JPH09503485A - 甲状腺ホルモンを用いる医療処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 保護作用量の甲状腺ホルモン、例えばレボチロキシン、リオチロニン、Ｌ−３，３’，５’−トリヨードチロニン又はＬ−３，５−ジヨードチロニンを、有利にそのナトリウム塩の形で適用することにより、急性発作を起こした患者の中枢神経系虚血を最少にする。甲状腺ホルモンの最初のボラス投与量は、連続的適用の前に与えることができる。この処置は心臓停止に引き続く中枢性虚血の処置のために適用される。

Description

【発明の詳細な説明】 甲状腺ホルモンを用いる医療処置 本発明は、中枢神経系虚血の治療に関する。中枢神経系虚血の例には、脳虚血 及び脊柱虚血を包含する。中枢神経系虚血は、急性発作、例えば心臓停止からの 結果により起こりうる。 本発明は、心臓停止に陥った患者の中枢神経系虚血を最少にする方法に関し、 この方法では、患者に保護作用量の少なくとも１種の甲状腺ホルモンを適用する 。甲状腺ホルモンは、連続的注入又は最初のボラス（ｂｏｌｕｓ）投与に引き続 く連続的注入で適用することができる。 甲状腺ホルモンは、Ｌ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニン（レボチ ロキシン又はＬＴ４）、有利にはその塩の形（レボチロキシンナトリウム）、Ｌ −３，５，３’−トリヨードチロニン（リオチロニン又はＬＴ３）、有利にはそ のナトリウム塩の形（リオチロニンナトリウム）、Ｌ−３，３’，５’−トリヨ ードチロニン（ＬｒＴ３）、有利にはそのナトリウム塩の形、Ｌ−３，５−ジヨ ードチロニン（ＬＴ２）、有利にはそのナトリウム塩の形又はそれらの混合物で あってよい。 甲状腺ホルモンがレボチロキシン又はその塩である 場合に、最初のボラス（ｂｏｌｕｓ）として与えられるレボチロキシンの量は、 ５００〜５０００μｇの範囲内にあってよい。患者に連続的注入に適用されるレ ボチロキシンの量は、約０．１〜約１５、有利には、約０．５〜約１０、より有 利には、約１〜約４μｇ／ｋｇ／ｈｒの範囲内にある。 甲状腺ホルモンがリオチロニン又はその塩である場合には、最初の１回投与量 として与えられるリオチロニンの量は、３０〜２５００μｇの範囲内にあってよ い。患者に連続的注入により適用されるリオチロニンの量は、約０．０１〜約７ ．５、有利には、０．０３〜約０．５、より有利には、約０．０６〜約１μｇ／ ｋｇ／ｈｒの範囲内にある。 甲状腺ホルモンがＬｒＴ３又はその塩である場合には、１回投与量として与え られるＬｒＴ３の量は、１０００〜１００００μｇの範囲内にあってよい。患者 に連続的注入により適用されるＬｒＴ３の量は、有利に、約０．２〜約３０、有 利に約１〜約２０、より有利には約２〜約８μｇ／ｋｇ／ｈｒの範囲内にある。 連続的注入液中の甲状腺ホルモンの量は、所望の投与量が注入液０．１〜１０ ｍｌ／ｋｇ／ｈｒの注入により適用されるようであるのが有利である。 甲状腺ホルモンは、薬物学的に認容性の溶剤、例えば食塩溶液中の甲状腺ホル モンの滅菌溶液の静脈注射により適用するのが有利である。この溶液は、他の薬 物学的に認容性の成分、例えばカリウム又は塩化カルシウム（リンゲル液ＵＳＰ ）又はｐＨ−調節剤を含有していてもよい。 本発明のもう一つの態様は、心臓停止に陥った患者の中枢神経系虚血を最少に する甲状腺ホルモンの使用を提供することである。本発明のもう一つの態様は、 甲状腺ホルモンを、心臓停止に陥った患者の中枢神経系虚血を最少にするための 医薬品を製造するために使用することを提供する。 本発明のもう一つの態様では、薬物学的に認容性の希釈剤又は担体と組み合わ せた、保護作用量の主成分としての甲状腺ホルモンよりなる、心臓停止に陥った 患者の中枢神経系虚血を最少にするための医薬組成物を提供する。 例えば、心臓停止に陥った患者では、心臓は体の血液循環を停止する。心臓の ポンピング作用の停止は、生命維持器官、例えば脳への血液供給を停止し、これ ら生命維持器官に重大な障害を起こさせる。従って、心臓停止に陥った患者は、 停止の後できるだけ迅速に人工蘇生措置を施して、生命維持器官の障害を最少に することが重要である。医療の専門家は、通常、心臓停止の後に起こる生命維持 器官を害する機会を低める処置を常に求めている。本発明の有利な１実施態様は 、脳虚血を防止するか又は最少にするために、心臓停止に陥った患者に適用され るべき処置に関する。心臓停 止の後の患者に与えられている確立されたいくつかの処置剤、例えばドーパミン 、ドブタミン、リドカイン、イソプロテレノール、フロセミド、ヘパリン、マン ニトール、抗生物質（例えばセフルロキシム及びイミペニン／シタスチン）又は バソプレッシンが存在する。本発明の課題を構成する処置は、これら確立された 処置に付加的であるべきことを意図している。 甲状腺ホルモンの適用は、心臓停止後のできるだけ直後に開始すべきである。 医療監視が非常に迅速に得られる病院では、患者は人工蘇生処置され、甲状腺ホ ルモンが数分以内に適用開始できる。しかしながら、病院から離れて心臓停止を に陥った患者は、患者が人工蘇生処置され甲状腺ホルモンの適用を受けるまでに 多くの時間を失う。しかしながら、できる限り早い適用開始が重要である。患者 が医療監視を受けたらできるだけ早く適用を開始すべきである。患者が救急隊員 により確認されたら、その患者が資格のある医療行為者に見てもらう前に適用を 開始すべきである。処置の好適な方法では、心臓停止に陥った患者に最初に甲状 腺ホルモンのボラス投与量を与えることである。最初のボラス投与量は、約５０ ０μｇ〜約５０００μｇの範囲内でよい。最初のボラス投与量の適用の後、でき るだけ迅速に前記の割合での連続的注入を開始すべきである。 心臓停止に陥った患者は、その処置のための医療担 当者により注意深くモニターされる。甲状腺ホルモンの適用は、医療担当者が患 者にとってもはやそれが有効ではないと信じる場合にのみ停止する。患者が安定 な血液動態又は神経学的状態にある場合には、医療担当者は、甲状腺ホルモンの 適用を直ちに又は有利には、長時間にわたる適用量の緩徐な減少により停止する かを決定することができる。１８〜２４時間の後にこの適用量を徐々に減少させ 、その患者において逆に作用しない場合には、適用を更に２４〜４８時間の後に 止めることができる。 甲状腺ホルモンの連続的適用の脳−保護作用を、犬で行った次の実験で示した 。この実験では、各々の犬を麻酔し、外科的に基本挿入物を付け、心室細動を施 して９分間の心臓停止を起こさせ、次いで、人工蘇生させた。３３匹の動物の内 、１４匹には甲状腺ホルモンを与えず、残りに、２４時間の実験時間に渡り、レ ボチロキシンナトリウム７．５μｇ／ｋｇ／ｈｒ又は１５μｇ／ｋｇ／ｈｒを連 続的に注入した。 実験動物の調整 体重１４．５ｋｇ及び２４．１ｋｇの断食雄雑種成犬に予め硫酸モルフィン（ Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ、Ｉｎｃ．，Ｃｈｅｒｒｙ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｊｅｒ ｓｅｙ）１．５ｍｇ／ｋｇ（皮下）を適用し、酸素中のハロタン５％（Ｈａｌｏ ｃａｒｂｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｏｒｔｈ Ａｕｇｕｓｔａ，Ｓｏ ｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）で顔面マスク及び強制換気を介して麻酔した（Ｆｏ ｒｅｇｇｅｒ Ｆｌｕｏｃａｒｂｏｎ，Ｓｍｉｔｈｔｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ）。犬を機械的に、１−２％ハロタンと共に換気して（Ａｉｒ−Ｓｈｉｅｌｄｓ Ｖｅｎｔｉｍｅｔｅｒ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ、Ｈａｔｂｏｒｏ、Ｐｅｎｎｓ ｙｌｖａｎｉａ）、外科的な麻酔及び角膜反射の抑制を保持した。麻痺剤は使用 しなかった。吐出ＣＯ₂圧をモニターし、４％〜５％の間に保持した（Ｂｅｃｋ ｍａｎ ＬＢ−２、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。深部食道温 度をモニターし、停止の前及び人工蘇生の後少なくとも１時間、恒温ブランケッ トシステム（Ｍｏｄｅｌ ５０−７０９５、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕ ｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｎａｔｉｃｋ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて３９． ０±１．０℃に保持した。空の膀胱を保持するために、尿道カテーテルを挿入し た。 静脈カテーテル２本を挿入し、１本を、蘇生剤を適用するために左頚静脈血管 から右心房まで通し、他方を液体適用のための左大腿静脈の筋肉枝内に通した。 液体適用のための左大腿静脈の筋肉枝内に配置されたカテーテルで動脈血圧を測 定した、左大腿動脈の筋肉枝内に配置されたカテーテルで動脈血圧を測定した（ Ｓｔｓｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ，Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｃ．， Ｏｘｎａｒｄ，Ｃａｌｉ ｆｏｒｎｉａ）。腹腔内デイスク電極（Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃ ｏ．，Ｅ５ＳＨ Ｓｉｌｖｅｒ Ｃｕｐ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ，Ｑｕｉｎｃｙ ，Ｍａｓｓａｃｈｓｅｔｔｓ）をリードＩＩ電気心音曲線（ＥＣＧ）をモニター するために配置した。各々の動物に、重炭酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉ ｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆａｉｒ Ｌｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）１．５ｍｅｑ／ ｋｇと共に０．４５％塩化ナトリウム（Ａｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ，Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）５００ｍｌを静脈適用して 、停止の前に適当な水和を確保し、引き続き回復期の間、０．４５％塩化ナトリ ウム（ＩＶＡＣ ５３０，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を２ｍ ｌ／ｋｇ／ｈｒの速度で連続的に静脈から滴加した。左第５間空での胸郭開口術 及び心膜切除術は、直接、心臓圧迫を促進した。頚静脈カテーテルの正しい配置 は、血管空間の直接接触により確認した。後の犬ジャケット及び水力／電力継ぎ 手に後に接触するために、全てのカテーテル及び電気リードを腹腔内から、背中 央肩胛骨領域内の皮膚を出るまで通した。脈動及び平均動脈血圧（ＭＡＰ）、Ｅ ＣＧ及び末端−吐出ＣＯ₂を連続的に６チャンネルオシログラフ（Ｍｏｄｅｌ ２００，Ｇｏｕｌｄ−Ｂｒｕｓｈ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）上に記録し た。心臓停止 心室細動が誘導される濃度に麻酔剤の濃度を減少し、標準化するために、室内 空気での換気（Ｍｏｄｅｌ ６０７，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｓ ｏｕｔｈ Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｔｔｓ）を継続しながら、外科的 装置設置の終了時にハロタンを止めた。角膜反射が回復したら（外科的麻酔のス テージ３、プレーン１）、直ちに、左心室外膜への１０−１５秒の６０Ｈｚ、２ ｍｓｅｃ矩形波刺激伝達により心臓を細動させた。換気を止め、その間、循環停 止をＥＣＧ、ＭＡＰ及び心臓の直接観察により確認した。人工蘇生 適温心室細動の９分後に、換気を再開始し、その間、直接心臓マッサージはＭ ＡＰを７５ｍｍＨｇ以上に保持した。エピネフリン（Ｂｅｒｌｅｘ Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｙ）４０μｇ／ｋｇ 及びドーパミン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１０μｇ／ｋｇ／ ｍｉｎ、引き続き迅速な連続リドカイン（Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ、Ｉｎｃ．） １ｍｇ／ｋｇ、重炭酸ナトリウム４ｍｅｑ／ｋｇ及び塩化カルシウム（Ａｍｅｒ ｉｃａｎ Ｒｅｇｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈｉｒｌｅ ｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）２５ｍｇ／ｋｇを中央静脈適用により血管拡張剤サポー トを開始した。２０−５０Ｊチャージ（Ｌｉｆｅｐａｋ ６ ｄｅｆｉｂｒｉｌ ｌａｔｏｒ／ｍｏｎｉｔｏｒ， Ｐｈｙｓｉｏ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）を右 及び左心室表面上に配置されたパドル３１ｃｍ²を用いて分配することにより、 心臓転位（Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ）を試みた。付加的な薬剤及びチャージ をＭＡＰ及びＥＣＧモニターにより指示されるように適用した。 人工蘇生後のドーパミン注入は、ＭＡＰを７５ｍｍＨｇ以上に必要なだけ長い が、６時間よりは長くなく（典型的には３０分間のみ）保持した。ゴムカテーテ ルを、胸壁を通し、パースストリング構造を有する場所にシールし、胸郭閉鎖の 後に空気又は液体蓄積を排泄するために、中間サクシヨン（Ｇｏｍｃｏ Ｔｈｏ ｒａｃｉｃ Ｐｕｍｐ，Ｇｏｍｃｏ Ｃｏｒｐ．，Ｂｕｆｆａｌｏ，Ｎｅｗ Ｙ ｏｒｋ）を用いた。機械的換気を、自然な換気が確保されるまでであるが、６時 間を越えずに（典型的には３０分間のみ）続けた。嘔吐反応の回復により、管を 除いた。 ４匹の犬は、引き続く外科的調整完結のために室内空気ベンチレーター上に置 かなかったが、代わりに、ハロタン０．５％上に保持した。心臓は細動した。心 室細動時に、直ちに、心臓転位を試み、直ちに人工蘇生された犬に指示されたよ うに適用した。この群を、以後、対照群と同定した。ハロタン／酸素を胸郭閉鎖 後の室婦負空気換気に代えた。このような方法で、これら動物は充分な外科的処 置を受け、その間できるだ け短い期間の心室細動及び人工蘇生を保持する。他の第３の実験群は、最少虚血 （約３０秒）を有したが他は同じ外科的操作を有する対照とは対照的に、管理さ れた９分間の心臓停止を施した。 全ての犬に、スペクチノマイシン（Ｃｅｖａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉ ｎｃ．，Ｏｖｅｒｌａｎｄ Ｐａｒｋ Ｋａｎｓａｓ）１０ｍｇ／ｋｇ（筋注） を適用した。この試験で、手術後鎮痛を要求する症状を示す動物はいなかった。 各々の動物を、ジャケット及びスイベル（ｓｗｉｖｅｌ）（Ａｌｉｃｅ Ｋｉｎ ｇ Ｃｈａｔｍａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｒｔｓ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃ ａｌｉｆｏｒｎｉａ）中に入れ、３本の電気的及び３本の水力学的連結を可能と し、檻中での自由運動を許した。停止後２４時間まで生存している動物をナトリ ウムペントバルビタール１２０ｍｇ／ｋｇ（静注）により殺し、引き続き最終的 神経欠損を記録し、かつ血液サンプリングをした。心臓、肺及び傷部分の死後検 査は、医者診断及び心臓虫感染により同定管理した。その死の原因が神経学的損 傷以外の原因（出血、気胸、カテーテル配置など）に帰因する場合には、この研 究から動物を排除した。血液サンプリング 甲状腺ホルモン、ｐＨ、ヘマトクリット及び血漿グルコース測定のために、動 脈血液試料を採取した。最初の試料は、大腿動脈カテーテルの挿入直後に抜き取 り、基本とした。次いで、外科手術の間に、動脈血液ｐＨを７．３８〜７．４１ （ｐＨ／血液 ガス アナライザー １１３、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔ ｓ）に保持するのに必要に応じて換気及び重炭酸塩適用を行った。血漿グルコー ス濃度は、自動化されたグルコースアナライザー（ＹＳＩ Ｍｏｄｅｌ ２３Ａ ，Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ，Ｏｈｉｏ）を用いるグルコースオキシダー ゼ法により測定した。ヘマトクリット測定は、マイクロ遠心分離管を用いて行っ た。第２の試料は、心室細動の誘導の直前（停止前；ｐｒｅ−ａｒｒｅｓｔ）に 、かつ第３の試料は、動物が人工蘇生された直後（停止後：ｐｏｓｔ−ａｒｒｅ ｓｔ）に採取した。残りの試料は、停止後０．５、１、２、４、６、１２及び２ ４時間に採取した。各々のサンプリング時間で、ＭＡＰ、心拍（ＨＲ）及び体温 （手術台上では食道内、戻し檻中におく場合には、直腸）を記録した。ブラッダ ーカテーテルが取り除かれるまで（停止後６時間よりは遅くない）全排尿量も記 録した。甲状腺ホルモン検定 すべての１０試料で、甲状腺検定（全チロキシン、Ｔ４；遊離チロキシン、Ｆ Ｔ４；３，５，３’−トリヨードチロニン、Ｔ３；遊離３，５，３’−トリヨー ドチロニン、ＦＴ３；及び逆３，３’，５’−トリヨ ードチロニン、ＬｒＴ３）のための動脈血液試料を、凝結活性化された試験管（ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＳＳＴ ６５１０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｙ）中に抜き出し、室温で３０分間 凝結させ、１３００ｇで１０分間遠心させた。血清を除き、−２０℃で貯蔵した 。標準ラジオイムノアッセイ法を用いてこの甲状腺ホルモンを検定した。神経学的欠損評価 神経学的欠損を評価するために、停止後１、２、６、１２及び２４時間に標準 スコアで評価した。各々の神経学的機能レベルの詳細な記載の審議により、観察 者間変動を解消した。表中に記載のように、１００点の内、１８を自覚に、１８ を呼吸機能に、１６を脳神経機能に、２０を脊髄神経機能に、かつ２８を運動機 能に割り当てることができる。 プロトコル及び実験群 この研究での動物を、以下に示すような４群に分けた。心臓停止の誘導の前の 一般的調整又は手段に関しては、これらの群の間に相違はない。対照 ４匹の犬では、人工蘇生を開始する前に３０秒を越えない心室細動（前記のよ うな）を起こさせた。これら動物には、基本調整に記載以外の処置及び投薬の処 置を行わなかった。非処置 非処置群の犬１０匹に人工蘇生を開始する前に適温心室細動９分間を起こさせ た。これらの動物には、基本調整に記載以外の処置又は投薬を行わなかった。処置−７．５ 処置−７．５群の犬１１匹に、非処置群と同様に適温心室細動９分間を起こさ せた。直ちに引き続き心肺蘇生を行うが、この処置−７．５群には、レボチロキ シンナトリウム（Ｌ−Ｔ４；Ｂｏｏｔｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉ ｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｉｎｓｈｉｒｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）７．５μｇ／ｋｇ／ ｈｒを、中央静脈カテーテルを通して回復期間（２４時間）の持続のために、絶 えず注入した。この群の処置をした犬には、それらの調整及び人工蘇生に関する 前記のこと以外の処置又は投薬を適用しなかった。処置−１５ この処置１５−群の犬８匹は、停止後ＬＴ４ １５μｇ／ｋｇ／ｈｒを与えた ことを除き、処置−７．５群と同様であった。この処置犬にはその調整及び人工 蘇生に関する前記のこと以外の処置又は投薬を適用しなかった。統計学的計算 全ての生理学的変数の比較を、分散の分析法（ＡＮＯＶＡ−Ｓｃｈｅｆｆｅ） で評価した。神経学的損傷スコアは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ 分析を用 いて非パラメトリックに比較した。１２時間点（全ての動物が生存し、データが 最も一貫している時間である最終試料採取時間であるのでこれを選択）での甲状 腺ホルモンの群間の差を評価するために、対になっていない２−ｔａｉｌｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’s ｔ−テストを用いた。群内の甲状腺ホルモンの違いは、停 止前と１２時間試料の間で、対になった２−ｔａｉｌｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−テストで評価した。全１６５０から取り出した個々の１０ホルモン試料は 、それらの各群の平均からの２標準偏差より大きく、この分析内に包含されない 。全ての平均データは、平均±１として標準誤差（ＳＥＭ）で表される。全ての 統計的計算は、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ ＩＩ コンピュータで、Ｓｔａｔｖｉｅｗ ＳＥ＋Ｇｒａｐｈｉｃｓ^TMソフトウエア パッケージを用いて行った。 全ての群の全ての動物は、停止後少なくとも１２時 間生存した。生存の平均時間は、２４．０±０．０（対照）、２２．０±１．０ （非処置）、２１．４±１．２（処置−７．５）、及び２１．２±１．６（処置 −１５）であり、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ｅｘａｃｔテストで統計学的な差は認めら れなかった。甲状腺ホルモン 人工蘇生に引き続く対照及び非処置群の対のＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−分析に より、全Ｔ４、遊離Ｔ４、全Ｔ３、遊離Ｔ３における統計学的に有意な、迅速か つ持続的な減少が検出された。非処置（ｐ＜０．００１）及び対照（ｐ＜０．０ ７２）の双方の群は、同時に逆Ｔ５の急性増大を示した。 処置−７．５及び処置−１５群における全及び遊離Ｔ４は、人工蘇生に引き続 く有意な、かつ持続された増大を示した。しかしながら、全及び遊離Ｔ３値は、 群の間で顕著に異なった。甲状腺ホルモン補充にもかかわらず、処置−７．５群 は、全及び遊離Ｔ３の双方で、なお有意な減少を示した。処置−１５群における Ｔ３値は、大きい標準誤差で示されるような変動をし、停止後１２時間でこの処 置−１５群における全及び遊離Ｔ３濃度は、停止前濃度よりも著しく高められた （同様に１２時間での他の群のよりも著しく高い）。処置−１５群においてのみ 、全及び遊離Ｔ３の血漿濃度が人工蘇生に引き続く２４時間の間のホルモンに関 する正常範囲内又はそれ以上であった。甲状腺ホルモ ン補充は、処置−７．５及び処置−１５群の双方で、逆Ｔ３濃度を、群間の停止 前のみならず、非処置群でも同様に増加させた（ｐ＝０．０００１）。神経欠損 各々の犬で得られた神経欠損スコアを以下に示す： 全ての犬は、停止後最初の１２時間は生存したが、処置−７．５群は、９分心 臓停止の３群で最大の神経改良を示し、非処置群に比べて停止後６及び１２時間 でＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ（非パラメトリック）で統計学的有意性を得て いる。処置−１５群は、停止後１２時間で、対照と比べて統計学的に有意な改良 を示した。対照群は、モルヒンのかなりな投与、ハロタン麻酔３０分、開胸術／ 心嚢切開術、心室細動の急性エピソード及び心肺蘇生にもかかわらず、１２時間 での完全に回復された神経機能を示した。 ２４時間で、分析が全ての犬を包含するなら（死亡＝１００神経欠損スコア） 、９分停止群の間の統計学的に有意な分離はない。停止後２４時間以前に死亡し た１１匹の犬の内、処置−７．５群のすべての４匹及び処置−１５群の３匹の内 の２匹は、対照群及び同じ 基本モデルを用いる多くの先行研究に認められる死をもたらす多くの典型的な神 経発作とは異なる方法で、心臓ポンプ異常又は細動時に突然死亡した。この非神 経学的死亡を排除し、２つの処置群をプール（ｐｏｏｌｉｎｇ）すると（試料寸 法を増加させるため）、停止後１２時間での対照群からの統計学的分離を可能に する。プールなしでは、処置−７．５群（ｎ＝７）は、停止後２４時間で非処置 群（ｐ＝０．０３１）と比べた際に、なお統計学的に有意な改良を示すが、処置 −１５群（ｎ＝６）は、対照群と比べた際に、もはや有意な差を示さなかった（ ｐ＝０．１９）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ダレシー，ルイス ジー. アメリカ合衆国 ミシガン 48109 アン アーバー メディカル サイエンス ビ ルディング ２ 7799 フィジオロジー デパートメント ザ ユニヴァーシティー オブ ミシガン メディカル スクール デパートメンツ オブ フィジオロジー アンド サージェリー 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．心臓停止に陥った患者における中枢神経系虚血を最少にする方法において 、この方法は、保護作用量の少なくとも１種の甲状腺ホルモンを連続的注入によ り患者に適用することを特徴とする、中枢神経系虚血を最少にする方法。 ２．甲状腺ホルモンは、レボチロキシン、リオチロニン、Ｌ−３，３’，５’ −トリヨードチロニン、Ｌ−３，５−ジヨードチロニン又はこれらの混合物であ る、請求の範囲１に記載の方法。 ３．甲状腺ホルモンをそのナトリウム塩の形で適用する、請求の範囲２に記載 の方法。 ４．甲状腺ホルモンは、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム 又はこれらの混合物である、請求の範囲３に記載の方法。 ５．甲状腺ホルモンは ａ）レボチロキシン又はそのナトリウム塩であり、約０．１〜約１５μｇ／ｋｇ ／ｈｒの範囲内の量で連続的に適用されるか又は ｂ）リオチロニン又はそのナトリウム塩であり、約０．０１〜約７．５μｇ／ｋ ｇ／ｈｒの範囲内の量で連続的に適用されるか又は ｃ）ＬｒＴ３又はその塩であり、約０．２〜約３０μｇ／ｋｇ／ｈｒの範囲内の 量で連続的に適用される、 請求の範囲１に記載の方法。 ６．少なくとも１種の甲状腺ホルモンの連続的注入の開始の前に、少なくとも １種の甲状腺ホルモンの最初のボラス投与量を患者に適用する、請求の範囲１に 記載の方法。 ７．ボラス投与量を構成する甲状腺ホルモンは、レボチロキシン、リオチロニ ン、Ｌ−３，３’，５’−トリヨードチロニン、Ｌ−３，５−ジヨードチロニン 又はそれらの混合物である、請求の範囲６に記載の方法。 ８．ボラス投与量を構成する甲状腺ホルモンは、レボチロキシンナトリウム、 リオチロニンナトリウム又はこれらの混合物である、請求の範囲６に記載の方法 。 ９．ボラス投与量を構成する甲状腺ホルモンは、 ａ）レボチロキシン又はそのナトリウム塩であり、最初のボラス投与量は、約５ ００μｇ〜約５０００μｇの範囲内にあるか又は ｂ）リオチロニン又はそのナトリウム塩であり、最初のボラス投与量は約３０μ ｇ〜２５００μｇの範囲内にあるか又は ｃ）ＬｒＴ３又はそのナトリウム塩であり、最初のボラス投与量は、約１００μ ｇ〜約１００００μｇの範囲内にある、請求の範囲６に記載の方法。 １０．連続的注入により適用される甲状腺ホルモンは、 ａ）レボチロキシン又はそのナトリウム塩であり、約０．１〜約１５μｇ／ｋｇ ／ｈｒの範囲内にある量で連続的に適用されるか ｂ）リオチロニン又はそのナトリウム塩であり、約０．０１〜約７．５μｇ／ｋ ｇ／ｈｒの範囲内にある量で連続的に適用されるか ｃ）ＬｒＴ３又はそのナトリウム塩であり、約０．２〜約３０μｇ／ｋｇ／ｈｒ の範囲内にある量で連続的に適用される、 請求の範囲６に記載の方法。 １１．心臓停止に陥った患者における中枢神経系虚血を最少にするために甲状 腺ホルモンを使用すること。 １２．心臓停止に陥った患者における中枢神経系虚血を最少にするための医薬 品を製造するために甲状腺ホルモンを使用すること。 １３．保護作用量の主成分としての甲状腺ホルモンを薬物学的に認容性の希釈 剤又は担体と一緒に含有する、 心臓停止に陥った患者における中枢神経系虚血を最少にするための医薬組成物。