JPH09503231A

JPH09503231A - 新規のフェニルアルキルアミノアルコールカルバメートとその製造方法

Info

Publication number: JPH09503231A
Application number: JP8509386A
Authority: JP
Inventors: ヨンムーンチョイ; ジャイクークビュン
Original assignee: ユコンリミテッド
Priority date: 1994-09-09
Filing date: 1995-09-06
Publication date: 1997-03-31
Anticipated expiration: 2015-09-06
Also published as: CA2176012C; ES2140703T3; EP0728129A1; DE69513140D1; CA2176012A1; CN1069635C; AU3485695A; US5955499A; DE69513140T2; CN1135209A; RU2104266C1; EP0728129B1; JP2680478B2; KR960010617A; AU700544B2; WO1996007637A1; KR100197892B1

Abstract

(57)【要約】構造式（Ｉ）で表示されるＯ−カルバモイル−（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノールは中枢神経系治療剤として有用であり、この化合物はフェニルアラニノールをベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールを合成し、この中間体をホスゲンと反応させた後、過剰の濃縮水酸化アンモニウム水溶液で処理してＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノールを製造した後、この化合物の保護基を水素化反応により除去する工程を含む特徴的方法により製造される。

Description

【発明の詳細な説明】新規のフェニルアルキルアミノアルコールカルバメートとその製造方法発明の背景発明の分野本発明は、一般に、薬学的に新規で有用な有機化合物に関するもので、より詳しくは、特にうつ病(depression)のような中枢神経系疾患を治療するのに有用なＯ−カルバモイルフェニルアラニノール、そのラセミ体及び鏡像異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩に関するものである。又、本発明はこれらを製造する方法に関するものである。従来技術有機アルキルカルバメート化合物は多くの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療するのに有用に使用されてきた。例えば、米国特許第2,884,444号、第2,937,119号及び第3,313,697号に、ＣＮＳ疾患における、特に抗てんかん薬及び中枢神経系筋弛緩薬としてのカルバメートの機能についての開示がある。ＣＮＳ疾患の治療に有用な医薬品の１つの主要なクラスである、フェニルエチルアミン誘導体は、主に肥満、ナルコレプシー、微細脳機能障害及び軽うつ病の治療に使用されてきた。薬理学的に有用な化合物の最近の開発はアミノ酸とその誘導体に基づいており、これは主に生体内で発見される化合物の多くがアミノ酸又はその誘導体であるという事実に主に起因している。さらに、大部分の場合、薬学的に有用な化合物の機能は、酵素又はレセプターとの結合、それは酵素又はレセプターの調節メカニズムを刺激するのであろう、により発現する。発明の要約強力かつ完全な研究の結果、本発明者らは、（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノール、（Ｄ）−フェニルアラニノール及び（Ｌ）−フェニルアラニノールのＯ−カルバモイル誘導体がＣＮＳ疾患、特にうつ病に薬学的に有用であることを見い出した。従って、本発明の主な目的は、下記構造式（Ｉ）、（II）及び（III）で表される新規なフェニルアルキルアミノアルコールカルバメート化合物とその薬学的に許容される塩を提供することである。本発明の他の目的は、前記構造式（Ｉ），（II）及び（III）で表示される（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノール、（Ｄ）−フェニルアラニノール及び（Ｌ）− フェニルアラニノールのＯ−カルバモイル誘導体を製造する方法を提供することである。発明の詳細な説明本発明の新規の化合物は、分子内の塩基性窒素原子により有機酸又は無機酸を用いて薬学的に許容される酸付加塩を形成する。薬学的に許容される塩を形成するのに適した酸の具体例としては、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、くえん酸、マロン酸、サリチル酸、りんご酸、フマル酸、シュウ酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸等がある。その他に有用な酸は次の資料が参照できる（“Pharmaceutical Salts”J．Pharm. Sci．1977；66(1):1-19）。本発明により、前記構造式（Ｉ），（II）及び（III）で表わされる化合物は次に示す反応スキームＩ、II及びIIIに記載のようにそれぞれ合成される。これら反応スキームに関する上記新規化合物の製造は次のとおりである。前記構造式（Ｉ）で表わされる化合物は次の反応スキームＩに示されるように製造される。前記反応スキームＩにおいて、フェニルアラニノール（IV）をベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール（Ｖ）に転換し、これをホスゲンと反応させてカルバモイル化した後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウム水溶液でアンモノリシス処理して、Ｏ− カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール（VI）を製造した。窒素保護基であるベンジルオキシカルボニル基を水素化反応により除去して、Ｏ−カルバモイルフェニルアラニノール（Ｉ）を製造し、これを無水塩酸でエーテル溶液中で処理することによりＯ−カルバモイルフェニルアラニノール塩酸塩（VII）を製造することができる。反応スキームＩに記載された反応条件の詳細は以下の通りである。第１の工程では、出発物質（IV）の濃度は０．１〜３モル(molar)であり、ベンジルクロロホルメートは１〜２当量で使用される。塩基性水溶液のｐＨは７〜１４であり、転換反応は−１０〜７０℃の範囲の温度で行われる。化合物（Ｖ）から化合物（VI）への転換には、純粋ホスゲン又はトルエン内のホスゲン溶液状態で１〜２モル当量のホスゲンが、０．０５〜２モルの濃度の化合物（Ｖ）に対して使用される。溶媒としてメチレンクロライド等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒、又はこれら溶媒の混合物が使用できる。塩基不存在下で反応を完了されることもできるが、酸捕捉剤としての塩基の使用が望ましい。一般に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ＤＢＵ（１，６-diazabi cyclo〔５．４．０〕undec-7-ene）、ＤＢＮ（１，５-diazabicyclo〔４．３．０〕non -5-ene）、アンチピリン、ジメチルフェニルアミン等の３級アミンもこの目的のために使用できる。アンモニアは、純粋アンモニア又は水若しくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール若しくはイソプロパノール等の低級アルキルアルコール中のアンモニア溶液として使用でき、かつ１〜１，０００モル当量を使用する。反応温度は−３０〜６０℃の間である。化合物（VI）から化合物（Ｉ）の製造の工程については、反応溶媒としては、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、水、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒又はこれら溶媒の混合物を使用する。水素化反応は、−１０〜１５０℃の温度で１〜１００気圧の水素圧力下で、パラジウム（活性炭、アルミナ又は他の支持体上に０．１〜１０％）、プラチナ又はプラチナ酸化物、ロジウム、イリジウム又はイットリウム等の触媒の存在下で行われる。化合物（VI）の典型的な基質濃度は０．０５〜５モル(molar)である。遊離の塩基（Ｉ）から塩（VII）を製造するために、反応溶媒としてはＴＨＦ等のエーテル系溶媒と、メタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、芳香族系溶媒、又はこれら溶媒の混合物を使用することができる。沈殿のため、直鎖又は分枝のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基を有するジアルキルエーテル等の非極性有機溶媒を使用することができる。基質（Ｉ）の初期溶媒での濃度は０．０５〜５モル(molar)のオーダーである。構造式（II）の化合物は以下の反応スキームIIに示されるように合成される。反応スキームIIにおいて、（Ｄ）−フェニルアラニノール（IV'）をベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール（Ｖ’）に転換する。化合物（Ｖ’）をホスゲンを用いてカルバモイル化した後、クロロホルメート中間体をアンモノリシス処理して（Ｄ）−Ｏ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール（ VI'）が得られる。窒素保護基であるベンジルオキシカルボニル基を水素化反応により除去して（Ｄ）−Ｏ−カルバモイルフェニルアラニノール（II）を製造する。化合物（II）を無水塩酸でエーテル溶液中で処理して（Ｄ）−Ｏ−カルバモイルフェニルアラニノール塩酸塩（VII'）を製造することができる。反応スキームIIに記載の反応工程は、反応スキームＩに記載の反応条件と同様の条件で行われる。構造式（III）の化合物は以下の反応スキームIIIに示されるように合成される。反応スキーム（III）において、第１に、（Ｌ）−フェニルアラニノール（IV" ）をベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール（Ｖ”）を合成し、次いでこれをホスゲンと反応させてカルバモイル化し、さらに、アンモノリシス処理して（Ｌ）−Ｏ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール（VI”）を得る。窒素保護基であるベンジルオキシカルボニル基を水素化反応により除去して（Ｌ）−Ｏ−カルバモイルフェニルアラニノール（III）を得、これを無水塩酸でエーテル溶液下で処理して（Ｌ）−Ｏ−カルバモイルフェニルアラニノール塩酸塩（VII''）を製造することができる。反応スキームIIIに記載の反応工程は、反応スキームＩの反応条件と同様の条件で行うことができる。前記構造式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物は単独又は薬剤として使用できる媒体とともに中枢神経系疾患の治療、特に抗憂欝剤、抗不安剤、抗癲癇剤、脳卒治療剤、抗痴呆剤及びパーキンソン病の治療剤として使用することができる。種々の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、特にうつ病のための薬剤としての治療用途において、本発明の化合物は、１日当たり０．７〜７，０００mgの投与量で患者に投与される。この投与量は、体重が約７０Kgである普通の成人の場合、１日当たりの投与量0.01〜100mg／体重１Kgに相当する。しかし、患者の要求、患者の状態の程度、及び化合物の活性に応じて、特定の投与量を変化させることはできる。特定状況下での最適投与量の決定は、当該技術の技術水準の範囲内にある。本発明の化合物を中枢神経系疾患、特にうつ病の治療に使用する場合、これらの化合物は経口投与することが望ましい。本発明の化合物は経口投与において優れた吸収性を有するので、一般に非経口投与する必要はない。経口投与時、本発明のフェニルアルキルアミノアルコールカルバメート化合物は、好ましくは薬学的担体と組み合わせる。担体と本発明のフェニルアルキルアミノアルコールカルバメート化合物との比率は、中枢神経系における薬効の発現に対して重要ではなく、この組成物がカプセルに充填されるか、又はタブレットに形成されるかによって、その比率は大きく変わることができる。タブレットの場合、少なくとも本発明の化合物の量以上に担体を用いることが一般に好ましい。種々の食用可能な薬学的担体又はそれらの混合物が使用できる。適当な担体として、例えば、二酸化(diabasic)燐酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ラクトースの混合物が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むその他の薬学的に許容される成分をさらに添加することもできる。本発明の化合物のうつ病治療における治療効果は、うつ病によく知られた薬理学的スクリーニング方法である「強制スイミングテスト（Forced Swimming Test ）」により証明され、その結果を下記表１に示した。表１に示されるように、化合物IIはうつ病の強制スイミングモデル(forced sw imming model)に対して最も効果がよく現れることが分かる。化合物IIの光学鏡像異性体である化合物IIIは、この特定モデルに対して３０mg／Kgの投与量まで活性を示さなかった。化合物IIと化合物IIIのラセミ混合物である化合物Ｉが、薬理的活性成分である化合物IIの半分の効果を示したことは驚くべきことではない。本発明を説明するが、限定すると解釈されるべきでない、以下の実施例により本発明に対するより良い理解があられるであろう。実施例ＩＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールの製造機械攪拌装置が設けられている５００mLの丸底（ＲＢ）フラスコ中で、（Ｄ） −フェニルアラニノール（４５．４ｇ、３００mmol）を２２０mLの蒸留水に溶解させた後、氷浴中で冷却した。前記溶液のｐＨを５０％水酸化ナトリウム溶液を使用して１４に調節した。ベンジルクロロホルメート（４９．３mL、３４５mmol ）を滴下漏斗に入れ、３０分間よく攪拌された溶液に徐々に添加した。添加終了後、前記反応混合物を一時間０℃で攪拌した。生成物が白色固体として反応混合物から沈澱した。この沈澱物を濾過収集し、蒸留水で完全に洗浄した。これを真空乾燥させると、さらに精製することなしに重量１０４ｇ（９９．８％収率）の固体が得られた。融点：９０〜９２℃ 元素分析：理論値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１実測値：Ｃ，７１．３５；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１実施例II Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノールカルバメートの製造５００mLの丸底フラスコにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール（１３．５６、５０mmol）を窒素雰囲気下、２５０mLの無水ＴＨＦに溶解させたアンチピリン（１１．２９ｇ、６０mmol）を添加した。反応混合物を氷浴で冷却した後、激しく攪拌させながらホスゲン（１．９３Ｍトルエン溶液３０．３mL、５８．５mmol）を迅速に加えた。これを一時間攪拌した後、出発物質から対応するクロロホルメートの生成を薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認した。このように生成されたクロロホルメート溶液を、よく攪拌されかつ氷冷却された水酸化アンモニウム水溶液（７５mL、２８〜３０％、１．１９０mmol）にカヌラ（cannula）を介して３０分間徐々に加えた。得られた反応混合物はさらに３０分間攬拌した。分離した有機層を回収した後、水相はメチレンクロライド（１００mL）で２回抽出した。有機相を取り合わせた後、塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空蒸留して除去すると１７．８ｇ（１１３％）の泡状の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して１４．８ｇ（９４％収率）の表題化合物を白色固体として得た。融点：１２１〜１２５℃ 元素分析：理論値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，６．２１；Ｎ，７．８０実施例III Ｄ−フェニルアラニノールカルバメート塩酸塩の製造１６０mLのParr高圧反応器中で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールカルバメート（９．４３ｇ）に７５mLの無水メタノールと活性炭上の１０％パラジウム（０．３２ｇ）を加えた。反応器を閉め、水素で１分間満たした後、温度４５℃、水素圧力４０psiで２時間反応させた。次いで、触媒を濾取した。次いで、得られた有機層を濃縮して５．９７ｇ（１０２％）の薄黄色の濃厚な液体を得た。この液体を５０mLの無水ＴＨＦに注ぎ、０℃に冷却した後、無水塩酸を３０分間ゆっくり攪拌しながら加えた。ここに５０mLの無水エーテルを加えて沈殿を形成させ、ＴＨＦ−エーテル（１：１）混合物で濾過して６．１ｇ（８８％収率）の表題化合物を白色固体として得た。融点：１７２〜１７４℃ 元素分析：理論値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．１４； Cl，１５．３７実測値：Ｃ，５１．９０；Ｈ，６．６０；Ｎ，１２．１５； Cl，１５．５２実施例IV Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造（Ｌ）−フェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き実施例Ｉと同様な方法により表題化合物を製造した。融点：９０〜９２℃ 元素分析：理論値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１実測値：Ｃ，７０．９８；Ｈ，６．６７；Ｎ，４．９５実施例ＶＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニノールカルバメートの製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き実施例IIと同様な方法により表題化合物を製造した。融点：１２１〜１２８℃ 元素分析：理論値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３実測値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．３２実施例VI Ｌ−フェニルアラニノールカルバメートの塩酸塩の製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニノールカルバメートを出発物質として使用したことを除き実施例IIIと同様な方法により表題化合物を製造した。融点：１７５〜１７７℃ 元素分析：理論値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，６．５５：Ｎ，１２．１４； Cl，１５．３７実測値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，６．５８；Ｎ，１２．０９； Cl，１５．３７実施例VII Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニノールの製造（Ｄ，Ｌ）−フェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き実施例Ｉと同様な方法により表題化合物を製造した。融点：７２〜７５℃ 元素分析：理論値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１実測値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，６．７４；Ｎ，４．８４実施例VIII Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニノールカルバメートの製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き実施例IIと同様な方法により表題化合物を製造した。融点：１３０〜１３３℃ 元素分析：理論値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３実測値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．４９実施例IX Ｄ，Ｌ−フェニルアラニノールカルバメート塩酸塩の製造Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニノールカルバメートを出発物質として使用したことを除き実施例IIIと同様な方法により表題化合物を製造した。融点：１６３〜１６５℃ 元素分析：理論値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，６．５５：Ｎ，１２．１４； Cl，１５．３７実測値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，６．５６；Ｎ，１１．９５； Cl，１５．８２以上記述した本発明の他の特徴、利点及び実施態様は、前記説明を参考にして当業者が容易に理解できるであろう。従って、本発明の特定の実施態様がかなり詳細に記述されている限り、これら実施態様の変形または修飾は本発明の精神及び範囲内で行うことができる。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式（Ｉ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ，Ｌ）−フェニルアラニノールとその薬学的に許容される塩。２．下記構造式（II）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとその薬学的に許容される塩。３．下記構造式（III）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−フェニルアラニノールとその薬学的に許容される塩。４．下記構造式（IV）で表される（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノールをベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で反応させて下記構造式（Ｖ）で表されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノールを生成させ、この構造式（Ｖ）の化合物をホスゲンと反応させた後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウム水溶液で処理して下記構造式（VI）で表されるＯ−カルバモイル−Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノールを生成させた後、この構造式（VI）化合物の保護基を水素化反応により除去して下記構造式（Ｉ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノールを生成させる工程を含む構造式（Ｉ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノールの製造方法。５．脱保護の次に、構造式（Ｉ）で表される化合物をさらに無水塩酸でエーテル溶液中で処理することにより下記の構造式（VII）で表される薬学的に許容される塩であるＯ−カルバモイル−（Ｄ／Ｌ）−フェニルアラニノール塩酸塩を生成させる工程をさらに含む請求の範囲第４項に記載の方法。６．下記構造式（IV'）で表される（Ｄ）−フェニルアラニノールをベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で反応させて下記構造式（Ｖ’）で表されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノールを生成させ、この構造式（Ｖ’）の化合物をホスゲンと反応させた後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウム水溶液で処理して下記構造式（VI'）で表されるＯ−カルバモイル−Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノールを生成させた後、この構造式（VI'）化合物の保護基を水素化反応により除去して下記構造式（II ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールを生成させ工程を含む構造式（II）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの製造方法。７．脱保護に次いで、構造式（II）で表される化合物をさらに無水塩酸でエーテル溶液中で処理して下記構造式（VII'）で表される薬学的に許容される塩であるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール塩酸塩を生成させる工程をさらに含む請求の範囲第６項に記載の方法。８．下記構造式（IV”）で表される（Ｌ）−フェニルアラニノールをベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で反応させて下記構造式（Ｖ”）で表されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニノールを生成させ、この構造式（Ｖ”）の化合物をホスゲンと反応させた後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウム水溶液で処理して下記構造式（VI”）で表されるＯ−カルバモイル−Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニノールを生成させた後、この（VI”）化合物の保護基を水素化反応により除去して下記構造式（III）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−フェニルアラニノールを生成させる工程を含む構造式（III）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−フェニルアラニノールの製造方法。９．脱保護に次いで、構造式（III）で表される化合物をさらに無水塩酸でエーテル溶液中で処理して下記構造式（VII”）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−フェニルアラニノール塩酸塩を生成させる工程をさらに含む請求の範囲第８項に記載の方法。