JPH09502173A - 超音波造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 脂肪及び／又は油、生理学的に認容性の乳化剤及び負の荷電のリン脂質を含有することを特徴とするＯ／Ｗ−エマルションが記載されている。このエマルションは超音波診断のための造影剤として適している。

Description

【発明の詳細な説明】 超音波造影剤技術分野 本発明は超音波診断のためのＯ／Ｗ−エマルションに関する。従来の技術 超音波は液体中に懸濁した小気泡により著しく反射されるため、超音波診断用 の造影剤として既に早い時期に、マイクロ気泡を含有する水性の調製剤が提案さ れていた。マイクロ気泡は水性調製剤中で表面張力の減少により、つまり適当な 界面活性剤の添加により安定化させられる。 欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第００７７７５２号明細書には、界面活性剤又は界面活 性剤混合物及び付加的に粘度上昇性の物質を含有する水溶液が有利な造影付与特 性を有することが記載されている。 欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第０２２４９３４号明細書には、プロテイン含有の水溶 液中でマイクロ気泡をプロテインの変性により被覆した超音波診断用の造影剤が 提案されている。 ＷＯ９１１２２８３には、液体又は固体のコアの周りに皮膜を製造し、コアを 除去した後にこの皮膜を化学的に又は熱により硬化させる、ガスが充填されたマ イクロカプセルの製造が記載されてる。 欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第００５２５７５号明細書には、小さな粒子の間にガス 充填された空間を有する小さな粒子の集合体から構成されている粒子状の固形物 を注射液に溶解する際に、マイクロ気泡を含有する造影剤を生じるような超音波 診断剤が記載されている。発明の記載 意想外に、脂肪及び／又は油、生理学的に認容性の乳化剤及び負の荷電のリン 脂質（negativ geladene Phospholipide）を含有するＯ／Ｗエマルション（水中 油エマルション）が、広範囲の適用領域を有する超音波造影剤として優れている ことが見出された。 従って、本発明の対象は、脂肪及び／又は油、生理学的に認容性の乳化剤及び 負の荷電のリン脂質を含有する超音波診断用のＯ／Ｗエマルションである。 脂肪及び油として、全ての生理学的に受け入れられるトリグリセリドが挙げら れ、その際、そのアセチル基は飽和又は不飽和であることができる。 生理学的に認容性の乳化剤の中では、レシチン及びポリオキシエチレンポリオ キシプロピレン−コポリマー （Poloxamere）が有利である。 負の荷電のリン脂質の中では、本発明の場合、アニオン形成することができる リン脂質、例えばホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、 ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジル セリン並びにこれらのリゾ形（Lysoformen）が有利である。このリゾ形とは１個 のアシル基だけを含有するリン脂質と理解され、その際、グリセリン分子の１の 位置に脂肪酸基が結合しているリゾ形が有利である。特に有利な負の荷電のリン 脂質は、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミト イルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）及びジステアロイルホスファチジ ルグリセロール（ＤＳＰＧ）である。 本発明によるＯ／Ｗ−エマルションは、脂肪及び／又は油０．５〜３０％、有 利に２〜１０％、生理学的に認容性の乳化剤０．１〜１０％、有利に０．８〜３ ％、及び負の荷電のリン脂質０．０５〜５％、有利に０．５〜３％を含有する。 前記の含有量記載はそれぞれ体積あたりの重量％（Ｇ／Ｖ）として理解される。 Ｏ／Ｗ−エマルションは、所望の場合に、なお生理学的に認容性の物質、例え ば特定のｐＨ値の調節及び安定化のために又は等張性の調節のために、例えばグ ルコース又はスクロースを含有することができる。 本発明によるＯ／Ｗ−エマルションの製造は、乳化剤又は乳化剤混合物、負の 荷電のリン脂質及び場合による助剤の水溶液中で、脂肪及び／又は油を、有利に 撹拌しながら導入し、できる限り均質な乳状のエマルションが生じるまで更に撹 拌する。引き続き、内部相（innere Phase）の平均粒度が一定の値に達するま で均質化する。この値は調製に応じて３０〜９５０ｎｍである。体内器官（Endo rganen）、例えば肝臓及び腎臓の表示のために、この粒度は上方の領域の値に、 有利に８００〜９００ｎｍに選択するのが有利である。他の器官、例えば心臓及 び末梢の血管のためには下方の領域の値、例えば２００ｎｍより低い粒度が有利 である。最適な値は、画像を提供する超音波試験により測定される。引き続き残 りの水を最終の容量まで加える。場合により、滅菌濾過の後にこのエマルション は無菌条件下で充填される。製造例 １． 注射目的用の水８０ｇ中に、６０℃でグルコース４ｇ、ポロキサマー（Po loxamer 188）１ｇ ＤＳＰＧ１ｇを溶かした。撹拌しながら、次いでカプリ ョンが生じるまで撹拌した。得られたエマルションを、平均粒度が１５０ｎｍを 下回るまで超音波で均質化した。注射目的用の水を１００ｍｌまで補充した後、 滅菌濾過し、充填した。 ２． 注射目的用の水７５ｇ中に、６５〜７０℃で、グルコース４ｇ、ポロキサ マー（Poloxamer 188）１．５ｇ及びＤＳＰＧ１．５ｇを順番に投入した。得ら れた透明の溶液中に、ココナッツ油の混合脂肪酸の ｇを投入した。均質な乳状のエマルションが生じるまで撹拌した。このエマルシ ョンは、内部相の平均粒度が４００ｎｍになるまで超音波を用いて均質化した。 注射用の水を１００ｍｌまで補充し、無菌条件下で充填した。 ３． 注射目的用の水８０ｇ中に、約６０℃で順番にスクロース５ｇ、ポロキサ マー（Poloxamer 188）２ｇ及びＤＳＰＧ２ｇを透明に溶解させた。中程度の 混入した後、注射目的用の水を１００ｍｌまで補充した。均質なエマルションが 生じるまで撹拌し、内部相の所望の粒度が達成するまで均質化した。その後、無 菌条件で充填した。 本発明の造影剤は、診断の目的に応じて、患者あたり及び診断ごとに有利に１ ｍｌ〜１０ｍｌの量で適用される。 イヌ及びネコに関する試験は、本発明による造影剤はそれ自体、つまり、マイ クロ気泡の形成のためにガスを混入せずに、優れた認容性で肺に通用し、及び、 既に著しくわずかな量で、右及び左の心臓の表示に適しているだけでなく、末梢 の血管及び体腔（子宮、腎盂）を含めた器官の表示にも適している。 本発明による造影剤のもう一つの利点は、その任意の希釈性にある。このこと は、特に、カラードップラー−ソノグラフィー（Farbdoppler-Sonographie） の場合、特に重要である、それというのも、それにより従来の技術の造影剤の場 合に著しい障害となる、いわゆる放射過剰（oversaturation，overenhance-ment ）を絶対的に回避することができるためである。この希釈性により、しばしば所 望の値の投与を、仮性注入（Pseudoinfusion）として、つまり例えば５分までの 時空にわたる一定した投与として実施することも可能にする。 更に、本発明による造影剤は、静脈の良好な表示を可能にし、それにより、レ ントゲン造影剤（Phlebo-graphie）を用いた静脈の表示は多くの場合回避するこ とができる。 更に、本発明による造影剤の動脈内の投与により、静脈内投与によるのと同等 の長さか又はそれより長期間持続する長期継続性の造影が達成されることは意想 外である。 本発明による造影剤は、振盪又は別の方法の撹拌なしで及びガス添加なして作 業することができる。本発明による造影剤を、ＷＯ９２／１１９２８中に記載さ れたような混合室を備えた注射器により生じさせ、付加的なガスなしで及び直接 の撹拌なしに投与される利点を有する。本発明による造影剤の特別な利点は、所 望の場合に、投与の前に適当な方法で（例えば振盪又は混合室によるポンピング により）撹拌することにより、及び、更に造影効果を向上させるために撹拌の際 に付加的に適当なガスを混入させることにより造影の付与を強化できることにあ る。従って、医師は造影剤の造影効果を診断的な課題に合わせることができる。 このように、試験者は、例えば子宮、管、膀胱及び腎盂の回帰性（retrograden ）の表示の際に、本発明による造影剤を、原則として撹拌せずに適用し、例えば 左の心臓又は末梢の血管の調査のために適当である場合に、程度に差はあるが撹 拌し、所望の場合には適当な量のガスを混入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 脂肪及び／又は油、生理学的に認容性の乳化剤及び負の電荷のリン脂質を 含有する超音波診断用のＯ／Ｗ−エマルション ２． 乳化剤として、レシチン及び／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピ レン−コポリマー（ポロキサマー）を含有する請求項１記載のＯ／Ｗ−エマルシ ョン。 ３． 負の電荷のリン脂質として、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジ ルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン及び／又はホスファチジルセ リン、並びにこれらのリゾ形を含有する請求項１記載のＯ／Ｗ−エマルション。 ４． 負の電荷のリン脂質として、ジミリストイルホスファチジルグリセロール 、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール及び／又はジステアロイルホスフ ァチジルグリセロールを含有する請求項３記載のＯ／Ｗ−エマルション。 ５． 脂肪又は油０．５〜３０％（Ｇ／Ｖ）、生理学的に認容性の乳化剤０．１ 〜１０％（Ｇ／Ｖ）及び負の電荷のリン脂質０．０５〜５％（Ｇ／Ｖ）を含有す る請求項１記載のＯ／Ｗ−エマルション。 ６． 脂肪又は油２〜１０％（Ｇ／Ｖ）、生理学的に認容性の乳化剤０．８〜３ ％（Ｇ／Ｖ）及び負の電 荷のリン脂質０．５〜３％（Ｇ／Ｖ）を含有する請求項１記載のＯ／Ｗ−エマル ション。 ７． 付加的に生理学的に認容性のガスを含有する請求項１から６までのいずれ か１項記載のＯ／Ｗ−エマルション。 ８． 平均粒度が３０〜９５０ｎｍである請求項１から７までのいずれか１項記 載のＯ／Ｗ−エマルション。