JPH09504024A - 置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（３）〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は各々水素であるか、またはＲ₆およびＲ₇は（ｉ）（式中Ｒ_aおよびＲ_bは水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および（ii）（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか；またはＲ₆は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか；それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、（ａ）または（ｂ）（式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである。）であり、そしてＲ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造に有用な中間体類および方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造方法 技術的分野 本発明は、置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造のために有 用である中間体類および方法に関するものである。発明の背景 ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である化合物類は、インビトロおよびインビボで ＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用であり、ＨＩＶ感染を阻害するのに有用 である。ある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類は、置換２，５−ジアミノ−３− ヒドロキシヘキサン部分を含む。特に興味あるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類は、 式１： ［式中、ＡはＲ₂ＮＨＣＨ（Ｒ₁）Ｃ（Ｏ）−であり、ＢはＲ_2aであるか、または 、ＡはＲ_2aであり、ＢはＲ₂ＮＨＣＨ（Ｒ₁）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ₁は低級アル キルであり、そしてＲ₂およびＲ_2aは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₃−Ｒ₄（式中、出現ごと に、Ｒ₃はＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ₅）−（式中、Ｒ₅は水素または低級アルキルで ある。）から独立に選択され、そして出現ごとに、Ｒ₄は複素環または複素環ア ルキルから独立に選択される。）である。］で表される化合物であるか、或いは 医薬上許容しうるその塩、プロドラッグまたはエステルである。式１で表される 化合物類は、１９９２年５月２７日に発行された欧州特許出願ＥＰ０４８６９４ ８号に開示されている。 式１で表される好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式２ａ： で表される化合物、あるいは医薬上許容しうるその塩、プロドラッグまたはエス テルである。 式１で表される別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式２ｂ： で表される化合物である。 式２ｂで表される化合物は、１９９４年７月７日に発行されたＰＣＴ特許出願 番号ＷＯ９４／１４４３６号で開示されており、これを参照して本明細書の一部 とする。 式１および２で表される化合物類を製造するために特に有用である中間体は、 式３： 〔式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、水素およびＮ保護基から独立に選択される。〕 で表される実質的に純粋な化合物であるか、またはそれの酸付加塩である。好ま しいＮ保護基Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、 トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つま たは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択される。 代わりに、それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中、Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）である。 さらに、Ｒ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−〔式中Ｒ_7aは低級アルキル（好ましくは、 ｔ−ブチル）またはベンジルである。〕であってよい。 さらに好ましいＮ保護基Ｒ₆およびＲ₇は、Ｒ₆およびＲ₇がベンジルおよび置換 ベンジル（ここで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメ チル、アルコキシ、ハ ロおよびフェニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されたものである。最も好ましいＮ保護基Ｒ₆ およびＲ₇は、Ｒ₆およびＲ₇が各々ベンジルであるものである。 好ましいＮ保護基Ｒ₈は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”〔式中、Ｒ”は低級アルキル、アル コキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（ここで、フェニル環は非置換であって も、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立 に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい。） である。〕である。最も好ましいＮ保護基Ｒ₈は、ｔ−ブチルオキシカルボニル である。 式３で表される好ましい中間体類は、（ｉ）Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が、各々水素 であるか、または（ii）Ｒ₆およびＲ₇は、各々ベンジルまたは置換ベンジル（こ こで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコ キシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）、または、それらが結合している窒素原子と一緒に なったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そしてＲ₈は水素 またはｔ−ブチルオキシカルボニルであるか、または（iii）Ｒ₆およびＲ₇が水 素で、そしてＲ₈がｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物である。発明の開示 本発明は、式３で表される実質的に純粋な化合物の製造のための中間体および 方法に関する。本発明の方法で重要な中間体は、式４： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ₇は、 Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか 、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中、Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そしてＲ₈は水素 または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキ シまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、 トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つま たは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される 実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩である。 好ましい中間体は、式４〔式中Ｒ₆およびＲ₇は、ベンジルおよび置換ベンジル （ここで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置 換基で置換されている。）から独立に選択され、そしてＲ₈は水素または−Ｃ（ Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、低級アルキル、アルコキシまたはフェニル（ここで、 フェニル環は低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独 立に選択された１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。）である。） である。〕で表される化合物である。 さらに好ましい中間体は、式４（式中、Ｒ₆およびＲ₇は、ベンジルであり、そ してＲ₈は水素およびｔ−ブチルオキシカルボニルである。）で表される化合物 である。 本発明の方法での別の主要な中間体は、式６： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中、ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメ チル、アルコキシおよびハロから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換 基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中、Ｒ_7aは、低級アルキルまたはベンジ ルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中、Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲ ンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）で表される化合物か、ま たは、それの酸付加塩である。 好ましい中間体は、式６〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、ベンジルおよび置換ベンジ ル（式中、ベンジル基のフェニル環は低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換 基で置換されている。）から独立に選択される。〕で表される化合物である。 さらに好ましい中間体は、式６（式中、Ｒ₆およびＲ₇はベンジルである。）で 表される化合物である。 ４および６の製造の方法は、反応図式Ｉに示される。Ｌ−フェニルアラニンを Ｎ保護（例えば、Ｒ₆およびＲ₇が共にベンジルである。）およびエステル化（例 えば、Ｒが低級アルキルまたはベンジルである。）し、化合物５を得る。不活性 溶媒中で５をアセトニトリルのα−カルバニオンと反応させると、ニトリル６が 生ずる。適切な不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（Ｍ ＴＢＥ）、ジエチルエーテルなど）、またはエーテル性溶媒と炭化水素溶媒（例 えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）の混合物が挙げられる。好ましい溶 媒は、ＴＨＦ／ヘプタン混合物である。アセトニトリルのα−カルバニオンは、 アセトニトリルを、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘ キサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リ チウムジエチルアミド、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基と反応させることによって製造 しうる。代わりに、５をシアノマロン酸ｔ−ブチルのエノラートと反応させ、そ れに続く脱カ ルボアルコキシル化により、ニトリル６が得られる。ニトリル６をベンジルグリ ニャール（例えば、塩化ベンジルマグネシウム）と反応させると、エナミン４が 得られる。 ４から３を製造する方法は、反応図式IIに示される。反応図式IIの方法で、Ｒ₇ がＲ_7aＯＣ（Ｏ）−である場合は、Ｒ_7aはベンジルである。カルボン酸（Ｒ₂₅ −ＣＯＯＨ、式中、Ｒ₂₅は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフ ェニルである。）の存在下で、不活性溶媒中、エナミン：還元剤：カルボン酸を １：約１〜約２０：約１〜約２０のモル比で、４をホウ水素化ホウ素還元剤（例 えば、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、Ｋ（ＯｉＰｒ）₃ＢＨ 、Ｎａ（ＯＭｅ）₃ＢＨなど）と反応させると、７（すなわち、３ａ（式中Ｒ₈は 水素である））が生ずる。好ましい還元剤は、ＮａＣＮＢＨ₃であり、そして好 ましいカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。エナミン：還元剤：カルボン酸 の好ましい比率は、１：約４：約４である。この方法では、還元剤をエナミンの 溶液に加え、続いてカルボン酸の添加を行う。 ４から３を製造する別法は、ワンポット２段反応手順を包含する。この代替製 法の最初の段階で、エナミンをホウ素含有還 元剤〔ここで、還元剤は予め、（ｉ）Ｒ₂₆−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₂₆は低級アルキ ル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）、（ii）Ｒ₂₇−ＳＯ₃ Ｈ（式中、Ｒ₂₇はＯＨ、Ｆ、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、低級ア ルキル置換フェニル、ハロフェニルまたはナフチルである。）および（iii）Ｒ_{2 8} −ＰＯ₃Ｈ₂（式中、Ｒ₂₈はＯＨ、低級アルキルまたはフェニルから選択される 酸、または前記酸の組合せと反応させる。〕と反応させる。 ホウ素含有還元剤の例としては、ホウ水素化還元剤（例えばば、ＮａＢＨ₄、 ＮａＣＮＢＨ₃、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄など）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ ノナン、（Ｒ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ ノナンまたは（Ｓ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３． １］ノナン等のようなホウ素含有還元剤、およびボランアミン錯体類〔例えば、 ボランアンモニア錯体、ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエ チルアニリン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン錯体、ボラ ン−ジメチルアミン錯体、４−（ボラン−ジメチルアミノ）ピリジン錯体、ボラ ン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−２， ６−ルチジン錯体、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−モルホリン錯 体、ボラン−４−フェニルモルホリン錯体、ボラン−ピペラジン錯体、ボラン− ピペリジン錯体、ボラン−ポリ（２−ビニルピリジン）錯体、ボラン−ピリジン 錯体、ボラン−ピロール錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン−トリエ チルアミン錯体等〕、ボランエーテル錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラ ン錯体等）、ボランスルフィド錯体（例えば、ボラン−メチルスルフィド錯体、 ボラン−１，４−オキサチアン等）およびボランホスフィン錯体（例えば、ボラ ン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−トリフェニルホスフィン錯体等）等の ＢＨ₃錯体が挙げられる。 好ましいボロン含有還元剤は、ホウ水素化還元剤である。好ましいホウ水素化 還元剤は、ＮａＢＨ₄である。 酸類Ｒ₂₆−ＣＯＯＨの例としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、 トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸およびペンタフルオ ロ安息香酸が挙げられる。酸類Ｒ₂₇−ＳＯ₃Ｈの例としては、硫酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン 酸、フェニルスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン 酸が挙げられる。酸類Ｒ₂₈−ＰＯ₃Ｈ₂の例としては、リン酸、メチルホスホン酸 、エチルホスホン酸およびフェニルホスホン酸が挙げられる。 好ましい酸は、Ｒ₂₇−ＳＯ₃Ｈである。さらに好ましい酸は、メタンスルホン 酸である。 別法の第１段階では、不活性溶媒中で酸をホウ素含有還元剤に加える。その後 、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に加える。この別法の第１段階で、エナ ミン：還元剤：酸のモル比は、１：約１〜約１０：約２〜約２０である。 別法の第１段階で、エナミン：還元剤：酸のさらに好ましいモル比は、１：約 ２〜約４：約４〜約１０である。エナミン：還元剤：酸の最も好ましいモル比は 、１：約２．５：約６である。 この方法についての適切な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジ エチルエーテル等のようなアルキル−およびアリール−エーテルおよびポリエー テルが挙げられる。 別法の第１段階で、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に 加える前に、所望によりプロトン性溶媒（例えば、イソプロパノール、エタノー ル、メタノール、水等）をホウ素含有還元剤／酸錯体に加えうる。その代わりに 、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に加える前に、プロトン性溶媒をエナミ ンと混合してもよい。プロトン性溶媒は、約０〜約１０モル当量（エナミンに基 づいて）の量で添加される。好ましいプロトン性溶媒は、約７モル当量の量のイ ソプロパノールである。 別法の第２段階には、第１段階から得られた反応混合物（すなわち、還元基質 ）に、ホウ水素化試薬（例えば、ＮａＢＨ₄、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、ＮａＣＮＢ Ｈ₃等、好ましくはＮａＢＨ₄）とカルボン酸〔Ｒ₂₉−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₂₉は低 級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）〕の錯体を 加えて、７〔すなわち、Ｒ₈が水素である３〕とすることが包含される。ホウ水 素化試薬／カルボン酸錯体は、不活性溶媒中で酸をホウ水素化試薬に加えること で製造される。 別法の第２段階で、好ましいカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。この別 法の第２段階で、還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸のモル比は、１：約１ 〜約８：約１〜約２４である。還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸の好まし いモル比は、 １：約４：約４〜約１２である。還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸の最も 好ましいモル比は、１：約４：約５である。 別法の第２段階は、第１段階から得られる反応混合物（すなわち、還元基質） に、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン、ジアミノエタン、ジアミノプ ロパン、エチレングリコール、プロピレングリコール等のようなホウ素錯化剤を 加え、続いて不活性溶媒中でケトン還元剤〔例えば、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、 ＮａＢＨ₃ＣＮ、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、Ｋ（ＯｉＰｒ）₃ＢＨ、Ｎａ（ＯＭｅ）₃ ＢＨ等、好ましくは、ＮａＢＨ₄〕を固形物または溶液として添加して、７〔す なわち、Ｒ₈が水素である３〕とすることもできる。適切な不活性溶媒としては 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、トリグライム等が 挙げられる。 別法の第２段階のこの型で、好ましいホウ素錯化剤は、トリエタノールアミン であり、そして好ましいケトン還元剤はＮａＢＨ₄である。還元基質：ホウ素錯 化剤：ケトン還元剤のモル比は、１：約３〜約４：約２〜約３である。還元基質 ：ホウ素錯化剤：ケトン還元剤の好ましいモル比は、１：約３：約２．５である 。ＮａＢＨ₄に対する好ましい溶媒は、ジメチルアセ トアミドである。 化合物７は、水素化（例えば、Ｈ₂およびＰｄ／Ｃ、またはＨ₂およびＰｄ（Ｏ Ｈ）₂、または蟻酸およびＰｄ／Ｃ、または蟻酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃ等 で）によりＮ−脱保護されて、式３ｂ（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が各々水素である。 ）で表される化合物とし得る。 別法として、化合物７の遊離５−アミノ基はＮ保護（例えば、ジ炭酸ジ−ｔ− ブチルまたは他の活性化ｔ−ブチルオキシカルボニルエステル類またはアジド類 と反応させることによりｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基として）されうる 。２−アミノ基上のＮ保護基は、上述のとおり選択的に取り除き、式３ｃ（式中 、Ｒ₆およびＲ₇は水素であり、そしてＲ₈はＮ保護基である。）で表される化合 物とし得る。 式３ｃで表される化合物の好ましい具体例は、Ｒ₈がｔ−ブチルオキシカルボ ニルである化合物である。この化合物を単離しそして精製するための好ましい方 法には、有機カルボン酸との塩に変換して結晶化することを包含する。適切な有 機カルボン酸の例としては、コハク酸、フマル酸、マロン酸、グルタル酸、ケイ 皮酸、リンゴ酸、マンデル酸、シュウ酸、酒石酸、ア ジピン酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸等が挙げられる。好ましいカルボン酸は 、コハク酸およびフマル酸である。 一方または他方がＮ−保護された形態の式３の化合物を使用すると、それ以外 のアミノ基をＮ−保護するのと同時に、２−アミノ基または５−アミノ基のいず れかを選択的にさらに機能化することが可能である。 化合物４から化合物７を製造する代替法を反応図式IIIに示す。反応図式IIIの 法で、Ｒ₇がＲ_7aＯＣ（Ｏ）−である場合には、Ｒ_7aは低級アルキルである。４ とＲ₉ＯＮＨ₂（Ｒ₉は水素、低級アルキルまたはベンジルである。）との反応は 、オキシム８を与える。オキシム８の還元（例えば、ＬｉＡｌＨ₄による）は、 ７を生ずる。 ４から３を製造する代替法を反応図式IVに示す。エナミン４の遊離アミノ基を 保護して、化合物９（Ｒ”はフェニル、置換フェニル、低級アルキル、ベンジル オキシまたはアルコキシである。）を得ることができる。Ｒ₆およびＲ₇は各々ベ ンジルであり、そしてＲ”がｔ−ブチルオキシであるのが好ましい。９をケトン 還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、リチウム・トリエチルボロハイ ドライドまたはホウ水素化ナトリ ウム等）と反応させると、アルコール１０を得る。１０を水素および水素化触媒 （例えば、酸化白金、炭素上の水酸化パラジウムまたは炭素上の白金等）で水素 化すると、ジ−Ｎ−保護された３となる。ジ−Ｎ−保護された３の選択的Ｎ−脱 保護により、モノ−Ｎ−保護３ａまたは３ｃが得られる。モノ−Ｎ−保護３ａま たは３ｃの他のアミノ基を引き続き脱保護すると、非保護ジアミノアルコール３ ｂを提供する。 ９から３を製造する別法を反応図式Ｖに示す。９（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ”は、先 に定義されたとおりである。Ｒ₆およびＲ₇はベンジルで、そしてＲ”はｔ−ブチ ルオキシであるのが好ましい。）を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、 （Ｒ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンま たは（Ｓ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナ ン等のようなホウ素含有還元剤、錯化および非錯化溶媒中のボラン溶液（例えば 、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジオキソランま たは塩化メチレン中のボラン溶液等、或いはそれの混合物）或いはボランエーテ ル錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）、ボランスルフィド錯体 （例えば、 ボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−１，４−オキサチアン等）、またはボ ランホスフィン錯体（例えば、ボラン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−ト リフェニルホスフィン錯体等）およびその均等物のようなＢＨ₃錯体と反応させ ると、ケトン１１が得られる。好ましいホウ素含有還元剤はボラン−テトラヒド ロフラン錯体である。ケトン１１を、例えばＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ ＣＮ、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、Ｋ（ＯｉＰｒ）₃ＢＨ、Ｎａ（ＯＭｅ）₃ＢＨ等で 還元すると、ジ−Ｎ−保護された３が生ずる。好ましいケトン還元剤はＬｉＡｌ Ｈ₄またはＫＢＨ₄である。 ここで使用される「低級アルキル」の語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチ ルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプ ロピル、ｎ−ヘキシル等を非限定的に含む、１〜６個の炭素原子を含有す る直鎖または分枝鎖アルキルラジカル（基）を意味する。 ここで使用される「アルコキシ」の語は、−ＯＲ₁₀（式中、Ｒ₁₀は低級アルキ ル基である。）を意味する。 ここで使用される「ハロ」の語は、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味する。 ここで使用される「ハロアルキル」の語は、トリフルオロメチル、トリクロロ メチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、 クロロエチル、２，２−ジクロロエチル等を非限定的に含む、１つまたはそれ以 上の水素原子がハロゲンに置換された低級アルキル基を意味する。 ここで使用される「ハロフェニル」の語は、クロロフェニル、ブロモフェニル 、フルオロフェニル、ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジ クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３， ４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフ ェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル 、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニ ル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフ ルオ ロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３， ５−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−ト リフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフ ルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオ ロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフル オロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェ ニル等を非限定的に含む、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの水素原子がハロ ゲンに置換されたフェニル基を意味する。 本発明の化合物の酸付加塩は、本発明のアミン含有化合物を無機または有機酸 と反応させて得ることができる。これらの塩は、以下のものを含むが、それに限 定されない。：アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパル テート、ベンゾエート、ベンゼンスルフォネート、ビスルフェート、ブチレート 、カンフォレート、カンフォルスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタン プロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノ エート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノ エ ート、フマレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダ イド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート（イセチオネート）、ラクテート、 マレエート、マロネート、グルタレート、マレート、マンデレート、メタンスル ホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエ ート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレ ート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネ ート、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。 酸付加塩形成に使用しうる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような 無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機 酸、さらには上記した他の酸が挙げられる。 ここで使用される「実質的に純粋」の語は、混入した他の立体異性体（エナン チオマーまたはジアステレオマー）が１０％より多くなく、好ましくは他の立体 異性体が５％より多くなく、最も好ましくは他の立体異性体が３％より多くない 化合物を意味する。 ここで使用されるとおり、「Ｓ」および「Ｒ」配置の語は、 ＩＵＰＡＣ １９７４ レコメンデーション・フォー・セクション・イー、ファ ンダメンタル・ステレオケミストリー、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９ ７６）４５，１３−３０によって定義されているとおりである。 以下の例は、本発明の化合物および方法をさらに例示するであろう。実施例１ （Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニン ベンジルエステル Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ、９７５モル）、炭酸カリウム（４４５ｋ ｇ、３２２０モル）、水（６７５Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）および塩化ベン ジル（４１５ｋｇ、３２７５モル）を含有する溶液を、１０〜２４時間、９０± １５℃に加熱した。反応混合物を６０℃に冷却し、下層の水層を取り除いた。ヘ プタン（８５０Ｌ）および水（３８５Ｌ）を有機物に添加し、攪拌し、層を分離 した。有機物を水／メタノール混合物（１５０Ｌ／１５０Ｌ）で１回洗浄した。 有機物を留去して所望の生成物を油状物として得、次の段階に精製なしで使用す る。 ＩＲ（ニート）３０９０、３０５０、３０３０、１７３０、１４９５、１４５ ０、１１６０ｃｍ^-1、¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７． ０（ｍ，２０Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．２（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．８（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．４，１４．４Ｈｚ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１７２．０、１３９．２、１３８．０、１３５．９、１２９．４、１２８．６ 、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１２８．１、１２８．１、１２６．９ 、１２６．２、６６．０、６２．３、５４．３、３５．６。［α］_D−７９°（ ｃ＝０．９，ＤＭＦ）。実施例２ａ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リル ５２０ｍＬテトラヒドロフランおよび４２０ｍＬアセトニトリル中に実施例１ の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）を含有する溶液を 、窒素下で−４０℃まで 冷却した。８５０ｍＬテトラヒドロフラン中にナトリウムアミド（４８．７ｇ、 １．２５モル）を含有する第２の溶液を−４０℃に冷却した。このナトリウムア ミド溶液に７５ｍＬアセトニトリルをゆっくりと加え、得られた溶液を１５分間 以上−４０℃で攪拌した。ナトリウムアミド／アセトニトリル溶液を−４０℃で ゆっくりと上記ベンジルエステル溶液に加えた。混合溶液を１時間−４０℃で攪 拌し、１１５０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液で反応停止した。得られた スラリーを周囲温度に加温し、有機物を分離した。この有機物を３５０ｍＬの２ ５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、９００ｍＬのヘプタンで希釈した 。この有機物を９００ｍＬの５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で３回、９００ ｍＬの１０％メタノール性水溶液で２回、９００ｍＬの１５％メタノール性水溶 液で１回、そしてさらに９００ｍＬの２０％メタノール性水溶液で１回洗浄した 。有機物を留去し、得られた材料を７００ｍＬの熱エタノール中に溶かした。室 温まで冷却すると、所望の生成物が沈殿した。濾過するとＬ−フェニルアラニン から５９％の収率で、所望の生成物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３０９０、３０５０、３０３０、２２５ ０、１７３５、１６００、１４９０、１４５０、１３７０、１３００、１２１５ ｃｍ^-1、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３（ｍ，１５Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０、１０．５Ｈｚ） 、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５、１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１９７．０、１３８．４、１３８．０、 １２９．５、１２９．０、１２８．８、１２８．６、１２７．８、１２６．４、 ６８．６、５４．８、３０．０、２８．４。［α］_D−９５°（ｃ＝０．５，Ｄ ＭＦ）。実施例２ｂ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リルの別の製造法 フラスコに、窒素下でナトリウムアミド（５．８ｇ，１３４ミリモル）を入れ 、続いて１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。攪拌溶 液を０℃に冷却した。アセトニトリル（８．６ｍＬ、１６５ミリモル）を１分か けて加え た。この溶液を５±５℃で、３０分間攪拌した。１２５ｍＬのＭＴＢＥ中に（Ｌ ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニン・ベンジルエステル（２５ｇ、９０％ 純度、５１．６ミリモル）を含む溶液を１５分間かけて添加し、反応が完了する まで（約３時間）、得られた不均質混合物を５±５℃で攪拌した。反応を１００ ｍＬの２５％ｗ／ｖクエン酸水溶液で停止し、２５℃に加温して層を分離した。 有機物を１００ｍＬのＨ₂Ｏで洗浄した。水層を分離し、有機物を濾過して真空 中で濃縮した。５０ｍＬのエタノールから残渣を結晶化して、１３．８ｇの所望 の生成物を白色固体として得た。実施例２ｃ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リルの別の製造法 ０℃に冷却したナトリウムアミド（１２０ｋｇ，３０７７モル）、ヘプタン（ １１９４Ｌ）、およびテトラヒドロフラン（５９０Ｌ）を含有する溶液に、実施 例１の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約９７５モル）、テトラヒドロ フラン（２９０Ｌ）、ヘプタン（５７０Ｌ）およびアセトニトリル（１１４Ｌ） を含有する溶液を添加した。添加は、５℃より低 い温度を維持しながら行った。混合溶液を０±５℃で約１時間攪拌し、２５％ク エン酸溶液（１５４０Ｌ）でｐＨを５．０〜７．０に調整して反応停止した。上 部有機層を分離し、そして２５％塩化ナトリウム水溶液（７１５ｋｇ）で洗浄し 、活性炭（２ｋｇ）で処理し、溶媒を留去した。得られた残渣を５５℃エタノー ル／水溶液（８０９ｋｇ／４０４ｋｇ）から結晶化した。結晶化する前に溶液を ０℃に冷却して、約２１５ｋｇの所望の生成物を得た。実施例３ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リルの別の製造法 温度計、窒素入口、均圧添加漏斗および機械的攪拌器を具備した１リットル容 ジャケット付反応フラスコに、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中のカリウム ｔ−ブトシキド（３２ｇ、０．２８９モル、３．０当量）の溶液を加え、−１０ ℃の内部温度に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびアセトニトリ ル（１５ｍＬ、０．２８９モル、３．０当量）中の実施例１の生成物（すなわち 、ベンジルエステル）（４２．０ｇ、０．０９６４モル、１．０当量）の溶液を 、これに均圧添加漏 斗から２０分かけて加えた。添加の間、内部温度を−５℃に上げた。反応（透明 なオレンジ色となる）混合物をさらに３０分間−１０℃で攪拌した。ベンジルエ ステル溶液添加後、その一部を１０％クエン酸水溶液で反応停止し、ヘプタンの 間に分配した試料をＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、１ｍＬ／ 分、ヘプタン中に１０％のイソロパノール、＠２０５ｎｍ）し、出発材料が残っ ていないこと、さらに所望のニトリルがＳ異性体主成分として９３％ｅｅで存在 することを認めた。反応器の残りの内容物を０℃に３０分かけて加温した。クエ ン酸（１０％水溶液、２００ｍＬ）、続いてヘプタン（１００ｍＬ）を加え、反 応内容物を２０℃に加温した。水相を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム水 溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水相を分離した。４５℃浴を使用して有機相を真 空中で濃縮した。ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）を加え、内容物が容量でおおよ そ１０％に減少するまで、真空蒸留した。機械的に攪拌しながら得られた懸濁物 を２０℃に冷却し、その温度で１８時間保持した。固体を濾過し、４５℃で真空 乾燥させた。最初の回収物は２０．５ｇ（５７％）であった。この材料は、ＨＰ ＬＣで＞９８％純度であった。実施例４ ２−アミノ−５Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェ ニルヘキス−２−エン テトラヒドロフラン（２８８Ｌ）中に実施例２のニトリル生成物（９０Ｋｇ、 ２４４モル）を含む−５℃溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（３７８Ｋｇ、Ｔ ＨＦ中２Ｍ、７０８モル）を加えた。溶液を周囲温度に加温し、そして分析結果 が出発物質残存を示さなくなるまで攪拌した。溶液を−５℃に再冷却し、ゆっく りと１５％クエン酸（４６５ｋｇ）の溶液に移した。追加のテトラヒドロフラン （８５Ｌ）を使用して当初の容器をすすぎ、これをクエン酸停止容器に加えた。 有機物を分離し、１０％塩化ナトリウム（２３５ｋｇ）で洗浄し、溶媒を留去し て固体にした。再度エタノール（２８９Ｌ）から生成物を再度ストリップし、８ ０℃エタノール（５８１Ｌ）に溶かした。室温に冷却し１２時間攪拌した後、得 られた生成物を濾過し、３０℃で真空乾燥機内で乾燥させて、約９５ｋｇの所望 の生成物を得た。 融点１０１〜１０２℃、ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）３６３０、３５００、３１１０、 ３０６０、３０３０、２２３０、 １６２０、１５９５、１５２０、１４９５、１４５０ｃｍ^-1、¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．８（広幅ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ，２０Ｈ）、 ５．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（広幅ｓ、１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４． ７Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、３． ２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、１４．４Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６． ６，１４．４Ｈｚ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１９８．０、１６２．８、 １４０．２、１４０．１、１３６．０、１２９．５、１２９．３、１２８．９、 １２８．７、１２８．１、１２８．０、１２７．３、１２６．７、１２５．６、 ９６．９、６６．５、５４．３、４２．３、３２．４。［α］_D−１４７°（ｃ ＝０．５，ＤＭＦ）。実施例５ａ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒ ドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン Ａ．テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）中にホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ 、１７５モル）を含有する懸濁物を、−１０±５℃未満に冷却した。メタンスル ホン酸（４１．６ｋｇ、 ４３３モル）をゆっくりと加え、添加の間温度を０℃未満に維持した。添加が完 了したら、０℃未満の温度を維持しながら、水（６Ｌ、３３３モル）、実施例４ の生成物（２０ｋｇ、４３モル）およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液を ゆっくりと加えた。混合物を少なくとも１９時間、０±５℃で攪拌した。 Ｂ．分離フラスコに、ホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）およ びテトラヒドロフラン（１５７Ｌ）を加えた。−５±５℃に冷却した後、１５℃ 未満の温度に維持しながらトリフルオロ酢酸（２４．８ｋｇ、２１８モル）を加 えた。溶液を３０分間、１５±５℃で攪拌し、１５℃未満の温度に維持しながら 、段階Ａから得られる反応混合物に加えた。反応が完了するまで、これを２０± ５℃で攪拌した。その後、溶液を１０±５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１９５ ｋｇ）で反応停止した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１６２Ｌ）を加えて攪拌し た後、有機層を分離し、０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ ｖ塩化アンモニウム水溶液（１９５ｋｇ）で１回、そして２５％塩化ナトリウム 水溶液（１６０ｋｇ）で２回洗浄した。溶触を留去して所望の生成物を油状物と して得、これ次の段階に直接使用した。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３５１０、３４００、３１１０、３０６０、３０３０、１ ６３０、¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２（ｍ，２０Ｈ）、４ ．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．６５ （ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１４０．８、１４０．１、１３８．２、１２９． ４、１２９．４、１２８．６、１２８．４、１２８．３、１２８．２、１２６． ８、１２６．３、１２５．７、７２．０、６３．６、５４．９、５３．３、４６ ．２、４０．１、３０．２。実施例５ｂ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒ ドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサンの別の製造法 １，２−ジメトキシエタン（１３５６Ｌ）中にホウ水素化ナトリウム（３０ｋ ｇ、７９３モル）を含有する懸濁物を、−５℃未満に冷却した。５℃未満の温度 に維持しながら、メタンスルホン酸（１９２ｋｇ、１９９８モル）をゆっくりと 加えた。 添加が完了したら、５℃未満の温度に維持しながらイソプロパノール（１４２Ｌ 、１８４９モル）、実施例４の生成物（１２３ｋｇ、２６７モル）および１，２ −ジメトキシエタン（３１１Ｌ）の溶液を、ホウ水素化物溶液にゆっくりと加え た。混合物を１２時間以上、０±５℃で攪拌した。 その後、トリエタノールアミン（１１８ｋｇ）の追加で反応を停止した。反応 混合物の温度は、停止反応の間、５℃未満に維持した。その後、１０℃未満に温 度を維持しながら、ホウ水素化ナトリウム（２５ｋｇ、６６１モル）およびジメ チルアセトアミド（１８４ｋｇ）を含有する別の溶液を加えた。溶液を３時間、 １０±５℃で攪拌した。その後、水（１３７５Ｌ）で溶液を反応停止し、３０分 間激しく攪拌した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１０９６Ｌ）と混合した後、有 機層を分離し、３％ＮａＯＨ（４４３ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ｖ塩化アンモニ ウム水溶液（１４９２ｋｇ）で１回、そして２５％塩化ナトリウム水溶液（１５ ８８ｋｇ）で１回洗浄した。有機物をストリップし、所望の生成物を油状物とし て得た。実施例６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェ ニル−ヘキサン二塩酸塩 メタノール（２５０ｋｇ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（２０ｋ ｇ、４３．１モル）を含む攪拌溶液に、水（２３ｋｇ）中に蟻酸アンモニウム（ １３．６ｋｇ、２１５モル）を含む水溶液、および炭素上の５％湿潤パラジウム （４．０ｋｇ、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）触媒、Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、重量でお およそ５０〜６０％の水）を含む懸濁水溶液を添加した。得られた懸濁物を加熱 して６時間還流（７０±１０℃）し、その後室温に冷却した。珪藻土の床を通し て懸濁物を濾過した。ケーキをメタノール（２×３０ｋｇ）で洗浄した。濾液を 真空蒸留で濃縮して、水性油状物とした。この水性残渣を１ＮのＮａＯＨ（２０ ０Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（１５５ｋｇ）で抽出した。２０％塩化ナトリウム 水溶液（１９４ｋｇ）、さらに水（９７ｋｇ）で有機生成物層を洗浄した。その 後、酢酸エチル生成物溶液を濃縮して、真空蒸留下で油状物とした。残渣にイソ プロパノール（４０ｋｇ）を加え、 再度溶液を真空蒸留で濃縮して油状物を得た。この油状物に、イソプロパノール （１６０ｋｇ）および濃塩酸（２０．０ｋｇ）を添加した。懸濁液／溶液を加熱 して１時間還流し、徐々に室温に冷却した。その後、スラリーを１２〜１６時間 攪拌した。スラリーを濾過し、酢酸エチル（３０ｋｇ）でケーキを洗浄した。イ ソプロパノール（９３ｋｇ）および水（６．２５ｋｇ）中に湿潤ケークを再懸濁 し、加熱して１時間攪拌しながら還流した。反応混合物を徐々に室温に冷却し、 １２〜１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、イソプロパノール（１２ｋｇ） で湿潤ケーキを洗浄した。真空乾燥機で、４５℃、およそ２４時間固形物を乾燥 して、７．５ｋｇの所望の生成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．４０〜７．１５（ｍ，１０Ｈ ）、３．８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４、３．７、３．７Ｈｚ）、３．６８〜 ３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．５、３．５ Ｈｚ）、３．０５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、¹³ Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１３５．３、１３５．１、１２９ ．０、１２８．９、１２８．７、１２８．７、１２７．１２、１２７．０７、６ ７．４、 ５７．１、５１．６、３８．４、３５．５、３５．２。実施例７ ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ＭＴＢＥ（１０９６Ｌ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（およそ１ ０５ｋｇ、２２６モル）を含む溶液に、ＢＯＣ無水物（６５ｋｇ、３７３モル） および１０％炭酸カリウム（５５０ｋｇ）を添加した。反応が完了するまで（お よそ１時間）、この溶液を攪拌した。底部層を取り除き、有機物を水（６６５Ｌ ）で洗浄した。その後、溶媒を留去して、所望の生成物を油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５８ （ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３． ３８（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（広幅ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．３ ８（ｍ，２０Ｈ）。実施例８ａ ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン メタノール（３５０ｍＬ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６− ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）を含む攪拌溶液に、蟻酸アン モニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）および炭素上の１０％パ ラジウム（２．４ｇ）を添加した。６０℃で３時間、７５℃で１２時間、窒素下 で溶液を攪拌した。１ｍＬの氷酢酸と一緒に蟻酸アンモニウム（６ｇ）および炭 素上の１０％パラジウム（１．５ｇ）を追加した。還流温度で２時間以内に反応 を完了させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトの床を通して濾過した。濾 過ケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に合せた濾液を濃縮した。 １ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）に残渣を取り出し、塩化メチレン（２×２００ｍ Ｌ）に抽出した。合せた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸 ナトリウム上で脱水した。減圧下に溶液を濃縮すると、所 望の生成物が淡い色の油状物として得られ、これを放置すると徐々に結晶化した （５ｇ）。生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メ チレン中に５％メタノール）によって行った。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８ （ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（広幅ｓ，２Ｈ）、２．５２（ ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９ ５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，１０Ｈ ）。実施例８ｂ ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・コハク酸塩 メタノール（４３７Ｌ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジ フェニルヘキサン（約１２７ｋｇ、２２５モル）を含む溶液に、炭素上の５％パ ラジウム（２４ｋｇ）のメタノール性（２８５Ｌ）スラリーを添加した。 これにメタノール（３６１Ｌ）中に蟻酸アンモニウム（８４ｋｇ、１３３２モル ）を含む溶液を加えた。溶液を７５℃に６〜１２時間加熱し、室温に冷却した。 濾過助剤（セライト）で被覆したフィルターを使用して、固形物を反応混合物か ら濾取し、加熱および真空（７０℃まで）を使用して反応混合物からメタノール を留去した。加熱（４０℃）しながら残渣を酢酸イソプロピル（４４００ｋｇ） 中に溶かし、１０％炭酸ナトリウム溶液（７２５ｋｇ）で、最終的に水（６６５ Ｌ）で洗浄した。両方の洗浄は、生成物を液状に維持するために４０℃で行なっ た。溶媒を真空下で加熱（７０℃まで）して取り除いた。イソプロピルアルコー ル（４７５Ｌ）を加え、残留溶媒を留去した。イソプロパノール（１２００Ｌ） を残渣に加え、均質になるまで撹拌した。この溶液に、イソプロパノール（１２ ００Ｌ）中にコハク酸（１５〜４０ｋｇ）を含む溶液を加えた。溶液ジャケット を７０℃に加熱し、全ての固形物を溶かし、徐々に室温に冷却させ、さらに６時 間攪拌した。溶液を濾過し、所望の生成物を白色固形物として得た（５５〜８０ ｋｇ）。 融点：１４５〜１４６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０ ．９７（ｄ，３Ｈ，ＩＰＡ）、１．２０ （ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ，コハク酸）、２． ５５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ，ＩＰＡ）、６．６０ （ｄ，１Ｈ，アミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ，ＩＰＡ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２ Ｈ，コハク酸）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．３５ （ｍ，１０Ｈ）。 同様の方法で、［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの以下の塩類を 製造した。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・フマル酸塩 融点：１５７〜１５９℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９８ （ｄ，８Ｈ，ＩＰＡ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｔ，２Ｈ）、２．６ ２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ ，フマル酸）、６．５７（ｄ，１Ｈ，アミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１ ０Ｈ）。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・マロン酸塩 融点：１５０〜１５２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，１Ｈ，ＩＰＡ ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２ ．６６（ｓ，１Ｈ，マロン酸）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ） ，３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，アミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）ｄ ２８．２、３６．１、３８．５、３８ ．９、３９．８、４８．０、５４．６、６５．３、７７．３、１２５．８、１２ ６．７、１２７．８、１ ２８．５、１２９．２、１２９．３、１３６．５、１３８．８、１５５．０、１ ７１．５。 グルタル酸［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン塩 融点：１６２〜１６４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，６Ｈ，ＩＰＡ ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ，グル タル酸）、２．２５（ｔ，２Ｈ，グルタル酸）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６ ７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ ，１０Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２５．５、２８．２、３４．０、４８．５ 、５５．４、６２．０、６８．６、７７．０、１２５．６、１２５．７、１２７ ．８、１２７．９、１２９．１、１３９．０、１３９．５、１５４．９、１７４ ．５。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５− ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・トランス− ケイ皮酸塩 融点：１６４〜１６５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ）、１． ５７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１ Ｈ，ケイ皮酸）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ，１２Ｈ）、７． ３３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，ケイ皮酸）、７．５９（ｍ，２Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２８．２、４８．３、５５．２、６８．３ 、７７．１、１０１．８、１２５．６、１２５．８、１２７．８、１２８．２、 １２８．８、１２９．２、１３４．９、１３９．１、１３９．２、１４１．５、 １６６．０、１６８．３、２００．０。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｌ−リンゴ酸塩 融点：１５２〜１５４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｄ，３Ｈ，ＩＰＡ ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、２．４０ （ｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、２．４８〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｍ ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ ，ＩＰＡ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、６．６０（ｄ，１Ｈ，ア ミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２５．５、２８．２、４８．３、５５．１ 、６１．８、６５．５、６７．３、７７．０、１２５．５。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｓ（＋）マンデル酸塩 融点：１６５〜１６７℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｒ（−）マンデル酸塩 融点：１７３〜１７５℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・シュウ酸塩 融点：２０１〜２０２℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・シュウ酸・二塩酸塩 融点：２０６〜２０８℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｄ−酒石酸塩 融点：１８７〜１８８℃。実施例９ シン−（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイ ミノ−１，６−ジフェニル−３−オキソ−ヘキサンおよびアンチ−（２Ｓ）−２ −（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイミノ−１，６−ジフェ ニル−３−オキソ−ヘキサン ５０ｍＬのアセトニトリル中に１．０ｇ（２．１７ミリモル） の（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェ ニル−３−オキソ−４−ヘキセンおよび３４７ｍｇの塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキ シルアミン（２．１７ミリモル）を含む溶液を、Ｎ₂雰囲気下で１時間還流した 。真空下でほとんどのアセトニトリルを取り除いた後、残渣を２０ｍＬの飽和Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液で処理し、２０ｍＬずつのジクロロメタンで４回抽出した。有 機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、真空濃縮して１．２４ｇ（１００％）の 所望のシンおよびアンチ混合物を無色油状物として得た。シン−Ｏ−ベンジルオ キシムおよびアンチ−Ｏ−ベンジルオキシムを、ヘキサン中５０％のジクロロメ タンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって分離した。 シン−Ｏ−ベンジルオキシム：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．８５（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ） 、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ，ｑＡ Ｂ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、３．６９（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑＡＢ）、６．９７〜７．３２（２５Ｈ，ｍ）。質量 スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６７。 アンチ−Ｏ−ベンジルオキシム：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．８７（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、４．２Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、３ ．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｑＡＢ）、３．７０ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、６．６８〜７．３５ （２５Ｈ，ｍ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６７。実施例１０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−アミノ−１ ，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の製造法 ２ｍＬのテトラヒドロフラン中に１００ｍｇ（０．１７６ミリモル）のシン− （２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイミノ−１ ，６−ジフェニル−３−オキソ−ヘキサンを含む溶液を、０℃で、テトラヒドロ フラ ン中の水素化リチウムアルミニウム１Ｍ溶液０．８８２ｍＬ（０．８８２ミリモ ル）で処理した。反応混合物をゆっくり周囲温度に加温して、１５時間攪拌した 。混合物を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄水溶液（０．２５ｍＬ）で反応停止し、得られた沈殿 を濾別した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中の２％メタノールおよび２％イソ プロピルアミンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して 、７６．３ｍｇ（９３％）の所望の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）化合物および２つの異 性体（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒおよび２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）を９．６：１：０．７の比率 で得た。 シンおよびアンチ混合物から出発すると、８．０：０．６：１のジアステレオ マー比で同一の生成物を付与する。実施例１１ （Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア ミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン １００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル中の９．２１ｇ（２０ミリモル）の実 施例４の生成物および０．３７ｇ（３ミリモル）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ピリジンに、同じ溶媒 （２５ｍＬ）中に４．８０ｇ（２２ミリモル）の炭酸ジ−ｔ−ブチルを含有する 溶液を注射器ポンプを介し６時間かけて加えた。その後、メチルｔ−ブチルエー テル（３ｍＬ）を追加して、添加を完了した。室温で１８時間攪拌した後、氷水 浴の助けで反応混合物を冷却した。結果物固体を吸引濾過によって収集し、冷（ ０℃）メチルｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、９ ．９ｇの粗材料を白色固形物として得た。単離された材料を最小量のジクロロメ タンに溶かし、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製した 。ヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン（８：１：１）の混合物でカラムを溶 出して、適切な画分を濃縮すると、８．１ｇ（７２％）の所望のＮ−Ｂｏｃビニ ル性アミドを得た。 融点１９１〜１９３℃。［α］_D−１８３．７°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ₃） 。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．４７ （ｍ，２０Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ） 、４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ ）。実施例１２ （Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア ミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセンの別の製造法 Ｎ₂下で１５％酢酸エチル／ヘキサン（２リットル）中に（Ｓ）−２−アミノ −５−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン（１ ００．０ｇ、０．２１７モル）を含む懸濁物を約４０℃に加温した。生じた溶液 を室温まで冷やし、４．０ｇ（３３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ ピリジンおよび４９．７ｇ（０．２２８モル）のジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを加えた 。反応混合物を室温で一夜攪拌させた。（およそ１時間後、白色沈殿が形成し始 めた。） 懸濁物を濾過し、そして沈殿をヘキサンで洗浄して、所望の生成物を無色の結 晶として得た。ＴＬＣ：２５％酢酸エチル／ヘキサン Ｒ_f０．３８。実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキス−４−エン １００ｍＬ容フラスコに磁気的攪拌器を儲け、窒素正圧に保持した。このフラ スコに実施例１１の生成物（１ｇ、１．８ミリモル）および無水ＴＨＦ（１０ｍ Ｌ）を入れた。溶液を０℃に冷やした。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄１Ｍ溶液（１． ８ｍＬ、１．８ミリモル）を加えた。冷浴を取り除き、反応物を室温で攪拌した 。ＬＡＨの添加後に、反応は８０〜９０％完了していた。フィーザー後処理法（ ０．２ｍＬのＨ₂Ｏ；０．２ｍＬの１５％ＮａＯＨ；０．６ｍＬのＨ₂Ｏ）により 反応を停止した。生成有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、所 望の生成物を無色発泡体として得た（〜７０％収率）。 ＴＬＣ：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 出発材料Ｒ_f＝０．５５、生成物Ｒ_f＝ ０．４５。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７〜７．１０（ｍ，２０Ｈ）、６ ．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４ ．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３． ４０（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ ｓ，９Ｈ）。実施例１４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキス −４−エンの別の製造法 −７８℃で、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に２００ｍｇ（０．３６ミリモル）の２Ｓ −ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１ ，６−ジフェニル−ヘキス−４−エンを含む溶液に、リチウム・トリエチルボロ ハイドライドの１Ｍ溶液１．４ｍＬを加えた。−７８℃で１時間溶液を攪拌し、 水で反応停止し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウム で有機層を脱水して濾過した。真空中で酢酸エチル溶液を蒸発させ、シリカゲル カラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製す ると、１２５ｍｇの純粋な所望の生成物および６５ｍｇの回収出発材料を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．７５ （ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、 ３．６５（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、 ７．１０〜７．３５（ｍ，２０Ｈ）。実施例１５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン １２ｍＬのエタノール中に５０ｍｇの酸化白金を含む懸濁液に、１２０ｍｇの 実施例１４の生成物を加えた。パー（Ｐａｒｒ）の水素化装置を使用して、約６ ０ｐｓｉの水素圧下で活発に反応混合物を振盪した。１５時間後、触媒を濾別し 、３０ｍＬのエタノールで洗浄した。エタノール溶液を合せ、溶媒を真空蒸発さ せ、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（３％→５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂）により残渣を精製して、１０ｍｇの回収出発材料および７８ｍｇの所望の 生成物（７０％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４０ （ｓ，９Ｈ）、２．５５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３． ４７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ， １Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１ Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．３０（ｍ，２０Ｈ）。実施例１６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン １０ｍＬのイソプロピルアルコール中に１００ｍｇの木炭上１０％酸化白金を 含む懸濁物に、７３ｍｇの実施例１５の生成物を加えた。パー（Ｐａｒｒ）の水 素化装置を使用して、約６０ｐｓｉの水素圧で、１８時間活発に反応混合物を振 盪した。触媒を濾別し、５０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。溶媒を 真空中で蒸発させ、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（５％→１０％のＭｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により残渣を精製して、３６ｍｇの所望の生成物（７２％） を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８ （ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５２（ ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９ ５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７． ３０（ｍ，１０Ｈ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８５。実施例１７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の製造 法 ジクロロメタン（１００ｍＬ）および１，４−ジオキソラン（１００ｍＬ）中 に実施例１１の生成物（５ｇ、８．９ミリモル）を含む溶液を−１０℃〜−１５ ℃の間に冷却し、そして１ＭのＢＨ₃ＴＨＦ（２６．７ｍＬ、２６．７ミリモル ）で滴下処理した。溶液をこの温度で３時間攪拌した。過剰のメタノール（２０ ｍＬ）を用いて透明な溶液を反応停止し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空 中で除去した。 白色発泡体をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶かし、−４０℃に冷却した。ＬＡＨの 溶液（９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、９ミリモル）を滴下で加えた。１０分後、溶液を 水、続いて希ＨＣｌ水溶液によって反応停止した。有機物を除去し、酢酸エチル （３×２０ｍＬ）で水層を抽出した。有機物を合わせて洗浄し（飽和重炭酸塩水 溶液、次いでブライン）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、４．９ ｇ（９９％）の所望の 生成物を白色発泡体として得た。 別法として、ＢＨ₃ＴＨＦ反応段階から得られる白色発泡体をＭｅＯＨ（４５ ｍＬ）に溶かし、＋３℃に冷却し、ＫＢＨ₄（１．４４ｇ、２６．７ミリモル） で少しずつ処理した。最後の部分のＫＢＨ₄の添加後、反応物をさらに４時間、 ＋４〜＋５℃で攪拌した。真空中で溶液を半量まで濃縮し、１／１ヘキサン−Ｅ ｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約５までＫＨＳＯ₄の１０％溶液を加え（ 温度＜３０℃に保持するよう冷却しながら）反応停止した。ＮａＯＨ（１５％水 溶液）を加えてｐＨを１２〜１３にした。不溶性塩を濾別し、濾過ケーキを３回 、７ｍＬの１／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄物を分離 漏斗に移し、１５ｍＬヘキサンおよび１５ｍＬ Ｈ₂Ｏで希釈した。有機物を除 去し、２０ｍＬ（１／１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで１回水層を抽出した。有機物 を合せて洗浄（飽和ブライン）し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させて 、所望の生成物５．２ｇを得、これをさらに精製することなく次工程に供した。 Ｒ_f０．５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７〜７．１０（ｍ， ２０Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２ Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ） 、２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５６５（ Ｍ＋Ｈ）。実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の製造法 無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）中に溶かした実施例１７から得られた生成物（１５０ｇ 、２５０ミリモル）を含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｇ、前もって湿潤した ）で処理し、続いてＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した蟻酸アンモニウム（７８． ６ｇ、１．２５モル）を加えた。得られた混合物を還流しながら２．５時間攪拌 した。混合物を室温に冷却し、滴虫土（２０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾 過ケーキをＥｔＯＨ（各々７０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した 。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶かし、洗浄し（１Ｎ ＮａＯＨ，次いでＨ₂ Ｏで、さらにブラインで）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 濾過し、真空中で濃縮して、９５ｇの恒量（理論量の９９．２％）とした。明る い黄色固形物（９５ｇの内の９１．５ｇ）を熱ヘプタン（６００ｍＬ）（蒸気浴 ）で懸濁液にし、イソプロパノール（４５ｍＬ）で処理し、激しく撹拌して溶解 させた。溶液を３時間かけて徐々に室温に冷却し、さらに２時間室温で維持し、 濾過した。濾過ケーキを９／１ ヘキサン−イソプロパノールで１０回（各々３ ０ｍＬ）洗浄して、乾燥すると恒量５７．５ｇになったオフホワイトの微細に結 晶化した固形物として所望の生成物を得た。 粗製物（２０ｇ）を熱１４０ｍＬヘプタン／１７ｍＬイソプロパノールから再 結晶させた。溶液を徐々に室温に冷却させた後、混合物を室温で２時間静置させ 、濾過した。濾過ケーキを５×１５ｍＬ（８／１）ヘプタン／イソプロパノール ですすぎ、乾燥させて、恒量１８．５ｇとした。 上記は、本発明を単に例示するものであって、本発明を記載された具体例に限 定するものではない。当業者に明白な改変および変化は、添付の請求項で定義さ れる本発明の範囲および特性の範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 233/35 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/35 255/27 9357−4Ｈ 255/27 271/20 9451−4Ｈ 271/20 // Ｃ０７Ｄ 209/44 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/44 221/14 7019−4Ｃ 221/14 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者 カーデスカイ，フランシス・エイ・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウインドジヤマー・レイン・ 207 (72)発明者 リジユウスキー，リンダ・エム アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53220、 ミルウオーキー、サウス・セブンテイエイ トス・ストリート・3604 (72)発明者 ノーベツク，ダニエル・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60012、クリ スタル・レイク、フエデラル・コート・ 2810 (72)発明者 スカーペテイ，デイビツド アメリカ合衆国、メリーランド・21210、 ボルチモア、ウエスト・ユニバーシテイ・ パークウエイ・106―ジエイ・１ (72)発明者 テイエン，ジエン−ヘー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、シーダー・グレン・ドライ ブ・1733 (72)発明者 アレン，マイクル・エス アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53170、 シルバー・レイク、ピー・オー・ボツス ク・1161、スクール・ストリート・1137 (72)発明者 ラングリツジ，デントン・シー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、ワイ ルドウツド、ゲイジズ・レイク・ロード・ 17894 (72)発明者 メルチヤー，ローラ アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ アフイールド、セントラル・アベニユー・ 1324 (72)発明者 レノー，ダニエル・エス アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53144、 ケノーシヤ、トウエンテイフイフス・スト リート・4318 (72)発明者 シアム，ヒン・リユーン アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デリン、ナイツブリツジ・ドライブ・212 (72)発明者 ザーオ，チエン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、コニフアー・レイン・5245 (72)発明者 ヘイト，アンソニー・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デリン、ケズイツク・ドライブ・1124 (72)発明者 リーナ，エム・ロバート アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ポープス・クリーク・サーク ル・1025 (72)発明者 モートン，ハワード・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、インデイアン・トレイル・ロード・ 6088 (72)発明者 ロビンズ，テモシー・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ロジヤース・ロード・1156 (72)発明者 ソーイン，トーマス・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウエスト・ハンテイントン・ サークル・17502 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェ ニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよび ハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されてい る。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付 加塩。 ２．Ｒ₆およびＲ₇がベンジルである請求項１に記載の化合物。 ３．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級ア ルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択 される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。） である。〕で表される請求項１に記載の化合物またはそれの酸付加塩。 ４．２−アミノ−５Ｓ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニル ヘキス−２−エンまたはそれの酸付加塩である請求項１に記載の化合物。 ５．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級ア ルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択 される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキ ル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２ つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 ６．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３ −ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ， Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−１，６−ジフェニルヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３ −ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘ キサンからなる群から選ばれた化合物またはそれの酸付加塩である請求項５に記 載の化合物。 ７．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニル ヘキサンまたはそれの有機カルボン酸付加塩である請求項６に記載の化合物。 ８．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・コハク酸塩である請求項 ７に記載の化合物。 ９．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよび フェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フ ェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよ びハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されて いる。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 １０．（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキス−４−エンま たはそれの酸付加塩である請求項９に記載の化合物。 １１．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルで ある。）から独立に選択されるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フ ェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよ びハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されて いる。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 １２．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_d、およびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、 トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つま たは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または 、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）である。〕で表される実質 的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 １３．４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタ ノニトリルまたはそれの酸付加塩である請求 項１２に記載の化合物。 １４．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキ シ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₉は水素、低級アルキルまたはベンジルである。〕で表される実質的に純粋 な化合物またはそれの酸付加塩。 １５．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキ シ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であるか、および、 Ｒ₈は水素である。〕で表される化合物をホウ水素化還元剤と反応させ、次い でＲ₂₅−ＣＯＯＨ（式中Ｒ₂₅は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハ ロフェニルである。）を添加することよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、 または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキ ル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２ つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。 １６．式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々、ベンジルであり、そしてＲ₈は水素である。） で表される化合物をＮａＣＮＢＨ₄と反応させ、次いでトリフルオロ酢酸の添加 を行うことよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々、水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は水素 または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブ チルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの 酸付加塩の製造のための請求項１５に記載の方法。 １７．（Ｉ）式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよび フェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素である。）〕で表される化合物を、 （ａ）（ｉ）Ｒ₂₆−ＣＯＯＨ（式中Ｒ₂₆は低級アルキル、ハロアルキル、フェ ニルまたはハロフェニルである）、（ii）Ｒ₂₇−ＳＯ₃Ｈ（式中Ｒ₂₇はＯＨ、Ｆ 、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロフ ェニルまたはナフチル、および（iii）Ｒ₂₈−ＰＯ₃Ｈ₂（式中Ｒ₂₈はＯＨ、低級 アルキルまたはフェニル、あるいはそれの組合せ、および （ｂ）ホウ素含有還元剤の混合物（この混合物は上記の酸またはその組合せを ホウ素含有還元剤に加えて作られる）と反応させ、次いで、 （IIａ）段階（Ｉ）の反応混合物をホウ水素化試薬とＲ₂₉−ＣＯＯＨ（式中Ｒ₂₉ は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）の混 合物と（該ホウ水素化試薬とＲ₂₉−ＣＯＯＨの混合物はＲ₂₉−ＣＯＯＨをホウ水 素化試薬に添加することによって製造される）と反応させ、 または続いて、 （IIｂ）段階（Ｉ）の反応混合物をホウ素錯化剤と反応させ、続いて得られた 混合物をケトン還元剤と反応させることからなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキ ル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２ つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。 １８．（Ｉ）式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々ベンジルであり、そしてＲ₈は、水素である。） で表される化合物を、メタンスルホン酸をホウ水素化ナトリウムに添加すること によって製造されたＮａＢＨ₄とメタンスルホン酸との混合物と反応させ、次い で （II）段階（Ｉ）の反応混合物を、トリフルオロ酢酸をＮａＢＨ₄に加えるこ とによって製造されたＮａＢＨ₄とトリフルオロ酢酸との混合物と反応させるこ とからなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、Ｒ₈は水素または− Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される 実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項１７に記載の 方法。 １９．式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々ベンジルであり、およびＲ₈は、水素である。） で表される化合物を、メタンスルホン酸をホウ水素化ナトリウムに加えることに よって製造されたＮａＢＨ₄とメタンスルホン酸との混合物と反応させ、続けて （II）段階（Ｉ）の反応混合物を、トリエタノールアミンと反応させて、続い て得られた混合物をＮａＢＨ₄と反応させることからなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は水素ま たは−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表 される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項１７に 記載の方法。 ２０．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルである。）である か、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素、低級アルキルまたはベンジルである。）〕で表される化合物を還 元剤と反応させることよりなる、式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択さ れ、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付 加塩の製造のための方法。 ２１．式： （式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₉は各々ベンジルである。）で表される化合物をＬｉ ＡｌＨ₄と反応させることよりなる、 式： （式中、Ｒ₆、Ｒ₇は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は、水素また は−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合 物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項２０に記載の方法。 ２２．（Ｉ）式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、 アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されており、そしてＲ”は、フェニ ル、低級アルキルまたはアルコキシである。）である。）である。〕で表される 化合物をケトン還元剤と反応させ、続いて （II）段階（Ｉ）の生成物を接触水素化することよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択さ れ、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、 Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか 、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩を製造する方法。 ２３．（Ｉ）式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は各々ベンジルであり、そしてＲ”はｔ−ブチルオキシで ある。）で表される化合物をトリエチルボロハイドライドリチウムと反応させ、 続いて （II）段階（Ｉ）の生成物を接触水素化することよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は、水素 または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ− ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれ の酸付加塩の製造のための請求項２２に記載の方法。 ２４．（Ｉ）式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、 アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される化合物をホウ素含有還元剤と反応させ、続いて （II）段階（Ｉ）の生成物とケトン還元剤との反応を行うことよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択さ れ、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ₇は、 Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか 、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。 ２５．（Ｉ）式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は各々ベンジルであり、そしてＲ”はｔ−ブチルオキシで ある。）で表される化合物をボランテトラヒドロフラン錯体と反応させ、続いて （II）段階（Ｉ）の生成物とＬｉＡｌＨ₄またはＫＢＨ₄との反応を行うことよ りなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、 そしてＲ₈は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシであ る。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造 のための請求項２４に記載の方法。