JPH09502190A

JPH09502190A - ベータ−シクロデキストリンとフルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンとの封入複合物

Info

Publication number: JPH09502190A
Application number: JP7508405A
Authority: JP
Inventors: グラッタン，ティモシー・ジェイムズ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-09-11
Filing date: 1994-08-02
Publication date: 1997-03-04
Also published as: EP0717637A1; WO1995007104A1; CN1134672A; GB9318880D0

Abstract

(57)【要約】プロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物が温水からなる溶液中で投与されることを特徴とする、経口消費用薬物の製造のためのプロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の使用。ＮＳＡＩＤ物質は、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンである。

Description

【発明の詳細な説明】ベータ−シクロデキストリンとフルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンとの封入複合物本発明は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する医薬組成物、その製造方法、および経口消費に好適なその風味が良い製剤に関する。特に、本発明は、ホットドリンクとして水溶液における製剤化のために好適なＮＳＡＩＤ− シクロデキストリン包接複合物に関する。関節炎などの病状における痛みおよび炎症の免荷についてならびに普通の風邪およびインフルエンザに関連する症候の治療について広く指示される、「プロピオン酸型」として知られているＮＳＡＩＤの特定のグループがある。これらとしては、例えば、薬物イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンが挙げられる。これらの薬物の、経口投与に適している調製物への、特に、液体投与に好適な水溶性形態への製剤化は、それらの乏しい水への溶解度、剌激臭および不快な味によって複雑になっていた。本発明の目的は、水溶液として経口投与のために製剤化されたプロピオン酸型のＮＳＡＩＤを含有する風味が良い医薬組成物を提供することである。薬物−シクロデキストリン複合物が水への溶解度を増強する能力ならびに不快な味および臭いを遮蔽する能力は、長年知られてきた。これに関して、前記タイプのＮＳＡＩＤは、シクロデキストリンとの複合物形成のために非常に好適な候補であることを証明した。日本特許公開ＪＰ５６−４６８３７［コーワ・ヤクヒン・コウギョウ(Ｋowa Ｙakuhin Ｋogyo)］には、高温で、水中、イブプロフェンとβ−シクロデキストリンとを配合し、スプレイ乾燥によって該包接化合物を単離することを含むＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン包接複合物の製造方法が開示されている。この方法は、０.７過剰のβ−シクロデキストリンに対するイブプロフェンのモル比を有する高いパーセンテージのイブプロフェンを含有する生成物を得ることが開示されている。薬物の水への溶解度の増加は、かなりの量であり、２７℃で、１００ml当たり１０.４４mgから１００ml当たり８９.３８mgまで８倍上昇した。 β−シクロデキストリンとの複合物形成によって達成された水への溶解度は、有意ではあるが、イブプロフェンが好適な量（１２０〜２５０ml）の水中に治療投与レベル（１００〜６００mg）で存在する場合に液体形態の経口投与用可溶性投薬としてイブプロフェンを製剤化するのには充分であるとは思われない。欧州特許公開２７４４４４［ブリストル・マイヤーズ(Bristol Myers)］には、β−シクロデキストリンの代わりにα−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンまたはメチル化したβ−シクロデキストリンを用いるイブプロフェン− シクロデキストリン複合物の製造が開示されている。イブプロフェン−シクロデキストリン複合物の水への溶解度は、さらに、シクロデキストリンのこれらの形態を用いて実用性のレベルに増強されるが、それらを含有する薬品のコストに反映するこれらの物質の高いコストは、鎮痛薬、特に、マイナーな痛み（minor ac he）および痛み（pain）の治療ならびに風邪およびインフルエンザの症状の免荷のための自己投薬に利用可能な薬品におけるそれらの広く行き渡った使用を促進するとは思われない。英国特許公開ＧＢ２,２１９,５８５［レキット・アンド・コールマン(Ｒecki tt ＆Ｃolman)］には、１：０.２〜１：０.７５の範囲のβ−シクロデキストリンに対するイブプロフェンのモル比を有し、良好な水への溶解度を有するβ−シクロデキストリンと、イブプロフェンのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルギニン塩、グリシン塩またはリシン塩との複合物が開示されている。これらの複合物は、水溶液について、それらがアルカリ溶液特有の幾分不快な石鹸の風味を与えるので、液体形態で経口消費用製剤に一体化するのに全く適していない。ＰＣＴ出願ＧＢ９３／００７０２［スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー(ＳmithＫline Ｂeecham plc)］には、水溶液からの結晶化によって得ることができる、温水からなる溶液中の経口消費用イブプロフェン−β−シクロテデキストリン複合物が開示されている。今、さらなるプロピオン酸型ＮＳＡＩＤがβ−シクロデキストリンと一緒に製剤化されて、快い風味の溶液を得ることができることが見いだされた。したがって、本発明は、さらに、水溶液としての投与に適しており、風味が良く、しかも、従来の組成物と比較して製造するのが比較的容易かつ安価であるＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物を提供するものである。プロピオン酸型のＮＳＡＩＤのうち、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンは、このタイプの製剤化のために特に適している。本発明は、ＮＳＡＩＤがフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンであり、複合物が温水からなる溶液中で投与されることを特徴とする、水溶液として経口消費用薬物の製造のための、プロピオン酸型のＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の使用を提供するものである。本発明の薬物は、ラセミ化合物または鏡像異性体のいずれであってもよい。薬物とは、すべての活性形態を網羅するものであり、ＲまたはＳ鏡像異性体またはラセミ化合物形のいずれであってもよい。溶解度の有意な増加は、高温で水溶液中のβ−シクロデキストリン複合物を投与することによって達成することができることを見いだした。したがって、単回投与液体製剤における溶液中の前記定義のＮＳＡＩＤの治療投与レベルを達成することが可能である。本発明に用いるためのフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物は、体積２００mlで６００mgまでの単回投与量を送達するようにＮＳＡＩＤの濃度を適応させることができる。温度の増加に伴って多くの物質の水への溶解度が増加することが知られているが、かかる液体「高温治療薬(hot remedy)」の実在は、驚くべきことである。シクロデキストリン複合物安定度定数は、温度の増加に伴って迅速に低下することが報告されている［ＪＡＣＳ、１０１、１８６４、（１９７９）およびＪＣＳＰerkin Ｔrans.、２、１５、（１９８４）］。したがって、温度が増加する場合の水への溶解は、このタイプのβ−シクロデキストリン複合物についての安定度定数の低下のために、薬物の複合物からの付随的放出によって行われて、望ましくない油状混合物または懸濁液を与えると予想される。この予想に反して、今、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物が、１００℃の温度までの水中で均質かつ安定なままであることが見いだされた。高温で、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物の増強した水への溶解度を利用することによって、ＧＢ２ ,２１９,５８５に開示されているシクロデキストリン複合物について必要とされているようなアルカリ性pＨでの溶液の経口投与に必要なものはなくなる。本発明によると、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物は、２.５〜７.０のpＨ範囲において快い風味の溶液として投与され得る。本発明の別の態様において、ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン包接複合物の製造方法を提供するものである。これらのβ−シクロデキストリン包接複合物は、従来、共沈、凍結乾燥および中和沈殿法を含むいくつかの方法によって製造されてきた。これらの方法の各々は、アルカリまたは有機溶媒の使用を必要とし、したがって、厳格な精製方法が必要とされる。ＪＰ５６−４６８３７に開示されているスプレイ乾燥法は、これらの試薬の使用を回避する；しかしながら、スプレイ乾燥法は、高価であり、時間がかかる。従来技術法とは対照的に、本発明の方法は、製造方法として便利であり、費用効率が良く、ＮＳＡＩＤおよびβ− シクロデキストリンの他に唯一水を利用するだけである。本発明の方法は、水中でＮＳＡＩＤおよびβ−シクロデキストリンを、好適には１００℃の温度に加熱して、溶液を得、次いで、得られた溶液からＮＳＡＩＤ −β−シクロデキストリン複合物を、好適には、該溶液を−５〜２０℃の温度範囲に維持することによって結晶化することからなる。１：１〜１：１０のβ−シクロデキストリンに対する薬物のモル比を有するフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物は、本発明の方法に従って得ることができる。水溶液からの結晶化方法によって得ることができるフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンとのβ−シクロデキストリン複合物は、本発明の態様を形成する。公知技術法によって製造されたフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン包接複合物は、本発明の製剤化において利用され得るが、水溶液からの結晶化方法によって得ることができるフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物は、前記のような経口投与用の液体製剤における使用に好ましい。本発明の複合物は、好都合な形態で、例えば、溶液用錠剤として、または、別法として、水による再構成のための粉末もしくは顆粒形態で製剤化されてもよい。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体と混合された、水溶液からの結晶化によって得ることができるβ−シクロデキストリン複合物からなる医薬組成物を提供するものである。本発明の方法によって製造されるようなβ−シクロデキストリン複合物の使用は、高温の水溶液における経口投与に限定されない。本発明の複合物は、慣用の形態で、例えば、燕下もしくは咀嚼用錠剤として、または液体懸濁液として経口投与のために製剤化されていてもよい。水溶液からの結晶化によって得られる複合物は、選択された投与形態に適切な担体または補助剤を用いて製剤化してもよい。かくして、本発明の組成物は、それらの形態に適している、例えば、保存剤、懸濁化剤、フレーバリング剤、増量剤、結合剤、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、増粘剤および希釈剤を含んでもよい。フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンとのβ−シクロデキストリン複合物を含有する本発明の組成物は、さらに、一緒に投与するのに適している他の薬剤、例えば、他の鎮痛剤、抗炎症薬および下熱薬、ならびに、去痰薬および鎮咳薬、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン、プソイドエフェドリン、デキストロメトルファン、カフェイン、コデインおよびアスコルビン酸を含んでもよい。以下の実施例は、本発明を説明する。実施例において、特記しない限り、略語βＣＤは、β−シクロデキストリン・１１水和物（β−シクロデキストリン．１１Ｈ₂Ｏ）を表す。実施例１ βＣＤ／フルルビプロフェン包接化合物（１：１）の製造１００℃で、βＣＤ（４.５６g、３.４２ミリモル）を水（７５ml）に溶解させた。フルルビプロフェン（０.８４g、３.４２ミリモル）を添加し、得られた溶液を１℃に冷却して、白色沈殿物を得、これを濾過によって単離し、対流式オーブン中、５０℃で乾燥させた。白色粉末状の該生成物を５００μmスクリーンを介してふるいにかけて、フルルピプロフェンを約１８％含有するβＣＤ／フルルビプロフェン包接化合物４.２４gを得た（包接化合物２８４mg当たりフルルビプロフェン５０mg）。実施例２温水による再構成用のフルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物の調製以下の成分を５００μmスクリーンを介してふるいにかけ、一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：フルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例１）２８４mg スクロース１８７６mg クエン酸ナトリウム４３０mg クエン酸６８０mg サッカリンナトリウム４０mg レモンフレーバー６０mg ナトリウムシクラメート６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりフルルビプロフェン５０mgを含有する透明で快い風味の溶液を得た。実施例２Ａ温水による再構成用のフルルビプロフェンを含有する医薬組成物の調製以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：フルルビプロフェン５０mg スクロース１８７６mg クエン酸ナトリウム４３０mg クエン酸６８０mg サッカリンナトリウム４０mg レモンフレーバー６０mg ナトリウムシクラメート６０mg 温水１５０mlに得られた粉末を添加して、懸濁液を得た。該懸濁液中には若干量の薬物が溶解しないままであった。実施例３温水による再構成用のフルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物の調製以下の成分を５０μmスクリーンを介してふるいにかけ、一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：フルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例１）５６８mg スクロース１８７６mg クエン酸ナトリウム４３０mg クエン酸６８０mg サッカリンナトリウム４０mg レモンフレーバー６０mg ナトリウムシクラメート６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりフルルビプロフェン１００mgを含有する透明で快い風味の溶液を得た。実施例４ βＣＤ／ケトプロフェン包接化合物（５：１）の製造９６〜１００℃の水２００mlとβＣＤ（５３.３g、４０ミリモル）およびケトプロフェン（２.０３g、８ミリモル）とを混合した。５分間撹拌した後、得られた溶液を１℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を、対流式オーブン中、５０℃で１６時間乾燥させた。得られた白色粉末を５００μmスクリーンを介してふるいにかけ、ケトプロフェンを約３.８％含有するβＣＤ／ケトプロフェン包接化合物４６.８gを得た（包接化合物１３１６mg当たりケトプロフェン５０ mg）。実施例５温水による再構成用のケトプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物の調製以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：ケトプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例４）１３１５mg スクロース１８７６mg クエン酸ナトリウム４３０mg クエン酸６８０mg サッカリンナトリウム４０mg レモンフレーバー６０mg ナトリウムシクラメート６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりケトプロフェン５０mgを含有する快い風味の溶液を得た。実施例５Ａ温水による再構成用のケトプロフェンを含有する医薬組成物の調製以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：ケトプロフェン５０mg スクロース１８７６mg クエン酸ナトリウム４３０mg クエン酸６８０mg サッカリンナトリウム４０mg レモンフレーバー６０mg ナトリウムシクラメート６０mg 温水１５０mlに得られた粉末を添加して、懸濁液を得た。この懸濁液中には若干量の薬物が溶解しないままであった。実施例６温水による再構成用のケトプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物の調製以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：ケトプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例４）２６２９mg スクロース１８７６mg クエン酸ナトリウム４３０mg クエン酸６８０mg サッカリンナトリウム４０mg レモンフレーバー６０mg ナトリウムシクラメート６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりケトプロフェン１００mgを含有する快い風味の溶液を得た。実施例７ βＣＤ／ナプロキセン包接化合物（３：１）の製造９６〜１００℃の水（３００ml）にβＣＤ（１４６.５g、１１０ミリモル）およびナプロキセン（８.４g、３７ミリモル）を溶解させた。得られた溶液を１℃ に冷却して、白色沈殿物を得、これを濾過によって単離し、５０℃で１６時間乾燥させた。白色粉末状の生成物を５００μmスクリーンを介してふるいにかけて、ナプロキセンを約５.９％含有するβＣＤ／ナプロキセン包接化合物１４１.１ gを得た（包接化合物８４１８mg当たりナプロキセン５００mg）。実施例８温水による再構成用のナプロキセン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物の調製以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：ナプロキセン／βＣＤ包接化合物（実施例８）４２０８mg スクロース３４１７mg クエン酸ナトリウム７８３mg クエン酸１２３９mg サッカリンナトリウム７３mg レモンフレーバー１０９mg ナトリウムシクラメート１０９mg 得られた粉末を沸騰水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりナプロキセン２５０mgを含有する快い風味の溶液を得た。実施例９温水による再構成用のナプロキセン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物の調製以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：ナプロキセン／βＣＤ包接化合物（実施例８）８４１４mg スクロース９４４mg クエン酸ナトリウム２１６mg クエン酸３４２mg サッカリンナトリウム２０mg レモンフレーバー３０mg ナトリウムシクラメート３０mg 得られた粉末を沸騰水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりナプロキセン５００mgを含有する透明な快い風味の溶液を得た。実施例９Ａ温水による再構成用のナプロキセンを含有する医薬組成物の調製以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た：ナプロキセン５００mg スクロース１１９５mg クエン酸ナトリウム２７４mg クエン酸４３０mg サッカリンナトリウム２５mg レモンフレーバー３８mg ナトリウムシクラメート３８mg 温水１５０mlに得られた粉末を溶解させて、懸濁液を得た。この懸濁液中には若干量の薬物が溶解しないままであった。

Claims

【特許請求の範囲】１．プロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物がイブプロフェン−β−シクロデキストリンではなく、温水からなる溶液で投与されることを特徴とする、経口消費用薬物の製造のためのプロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の使用。２．ＮＳＡＩＤがフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンである請求項１記載の使用。３．ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物が単回投与単位として溶液中ＮＳＡＩＤ２０〜６００mgの治療投与レベルを送達する請求項１または２記載の使用。４．ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物が２.５〜７.０のpＨ範囲の溶液で投与される請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。５．ＮＳＡＩＤがフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンであるＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の製造方法であって、ＮＳＡＩＤおよびβ−シクロデキストリンを水中で加熱して、溶液を得、次いで、ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物を結晶化によって単離することからなることを特徴とする、ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の製造方法。６．ＮＳＡＩＤが水溶液からの結晶化によって得ることができるフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンであるＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物。７．β−シクロデキストリンに対するＮＳＡＩＤ比が１：１〜１：１０の範囲である請求項６記載のＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物。８．治療用の請求項６または７記載のＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物。９．請求項６または７記載のＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物および医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。１０．温水からなる溶液でＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物を患者に投与することからなるフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンのＮＳＡＩＤの経口投与方法。