JPH09503514A

JPH09503514A - 硫酸半エステルの製法

Info

Publication number: JPH09503514A
Application number: JP7511245A
Authority: JP
Inventors: ユングハンスクラウス
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1993-10-09
Filing date: 1994-10-06
Publication date: 1997-04-08
Also published as: DK0722455T3; EP0722455B1; ATE169929T1; US5703261A; EP0722455A1; ES2122337T3; DE4334823C2; DE4334823A1; DE59406746D1; CA2172818A1; WO1995010528A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒは、有機基を表す］の硫酸半エステルを、一般式II ［式中、Ｒは、式Ｉ中におけると同じ意味を有する］のヒドロキシ化合物から製造する場合に、このヒドロキシ化合物を、不活性溶剤中で、一般式III

Description

【発明の詳細な説明】硫酸半エステルの製法本発明は、一般式ＩＲＯ−ＳＯ₂−ＯＨ（Ｉ）［式中、Ｒは、有機基を表す］の硫酸半エステルを、一般式ＩＩＲ−ＯＨ（ＩＩ）［式中、Ｒは、式Ｉ中におけると同じ意味を有する］のヒドロキシ化合物から製造する方法に関する。硫酸化と称されるような多くの方法は、既に公知である（Roempp Chemie Lexi kon 8te Auf.1979,p.4045.Franck'hsche Verlagshandlung，DE Stuttgart-und 9 te Aufl．1992,p4376- Georg Thieme Verlag,Stuttgart und New York）。この公知方法では、硫酸化試薬として硫酸、発煙硫酸、クロルスルホン酸、アミドスルホン酸又は三酸化硫黄が使用される。複雑なヒドロキシ化合物として最も使用される硫酸化試薬は、ピリジン−三酸化硫黄−錯体（Luis Fieser and Mary Fie ser；Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons Inc.New York et. al.Vol.1,1967,p127,Vol.2,1969,p393,Vol.3,1972,p275,Vol.4,1974,p473,Vol.9 ,1981,p396）であり、これを用いて特に、脂肪族アルコール、フェノール、ヒドロキシステロイド、炭水化物又はヒドロキシル基含有ヘテロ環化合物の硫酸半エステルが製造された。しかしながら、この試薬は、その使用時に屡々かなりの量の不所望の副生成物を生じる欠点を有するだけではない。ピリジン−三酸化硫黄−錯体そのものの製造は、非常に強い発熱反応で進行し、これが極めて強力で経費のかかる冷却が必要であり、殊に大工業的な反応ではかなり問題があり、かつ危険である状態が増大している。これにくわえて、反応の後処理時に生じる硫酸及びピリジンを含有する水の環境に認容性の排除処理は、かなりの経費の使用下にのみ可能である。意外にも、一般式Ｉの硫酸半エステルは、一般式Ｉのヒドロキシ化合物から、これを不活性溶剤中で、一般式ＩＩＩＯ（ＳＯ₂ＯＸ）₂ （ＩＩＩ）［式中、Ｘはアルカリ金属原子を表す］の二硫酸塩と反応させることにより製造できることを発見した。この反応は、おそらくピリジン−三酸化硫黄−錯体を用いるヒドロキシ結合の硫酸化と同様に多様に使用可能であろうが、存在する実験の範囲内では、従来、式中のＲがステロイド基であるような一般式ＩＩのヒドロキシ化合物のみが反応された。産業上の使用可能性の観点から、複合エストロゲンと称されるような硫酸半エステルの製造の重要性がある（複合エストロゲンは、例えば Firma Ayerst Lab .,New York社の Premarin(R)錠剤中に含有されており、複合エストロゲンの詳細な情報は、例えば、文献 Pharmacopeial Forum,May,June 1991,p1951-1962及び Journal of Chromatography 224,1981,355-370並びに234,1982,234-239 に記載されている）。これらの薬物学的に有効な複合エストロゲン及びその製造のための前駆物質は、一般式Ｉａ［式中、３個の・・・で示されている結合は、３個の単結合、２個の単結合と１個の二重結合又は２個の共役二重結合を表し、Ｙはカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、アシル基中に炭素原子数８個までを有するアシロキシメチレン基又はベンジルオキシメチレン基を表す］を特徴としている。一般式Ｉａの複合エストロゲンは、本発明の方法で一般式ＩＩａ［式中、結合・・・及びＹは、式Ｉａ中におけると同じ意味を有する］の相応するヒドロキシ化合物から製造できる。Ｙがヒドロキシメチレン基を表す式ＩＩａの化合物では、一般に、かなり僅かな収率でのみ所望の反応生成物が得られるだけである、それというのも、特にこのヒドロキシメチレン基がスルフェートエステル中に移行するからである。遊離の１７ａ−又は１７β−ヒドロキシ基を有する一般式Ｉａの複合エストロゲンの製造のために、良好な収率を得るために、大抵は、有利に、その１７ヒドロキシ基がエステル化されているか又はベンジル基でエーテル化されている式ＩＩａのヒドロキシ化合物から出発し、これを相応する一般式Ｉａの複合エストロゲンに変じ、保護基を公知の方法で除去する。本発明の方法それ自体は、簡単な方法で実施可能である。一般式Ｉのヒドロキシ化合物を不活性溶剤中に溶かすか又は懸濁させ、式ＩＩＩのジスルフェート１．０５〜１．５モルを加え、反応混合物を、場合により撹拌下に、１〜４８時間、０〜６０℃の温度で保持する。適当な溶剤は、例えば、塩素化された炭化水素、例えばジクロルメタン又はテトラクロルエタン、エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン又は双極性の中性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセタミド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチル燐酸トリアミドである。好適なジスルフェートは、殊に二ナトリウム−又は二カリウムジスルフェートである。反応混合物の後処理は、ピリジン−三酸化硫黄−錯体を用いるヒドロキシ化合物の硫酸化の際に使用すると同様な方法で行うことができる。次の実施例で、本発明の方法を詳細に説明する。例１３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン０．５ｇ及び二硫酸ナトリウム０．５ｇにジメチルホルムアミド２ｍｌ及びテトラヒドロフラン３ｍｌを加え、室温で３０時間放置する。次いで、反応混合物に１ｎ炭酸ナトリウム５ｍｌを加え、濾過し、瀘液を真空中で濃縮する。残分を、水５０ｍｌ中に入れ、活性炭を通して濾過し、瀘液を凍結乾燥させる。こうして、融点２７０−２７７℃の無色粉末として３−ヒドロオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３−ヘミスルフェートのナトリウム塩０．６ｇが得られる。［α］_D＝＋８１．２°（メタノール）例２ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の１７α−アセトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール０．５ｇに、二硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、室温で２４時間放置する。次いで、この反応混合物に１ｎ炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、これを２時間後に逆相−クロマトグラフィ−カラム上に加える（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1987,1339f ）。これを蒸留水２０ｍｌで洗浄し、メタノールで溶離させ、溶離液を真空中で濃縮させると、融点１５６〜１５８℃（分解）のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール−３−ヒドロゲンスルフェートのナトリウム塩０．５ｇが得られる。［α］_D ＝＋４０．３°（メタノール）例３１７α−アセトキシ−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３− オール０．５ｇにジメチルホルムアミド３ｍｌ及び二硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、室温で３０時間放置する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、これを真空中で濃縮する。残分に１ｎ苛性ソーダ水溶液７ｍｌを加え、室温で１．５時間放置し、１ｎ硫酸水で中和する。次いで、この反応混合物にイソプロパノール２０ｍｌを加え、濾過し、瀘液を真空中で濃縮させる。残分を５０℃の水２５ｍｌ中に溶かし、活性炭を通して濾過し、瀘液を真空中で濃縮させる。こうして、融点１５５〜１５７℃（分解）のベージュ色の粉末としてのエストラ−１，３，５（１０），７ −テトラエン−３，１７α−ジオール−３−ヘミスルフェートのナトリウム塩０．４ｇが得られる。［α］_D＝＋１５５°（メタノール）例４１７α−アセトキシ−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタン−３ −オール０．５ｇにジメチルホルムアミド２ｍｌ及び二硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、２０℃で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌで中和し、これを真空中で濃縮乾涸させる。残分を苛性ソーダ水１５ｍｌ中に入れ、２４時間放置し、酢酸で中和する。反応混合物を逆相クロマトグラフィカラム上に装入し、水で洗浄し、メタノールで溶離させる。溶離液を真空中で蒸発濃縮させると、融点１６６℃のエストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３，１７α−ジオール−３−ヘミスルフェート−ナトリウム０．４ｇが得られる。［α］_D＝−４．５°（メタノール）例５例２の条件下に、３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−１７−オン０．５ｇを二硫酸ナトリウムと反応させ、後処理すると、３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），８− テトラエン−１７−エン−３−ヘミスルフェート−ナトリウム０．４ｇが得られる。例６例２の条件下に、エストラ−１，３，５（１０），７−エストラテトラエン− ３，１７β−ジオール０．５ｇを二硫酸ナトリウムと反応させ、後処理すると、エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３．１７β−ジオール−１７ −ヘミスルフェート−ナトリウム０．４ｇが得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式ＩＲＯ−ＳＯ₂−ＯＨ（Ｉ）［式中、Ｒは、有機基を表す］の硫酸半エステルを、一般式ＩＩＲ−ＯＨ（II）［式中、Ｒは、式Ｉ中におけると同じ意味を有する］のヒドロキシ化合物から製造する場合に、このヒドロキシ化合物を、不活性溶剤中で、一般式ＩＩＩＯ（ＳＯ₂ＯＸ）₂ （III）［式中、Ｘはアルカリ金属原子を表す］の二硫酸塩と反応させることを特徴とする、硫酸半エステルの製法。２．Ｒはヒドロキシステロイドを表す、請求項１に記載の一般式Ｉの硫酸半エステルの製法。３．一般式Ｉａ［式中、３個の・・・で示されている結合は、３個の単結合、２個の単結合と１個の二重結合又は共役二重結合を表し、Ｙはカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、アシル基中に炭素原子数８個までを有するアシロキシメチレン基又はベンジルオキシメチレン基を表す］の複合エストロゲンを製造するために、一般式IIa ［式中、結合・・・及びＹは式Ｉａ中におけると同じ意味を有する］のヒドロキシステロイドを、不活性溶剤中で、一般式ＩＩＩＯ（ＳＯ₂ＯＸ）₂ （III）［式中Ｘはアルカリ金属原子を表す］の二硫酸塩と反応させることを特徴とする、複合エストロゲンの製法。