肺におけるアレ ルギー性および/または炎症性疾患の処置を局所的に最大限にするのに効果的な 量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。 本発明はまた、喘息を患う患者の喘息処置において、作用の迅速な開始を生じ る方法を提供する。これは、患者の下気道流路および肺の表面へ、経口吸入で、 実質的に全身的なモメタゾンフロエートの吸収を最小限にする一方、喘息の処置 において、同時に作用の迅速な開始を生じるのに効果的な量のモメタゾンフロエ ートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。 図面の簡単な説明 図１は、男性ボランティアへの種々の処方物および投与経路によるトリチウム 標識モメタゾンフロエート投与後の総放射能(ng-eq/mLで測定)の血漿中濃度の時 間変化（時間単位で測定）をグラフに図示す。黒丸(●)でプロットした曲線は、 経口懸濁液による放射標識薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し；白丸(○) でプロットした曲線は、鼻腔スプレーによる薬物の投与後の血漿濃度の時間変化 を表し；黒四角(■)でプロットした曲線は、計量用量吸入器(metered dose inha ler)による投与後の血漿濃度の時間変化を表し；白四角(□)でプロットした曲線 は、Gentlehalerによる薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し；黒三角(▲) でプロットした曲線は、静脈内経路による薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を 表し、そして白三角(△)でプロットした曲線は、経口溶液による放射標識薬物投 与後の血漿中濃度の時間変化を表す。以後、結果の表を参照のこと。 本発明の詳細な説明および好適な実施態様 コルチコステロイドは喘息のような気道流路疾患の処置に効果的であったが、 このようなコルチコステロイドでの処置は、コルチコトロピン(ACTH)産生を低下 させることにより視床下部-下垂体-副腎皮質(「HPA」)軸機能の抑制のような全 身性の副作用をしばしば引き起こし得るが、これは次に副腎によるコルチゾル分 泌の低下に至る。 本発明者らは、驚くべきことに、モメタゾンフロエートが、上下気道流路およ び肺の表面で作用することにより、実質的に最小の全身効果を有す一方で、喘息 およびアレルギー性鼻炎のような気道流路疾患の処置に優れた抗炎症効果を示す ことを発見した。鼻腔内または経口吸入により投与されるモメタゾンフロエート の全身効果の実質的な最小限化は、モメタゾンフロエートの血漿中放射能の高速 液体クロマトグラフィー(HPLC)による代謝産物のプロファイルによって、肝臓に おけるその実質的に完全な(＞98%)一次代謝、およびコルチゾル分泌レベルにお ける最小の低下により測定した。 モメタゾンフロエートが経口的に（すなわち、経口懸濁液として飲み込まれる ）または経口吸入もしくは鼻腔吸入により投与される場合、モメタゾンフロエー トの全身的な血流中への吸収は実質的に存在しない、すなわち、胃腸管から血流 へ到達する親薬物は本質的に存在しない(実質的に１％未満のモメタゾンフロエ ート)。経口または鼻腔吸入投与後、血流中に認められるいずれのモメタゾンフ ロエートも、既に肺および/または気道流路組織を通過している。それゆえ、「 無駄な」薬物(すなわち、血流を通じてのみ肺および/または気道中の関連組織に 達する薬物)はない。従って、モメタゾンフロエートは、喘息およびアレルギー 性鼻炎のような気道流路および肺の疾患を処置するため理想的なである。 喘息患者の気道表面へのモメタゾンフロエートの投与により、処置指標は最大 になる。本明細書で使用される用語「処置指標」は、全身的な安全性に対する局 所効力の割合を意味する。モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドの 喘息における局所効力は、肺機能および症状の頻度および重篤度の低下の測定に より評価される。このようなコルチステロイドの全身的な安全性は、通常、HPA- 軸機能により測定され；全身的な効果の他の測定としては、例えば、成長抑制、 骨密度、および皮膚の厚さの測定が挙げられる。 本発明に従って、喘息およびアレルギー性鼻炎を患う患者へ投与されたモメタ ゾンフロエートにより示される優れた安全性プロファイルに加えて、モメタゾン フロエートはまた、喘息およびアレルギー性鼻炎処置に、優れた安全性プロファ イルが示唆するよりも予想以上に高いレベルの効力を示す。 本明細書で使用される用語「喘息を患う患者の喘息処置における作用の迅速な 開始」は、本発明によるモメタゾンフロエートの初回投与の７日、３日以内およ び１日以内でさえ、喘息患者の肺機能に顕著な臨床上有効な改善があることを意 味する。これらの予想外の結果は、安全性および実験的効力(pilot efficacy)に 関するプラセボコントロールを用いたパラレルグループ第I相試験で得られた。 この試験では、モメタゾンフロエートが、計量用量吸入器により、１日に２回、 軽度の喘息を患う48名の患者(それぞれの処置グループに12名の患者)に投与され た。モメタゾンフロエートで処置された３つのグループの患者は、肺機能におい て臨床上有効な改善を示し、これは１秒間の努力呼気肺活量(FEV₁)の改善により 測定された。 モメタゾンフロエートは優れた安全性プロファイルを示すが、これらのFEV₁の 増加は予想以上に優れている。その上、喘息を処置するために利用可能な他のコ ルチコステロイドについての公知の臨床データに基づく増加については予測でき なかった。 本明細書中で使用される用語「気道流路および肺のコルチコステロイド応答性 疾患」は、モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドを投与することに より処置可能な上気道流路もしくは下気道流路または肺のアレルギー性、非アレ ルギー性および/または炎症性疾患を意味する。代表的なコルチコステロイド応 答性疾患としては、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに気 道流路および肺の非悪性増殖性および炎症性疾患が挙げられる。 本明細書中で使用される用語「喘息」は、気管支の痙攣収縮(いわゆる「気管 支痙攣」)によるぜん鳴を伴う発作性の呼吸困難(すなわち、「可逆性閉塞性気道 流路疾患」)の再発性発作を特徴とする喘息病態を意味する。本発明により処置 され得るかまたは予防され得る喘息の病態には、運動、特に激しい運動(「運動 誘導性気管支痙攣」)、刺激性粒子(花粉、塵、綿、猫の鱗屑)を包含する種々の 要因により誘発される感作されたヒトにおける発現を特徴とするアレルギー性喘 息および気管支アレルギー、ならびに軽度から中度の喘息、慢性喘息、重度の慢 性喘息、重度かつ不安定性の喘息、夜行性喘息、および心理的ストレスが挙げら れる。本発明の方法は、哺乳類（例えば、下気道流路および肺の可逆性閉塞性疾 患、ならびに運動誘導性気管支痙攣を患うヒト)の喘息の開始を予防するのに特 に有用である。 本発明の方法はまた、気道流路および肺のアレルギー性および非アレルギー性 鼻炎、ならびに非悪性増殖性および/または炎症性疾患の処置においても有用で ある。 本明細書中で使用される用語「アレルギー性鼻炎」は、鼻腔粘膜の任意のアレ ルギー性反応を意味し、そして季節性または永続性のくしゃみ、鼻漏、鼻腔充血 、かゆみ、ならびに眼のかゆみ、充血および流涙を特徴とする花粉症（季節性ア レルギー性鼻炎)および永続性鼻炎(非季節性アレルギー性鼻炎)を含む。 本明細書中で使用される用語「非アレルギー性鼻炎」は、皮膚試験でネガティ ブの患者および鼻腔分泌物中に多くの好酸球を有する患者に見出される好酸性非 アレルギー性鼻炎を意味する。 本明細書中で肺系に関して使用される用語「非悪性増殖性および/または炎症 性疾患」は、以下のうち１つ以上を意味する。(1)例えば、外因性アレルギー性 肺胞炎ような肺胞炎、および例えば、細胞障害剤および/またはアルキル化剤に より引き起こされるような薬物毒性；(2)Wegener肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫 症、肺血管腫症ならびに特発性肺線維腫、慢性好酸性肺炎、好酸性肉芽腫および サルコドーシスのような脈管炎。 下気道流路および/または上気道流路および/または肺の疾患を処置するために 、例えば、経口吸入または鼻腔内に投与されるモメタゾンフロエートは、単一療 法として、または例えば、クロモリンナトリウムまたはネドクロミルナトリウム (Fisonsから販売)；メトトレキセートナトリウム(Astra Pharmaceutical Produc ts,Inc.から販売)のような免疫抑制剤、経口用金、またはシクロスポリンＡ(San 法として使用され得る。 測定された、実質的に非系統的な生物学的に利用可能な量のエアゾル化された モメタゾンフロエートまたはエアゾル化されたその薬学的組成物を提供するため に有用であることが見出された、経口吸入または鼻腔内吸入による経口気道流路 および肺への送達のための装置としては、界面活性剤および適切な架橋剤を伴う かまたは伴わない、CFC-11、CFC-12のようなクロロフルオロカーボン噴射剤、ま たは非クロロフルオロカーボン、またはフルオロカーボンであるHFC-134Aまたは HFC-227のような代用噴射剤中に懸濁されるエアゾル化される粒子を送達する加 圧型用量吸入器(「MDI」)；1993年１月７日に公開されたSchering Corporation の国際特許出願番号PCT/US92/05225に開示される乾燥粉末吸入器、並びにエアロ ゾル化されるモメタゾンフロエートを全体的に粉砕された粉末として、単独また はいくつかの薬学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）と組み合わせ るかのいずれかで送達するために使用され得る、TURBOHALER^TM(Astra Pharmaceu tical Products,Inc.から販売)、またはROTAHALER^TM(Allen & Hanburysから販売 ）のような、呼吸により活性化されるか、または空気圧またはガス圧により送達 さ プロピオン酸ベクロメタソンの商標)吸入エアロゾル(Schering Corporation、Ke nilworth、NJから販売)を送達するために使用されるようなネブライザーおよび 計量用量吸入器の使用によるエアゾル化された薬物の吸入は、Remington's Phar maceutical Sciences、Mack Publishing Co．Easton PA、第15版、第99章、1910 〜1912頁に開示される。 モメタゾンフロエートはまた、特定の、測定された量、水性懸濁液の形態で、 onにより1993年６月１日に登録されたSchering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304に開示されるスプレーボトル(それぞれSchering Corporatio nから販売)のようなポンプスプレーボトルの使用により投与され得る。本発明の 水性懸濁液組成物は、モメタゾンフロエートまたはモメタゾンフロエート一水和 物(好ましくはモメタゾンフロエート一水和物)を水および他の薬学的に受容可能 な賦形剤と混合することにより調製され得る。国際出願番号PCT/US91/06249、特 にモメタゾンフロエート一水和物およびそれを含有する水性懸濁液の調製に関す る実施例１〜５を参照のこと。本発明の水性懸濁液は、懸濁液１ｇあたり約0.01 〜10.0mg、好ましくは0.1〜10.0mgのモメタゾンフロエート一水和物を含有する 。本発明による水性懸濁液組成物は、特に、水、補助剤および/または１つ以上 の 賦形剤(例えば、懸濁剤(例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロ ースナトリウム、ヒドロキプロピル-メチルセルロース)；湿潤剤(例えば、グリ セリンおよびプロピレングリコール)；pHを調節するための酸、塩基または緩衝 物質(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、お よびクエン酸とリン酸緩衝液との混合物)；界面活性剤(例えば、Polysorbate 80 )；ならびに抗微生物的保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチル アルコール、およびソルビン酸カリウム))を含有し得る。 付き添い医師の判断に基づき、使用されるモメタゾンフロエートの量および処 置レジュメは、当然、処置される患者の年齢、性別および医療歴、特定の喘息ま たは非悪性の肺疾患症状の重篤度、および局所毒性（例えば、鼻腔炎症および/ または出血)および全身的な副作用(例えば、コルナゾルレベル)により明示され る患者の処置レジュメに対する耐性に依存する。コルチゾル（また、ヒドロコル チゾンともいう)は、副腎皮質により同化される主要な天然のグルココルチコス テロイドである。 例えば、喘息またはアレルギー性または非アレルギー性鼻炎を処置するための 上気道流路または下気道流路のアレルギー性、非アレルギー性および/または炎 症性疾患の処置のために、水性懸濁液または乾燥粉末として投与され得る、実質 的に非系統的な生物学的に利用可能なモメタゾンフロエートの量は、単回または 分割用量において、約10〜5000マイクログラム(「mcg」)/日、10〜4000mcg/日、 10〜2000mcg/日、25〜1000mcg/日、25〜400mcg/日、25〜200mcg/日、25〜100mcg /日、または25〜50mcg/日の範囲である。 アレルギー性および非アレルギー性鼻炎を処置する場合、モメタゾンフロエー めに使用されるポンプスプレーボトル並びに1993年６月１日に登録されたScheri ng Corporation Industrial Design Deposit DM/026304に開示されるスプレーボ トル)をそれぞれの外鼻孔へ挿入することにより鼻腔内投与し得る。次に、活性 な薬物を噴出するか(鼻腔スプレー装置)、または粉末として鼻腔内へ吸入しても よい(鼻から吸い込まれる)。効力は、一般的に、鼻腔の症状(例えば、くしゃみ 、かゆみ、充血、および鼻汁)の減少によって二重盲検の様式で評価される。他 の 客観的な測定(例えば、鼻腔の最大流量および抵抗)が、効力の補助的な指標とし て使用され得る。 下気道および肺実質のアレルギー性および/または炎症性疾患、特に喘息、慢 性閉塞性肺疾患(「COPD」)、肺および下気道流路の肉芽腫性疾患、肺の非悪性増 殖性疾患(例えば、特発性肺線維症、過敏性肺炎および気管支肺形成不全)のよう な疾患の処置のために、以下の用量の範囲のモメタゾンフロエートが使用され得 る。(1)標準的なCFCまたは代用噴射剤を伴う計量用量吸入器については、約10〜 5000mcg/日または10〜4000mcg/日または10〜2000mcg/日、または50〜1000mcg/日 または25〜100mcg/日、または25〜400mcg/日、または25〜200mcg/日、または25 〜50mcg/日；好ましい用量の範囲は、１日に50〜1000マイクログラムであり、そ して好ましい用量は、25、100、200、および250mcg/日であり、１〜４回吸入(pu ff)で投与される；好ましくは、１日１回の服用で１〜３回吸入である；(2)乾燥 粉末吸入器については約10〜5000mcg/日または10〜4000mcg/日または10〜2000mc g/日または25〜1000mcg/日または25〜400mcg/日または25〜200mcg/日または50〜 200mcg/日または25〜50mcg/日の無水モメタゾンフロエート；乾燥粉末吸入器中 の無水モメタゾンフロエートの好ましい用量の範囲は、１日に50〜600マイクロ グラムであり、さらに好ましくは１日に100〜600mcgであり、そして好ましい用 量は、50、100、200、および250mcgであり、１日１回の服用で１〜３回吸入投与 される；代表的には計量用量吸入器ユニットは、120用量を含む；(3)吸入のため の水性懸濁液については、単回投与または分割投与において、好ましい用量は25 〜800mcg/100μの範囲であり、そして用量は、25、50、100、125、150、175、20 0、225、250、300、400、500、および800mcg/100μのモメタゾンフロエートであ る。モメタゾンフロエートの水性懸濁液は、１日１回の服用で25マイクログラム から1600マイクログラムまでが投与されて、アレルギー性鼻炎(例えば、季節性 アレルギー性鼻炎)を処置するのに安全かつ効果的であることが見出されており ；代表的には、１日に400マイクログラムを超えると、処置における改善は見出 されないが、好ましい用量の範囲は、１日に25〜800マイクログラムである。最 も好ましい用量は、25、50、および100マイクログラムであり、100、200、およ び400mcgの１日１回服用の総用量に対して、１日１回の服用でそれぞれの外鼻 孔へ２度、投与される。代表的には、２〜４mLのモメタゾンフロエート一水和物 の水性懸濁液をプラスティックネブライザー容器に入れ得、そして患者は２〜10 分間吸入する。このような容器に入れる総用量は300〜3000mcgの範囲である。 本発明の好ましい局面において、無水モメタゾンフロエートは、乾燥賦形剤( 例えば、乾燥粉末吸入器での使用のための乾燥ラクトース)と混合し得る。モメ タゾンフロエート：乾燥ラクトースの割合は広く変化し、１：19〜１：０であり 、そして好ましくは１：19〜１：４である。代表的には、適切な無水モメタゾン フロエートの用量の範囲は25〜600マイクログラムで、１日１回投与される。乾 燥ラクトースとの混合物に対する好ましいモメタゾンフロエートの用量は、25、 100、200および250マイクログラムであり、これは１日に１〜３回吸入で投与さ れる。好ましい混合されたモメタゾンフロエート：ラクトースの用量は、各用量 について500マイクログラムである。例えば、好ましい１：19の割合について、2 5マイクログラムの無水モメタゾンフロエートが475マイクログラムの無水ラクト ースと混合され、そして好ましい１：４の割合については、100マイクログラム の無水モメタゾンフロエートが400マイクログラムの無水ラクトースと混合され て500マイクログラムの用量のモメタゾンフロエート：ラクトース混合物を生成 する。 喘息のような下気道疾患に対する投薬レジュメは１日４回から１日２回、１日 １回へと変化する。一旦、喘息の制御が達成されると、１日１回(例えば、午前 ８時)維持療法が適切である。しかし、モメタゾンフロエートの優れた処置指数 は、本発明の方法の開始時でさえ、１日１回の投与により患者の効果的な処置を 生じさせることが予期される。 下気道流路および/または肺の他の疾患については、疾患の適切な制御が達成 される場合、投与は１日２回〜４回であるようであり、好ましくは２回〜３回、 そして最も好ましくは１日１回である。 任意の投与経路について、分割投与または単回投与が使用され得る。例えば、 計量用量吸入器が送達のために使用される場合、例えば、500mcgのエアゾル化モ メタゾンフロエートの１日１回服用(250mcgの２回吸入)が、エアロゾル化薬物を 送達するために通常使用される。例えば、１日に200マイクログラムのモメタゾ ンフロエートの水性懸濁液を送達するためにプラスティックネブライザーの容器 を使用する場合、それぞれの鼻孔への50マイクログラムの２回絞り分(squeeze) が薬物の送達のために通常使用される。例えば、200mcgの無水モメタゾンフロエ ートを送達するために計量用量吸入器を使用する場合、100mcgのモメタゾンフロ エートと400mcgのラクトースとの500マイクログラムの混合物の２噴霧がエアゾ ル化薬物を送達するために通常使用される。 本発明の方法の効果はまた、咄乳類(例えば、特発性肺線維症のような非悪性 増殖性疾患および/または炎症性疾患を患っているかまたはその疑いのあるヒト) において、または特に以下の登録基準を満たす患者を用いて臨床的に示され得る ：(1)Karnofskyパフォーマンス状態の改善；(2)(a)努力呼気肺活量(FEV)の改善 および(b)努力肺活量(FVC)の改善により明示される、必要とされる吸入処置を満 足に受けるための適切な肺機能、および(3)重篤な全身性感染症および/または発 熱を有さないこと。 喘息の処置において達成される結果と同様の結果が予想される。 結果 以下は、喘息および喘息の病態の処置において得られる結果の要旨である。 登録の前に、すべての患者を、医療歴、身体検査、胸部Ｘ線、心電図、および 血液検査および血液化学検査により徹底的に評価する。最大呼気流速度(PEF)、 １秒間の努力呼気肺活量(FEV₁)、および努力肺活量(FVC)およびコルチゾルレベ ルを含む肺機能もまた測定され得る。咳の発作の回数および重篤度、息切れ、胸 部圧迫、およびぜん鳴を含む自覚的および他覚的症状を通常評価する。 いくつかの第I相試験を、加圧型計量用量吸入器(MDI)中の懸濁液としての送達 のために処方されたモメタゾンフロエートを使用して行った。無作為抽出、第三 者盲検、プラセボコントロールを用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究 において、エアゾル化モメタゾンフロエートを計量用量吸入器により８名の健康 な男性ボランティアに投与した。投薬は午後11時に行い、そして血漿中コルチゾ ル濃度をその後24時間の間測定した。プラセボと比較して、1000mcg、2000mcg、 および4000mcg用量のモメタゾンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル 曲線の24時間領域(AUC 0-24)をそれぞれ13%、23%、および36%減少させた。等用 量のジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)は、AUC 0-24をそれぞれ30%、38%、お よび65%減少させた。 続くプラセボコントロールを用いる並行グループの安定性および実験的効力の 第I相試験においては、モメタゾンフロエートを、MDIにより、500mcgの用量を毎 日２回(「BID」)で、１mgをBIDで、そして２mgをBIDで軽度の喘息を患う48名の 患者(処置グループあたり12名の患者)に28日間与え、そしてプラセボもMDIによ りBIDで与えた。モメタゾンフロエートを用いた処置は良好に耐性があり、そし てすべての患者は処置を完了した。連日1000mcgのモメタゾンフロエートで処置 した患者は、午前８時の血漿中コルチゾルについて、連日2000mcgのモメタゾン フロエートで処置した患者のあらゆる時点の値と同様の値を有し；15日目および 21日目にベースラインからの少量の減少が認められ、これはプラセボに比較して 統計上有意であった。連日4000mcgのモメタゾンフロエートで処置した患者は、 血漿中コルチゾルのより大きな減少を有し、これは３日目から28日目の間、統計 上プラセボとは異なった。尿中コルチゾルの平均値は、2000mcgおよび4000mcgグ ループについては、研究の経過中減少する傾向があり；1000mcgグループの尿中 コルチゾルの平均値はプラセボと変わらなかった。処置後(30日目)のACTH注入に 対する応答に関しては、すべての処置グループが、８時間の注入直後および注入 開始24時間後(すなわち正常な応答)の両方で、血漿中コルチゾルにおけるベース ラインからの有意な増加を示した。このプラセボコントロールを用いる第I相試 験において、モメタゾンフロエートで処置した喘息患者は、FEV₁値の予想外の臨 床的に重要な増加を示した。これは大部分の時点でベースラインより15%を超え た。１mg/日、２mg/日、および４mg/日の処置グループについてのFEV₁の平均上 昇値は、３日目〜28日目の各時点におけるプラセボグループについての平均上昇 値より統計上有意に大きかった。１mg/日の処置グループは、プラセボグループ のFEV₁値に比較して、１日目でさえ、統計上有意な臨床的に重要なFEV₁値の改善 を示した。 最近完了した、無作為抽出、２重盲検、多施設の、第II相試験において、吸入 されるコルチコステロイドでの処置を必要とする395名の喘息患者を、次の５つ の処置グループに無作為に分けた：モメタゾンフロエート(MDI)112mcg/日、400m cg/日、または100mcg/日、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)336mcg/日、また はプラセボ。すべての処置レジュメは４週間のBID投与からなった。PROVENTIL吸 入エアゾル(アルブテロール、USP)を救済薬剤として供給した。 効力の評価 肺活量測定により、そして医師および患者の喘息の徴候および症状に関する評 価により効力を評価した。１秒間の努力呼気肺活量(FEV₁)、努力肺活量(FVC)、 および25%〜75%の努力呼気流量(FEF_25%-75%)を、各来院時に測定者が測定した。 最大呼気流速度(PEFR)は、患者が連日２回(午前および午後)測定した。処置のエ ンドポイント(最後の評価可能な来院時)におけるFEV₁が効力の基本的な尺度であ った。測定者(すべての来院時)および患者(連日２回)は、０(なし)〜６(許容不 可)のスケールで、ぜい鳴、胸部圧迫、息切れ、および咳を評価した。さらに、 測定者は各来院時に同じスケールで喘息の総合的な病態を評価し、そして患者は 毎日の喘息発作の総回数、喘息により夜に目を覚ました回数、および使用したPr oventil(プロトコル許容の救済薬物処置)の吸入総回数の日記をつけた。各来院 についての、実際値およびベースラインからの変化を分析した。 すべての処置は良好に耐性であった；最も頻繁に報告された有害作用は、発声 障害、咽頭炎、咳、および頭痛であり、これらは一般的に軽度から中度の重篤度 であった。すべての４つの積極的処置は、FEV₁(p＜0.01)の改善に関して、この 変数の平均的な減少を経験したプラセボ処置グループと比較すると、すべての来 院時において統計上プラセボよりも優れていた。２つのより高用量のモメタゾン フロエートは、14日目、21日目、および28日目でジプロピオン酸ベクロメタゾン (BDP)より優れていた。21日目および28日目において、２つのより高用量のモメ タゾンフロエートは、低いモメタゾンフロエート用量より有意に優れていた。連 日の午前および午後におけるPEFRのデータはFEV₁と同様であった。処置の最終週 の間、すべてのモメタゾンフロエート用量は、午前のPEFRの改善において336mg 用量のBDPより有意に優れていた。総喘息スコア、総合的な病態の評価、および 処置に対する治療応答により、プラセボに対してすべてのモメタゾンフロエート 用量が優れていること、および積極的処置グループ間の関係を確認した。 モメタゾンフロエート(モメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の形態で 鼻腔内投与される)を、季節性アレルギー性鼻炎の患者を処置するのに使用した 。本明細書中で使用される用語「季節性アレルギー性鼻炎」は、鼻腔粘膜の炎症 、鼻汁、くしゃみ、および充血を特徴とする、季節性花粉に反応性の過敏症を意 味する。 いくつかの第I相試験は、モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔スプレー 懸濁液処方物を用いて完了した。無作抽出、第三者盲検、プラセボコントロール を用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究において、水性鼻腔スプレー懸 濁液処方物を８名の健康な男性ボランティアに投与した。投薬を午後11時に行い 、そして以後24時間の間、血漿中コルチゾル濃度を測定した。プラセボと比較し て、1000mcg、2000mCg、および4000mcg用量におけるモメタゾンフロエートは、 血漿中コルチゾルプロファイル曲線下の24時間領域(AUC 0-24)に有意な影響を与 えなかった。 追跡多用量研究において、48名の正常な男性ボランティアを、無作為抽出、第 三者盲検、プラセボおよび活性コントロールを用いるパラレルグループ研究に登 録した。それぞれの４つのグループの12名のボランティアは、28日間以下の処置 の１つを受けた：A)モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレー懸濁液 処方物、400mcg/日；B)モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレー懸 濁液処方物、1600mcg/日；C)鼻腔内へのプラセボ；D)経口用プレドニソン、10mg /日。すべての処置を毎朝１回の投与として行った。モメタゾンフロエート水性 鼻腔スプレー処方物は良好に耐性であり、そしてすべての患者は研究を完了した 。プラセボと比較して、２つの用量のモメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処 方物は、いずれもコルチゾル分泌における何らの変化とも関連しなかった。 さらに、鼻腔スプレー処方物として200mcgの³H-モメタゾンフロエートを用い る単回用量の吸収、排泄および代謝研究を６名の正常な男性ボランティアで行っ た。全身的な吸収（尿排泄に基づく）を³H-モメタゾンフロエートの静脈内投与 された用量と比較した場合、８%であった。血漿中放射能のレベルが定量限界よ り低かったため、代謝物プロファイリングによって親薬物の血漿中濃度を決定で き なかった。これらのデータは、モメタゾンフロエートの実質的に1%未満のバイオ アベイラビリティに一致する。本明細書中下記の表１および表２を参照のこと。 用量変化の、安全性および効力研究において、モメタゾンフロエート水性鼻腔 スプレー処方物を、50mcg/日、100mcg/日、200mcg/日、800mcg/日の用量で、ま たはプラセボを、季節性アレルギー性鼻炎の480名の患者へ４週間投与した。す べての処置は良好に耐性であり；統計的分析の結果は、すべての用量のモメタゾ ンフロエートはプラセボと比較して効果的であることを示した。これらの結果は 、季節性アレルギー鼻炎の患者への鼻腔スプレーとしてのモメタゾンフロエート の水性懸濁液の投与は有効であり、全身的な副作用の能力をほとんど有さず良好 に耐性であることを示し、そしてこれらの結果は、モメタゾンフロエートの低い 経口バイオアベイラビリティと一致する。 本明細書中で使用される用語「アレルギー性鼻炎または季節性アレルギー性鼻 炎の処置における作用の迅速な開始」は、中程度の開始でモメタゾンフロエート 鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎の患者は、プラセボ鼻腔スプレーで処 置したアレルギー性鼻炎患者の72時間と比較して、総鼻腔症状スコアが約３日(3 5.9時間)でベースラインから中度のあるいは完全寛解へ臨床的かつ統計的に有意 に減少することを意味する。これらの結果は、無作為抽出、二重盲検、多施設の 、プラセボコントロールを用いる、パラレルグループ試験において得られ、モメ タゾンフロエート鼻腔スプレーの投与の開始と、季節性アレルギー性鼻炎の症状 がある患者の総鼻腔症状スコアにより測定される臨床的効力の開始との間の期間 を特徴付けた。研究は14日間継続した。201名の患者からのデータを分析に使用 した。 Ａ．臨床的評価 １．季節性アレルギー性鼻炎 a．徴候および症状については、患者が個人的に日記カードにスコアを記録し 、そして測定者または被指名人により、スクリーニング(Screening)およびベー スライン(１日目)、処置後４日目、８日目および15日目にスコアを記録した。 すべての症状(鼻腔および非鼻腔)を、以下のスケールに従って測定者または被 指名人により評価した： ０＝なし： 徴候/症状が認められない １＝軽度： 徴候/症状は明らかに存在するが、極微に認める程度；容易 に耐え得る ２＝中度： 徴候/症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る ３＝重度： 徴候/症状が激しく耐え得ない；日常生活の活動および/また は睡眠に障害を引き起こし得る ２．季節性アレルギー性鼻炎の総合的な病態 鼻炎の総合的な病態を、症状が現ると同時に測定者または被指名人および患者 により評価され、そして以下の基準に従って記録した： ０＝なし： 徴候/症状が認められない １＝軽度： 徴候/症状は明らかに存在するが、極微に認める程度；容易 に耐え得る ２＝中度： 徴候/症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る ３＝重度： 徴候/症状が激しく耐え得ない；日常生活の活動および/また は睡眠に障害を引き起こし得る 無作為抽出により適格化するために、患者は以下のことを満たさなければなら なかった： １． 鼻腔充血が、スクリーニングおよびベースラインの両方において、 ２(中度)以上である。 ２． ４つの鼻腔症状の総スコアが、スクリーニングおよびベースライン の両方において７以上である。 ３． 総合的な病態が、スクリーニングおよびベースラインの両方におい て２(中度)以上である。 ベースライン後の来院において、評価は前回の来院から最新の観察の時間ま で、および最新の観察の時間を含む全体の時間を含んだ。 ３．薬物−各患者に、モメタゾンフロエートの水性懸濁液またはプラセボのい ずれかを含む計量鼻腔ポンプスプレーボトルを与えた。ボトルの投与説明書によ り、患者に薬物(モメタゾンフロエート50mcg/スプレー）またはプラセボをそれ ぞれの外鼻孔へ１日１回２スプレーすつ、毎朝送達するように通知した。 ４．臨床的効力 １．パラメーター ベースラインとなる来院の後、各患者に、鼻腔の寛解の開始時間について、お よび、寛解せず、やや寛解、中度の寛解、かなりの寛解、または完全寛解の鼻腔 症状の寛解のレベルについての情報を彼/彼女の日記へ書き込むよう指示した。 ベースラインおよび各追跡のための来院時に、医師は以下のアレルギー性鼻炎 の徴候および症状を評価し、０＝なし、１＝軽度、２＝中度、３＝重度としてス コアを記録した。 a. 鼻腔症状 鼻汁 充血/鼻づまり くしゃみ かゆみ b.鼻腔総スコア：４個体の鼻腔スコアの総計 c.混成総スコア：８つの鼻腔および非鼻腔スコアの総計 同じスコアシステムを用いて、医師および患者の両方により鼻炎の総合的な病 態もまた評価された。 ベースライン後の各追跡来院時に、医師および患者が、５＝寛解せず、４＝や や寛解、３＝中度の寛解、２＝かなりの寛解、１＝完全寛解として治療応答を評 価した。 ベースラインとなる来院の後、毎朝そして毎晩、患者は日記を完成させ、上記 のようにアレルギー性鼻炎の８つの徴候および症状を評価した。 結果 主要な効力の結果は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループおよびプラ セボグループについての寛解の開始時間（患者が少なくも鼻腔症状の中度の寛解 を経験した最初の時間と定義される)の生存分析(survival analysis)に基づく。 この分析において、処置後の最初の３日間にやや寛解または寛解せずと報告する 患者を３日目に検診した。また、患者の定期的な日記(15日間の平均による)のデ ータからの結果を評価した。 201名の患者からのデータを生存分析に用いた。モメタゾンフロエート鼻腔ス プレーグループには101名の患者、およびプラセボグループには100名の患者がい た。個々の患者の開始(onset)の日記のデータから、３日目においてモメタゾン フロエート鼻腔スプレーグループにはやや寛解または寛解せずを記録した(すな わち検診を受けた)患者が合計24名おり、これに比較してプラセボグループには 同様にやや寛解または寛解せずを記録した(すなわち検診を受けた)患者が50名い たことが見出された。 生存分析の結果は、プラセボグループの72時間に比較して、モメタゾンフロエ ート鼻腔スプレーグループは35.9時間の寛解の中央の開始時間を有したことを示 唆した(このグループのさらなる検診による観察による)。２つのグループの生存 分布のプロットから、プラセボグループにおいて増加する期間を伴う(合計時間 において)やや寛解または寛解せすと報告した割合は、モメタゾンフロエート鼻 腔スプレーグループと比較してより高かったことが認められた。対数-ランク(lo g-rank)を使用すると、データは、２つの処置グループの間の統計上の有意な差 異を示した(p値＜0.001)。 朝および夜の平均した日記データの分析は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレ ーグループについてのベースラインからの鼻腔症状の総スコアの減少(15日間の 平均について)は、プラセボグループでの減少よりも統計上有意に高いことを示 した。 モメタゾンフロエート乾燥粉末吸入器(DPI)の最初の第I相治験において、８名 の正常なボランティアに、１日１回、400、800、1600、3200mcgおよびプラセボ の単回投与でモメタゾンフロエート-DPIを投与した。パラレルグループのボラン ティアは、ブデソンディー(budesondie)乾燥粉末(400、800、1600、3200mcg、お よびプラセボ)またはプレドニソン(5mg、10mg、20mg、40mg、またはプラセボ)の いずれかを服用した。すべての投薬を午後11時に行い、そして次の24時間にわた って血漿中コルチゾルレベルをモニターした。 薬物代謝／臨床的薬理学的研究 各グループに６名の正常な男性ボランティアを有する６つのグループに、トリ チウム標識モメタゾンフロエート（「³H-MF」）を（種々の経路で）投与するこ とによって薬物代謝および臨床的薬理学的研究を実施した。血液および尿サンプ ルを、全薬物（代謝物を含む）の測定のために回収した。 男性ボランティアにおけるこれらの研究の目的は、溶液としておよび一水和物 の水性懸濁液として経口嚥下による投与後、標準計量用量吸入器（MDI）および 間欠装置を含有する計量用量吸入器（Gentlehaler）からの懸濁液として経口吸 入による投与後、鼻腔スプレーユニットからのモメタゾンフロエート一水和物の 懸濁液として鼻腔吸入による投与後、および溶液として静脈内注入による投与後 の³H標識モメタゾンフロエート（「³H-MF」）の吸収、代謝、および排泄を測定 することであった。 集団 現行の保険統計表（current actuarial table）に一致する体重(+10％)を有す る19歳と40歳との間（平均29歳）の36名（処置グループあたりn=6）の正常な健 康な男性ボランティアを、これらの単回用量研究に登録した。全ての被検体は、 それらの医療歴、身体検査、臨床的試験および臨床検査により健康であることが 決定された。 研究デザイン ６つの処置グループのそれぞれにおける６名のボランティアは、表１に列挙さ れる以下の³H-MF投与形態の１つを服用する。 血漿、尿、期限を経過したエアフィルター、レスピルガード（Respirgard）、 および糞便のサンプルを回収し、そして放射能含量についてアッセイした。血漿 中放射能についての定量限界値（LOQ）は、LOQが0.025ng eq/mlであった鼻腔ス プレー処置を除いて、0.103〜0.138ng eq/ml.の範囲であった。選択された血漿 、尿、および糞便サンプルを、代謝物プロファイルを対象に分析した。 結果 臨床的概要−モメタゾンフロエートは、安全であり、そして全ての投与形態の 投与後の全てのボランティアにより、良好に耐性であることが見い出された。 薬物動態学−総放射能の平均血漿中濃度（n=６）を、まとめて図１に示し、そ して総血漿中放射能に由来する平均薬物動態学パラメータ（n=６）は、表２に示 される。 血漿中放射能を有する種々処方後の図１および／または尿の排泄データに説明 され、そして表２に示される血漿中放射能と静脈内への処置後の血漿中放射能と の比較は、³H-MFを溶液として経口投与した場合に、薬物由来の放射能が完全に 吸収されることを示した。対照的に、経口の懸濁液として、または鼻腔スプレー の懸濁液としての³H-MF投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収は、用量の約８ ％であった。MDI（30％）およびGentlehaler^TM（67％）による³H-MF投与後の薬 物由来放射能の全身的な吸収は、鼻腔スプレーまたは経口懸濁液後の吸収よりも 高かった。放射能の最高血漿中濃度は、MDIおよびGentlehalerの両方について１ ng eq/mlよりも少なかったが、比較用量で標準化したAUC放射能データおよび尿 の排泄データは、MDIおよびGentlehalerからの薬物由来放射能の吸収が、それぞ れ約23〜30％および67〜69％であることを示唆した。薬物由来放射能データは、 全身バイオアベイラビリティが、MDI投与と比較してGentlehaler^TMを用いる投与 の後の方がより大きいことを示唆した。これは、Gentlehaler^TMの間欠装置の使 用によって増強した薬物の肺への沈着の結果であり得る。Gentlehaler^TM装置は 、米国特許第4,972,830号に記載のMDI作動装置である。 放射能は、用量形態および投与の経路に関わりなく、糞便中に優先的に排泄さ れる。尿中の放射能の排泄はそれぞれ、静脈および経口溶液処方物について約25 ％であり、MDIについて７％であり、Gentlehalerについて16％、そして鼻腔スプ レーおよび経口懸濁処方物の両方について２％以下であった。従ってこれらのデ ータは、溶液処方物として経口投与された場合、薬物が良好に吸収されるが、懸 濁処方物として経口または鼻腔内に投与後は、僅かしか吸収されないことを示す 。 選択された血漿、尿、および糞便抽出物を、代謝産物プロファイルを決定する ための放射線フローモニタリングを伴う高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に より分析した。これらの分析の結果は、経口用溶液の投与後、血漿中放射能のほ とんどは、入手可能なスタンダードよりもより極性の代謝産物と関連しているこ とを示した。３時間の血漿中放射能の約1.5％は、広範な初回通過代謝、および 肝臓による迅速な不活性化を示す親薬物に関連していた。対照的に、静脈内投与 後、３時間の血漿中放射能の約39％は、親薬物に関連していた。３時間の血漿中 放射能の約12％および33％は、それぞれMDIおよびGentlehaler投与後の親薬物に 関連していた。一般に、鼻腔および経口経路による懸濁液投与後の放射能の血漿 中濃度は、低過ぎて代謝産物の性質付けは成し得なかった。 静脈内および経口用溶液の両方の投与後の尿および糞便抽出物の両方のHPLC/ 放射線フロー分析は、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産物に結合 していることを示した。Gentelhalerにより³H-MFを服用した被検体から得られた 尿検体の分析もまた、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産物と結合 していることを示した。しかし、鼻腔スプレー、経口懸濁液、および吸入（MDI およびGentlehaler）処方物の投与後の糞便抽出物の分析は、おそらく嚥下され た未吸収の薬物に起因するモメタゾンフロエートが主に存在することを示した。 血漿および尿の加水分解を、βグルクロニダーゼおよびアリルスルファターゼの 両方を含有する酵素調製物で実施した。これらの実験は、抱合された代謝産物の 加水分解放出に一致するHPLC代謝産物プロファイルのそれ程大きくない変化を生 じた。 身体中のトリチウム化水として用量のパーセントは、尿蒸留実験から、静脈投 与後約3.7％、そして経口溶液投与後2.9％であると推測された。 これらの知見は、男性のボランティアへの³H-MFの投与後、４％未満のトリチ ウム標識が、体の水分と交換されたことを示唆する。 これらの薬物代謝/臨床薬学的研究の結果は以下のことを示す： １．³H-MFを溶液として男性ボランティアに経口投与した場合、薬物由来の放 射能は、完全に吸収された。しかし、未変化のモメタゾンフロエートの絶対的バ イオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝のため極めて低い（約１％未満） 。 ２．薬物由来の放射能は、計量用量吸入器（23〜30％）およびGentlehaler^TM( 67〜69％)による³H-MFの経口吸入後、適度に吸収された。 ３．³H-MFの鼻腔スプレーおよび経口懸濁処方物の投与後、薬物由来の放射能 の吸収は約８％であった。 ４．未変化のモメタゾンフロエートの血漿中濃度は、MDIまたはGentlehalerか ら懸濁液としての経口吸入、または鼻腔スプレーユニットからモメタゾンフロエ ート一水和物の水性懸濁液の鼻腔吸入、またはこの一水和物の水性懸濁液の経口 嘆下による投与後には、決定され得なかった。何故なら、総放射能の血漿中濃度 が代謝産物の性質付けには低すぎたためであった。 ５．モメタゾンフロエートは、全ての経路の投与後、広範に代謝された。 表２に示されるように、³H-MF由来の放射能は、全身的な吸収が、経口嚥下懸 濁液または鼻腔内吸入懸濁液から（８％）よりも、経口嚥下溶液から（約100％ ）の方が高かったことを示唆する。モメタゾンフロエートは、静脈注入による薬 物の投与、または溶液投与形態としての経口投与の後、代謝産物の性質付けによ り血漿中に検出可能であったが、経口または鼻腔懸濁液の投与後には、検出され 得なかった。同様に、溶液処方物で投与した後の尿への放射能の排泄は、鼻腔ス プレーまたは経口懸濁液で投与した後（２％）よりも大きかった（25％）。尿お よび糞便中の総回収率または放射能は、それぞれ87％および75％であり、放射能 のほとんどは、糞便中に排泄されていた。静脈内投与後、排泄された総放射能は 78％であり、24％が尿中に排泄されており、そして54％が糞便中に排泄されてい た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ノロプ， ケイス ビー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07041， ミルバーン，サウサー スコー プ ドライブ 44 (72)発明者 チャウドライ， イムティアズ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， ロー ズ アベニュー 18 (72)発明者 ナガブフシャン， ナガマニ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシッパニー，サンセット レーン ３ (72)発明者 パトリック， ジェイムズ イー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08502， ベル ミード，ブラウエンボー グ ロード 104 (72)発明者 カエン， ミッチェル アメリカ合衆国 ニュージャージー 07921， ベッドミンスター，オータム リッジ ロード 99

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１日１回の鼻腔内への服用によりアレルギー性または季節性アレルギー性鼻 炎を効果的に処置するための薬剤であって、モメタゾンフロエートの水性懸濁液 を含有し、血流中への該モメタゾンフロエートの全身的な吸収が実質的にない、 薬剤。 ２．用量が、25〜200マイクログラムであり、１日１回投与される、請求項１に 記載の薬剤。 ３．前記薬剤が、季節性アレルギー性鼻炎を処置するためのものである、請求項 １に記載の薬剤。 ４．１日１回の経口吸入による服用により喘息を処置するためのエアゾル化薬剤 であって、モメタゾンフロエートを含有し、血流中への該モメタゾンフロエート の全身的な吸収が実質的にない、エアゾル化薬剤。 ５．用量が１日400マイクログラムである、請求項４に記載のエアゾル化薬剤。 ６．経口吸入による喘息の処置において迅速な作用の開始を生じさせるエアゾル 化薬剤であって、モメタゾンフロエートを含有する、エアゾル化薬剤。 ７．前記エアゾル化薬剤が１日１回投与され、そして用量が１日25〜250マイク ログラムである、請求項６に記載のエアゾル化薬剤。 ８．１日１回の服用により喘息を処置するためのエアゾル化薬剤であって、乾燥 粉末の形態のモメタゾンフロエートを含有し、血流中への該モメタゾンフロエー トの全身的な吸収が実質的にない、エアゾル化薬剤。 ９．前記モメタゾンフロエートの用量が、１日に25〜250マイクログラムである 、請求項８に記載のエアゾル化薬剤。 １０．前記モメタゾンフロエートがラクトースと混合され、そして該モメタゾン フロエートの用量が１日に25〜250マイクログラムである、請求項８に記載のエ アゾル化薬剤。