JPH09502437A

JPH09502437A - ジフルオロスタトン抗ウイルス類似体

Info

Publication number: JPH09502437A
Application number: JP7508667A
Authority: JP
Inventors: ドルセラー．ヴィヴィアンヴァン; シルリン，ダニエル; タルナス，セリーヌ
Original assignee: メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-09-09
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 1997-03-11
Also published as: KR100308839B1; US5831094A; DE69418050D1; NZ271825A; ATE179167T1; ZA946815B; NO960849D0; WO1995007257A1; CN1130898A; ES2133573T3; AU683927B2; FI961105A7; IL110865A0; DK0717731T3; CA2170607C; TW282449B; FI961105L; DE69418050T2; NO960849L; GR3030352T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規なスタトン抗ウイルス類似体、その製造に有用な方法と中間体、及びそれらの抗ウイルス剤としての用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ジフルオロスタトン抗ウイルス類似体本発明は新規なスタトン抗ウイルス類似体、それらの製造に有用な方法及び中間体、及び抗ウイルス剤としてのそれらの用途に関する。本発明の背景レトロウイルスは、その遺伝物質をデオキシリボ核酸としてではな〈、リボ核酸として運搬する種類のウイルスである。レトロウイルスは、ヒトの広範囲の病気と関連しており、その一つがエイズである。エイズの治療に有用な他の抗ウイルス剤が開示されている（例えば特許出願EP 0 218 688、EP 0 352 000、及びPC T/US 91/09741を参照）が、本発明化合物類は以前に開示されたものではない。P CT/US 91/09741は参照により、本明細書に含める。本発明の記載より詳しくは本発明は、式１の新規なジフルオロスタトン類似体、その立体異性体類、水和物類、同配体（イソステレ）類及び製薬上受け入れられる塩に関する。式中Ｔは[(Ｏ)_b-Ｗ-Ｒ]であり、Ｔ'は[(Ｏ)_b'-Ｗ'-Ｒ']またはＨであり、ここで、ＷとＷ'のそれぞれは独立にＣ_1-6アルキレンまたは何も存在しないことを意味するが、但しＷがＲ中の窒素原子に直接結合している時は、ＷはＣ_2-6アルキレンであり、但しＷ'がＲ'の窒素原子に直接結合している時は、Ｗ'はＣ_2-6アルキレンであり、Ｐ₂はＣ_1-6アルキル、シクロペンチル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル又は3-テトラヒドロフリルであり、Ｒ及びＲ'はそれぞれ独立にＣ_2-6アルケニレン、ピペラジニル、置換ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、ここで置換ピペラジニルはその一つの窒素原子上にＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₄ 、Ｃ_1-4アルキル又はＣＯ₂Ｒ₄で置換されているピペラジニルであり、Ｒ₁は、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-キノリニル、PDL、 N(R₄)(ベンジル)又はN(R₄)(PDL)であり、 PDLは-(CH₂)_a-2-、3-又は4-ピリジル、又はp-置換ベンジルオキシ（但し、その置換はニトロ、OH、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキレン、又はハロゲノによる）であり、Ｒ₃は、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキル、又はＯＨであり、Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ₅は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、 -(Ｃ_1-6アルキレン)-ＯＲ₄、又は-ＣＨ(Ｙ)(Ｚ)であり、ここでＹはＣ_1-6ヒドロキシアルキレシ、Ｃ_1-6アルキル又は(ＣＨ₂)_e-Ｃ₆Ｈ₄-(Ｖ)_eであり、そしてＺはＣＨＯ、ＣＯ₂Ｒ₄、ＣＯ₂ＮＨＲ₄又は(ＣＨ₂)_e-ＯＲ₄であり、そしてＶはＯＲ₄又はヒドロキシＣ_1-6アルキレンであり、Ｒ₆はＲ₅に定義した通りであるが但しＲ₆はＲ₅がＨである時にはＨ以外であり、そしてＲ₅とＲ₆はそれらが結合されている窒素原子と一緒に次の式の復素環部分を形成し、Ｒ₇はＣＨ₂ＯＲ₄又はＣ(Ｏ)ＮＨＲ₄、又はＣＨＯであり、Ｒ₈は(Ｈ,ＯＨ)又は＝Ｏであり、ａはゼロ、１、２、又は３；ｂとｂ’は各々独立に、ゼロ又は１；ｄとｄ’は各々独立に、１又は２；ｅとｅ’は各々独立に、ゼロ、１又は２であり；またｘはゼロ又は１である。式Ｉはの化合物の同配体（イソステレ(isostere)類）には（a）α−アミノ酸残基のＰ₁及びＰ₂置換基が（天然の立体配置がある場合）それらの天然でない立体配置にあるもの、又は（b）正常なペプチドのカルバモイル結合が変更されている場合、例えばド）、-COCH₂-(ケト)、-CH(OH)CH₂-(ヒドロキシ)、-(CH(NH₂)CH₂-(アミノ)、-CH₂ CH₂-(炭化水素)を形成する場合を含んでいる。好ましくは本発明の化合物は同配体形であるべきではない。別に述べない限りα-アミノ酸は好ましくはL-立体配置である。本発明の化合物は遊離形、例えば両性形、又は塩基例えば酸付加又は陰イオン塩の形でありうる。遊離形の化合物はこの分野で知られた方法で塩形に変換できそのまた逆もできる。式Ｉのペプチドの製薬上受け入れられる塩（水又は油溶性又は分散可能生成物の形態）は、例えば無機又は有機酸又は塩基から形成されるこれらのペプチドの慣用の無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレ −ト、カンファ−スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコネ− ト、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ−ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミサルフェ−ト、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、修酸塩、パモエ−ト、ペクチネ−ト、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレ−ト及びウンデカノエ−トが含まれる。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン及びアミノ酸、例えばアルギニシ、リジン等との塩を含む。又塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド類、ブロマイド類及びアイオダイド類；ジメチル、ジエチル、ジブチルサルフェ−ト類などのジアルキルサルフェ−ト；及びジアミルサルフェ−ト、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド類、ブロマイド類及びアイオダイド類、アラルキルハライド類、例えばベンジル及びフェネチルブロマイド類及びその他等の試薬で第四級化できる。式Ｉの化合物の水和物類は部分構造を有する水和された化合物であって、それらの最終用途においてはこれらは一般に活性形である。本明細書で使用する「アルキル」という用語は、別途示されない限り、一般にそれらの直鎖、分枝鎖、及び環化された形態を含み、特にメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、-CH₂-t-ブチル、シクロプロピル、n-プロピル、ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロヘキシルメチルなどの部分を含んでいる。使用される場合「アラルキル」という用語は、アルキレン橋掛け部分、好ましくはメチル又はエチルに結合されたアリール部分を含んでいる。「アリール」は炭素環状部分及び複素環部分の両方を包含し、そのうちフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、フリル、及びチエニル部分が主に興味のある基である。これらの部分は、例えば、2-、 3-、又は4-ピリジル、2-又は3-フリル及びチエニル、1-、2-、又は3-インドリル、又は1-及び3-インダゾリル、並びにフリルとチエニル部分のジヒドロ及びテトラヒドロ類似体類のような位置異性体類を包含している。また、用語「アリール」に含まれるものは、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニル、及びナフタセニルのような縮合炭素環部分である。また用語「アリール」に含まれるものは、他の複素環の基、例えば2-又は3-ベンゾ[b]チエニル、2-又は3-ナフト[2,3-b]チエニル、2-又は3-チアントレニル、2H-ピラン-3-(又は4-又は5-) イル、1-イソベンゾフラニル、2H-クロメニル-3-イル、2-又は3-フェノキサチイニル、2-又は3-ピロリル、4-又は3-ピラゾリル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-インドリジニル、1-イソインドリル、4H-キノリジン-2-イル、3-イソキノリル、2-キノリル、1-フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、2-キノキサリニル、2-キナゾリニル、3-シノリニル、2-ブテリジニル、4aH-カルバゾール-2-イル、2-カルバゾリル、β-カルボリン-3-イル、3-フェナントリジニル、2-アクリジニル、2-ベリミジニル、1-フェナジニル、3-イソチアゾリル、2-フェノチアジニル、3-イソキサゾリル、2-フェノキサジニル、 3-イソクロマニル、7-クロマニル、2-ピロリン-3-イル、2-イミダゾリジニル、2 -イミダゾリン-4-イル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリン-3-イル、2-ピペリジル、2-ピペラジニル、1-インドリニル、1-イソインドリニル、3-モルホリニル、ベンゾ[b]イソキノリニル、及びベンゾ[b]フラニルであり、これらはその位置異性体類を包含するが、但し複素環部分はその窒素を通して、Ｃ_1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルホキシ、カルボアルコキシ、及びカルボキサミドから独立に選ばれる１個、２個又は３個の置換基に直接に結合できない。同様に、用語「アルキレン」（２価のアルカン基）は直鎖又は分枝鎖部分を包含する。分枝鎖アルキレン部分の幾つかの例は、エチルエチレン、2-メチルトリメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン等である。例えば、C₃アルキレンはを意味し得る。Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_1-6アルコキシ及びヒドロキシＣ_1-6アルキルなどの、全ての(Ｃ_1-6)部分は、より好ましくは、Ｃ_1-3部分である（1-6個の炭素原子の代わりに1-3個の炭素原子を含有しており、より好ましくはＣ_1-2部分であり、最も好ましくはＣ₁部分である）。「アルケニレン」（二価の不飽和部分）はまた、エテニルなどの「アルケニル」（一価の不飽和部分）も意味する。フルオレニルメチルオキシ部分は、その略字のFMOCで一般的に呼ばれる部分であり、フルオレニル部分の９位置に結合された-CH₂Oをもったフルオレニル部分である。本明細書で定義される他の用語は、であり、置換(★)は分子の残りに結合されていない１個の窒素分子においてのみ生ずる(窒素原子を経由する結合)。置換基はCHO、C(O)NHR₄、C₁-C₄アルキル、又はCO₂R₄の一つである。ピペリジルとモルホリニルは、いずれも各々の窒素原子を経由して分子の残りに結合するが、ピリミジニル、ピリジル、及びピラジニルは、各々の窒素原子以外の場所で分子の残りに結合する。より詳しくはＰ₂がＣ_1-6アルキル、又はヒドロキシＣ_1-6アルキルである場合には、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(C₂H₅)、-C(OH)(CH₃)₂及び-CH(OH)CH₃などの部分が好ましい。「ヒドロキシＣ_1-6アルキル」部分は１つの例では-CH₂-OH によって例示され、「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル」部分は-CH₂-OCH₃によって例示される（しかし各場合に於てＣ_1-6アルキレンは直鎖又は分枝鎖であり得、ヒドロキシル基はアルキル部分の末端炭素原子に付くことには限定されない）。アミノ保護基(Ｐg)と呼ばれるものを有することがしばしば非常に有利であるので、式Ｉの化合物の範囲は以下のR₁部分のものを含む。Ｒ₁は隣接するカルボニル部分と共にアセチル(Ac)、サクシニル(Suc)、ベンゾイル(Bz)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、トシル(Ts)、ダンシル (DNS)、イソバレリル(Iva)、メトキシサクシニル(MeOSuc)、1-アダマンタンスルホニル(AdSO₂)、1-アダマンタンアセチル(AdAc)、フェニルアセチル、t-ブチルアセチル(Tba)、ビス[(1-ナフチル)-メチル]アセチル(BNMA)及びRz等の基を形成する。ここでRz は以下の基から独立に選ばれる１〜３個のもので適当に置換された前に記載したアリ−ル基である。フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ−ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素を含有しているアルキル、１〜６個の炭素原下を含有しているアルコキシ、カルボキシ、アルキル基が１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミノ、5-テトラゾロ、及び１〜15個の炭素原子を含有するアシルスルホンアミド（即ちアシルアミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル）、但しアシルスルホンアミドがアリ−ルを含有するときは、そのアリ−ルはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ−ド及びニトロから選ばれるもので更に置換され得る。Ｒz部分が存在する場合にはＲzがアシルスルホンアミド、特にアシルスルホンアミドが、ハロゲンで置換されたアリ−ル部分（好ましくはフェニル）を含有するのが好ましい。好ましい-Rz部分は、4-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノカルボニル]フェニルカルボニル、4-[(4-ブロモフェニル)スルホニルアミノカルボニル]-フェニルカルボニル及び4-[フェニルスルホニルアミノカルボニル]-フェニルカルボニルである（これらの部分はそれぞれ4-Cl-φ-SAC-Bz、4-Br-φ-SA C-Bz及びφ-SAC-Bzと省略記号で表わされる）。考えられるアミノ保護基の群の中でも(1)アシル型保護基例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、p-トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニルスルフェニル、トリチルスルフェニル、O-ニトロフェノキシアセチル及びα-クロロブチリル；(2)芳香族ウレタン型保護基例えばベンジルオキシカルボニル及び置換ベンジルカルボニル、例えばp-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェリニル)-1-メチルエチルオキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、及びベンズヒドリルオキシカルボニル：(3)脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びアリロキシカルボニル；(4)シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、及びシクロヘキシルオキシカルボニル；(5)チオウレタン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル；(6)アルキル型保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）及びベンジル(Bzl)；(7)トリアルキルシラン保護基、例えば適合性の場合のトリメチルシランが存在する。好ましいα-アミノ保護基は第三ブチルオキシカルボニル(Bo c)又はベンジルオキシカルボニル(CBZ)である。Bocをアミノ酸のα-アミノ保護基として使用することは「ザプラクティスオブペプチドシンセシス(The Pra ctice of Peptide Synthesis)」中にボダンスキ−(Bodansky)等によって記載されている：スプリンガ−ベルラ−ク(Springer-Verlag)、ベルリン(1984)、20頁。一般に本発明の化合物はこの分野で知られたものと類似の標準化学反応を使用して製造され得る。式［式中Ｒ₁、Ｐ₂、Ｐ₁、Ｒ₅及びＲ₆は前に定義した通りである］の化合物の製造が望まれる場合には、次の反応経路で概略を示す方法が使用されると有利である。反応経路Ａ、Ａ'又はＡ"を実施するにあたって、この方法は、式(3)のアルデヒドが、ブロモジフルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと、亜鉛の存在下で無水中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン等の中で、窒素又はアルゴン不活性雰囲気下で、縮合反応にかけられるレフォマスキ−型の反応を実施することによって開始される。反応は穏やかに約60℃ に約１〜12時間加熱されるかまたは超音波処理され、化合物(4)を生じる。化合物(5)又は(14)を得る為の段階(b)は直接又は間接的に実施できる。ある場合、式(4)又は(13)のエステルは、水の存在下で部分的に水混和性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン）を使用して、ほぼ室温において、強塩基(LiOH、KOH、NaOH等)を使用して脱エステル化される。そのようにして得た脱エステル化化合物は、ペプチド様のカップリング手順、即ちCH₂Cl₂ 、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で室温でDCC及びヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する混合無水物方法を使用して、適当なＲ₅ Ｒ₆-置換アミンで次にアミノ化される。別の方法としてエステル(4)又は(13)は約80℃で溶媒なしで、又は溶媒（テトラヒドロフラン）と共に適当なＲ₅Ｒ₆-置換アミシとの反応に直接かけられうる。段階(ｃ)に於いて化合物(6)、(8)、又は(11)は、標準手順、例えば水素添加を用いてＰ''₁保護基の除去によって作られる。遊離フノ −ル官能基は次に不活性溶媒中で（好ましくは無水ジオキサン又は無水ジメチルホルムアミド中）塩基の存在下で（炭酸カリウム又は炭酸セシウム）ヨウ化カリウムと共に、又はヨウ化カリウム無しで、室温又は還流温度に於いて適当なハロゲン化アルキルと反応させられる。段階(c1)に於いて化合物(13)は、標準の手順、例えば水素添加を用いて、Ｐ''₁ 保護基の除去により作られるが、Ｐ^OHが得られる化合物である。Ｐ^OHは遊離フノールである。段階(c2)に於いて化合物(6)、(8)又は(11)は、不活性溶媒中で塩基の存在下で、適当なアルキルハライドとの反応によってＰ^OH誘導体(14)、(16)又は(17)から作られる。段階(d)中に於いて化合物(7)、(9)及び(15)の製造の為には、保護基Ｐgは標準の手順、好ましくは酸/塩基加水分解によって容易に除去され得る（例えば、室温で蟻酸、続いて炭酸ナトリウムでの処理の後に遊離塩基の抽出）。段階(e)中で、化合物(7)、(9)又は(15)は、ここに記載された手順を使用して（又は現在利用できる他の結合手順、又はヨ−ロッパ特許出願、番号93 401 785 .6中に記載される手順により）式Ｒ₁ＣＯＮＨＣＨ(Ｐ₂)ＣＯ₂ Ｈ又はＲ₁ＣＯ₂Ｈの適当に保護された酸とのペプチド結合手順にかけられて化合物(8)及び(11)を生じ（化合物(7)から）、そして、化合物(10)及び(12)を生じ（化合物(9)から）、そして(16)及び(17)を生じる（化合物(15)から）。段階(f)に於いて、酸化はよく知られたスウェルン酸化手順を経由して、又は1 ,1,1-トリス-(アセチロキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジオキソ−ル-3(1H)-オンで実施できる。後者はアルコ−ル前駆体(8)又は(11)中に１個を越える塩基性基が存在する時は好ましい。酸化手順は、この分野でよく知られた標準手順に従って実施される。一般に、「スウェルン酸化」［シンセシス(Synthesis)(1981),165を参照］は、約２〜20当量のジメチルスルホキシド(DMSO)を約１〜10当量の無水トリフルオロメチル酢酸[(CF₃CO)₂O]又は塩化オキザリル[(COCl)₂]と反応させることによって実施され、この反応体は不活性溶媒例えば塩化メチレン(CH₂Cl₂)中に溶解され、この反応は不活性雰囲気（例えば窒素又は均等に機能するガス）下で無水条件下で約-70℃〜-30度の温度で行なわれて、その場でスルホンニウムアダクトを形成し、これに約１当量の適当なアルコ−ル即ち化合物(8)及び(11)を加える。好ましくはこれらのアルコ−ルは不活性溶媒、例えば、CH₂Cl₂、テトラヒドロフラン、又は最少量のDMSO中に溶解され、反応混合物は約−50℃又は−20℃に（約10〜60分間）温められ、次に反応は約３〜10当量の第二級アミン例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等を加えることによって完了される。アルコ−ルを所望のケトンに変える別の方法は、ペリオダン（periodane）（即ち1,1,1-トリス(アセチル)オキシ-1.2-ベンゾジオキソール-3(1H)-オン)）を用いる酸化反応である[デスマ−チン(Dess Martin)、J．Org．Chem.，48，4155 ，(1983)を参照]。この酸化は約１当量のアルコールを１〜５当量のペリオダン（好ましくは1.5当量）と接触させることによって実施されるが、この試薬は不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中に懸濁されており、不活性雰囲気（好ましくは窒素）下で無水条件下で０℃〜50℃（好ましくは室温）で実施されそして反応体は約１〜48時間相互作用させられる。任意付加的に行なってもよいアミン保護基の脱保護は、ケトンが単離されたのちに所望により実施することができる。一般に、変更ジョーンズ酸化手順は、アルコール類をピリジニウムジクロメートと、水捕捉用分子ふるい粉末、（例えば粉砕された３オングストロームの分子ふるい）中で接触させてこれらの反応体を反応させることで、都合よく実施できる。その場合、接触は約0℃〜50℃で、好ましくは室温で氷酢酸の存在下に行なわれ、続いて単離し、必要ならばアミン保護基を取り除く。別の方法として１〜５当量の無水クロム酸-ピリジン錯体（即ち現場で製造されるサレット試薬）［フィ−ザ−アンドフィ−ザ−「Reagents for Organic Synt hesis」第１巻、145頁及びサレット(Sarett)等、J．A．C．S．25，422，(1953) 参照］が用いられ、上記錯体は0℃〜50℃で無水条件下で不活性雰囲気中で不活性溶媒（例えばCH₂Cl₂）中でその場で製造され、この錯体に１当量の上記アルコ −ルが加えられて反応体は約１〜15時間相互作用させられ、続いて単離され、任意付加的にアミン保護基を除去しても良い。必要な式(3)のアルデヒドの製造の為には、そして式(7)、(9)又は(15)のアミンと結合されるべき酸の製造のためには、Ｐ₁及び／又はＰ₂部分が天然のアミノ酸の残基であるかないかによって別のアルキル化手順が使用される。Ｐ₁又はＰ₂ 部分が天然のアミノ酸残基（又はそのわずかにしか変更を受けていないもの例えばＰ₁又はＰ₂がチロシシのベンジル又はメチルエステルであるもの）である中間体を製造する場合には、化合物は知られているかこの分野で良く知られた方法及び技術によって製造される。 Pgがアミノ保護基であり、Ｐ₃がP'₁又はP'₂部分であってP'₁及びP'₂がそれぞれＰ₁及びＰ₂について定義した通りであるが但し天然のアミノ酸の残基以外のものであり、そしてＲ₉部分がアルキル基、好ましくはＰ₃がP'₁のときメチルであり、Ｐ₃ がP'₂であるときエチルである、式の中間体を製造する為には別の方法が利用できる。式の中間体を造る為には次の反応経路を使用できる。式中Ｐ₃は前に定義した通りであり、Ｘは脱離基であり、好ましくはハロ又はトリフレ−トであり、Ｒ₉は、Ｐ₃がP'₁であるときにはメチルであり、Ｐ₃がP'₂であるときはエチルである。本質的に化合物(19)の製造はアルキル化のためのクラプチョ方法［Tetrahedro n Letters，26、2205 (1976)]を使用するものであって、ここでは化合物(18)が塩基、例えばLDA（リチウムジイソプロピルアミド）で処理され、続いて標準のクラプチョ条件に従ってHMPA（即ちヘキサメチルホスホルアミド）と共に、又はそれなしで溶媒（テトラヒドロフラン）中でTNEDA（即ちテトラメチルエチレンジアミン）の存在下で所望のP₃Xと反応させられる。アルキル化に続いて化合物は次に溶媒混合物例えばエーテル、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン中で約-78℃で約１時間水素化ジイソブチルアルミニウム(Dibal)を使用して還元にかけられる。式(10B)のアルデヒドの製造に続いて化合物は反応経路Ａ、Ａ'及び／又はＡ"のプロセスにかけられる。別の方法として次の反応経路に説明されるように化合物(19)はマロネ−ト／カ −ティス型の反応経路によって製造することができる［ヤマダ等、J．Amer．Che m．Soc.,（1972）94，6203］。式中t-Buはt-ブチルであるが、他の選択的に除去できる酸保護基を使用でき、そしてP₃Xは前に定義した通りである。この反応はマロネ−トエステル(20)のアルキル化に続いてt-ブチル保護基を選択的に除去し、化合物(22)を製造することを含んでいる。これらの化合物は次にクルチウス型の転移を使用して(19)に変換される。この転移は中間的に生成されるアジド類、イソシアネート類、アミン類を経由し、そのあとにこれらが優先的には現場で保護される場合の、標準のアミノ保護基で保護されることにより、化合物が保護されたアミンへ転換されることを伴う。Ｐ₃がP'₁部分を表わす場合には、エステルは、特にこの（Ｐ₁が天然のアミン酸残基ではない）場合においては、標準のダイバル（Dibal）還元技術を使用して式(3)の所望のアルデヒドに変換される。別の方法として（Ｐ₁が天然のアミノ酸の残基であるときに好ましいように）このエステルはその対応する酸に脱エステル化され、その対応するヒドロキサノ−トに変換され、そしてそのヒドロキサメ−トは水素化リチウムアルミニウムで処理されるとそのアルデヒドに変換される。Ｐ₃がP'₂部分を表わすときには、化合物(19)のエチルエステルは除去され、生じる化合物は反応経路Ａ'に概略を示すように結合される準備ができる。本発明の化合物の製造の方法を一般的に記載したので、次の特定の実施例により合成が実施される化学方法技術を説明する。次の実施例は、反応経路Ａ、Ａ'又はＡ''に記載される典型的な合成を表している。これらの実施例は例示のみのものであって、決して本発明の範囲を限定する意図ではないことが理解されるべきである。本明細書で使用される次の用語は、示された意味を有する。「g」はグラム、「mmol」はミリモル、「ml」はミリリッタ−、「bp」は沸点、「mp」は融点、「℃」は摂氏の度、「mm Hg」は水銀ミリメ−タ−、「μl」はマイクロリッタ−、「μg」はマイクログラム、「μM」はマイクロモル濃度、「Cbz」はカルボベンジルオキシを指している。実施例１ 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- [4(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド段階Ａ： 4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水テトラヒドロフラン（25ml）中の参照により、本明細書に含められる1991 年12月20日出願の特許出願PCT／US 91／09741中に記載された化合物である、4- 第三級- ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ )フェニル]ペンタン酸,エチルエステル（4.79g,10mmol）の溶液にベンジルアミン（6.42g,60mmol）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。粗生成物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、0.1N塩酸水溶液（3x50ml）、水（50ml）及び食塩水（5 0ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン： 2:8）。そして標題化合物（3.80g，71％収率）を得た。 Rf：0.47 （酢酸エチル／シクロヘキサン）融点：142℃ MS：[MH]⁺ = 541 [MNH₄]⁺ = 558 C₃₀H₃₄N₂O₅F₂に対する計算値：C，66.65；H，6.34：N，5.18 実測値：C，66.96；H，6.34；N，5.15.段階Ｂ： 4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド蟻酸（20ml）中の4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド(0.65g,1. 2mmmol)の溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル（60ml）中に溶解し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（3×10ml ）及び食塩水（10ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると、白色固体として標題化合物を生成した（ 0.42g，80％収率）。これを更に精製することなしに次の段階に使用した。 Rf: 0.62（AcOH/nBuOH/H₂O：2:6:2） MS: [MH]⁺ = 441 元素分析: C₂₅H₂₆N₂O₃F₂に対する分析計算値: C，68.17; H，5.95；N，6.36 実測値: C，67.88；H，5.88；N，6.56.段階Ｃ： 4(N-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（10ml）中のN-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル-アンハイドライド（0.387g，0.93mmol）の溶液に、室温で、無水N,N-ジメチルフォルムアミド（3ml）及び無水ジクロロメタン（2ml）中の4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（ 0.41g，0.93mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。フラッシュクロマトグラフィ−により残留物を蒸発させて精製し（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配： 2:8〜1:1）、白色固体を与えた（0.45g，76％収率）。 Rf: 0.38（AcOEt/シクロヘキサン：1:1） MS: [MH]⁺ = 640 元素分析: C₃₅H₄₃N₃O₆F₂に対する分析計算値：C，65.71; H，6.77; N，6.57 実測値: C，65.92; H，6.87; N，6.45.段階Ｄ： 4(N-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ヒドロキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水エタノ−ル（15ml）及び無水N,N-ジメチルフォルムアミド（5ml）中の、4 (N-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ -5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.35g，0.55mol ）の溶夜に、活性炭（0.1g）中の10％パラジウムを加えた。この混合物を室温で水素大気圧下で一夜攪拌した。触媒を濾過し、真空で蒸発させ、90％の標題化合物（0.27g）を白色固体として生じた。 Rf: 0.29（酢酸エチル/シクロヘキサン：1:1）段階Ｅ： 4(N-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジオキサン（20ml）中の4(N-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシル-5[(4-ヒドロキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.27g，0.49mmol）の溶液に炭酸セシウム（0.422g，1.3mmol）、ヨウ化カリウム（0.01g）及びN-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（0.111g，0.6 mmol）を加えた。この混合物を還流下で72時間加熱した。粗製混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水及び食塩水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で蒸発させると残留物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，酢酸エチル）。標題化合物は62％収率で得られた（0.2g）。 Rf: 0.33（CHCl₃/CH₃OH: 92:8） MS: [MH]⁺ = 663段階Ｆ： 4([L-バリル)アミノ-2,2ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド蟻酸（15ml）中の4(N-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.19g，0.28mmol）の溶液を室温で４時間攪拌した。真空で溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で３回（3×10ml）及び食塩水（10ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過した溶媒を真空で蒸発すると、白色固体として標題化合物を生じ、これを次の段階に精製せずに使用した（0.11g，69％収率）。段階Ｇ： 4(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ -5[4(2-[N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（10ml）中の、4(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4(2-[N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.1g，0.18mmol）の溶液に、ベンジルジカ−ボネ−ト（0.055g，0.19mm ol）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。真空で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−により精製し（シリカゲル、CH₂Cl₂/CH₃OH: 99:1）、そして結晶化した（酢酸エチル／ペンタン）ところ、白色固体として標題化合物を得た（0.075g，60％収率）。 Rf: 0.38（クロロフォルム/メタノ−ル：92:8） MS: [MH]⁺ = 697 元素分析: C₃₇H₄₆N₄O₇F₂に対する、0.25H₂Oを有する計算値: C，63.77; H，6.68 ; N，7.98 実測値: C，63.34; H，6.64; N，8.08.段階Ｈ： 4(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5-[ 4(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（1ml）中の塩化オキザリル（0.102g，0.8mmol）の溶液に、-60℃で窒素化で、無水ジクロロメタン（1ml）中のジメチルスルフォキシド（水素化カルシウム上で蒸留）（0.125g，1.6mmol）を加えた。10分攪拌後、無水ジクロロメタン（3ml）中の4(N-ベンジル-オキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.06g，0.08mmol）の溶液を加えた。混合物を- 60℃で３時間撹拌し、温度を次に-10℃に上昇させた。無水ジクロロメタン（1ml ）中のトリエチルアミン（0.101g，1mmol）を次に加えた。混合物を15分間攪拌し、その間温度を室温に上昇させた。粗混合物を酢酸エチル（30ml）中に取り出し、0.1N塩酸水溶液（3×8ml）、食塩水（8ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去し、粗残留物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，クロロフォルム/メタノ−ル： 99:1）。標題化合物は、白色固体として単離した（0.036g，61％収率）。 Rf: 0.40（クロロフォルム/メタノ−ル：92:8） MS: [MH]⁺ = 695 元素分析: C₃₇H₄₄N₄O₇F₂に対する計算値: C，63.96; H，6.38; N，8.06 実測値: C，64.10; H，6.50; N，7.65¹⁹ F NMR: 二つの立体異性体（40/60）及びケトン/ハイドレ−ド: 75/25の混合物を示す。実施例２ 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5[ 4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド段階Ａ： 4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ヒドロキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水エタノ−ル（100ml）中の、4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジル-ペンタンアミド(1.90g，3.5mmol)の溶液を、木炭（0.6g）上の10％パラジウムと共に室温で大気圧下の水素下で一夜攪拌した。触媒の濾過及び真空での濾液の蒸発によって、89％の標題化合物を（1.40g）を白色固体として生成した。 Rf: 0.38 （酢酸エチル／シクロヘキサン）元素分析: C₂₃H₂₈N₂O₅F₂,0.25 H₂Oに対する計算値: C，60.72; H，6.31; N，6.1 6 実測値: C，60.60; H，6.25; N，6.03.段階Ｂ： 4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジオキサン（25ml）中の4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-[(4-ヒドロキン)フェニル]N-ベンジル-ペンタンアミド（0 .59g,1.3mmol）の溶液に、無水炭酸セシウム(1.11g,3.4mmol)、ヨウ化カリウム（0.01g）及び2-ピコリルクロライド塩酸塩（0.246g，1.5mmol）を加えた。この混合物を還流下で６時間加熱した。粗混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、水で３回洗浄し、食塩水で一度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると残留物を与え、これはフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン：3:7〜1:1の勾配）。標題化合物は40％収率で単離された（0.23g）。 Rf: 0.49（AcOEt／シクロヘキサン：1:1） MS: [MH]⁺ = 542段階Ｃ： 4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド蟻酸（25ml）中の、4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3- ヒドロキシ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジル-ペンタンアミド（0.28g，0.52mmol）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル（60ml）で溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（3×20ml）及び食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると標題化合物を白色固体として生じた（0.17 g，75％収率）。これを次の段階に精製せずに使用した。段階Ｄ： 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（8ml）中のCbz-L-バリル-アンハイドライド（0.184g，0.38mmol）の溶液に、無水ジクロロメタン（3ml）及び無水N,Nジメチルフォルムアミド（1ml）中の、4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)-フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0 .17g，0.38mmol）を加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。真空で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン：3:7〜75:25の勾配）。標題化合物は白色固体として単離した（0.195g，76％収率）。 Rf: 0.45（酢酸エチル） MS: [MH]⁺ = 675 元素分析: C₃₇H₄₀N₄O₆F₂に対する計算値: C，64.15; H，6.11; N，8.09 実測値: C，64.31; H，6.05; N，7.96¹⁹ F NMR: 二つのジアステレオマ−の混合物 85/15を示す。段階Ｅ： 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5[ 4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（3ml）中の塩化オキザリル（0.303g，2.5mmol）の溶液に、-60℃で窒素化で、無水ジクロロメタン（1ml）中のジメチルスルフォキシド（0.39g， 5mmol）の溶液を加えた。10分間攪拌後、無水ジクロロメタン（4ml）中の、4-(N -ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5 [4({2-ピリジル}メチルオキシ)-フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.17g， 0.25mmol）の溶液を加えた。混合物を-60℃で窒素化で３時間攪拌し、そして温度を-10℃に上昇させた。無水ジクロロメタン（1ml）中のトリエチルアミン（0. 303g，3mmol）を次に加えた。混合物を15分間攪拌し、その間温度を室温に上昇させた。粗混合物を酢酸エチル（50ml）中に取り出し、0.1N塩酸水溶液（3×10m l）で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン: 4.6〜75:25の勾配）。標題化合物は白色固体として単雑した（0.09g，53％収率）。 Rf: 0.50（AcOEt） MS: [MH]⁺ = 673 元素分析：C₃₇H₃₈N₄O₆F₂に対する計算値：C，66.06; H，5.69; N，8.33 実測値：C，66.12; H，5.77; N，8.15¹⁹ F NMR: 二つの立体異性体の混合物 40/60を示す。実施例３ 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2- ジフルオロ-3-オキソ-5-[4(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド段階Ａ： 4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジオキサン（15ml）中の、実施例２、段階Ａに記載された化合物（0.45g ，1mmol）の溶液に、無水炭酸カリウム（0.116g，1.2mmol）、ヨウ化カリウム（ 0.01g）及び5-ブロモ-1-ペンテン（1.64g，11mmol）を加えた。混合物を還流下で３日間加熱した。粗混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水で３回、そして食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると残留物を生じ、これはフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン：1:9〜2:8の勾配物）。標題化合物は白色固体として単離され、31％収率であった（0.16g）。 Rf: 0.53（AcOEt／シクロヘキサン: 1:1 ） MS: [MH]⁺ = 519 [MNH₄]⁺ = 536段階Ｂ： 4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]N -ベンジルペンタンアミド蟻酸（10ml）中の、4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3- ヒドロキシ-5[4-(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（ 0.16g，0.30mmol）の溶液を室温で４時間攪拌した。真空で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（60ml）中に溶解し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（3×20m l）で３回、そして食塩水（20ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると標題化合物を白色固体（0.08g、63％収率）として生成し、次の段階で精製せずに使用した。段階Ｃ： 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-[4-(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（10ml）中のCbz-L-バリルアンハイドライド（0.092g，0 .20mmol）の溶液に、無水ジクロロメタン（3ml）中の、4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(オキソ- 4-ペンテニル)フェニル]-N-ベンジルペンタンアミド（0.08g，0.19mmol）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。真空で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン：3:7）。標題化合物は白色固体として単離された（0.09g，73％収率）。 Rf: 0.37（酢酸エチル／シクロヘキサン：1:1 ） MS: [MH]⁺ = 652。段階Ｄ： 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5[ 4-(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（10ml）中の塩化オキザリル（0.178g，1.4mmol）の溶液に、-60℃で窒素化で、無水ジクロロメタン（1ml）中の無水シメチルスルフォキシド（0.218g，2.8mmol）の溶液を加えた。10分間攪拌後、無水ジクロロメタン（3ml）中の4-(N-ベンジルオキシ-カルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]-N-ベンジルペンタンアミド（0.09g，0.14mmol）の溶液を加えた。混合物を-60℃で窒素化で３時間攪拌し、温度を次に -10℃に上昇させた。無水ジクロロメタン（1ml）中のトリエチルアミン（0.162g ，1.6mmol）を次に加えた。混合物を１５分間撹拌する一方、温度を室温に上昇させた。粗混合物を酢酸エチル（50ml）中に取りだし、0.1N塩酸水溶液（3×10ml）で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン：2:8）。標題化合物は、白色固体として得られた（0.038g，43％収率）。 Rf: 0.39（酢酸エチル／シクロヘキサン：1:1） MS: [MH]⁺ = 650 [MNHN₄]⁺ = 667 元素分析：C₃₆H₄₁N₃O₆F₂に対する計算値：C，66.55; H，6.36; N，6.47 実測値：C，65.75; H，6.09; N，5.79¹⁹ F NMR: 二つの立体異性体 65/35及びケトン/ハイドレ−ト 83/17の混合物を示す。実施例４ N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ- 5[4-2{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド段階Ａ： N[3-(3-ビリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジオキサン（20ml）中の、N-[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル) アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ヒドロキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.17g，0.29mmol）の溶液に、無水炭酸セシウム（0.325g．1mm ol）、ヨウ化カリウム（0.01g）及びN-2-クロロエチルモルホリン塩酸塩（0.07 5g，0.40mmol）を加えた。この混合物を還流下で一夜加熱した。粗混合物を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，ジクロロメタン:メチルアルコ−ル：98:2〜92:8の勾配）。標題化合物は白色固体として単離された（75％収率，0.15g）。 Rf: 0.49（ジクロロメタン／メチルアルコール：9:1） MS: [MH]⁺ = 696段階Ｂ： N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ- 5[4(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン中の塩化オキザリル（0.254g，2mmol）の窒素下の-60℃の溶液に、無水ジクロロメタン（2ml）中のジメチルスルフォキシド（0.312g，4m mol）の溶液を加えた。10分間-60℃で攪拌後、無水ジクロロメタン（5ml）中の、N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2.2-ジフルオロ-3-ヒドロキン-5[4(2-{N-モルフォリル}-エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.14g，0.20mmol）の溶液を加えた。混合物を-60℃で窒素下で４時間攪拌し、次に温度を-10℃に上昇させた。無水ジクロロメタン（1ml）中のトリエチルアミン（0.303g，3mmol）を次に加え、混合物を窒素下で15時間攪拌し，その間温度を室温に上昇させた。粗生成物を酢酸エチル（50ml）中に取り出し、水（3×10ml）及び食塩水（10ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると残留物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，ジクロロメタン/メタノ−ルの勾配物：98: 2〜92:8）。標題化合物は白黄色固体として単離される（10％収率，0.014g）。 Rf: 0.51（ジクロロメタン／メタノ−ル：9:1） MS: [MH]⁺ = 694 実施例５ N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ- 5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド段階Ａ： 4-(L-バリル)アミノ-2.2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド蟻酸（50ml）中の、4(N-第三級-ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-3,3-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（1.28g，2mmol）の溶液を室温で４時間攪拌した。真空で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（100ml）中に溶解し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回（3× 30ml）、食塩水（30ml）で一度洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると、白色固体（0.90 g，84％収率）として標題化合物を生成し、次の段階に精製せずに使用した。段階Ｂ： N[3-(3-ビリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水アセトニトリル（10ml）中の3-(3-ピリジル)プロピオン酸（0.242g，1.6m mol）の溶液に、無水アセトニトリル（1ml）中のN-メチルモルホリン（0．182g ．1.8mmol）を加えた。混合物を窒素下で-20℃に冷却し、無水アセトニトリル（ 2ml）中のイソブチルクロロフォルメート（0.218g，1.6mmol）を加えた。-20℃ で窒素化で約10分間攪拌後、無水N,N-ジメチルフォルムアミド（10ml）中の4-(L -バリル)アミノ-2、2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ)フェニル] N-ベンジルペンタンアミド（0.9g，1.6mmol）を加えた。混合物を-20℃で窒素下で４時間攪拌し、次に温度を室温で一夜上昇させた。粗混合物を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，ジクロロメタン/メチルアルコ−ル：99:1〜92:8の勾配）。標題化合物は白色固体として得られた（0.8g，75％収率）。 Rf: 0.36（ジクロロメタン／メタノ−ル：92:8） MS: [MH]⁺ = 673 分析：C₃₆H₄₂N₄O₅F₂に対する計算値：C，66.95; H，6.36; N，8.22 実測値：C，66.71; H，6.19; N，8.04段階Ｃ： N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ヒドロキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水エタノ−ル（20ml）及び、N,N-ジメチルフォルムアミド（5ml）中の、N[3 -(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[(4-ベンジルオキシ）フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.43g，0.64m mol）の溶液を、室温で水素の大気圧下で一夜、木炭（0.12g）上の10％パラジウムと共に攪拌した。触媒を濾過して真空で濾液を蒸発させると、81％の標題化合物（0.3g）が白色固体として生成した。 Rf: 0.20（ジクロロメタン／メタノ−ル：92:8） MS: [MH]⁺ = 582段階Ｄ： N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ）フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジオキサン（50ml）中のN[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4-(ヒドロキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0.3g，0.51mmol ）の溶液に無水炭酸セシウム（0.43g，1.3mmol）、ヨウ化カリウム（10mg）及び 2-ピコリルクロライド（0.108g，0.66mmol）を加えた。この混合物を還流下で3 0時間加熱した。粗混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（3×20ml）で３回洗浄し、食塩水で一度洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると、残留物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，ジクロロメタン/メチルアルコ−ルの98: 2〜92:8の勾配）。標題化合物は白色固体として単施された（41％収率，0.140g ）。 Rf: 0.47（ジクロロメタン／メタノ−ル：9:1） MS: [MH]⁺ = 674 分析：C₃₇H₄₁N₅O₅F₂に対する計算値：C，65.96; H，6.13; N，10.39 実測値：C，64.13; H，5.87; N，10.11¹⁹ F NMR: 立体異性体の混合物 80/20を示した。段階Ｅ： N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ- 5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド無水ジクロロメタン（5ml）中の塩化オキザリル（0.0 85g，0.67ml）の溶液に、窒素下で−60℃で、無水ジクロロメタン（2ml）中のジメチルスルフォキシド（0.11g,0.70mmol）の溶液を加えた。10分間、-60℃で攪拌後、無水ジクロロメタン（3ml）中のN[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド(0.045g，0.067mmol)の溶液を加えた。混合物を-60℃で窒素下で４時間攪拌し、次に温度を-10℃に上昇させた。無水ジクロロメタン（2ml）中のトリエチルアミン（0.202g，2mmol）を次に加え、そして混合物を15時間攪拌し、その間温度を室温に上昇させた。粗製混合物を酢酸エチル（50ml）中に取り出し、0.1N 塩酸水溶液（3×10ml）で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製した（シリカゲル，ジクロロメタン/メチルアルコ−ルの98:2〜95:5の勾配）。標題化合物は白色固体として単離された（44％収率，0.019g。 Rf: 0.50（ジクロロメタン／メタノ−ル：9:1） MS: [MH]⁺ = 672 実施例６ N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1.3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル} エチルオキシ)フェニル-ペンチル]-0-ベンジル-D-バリノ−ル段階Ａ： 4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシ)フェニルペンタン酸,エチルエステルエタノ−ル（50ml）中の4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ -3-ヒドロキシ-5-[(4-ベンジルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミド（0 .719g，1.5mmol）の溶液を、木炭（0.074g）上の10％パラジウムの存在下で水素雰囲気下で、7.5時間保った。水素雰囲気を窒素雰囲気と交換し、懸濁液を濾去し、そして溶液を真空で濃縮した。この様にして得た標題の誘導体をそのまま次の段階で使用した（0.500g，83％収率）。 Rf: 0.51（シリカゲル，石油エーテル/酢酸エチル：1/1）。段階Ｂ： N-第三級-ブトキシカルボニル-D-バリノ−ルメタノ−ル（60ml）中のD-バリノ−ル（5.1g，49.4mmol）及びジ-第二級-ブチルジカルボネ−ト（10.9g，52mmol）の溶液を室温で17時間攪拌した。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で精製し（シリカゲル，酢酸エチル/石油エ−テル：3/7，Rf:0.37）、定量的な収率で標題化合物を得た（10. 07g，無色の油）。 MS: [MH]⁺ = 204段階Ｃ： N-第三級-ブトキシカルボニル-O-ベンジル-D-バリノ−ル無水ジメチルフォルムアミド（50ml）中のN-第三級-ブトキシカルボニル-D-バリノ−ル（10g，49.3mmol）及びベンジルブロマイド（5.86ml，49.3mmol）の溶液に、-5℃で窒素下で、固体としてのカリウム-第三級-ブトキシド（11.06g，98 .6mmol）を少量ずつ、内部温度が+5℃を越えないような方法で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、酢酸エチル（2×300ml）で希釈し、1N硫酸水素カリウム溶液（50ml）及び水（250ml）で抽出し、水（2×200ml）で２回洗浄した。硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、濾過及び真空での濃縮後生じる油をフラッシュクロマトグラフィ−で精製し（シリカゲル，酢酸エチル／石油エ−テル：1/9，Rf:0.42）、標題化合物を無色の油として与えた（ 9.95g，69％収率）。 MS: [MH]⁺ = 294段階Ｄ： O-ベンジル-D-バリノ−ル蟻酸（50ml）中のN-第三級-ブトキシカルボニル-O-ベンジル-D-バリノ−ル（9 .95g，34mmol）の溶液を４時間室温で攪拌した。真空で蟻酸を除去した後、粘着性の残留物を水（100ml）中に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（100ml）で中和し、有機物質を酢酸エチルで二度抽出した（2×200ml）。有機層を水（2×2 00ml）で中性まで洗浄し、そして一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると、僅かに黄色味がかった油として標題アミノを生じた（5.20g，79％）。 MS: [MH]⁺ = 194段階Ｅ： N-[4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2.2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ヒドロキシ)フェニル-ベンチル]O-ベンジル-D-バリノ−ル標題化合物は、実施例１、段階Ａに与えられた方法に従って、実施例６、段階Ａ及びＤ中に記載した化合物から得られた。段階Ｆ： N-[4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-ベンジル-D-バリノ−ル標題の誘導体は、実施例１、段階Ｅの手順を使用して、実施例６、段階Ｅのフェノ−ル及びN-(2-クロロエチル)モルホリン、塩酸塩から得られた。段階Ｇ： N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル} エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-ベンジル-D-バリノ−ル標題アミンは、実施例１段階Ｂに記載された脱保護手順を使用して、実施例６、段階Ｆの化合物から作られた。段階Ｈ： N-[4-(Nブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2.2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1- オキソ-5-(4-｛2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-ベンジル -D-バリノ−ル標題化合物は、実施例１、段階Ｃに与えられた手順に従って、実施例６、段階Ｇのアミン及び無水N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリルから得られた。段階Ｉ： N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2, 2-ジフルオロ-1,3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル- ペンチル]O-ベンジルバリノ−ル標題誘導体は、実施例１、段階Ｈに記載される酸化方法を使用して、実施例６、段階Ｈのアルコ−ルから得られた。実施例７ N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1.3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-メチル-D-バリノ−ル段階Ａ： N-第三級-ブトキシカルボニル-O-メチル-D-バリノ−ル標題化合物は、実施例６、段階Ｃ中に与えられたアルキル化方法に従って、実施例６、段階Ｂのアルコ−ル及びヨウ化メチルから67％収率で作られた。 Rf:0.27（シリカゲル、酢酸エチル/石油エ−テル:1/9）。段階Ｂ： O-メチル-D-バリノ−ル HClガスで飽和された乾燥ジエチルエ−テル中の、実施例７、段階Ａの化合物（1.9g，8.76mmol）の溶液を室温で２時間保った。真空で溶媒を除去した。残留物を最少量の95/5ジクロロメタンとジエチルアミンの混合物中に溶解し、同じ溶媒混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−によって精製した。標題アミンは59％収率で得られた。 Rf: 0.01（酢酸エチル／メタノ−ル：8/2）段階Ｃ： N-[4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ヒドロキシ)フェニル-ペンチル]O-メチル-D-バリノ−ル標題誘導体は、実施例１、段階Ａに与えられた反応手順に従って、実施例６、段階Ａの化合物及び実施例７、段階Ｂのアミンから得られた（79％収率）。Rf: 0.16（酢酸エチル／石油エ−テル：4:6） MS: [MH]⁺ = 461段階Ｄ： N-[4-第三級-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-メチル-D-バリノ−ル標題化合物は、実施例１、段階Ｅに記載された方法を使用して、実施例７、段階Ｃのフェノ−ル及びN-(2-クロロエチル)モルホリン, 塩酸塩から作られた（58％収率）。 Rf: 0.18（酢酸エチル）段階Ｅ： N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル} エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-メチル-D-バリノ−ル標題アミンは、実施例１、段階Ｂに与えられた脱保護方法を使用して、実施例７、段階Ｄの化合物から得られた（85％収率）。段階Ｆ： N-[4(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-メチル-D-バリノ−ル標題アルコ−ルは、実施例１、段階Ｃに与えられた結合手順を使用して、実施例７、段階Ｅのアミン及び無水N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリルから得られた（78％収率）。 Rf: 0.24（ジクロロメタン／メタノ−ル：95:5） MS: [MH]⁺ = 707 分析：C₃₆H₅₂N₄O₈F₂,0.5 H₂Oに対する計算値：C，60.40；H，7.46; N，7.83 実測値：C，60.29; H，7.36; N，7.78段階Ｇ： N-[4(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-メチル-D-バリノ−ル新たに蒸留したジクロロメタン（五酸化リン上、5ml）中の実施例７、段階Ｆのアルコ−ル（0.130g，0.184mmol）、1.1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズイオドキソ−ル-3(1H)-オン（デスマ−チンペリオダン，0.31 2g，0.736mmol）及び第３級ブタノ−ル（0.035ml，0.368mmol）の混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物をイソプロパノ−ル（0.6ml）と共に加水分解し、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（1.5ml）中に懸濁し、フルオロポアフィルタ−を通じて濾過し、これを２回ジクロロメタン（2×1ml）ですすぎ、そして濾液を真空で濃縮した（0.335g）。フラッシュクロマトグラフィ −（シリカゲル,ジクロロメタン/メタノ−ル：98:2）によって精製することにより、デスマ−チン試薬から来る副生物を除去し、次に96:4で標題ケトン（0.109 g）と、主として出発アルコ−ル（0.121g）で汚染されている不純なケトンとを回収した。これらの不純な物質は、上記手順に従って２回目の酸化を行い、より多くのケトンを得た（0.099g）。一緒にしたバッチ（0.208g）を酢酸エチル／ペンタンから結晶化し、標題ケトンを69％収率で得た。 Rf: 0.1（ジクロロメタン／メタノ−ル：95:5） MS: [MH]⁺ = 704 分析：C₃₆H₅₀N₄O₈F₂,0.75 H₂Oに対する計算値：C，60.20; H，7.23; N，7.80 実測値：C，60.28; H，7.26; N，7.94 本発明の化合物は複製に必要とされるレトロウイルスプロテア−ゼ、特にHIV- 1及びHIV-2ウイルスプロテア−ゼの阻害剤として、人免疫不全ウイルス(HIV)による感染の予防又は処置、及びHIVで感染することがありうる哺乳類中の後天的免疫不全症侯群（エイズ）などのその結果としての病理学的な症状の処置に有用である。エイズの治療、HIVによる感染の予防又はHIVによる感染の処置は、限定するものではないが、広い範囲のHIV感染の状態：エイズ、ARC(エイズ関連併発症)、これらの症状のある及び症状のないものの両方及びHIVに対する現実の暴露、又は暴露の可能性の状態の処置を含むものと定義される。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、事故による針差し又は手術の間の患者の血液への暴露による HIVに対する疑いある過去の暴露の後の、HIVによる感染を予防するのに有用である。用語「立体異性体」は、空間内での原子の方向においてのみ異なっている個々の分子のすべての異性体類に対する一般的な用語である。これは、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、及び互いに鏡像ではない一つ以上のキラル中心をもった化合物類の異性体（ジアステレオマー）を包含している。アミノ酸類では、L/D又はR/Sの指定は、Enr．J．Biochem．138巻9-37頁（ 1984年）の生化学命名に関するIUPAC-IUB合同委員会で記載されたとおりに使用できる。これらの目的の為には本発明の化合物は慣用の無毒の製薬上受け入れられる担体、助剤及び賦形剤を含有する投与単位形で、経口的に、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、経皮、胸骨内注射又は注入技術を含む）に、吸入スプレ−により、又は直腸内経路で投与できる。この様に本発明に従ってHIV感染及びエイズを処置する為の処置方法及び製剤組成物をさらに提供する。この処置はそのような処置を必要とする患者に製薬担体、及び製薬上有効量の本発明の化合物又は製薬上受け入れられるその塩を投与することを含む。製剤組成物は経口投与出来る懸濁液又は錠剤の形態、鼻用スプレ−、注射可能な滅菌製剤、例えば滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液又は座薬であり得、又はそれらは経皮的に投与できる。懸濁液として経口的に投与されるとき、これらの組成物は製剤処方の分野で良く知られた技術に従って製造され、嵩を与える為の微結晶セルロ−ス、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロ−ス及びこの分野で知られた甘味剤／香味剤を含有できる。即座に放出する錠剤としてこれらの組成物は微結晶セルロ−ス、燐酸ジカルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤希釈剤及び潤滑剤を含有し得る。鼻用エロゾル又は吸引剤として投与されるときは、こららの組成物は製剤処方の分野で良く知られた技術に従って製造され、食塩水中の溶液として製造でき、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤を用いて、生物利用性を強める為の吸収促進剤、フルオロカ−ボン及び／又はこの分野で知られた他の可溶化又は分散剤を用いて造ることが出来る。注射可能な溶液又は懸濁液はマンニット−ル、1,3-ブタンジオ−ル、水、リンガ−溶液又は等張塩化ナトリウム溶液などの適当な無毒の非経口的に受け入れられる希釈剤又は溶媒、又は合成モノ−又はジグリセリドを含めた滅菌された口当りのよい不揮発油、及びオレイン酸を含めた脂肪酸等の適当な分散又は水和及び懸濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。座薬の形態で直腸内に投与されるときは、これらの組成物はこの薬剤を、適当な非刺激性の賦形剤例えばココアバタ−、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコ−ル類であって、常温で固体であるが、直腸の空所においては液化及び／又は溶解し薬剤を放出するものと混合することによって製造できる。１日当り0.02〜5.0又は10.0gのオ−ダ−の投与水準は上記の症状を治療又は予防するのに有用であり、経口投与では高い。例えばHIVでの感染は１日当り１〜３回、体重kg当り化合物の1〜50mgを投与することによって効果的に処置される。しかしある任意特定の患者に対する特定の投与水準及び頻度は、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の方法及び時間、分泌の速度、薬剤の組合せ、特定の症状のひどさ及び治療を受けている宿主を含めた種々の要因に依存するであろう。好ましい化合物は、Ｐ₂がＣ_1-6アルキル、特にＣ_1-3アルキル、Ｗ及び／又はＷ'がＣ_1-3アルキル、及び／又は、Ｒ及び／又はＲ'がモルホリニル、Ｃ_1-4アルケニル又はピペリジニルである場合である。本発明はまたはHIV1及びHIV2ウイルス感染を処置するのに適当な既知の抗ウイルス剤、例えはAZTと共に、PNPア−ゼ阻害剤と共に又はそれ無しに、又はDDI及びPNPア−ゼ阻害剤との連係療法において、エイズの治療に有用な１又はそれ以上の試薬との、HIVプロテア−ゼ阻害化合物の組合せにも関するものである。本発明の化合物は次の出版された技術を使用して、HIVプロテア−ゼ阻害について検定できる。レトロウイルス酵素の調製とプロテア−ゼの阻害の検定 (A) レトロウイルス酵素の製造組替えプロテア−ゼを製造する為には、ヨ−ロピアンジャ−ナルオフファ−マコロジ−（European、Journal of Pharmacology）、モレキュラ−ファ−マコロジ−セクション、172（1989）443-451中のC.ゲネット等の出版された研究によって大腸菌を経由してHIVプロテア−ゼが発現された。 (B) 組替えウイルスプロテア−ゼの阻害の検定プロテア−ゼと、ペプチド基質［Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-NH₂、Ｋm＝ 1mM］との反応の阻害は、37℃で１時間、50mMのNaアセテ−ト、10%グリセロ−ル、5%エチレングリコ−ル、pH5.5中で行なった。10μl DMSO中の阻害剤の種々の濃度を80μlの検定溶液に加え、反応を10μl（1.6μg）の組替えプロテア−ゼの添加によって開始した。反応を16μlの4M過塩素酸で停止させた。反応生成物をH PLCで分離した（VVDACワイドポア−５cmC-18逆相、アセトニトリル勾配、0.1％トリフルオロ酢酸）。反応の阻害の程度を生成物のピ−ク高さから測定した。独立に合成した生成物のHPLCは、定量標準を提供し、そして生成物組成の確認を提供した。上に参照した技術に従って、並びに既知の技術を利用することによって、並びに上に述べた病気の状態の処置に有用であることが知られた化合物との比較によって、当業者が本発明の実施をすることを可能にする為に適当な材料が入手できると信じられる。製薬産業で有用であることがわかっている殆どの化合物のクラスがそうであるように、ある種のサブゼネリックな群及びある種の特定の化合物、例えば次の表に例示されるものがより好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 271/22 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 9164−4Ｃ 213/46 213/46 7019−4Ｃ 235/14 235/14 9283−4Ｃ 295/08 Ａ 295/08 9283−4ＣＺ 9283−4Ｃ 295/18 Ｚ 295/18 9450−4ＨＣ０７Ｆ 7/10 ＤＣ０７Ｆ 7/10 9450−4ＨＱ 9450−4ＨＲ 9450−4ＨＳ 9450−4ＨＴ 9450−4ＨＶ 8517−4ＨＣ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/64 ＡＤＹ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者タルナス，セリーヌフランス国ストラスブールエフ― 67000 グラン―リュ 63

Claims

【特許請求の範囲】１．式１〔式中Ｔは[(Ｏ)_b-Ｗ-Ｒ]であり、Ｔ'は[(Ｏ)_b'-Ｗ'-Ｒ']またはＨであり、ここでＷとＷ'のそれぞれは独立にＣ_1-6アルキレンまたは何も存在しないことを意味するが、但し、ＷがＲ中の窒素原子に直接結合しているときは、ＷはＣ_2-6アルキレンであり、但しＷ'がＲ'中の窒素原子に直接結合している時は、Ｗ'はＣ_2-6アルキレンであり、Ｐ₂はＣ_1-6アルキルシクロペンチル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル又は3-テトラヒドロフリルであり、Ｒ及びＲ'はそれぞれ独立にＣ_2-6アルケニレン、ピペラジニル、置換ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、ここで置換ピペラジニルはその一つの窒素原子上でＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₄ 、Ｃ_1-4アルキル又はＣＯ₂Ｒ₄で置換されているピペラジニルであり、Ｒ₁は、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-キノリニル、PDL、 N(R₄)(ベンジル)又はN(R₄)(PDL)であり、 PDLは-(CH₂)_a-2-、3-又は4-ピリジル、又はp-置換ベンジルオキシであり、但しその置換はニトロ、OH、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキレン、又はハロゲノによるものであり、Ｒ₃は、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキル、又はＯＨであり、Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ₅は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、 -(Ｃ_1-6アルキレン)-ＯＲ₄、又は-ＣＨ(Ｙ)(Ｚ)であり、ここでＹはＣ_1-6ヒドロキシアルキレン、Ｃ_1-6アルキル又は(ＣＨ₂)_e-Ｃ₆Ｈ₄-(Ｖ)_eであり、そしてＺはＣＨＯ、ＣＯ₂Ｒ₄、ＣＯ₂ＮＨＲ₄又は(ＣＨ₂)_e-ＯＲ₄であり、ＶはＯＲ₄又はヒドロキシＣ_1-6アルキレンであり、Ｒ₆Ｒ₅に定義した通りであるが、但しＲ₆はＲ₅がＨである時にはＨ以外であり、そしてＲ₅とＲ₆はそれらが結合されている窒素原子と一緒に次の式の復素環部分を形成し、Ｒ₇はＣＨ₂ＯＲ₄又はＣ(Ｏ)ＮＨＲ₄、又はＣＨＯであり、Ｒ₈は(Ｈ，ＯＨ)又は＝Ｏであり、ａはゼロ、１、２、又は３；ｂとｂ’は各々独立に、ゼロ又は１；ｄとｄ’は各々独立に、１又は２；ｅとｅ’は各々独立に、ゼロ、１又は２であり；またｘはゼロ又は１である。〕の化合物、その立体異性体類、水和物類、同配体（イソステレ）類及び製薬上受け入れられる塩。２．ｘが１である請求項１に記載の化合物。３．Ｐ₁がである請求項２に記載の化合物。４．ｂが１である請求項１に記載の化合物。５．Ｔ’が水素である請求項１に記載の化合物。６．ｂが１、ＷがＣ_1-3アルキレン、Ｒがモルホリニル、Ｔ’が水素である請求項１に記載の化合物。７．ｂが１、ＷがＣ_1-3アルキレン、Ｒがピリジル、Ｔ’が水素である請求項１に記載の化合物。８．ｂが１、ＷがＣ_1-3アルキレン、Ｒがエテニル、Ｔ’が水素である請求項１に記載の化合物。９．ＷがＣ_1-2アルキレンである請求項１に記載の化合物。１０．Ｐ₂がＣ_1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。１１．Ｐ₂がＣ_1-3アルキルである請求項１に記載の化合物。１２．Ｒ₁がベンジルオキシである請求項１に記載の化合物。１３．Ｒ₁がＰＤＬである請求項１に記載の化合物。１４．Ｒ₅がＨ、Ｒ₆がベンジルである請求項１に記載の化合物。１５．Ｒ₅がＨであり、Ｒ₆がＣＨ(Ｙ)(Ｚ)であり、ＹがＣ_1-3アルキルであり、Ｚが−(ＣＨ₂)_e-ＯＲ₄であり、eが１であり、Ｒ₄がベンジル又はＣ_1-3アルキルである請求項１に記載の化合物。１６． 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- オキソ-5-[4-(オキソ-4-ペンテニル)フェニル]N-ベンジルペンタンアミドである請求項１に記載の化合物。１７． 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5-[4-(2-{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミドである請求項１に記載の化合物。１８． 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- オキソ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミドである請求項１に記載の化合物。１９． N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3 -オキソ-5[4-2{N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミドである請求項１に記載の化合物。２０． N[3-(3-ピリジル)プロパノイル]4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3 -オキソ-5[4({2-ピリジル}メチルオキシ)フェニル]N-ベンジルペンタンアミドである請求項１に記載の化合物。２１． N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 1,3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]-O-ベンジル-D-バリノールである請求項１に記載の化合物。２２． N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 1,3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリニル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]O-メチル-D-バリノールである請求項１に記載の化合物。２３．製薬上活性な化合物として使用する請求項１に記載の化合物。２４．ＨＩＶ感染の処理に使用するための請求項１に記載の化合物。２５．製薬上受入れられる担体と組み合わせる場合もある、請求項１に記載の化合物を含む製剤組成物。２６．ＨＩＶ感染の処理に使用するための請求項７に記載の製剤組成物。２７．ＨＩＶ感染の処理用の製剤組成物を製造する為の、製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、請求項１に記載の化合物の用途。２８．式〔式中Ｔは[(Ｏ)_b-Ｗ-Ｒ]であり、Ｔ'は[(Ｏ)_b'-Ｗ'-Ｒ']またはＨであり、ここでＷとＷ'のそれぞれは独立にＣ_1-6アルキレンまたは何も存在しないことを意味するが、但し、ＷがＲ中の窒素原子に直接結合しているときは、ＷはＣ_2-6アルキレンであり、但しＷ'がＲ'中の窒素原子に直接結合している時は、Ｗ'はＣ_2-6アルキレンであり、Ｐ₂は、Ｃ_1-6アルキル、シクロペンチル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル又は3-テトラヒドロフリルであり、Ｒ及びＲ'はそれぞれ独立にＣ_2-6アルケニレン、ピペラジニル、置換ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、ここで置換ピペラジニルはその一つの窒素原子上でＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₄ 、Ｃ_1-4アルキル又はＣＯ₂Ｒ₄で置換されているピペラジニルであり、Ｒ₁は、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-キノリニル、PDL、 N(R₄)(ベンジル)又はN(R₄)(PDL)であり、 PDLは-(CH₂)_a-2-、3-又は4-ピリジル、又はp-置換ベンジルオキシであり、但しその置換はニトロ、OH、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキレン、又はハロゲノによるものであり、Ｒ₃は、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキル、又はＯＨであり、Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ₅は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキン、 -(Ｃ_1-6アルキレン)-ＯＲ₄、又は-ＣＨ(Ｙ)(Ｚ)であり、ここでＹはＣ_1-6ヒドロキシアルキレン、Ｃ_1-6アルキル又は(ＣＨ₂)_e-Ｃ₆Ｈ₄-(Ｖ)_eであり、そしてＺはＣＨＯ、ＣＯ₂Ｒ₄、ＣＯ₂ＮＨＲ₄又は(ＣＨ₂)_e-ＯＲ₄であり、ＶはＯＲ₄又はヒドロキシＣ_1-6アルキレンであり、Ｒ₆はＲ₅に定義した通りであるが、但しＲ₆はＲ₅がＨである時にはＨ以外であり、そしてＲ₅とＲ₆はそれらが結合されている窒素原子と一緒に次の式の復素環部分を形成し、Ｒ₇はＣＨ₂ＯＲ₄又はＣ(Ｏ)ＮＨＲ₄、又はＣＨＯであり、Ｒ₈は(Ｈ，ＯＨ)又は＝Ｏであり、ａはゼロ、１、２、又は３；ｂとｂ’は各々独立に、ゼロ又は１；ｄとｄ’は各々独立に、１又は２；ｅとｅ’は各々独立に、ゼロ、１又は２であり；またｘはゼロ又は１である。〕の化合物、その水和物類、同配体（イソステレ）類及び製薬上受け入れられる塩を製造する方法であって、式〔式中Ｒ₁、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｒ₅及びＲ₆は前に定義した通りである〕の化合物を使用し、該化合物を酸化し、必要なら、生じる酸化された化合物を製薬上受入れられるその塩に変換することからなる方法。２９．酸化段階がデスマーチン(Dess Martin)酸化を使用する請求項１２に記載の方法。３０．酸化段階がスウェルン(Swern)酸化を使用する請求項１２に記載の方法。