JPH09504037A - 肛門疾患を治療する窒素酸化物供与体及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の薬剤組成物は、窒素酸化物供与体と、望ましくは、任意成分のコルチコステロイドおよび／または局所麻酔剤を含有する。該組成物は、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、挙筋痙縮、等のような肛門疾患をその疾患部分またはその近傍に局所塗布することによって治療する方法に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 肛門疾患を治療する窒素酸化物供与体及び方法 技術分野 この発明は、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患を冒 された部分またはその近傍に局所塗布することによって治療する組成物及び方法 に関する。 背景技術 一般に、肛門裂傷、潰瘍、急性痔疾および挙筋痙縮は、全ての年令、人種およ び性に影響を与える肛門管の良性状態である。しかしながら、これらの状態は治 療するには問題があり、我慢できない痛みの場合は不便である。肛門裂傷または 潰瘍は末端肛門管の粘膜または内層組織の裂傷または潰瘍である。肛門裂傷／潰 瘍は他の全身性または局部的疾患と関係するが、しばしば孤立したものとして存 在する。転移的な特発性の裂傷または潰瘍は肛門粘膜に限定され、一般に後部正 中線の鋸歯状線の末端に存在する。肛門裂傷または潰瘍をもった人はしばしば肛 門痛と出血を経験する。そしてその痛みは通じの時およびその後に著しい。 痔疾は肛門粘膜の下の特定の血管領域である。徴候的な痔疾患は出血、血栓お よび／または痔組織の脱出症を特徴とする。一般に、痔内部組織が排便中に肛門 管に張り出て、出血と痛みをもたらす。その組織が大きくなるに伴い、出血と痛 みが強くなり、脱出症と血栓が続く。痔の血栓は出血と痛みの別の原因である。 挙筋痙縮は、男性より女性に多く影響を与える状態である。この症候群は肛門 挙筋、肛門括約筋錯体の一部の痙性を特徴とする。挙筋痙縮を受ける患者は激し い偶発的な直腸痛を感じる。身体検査は恥骨直腸筋の痙縮を示し、その痛みはこ の筋を直接圧迫すると再生する。この状態に出血は伴わない。 これら肛門疾患の根本的原因は殆んどわかっていないが、これらの状態の全て が括約筋高張性の相対度または絶体度に関係する。肛門裂傷／潰瘍の場合、その 異常性は肛門内部括約筋の未不詳問題にあると思われる。その内部括約筋は直腸 の内円形筋肉層から生じる特殊な不随意筋である。典型的な肛門裂傷／潰瘍疾患 に苦しむ人から得た肛門内圧測定は種々の刺激に対応して拡大された圧力を示す 。その異常に高い肛門内圧は内部括約筋によって生じ、裂傷または潰瘍の非治癒 およびそれに伴う痛みの原因となる。 肛門管における異常圧レスポンスは痔疾患に苦しむ人にも見られる。高い肛門 内圧はこの状態の発生の主要因である。急性の痔疾に伴う痛みは一部肛門内部括 約筋の痙縮に起因するといわれている。同様に、挙筋痙縮に伴う痛みは筋痙縮身 体による。 これらの肛門疾患の治療に種々の治療法が工案されている。典型的な非手術治 療はバルク緩下薬および坐浴を含む。坐浴は肛門括約筋の弛緩を誘導するので有 用である。これに関しては、Ｓｈａｆｉｋ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｗａｒｍ‐ｗａ ｔｅｒ ｂａｔｈ ｉｎ ａｎｏｒｅｃｔａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔｈｅ ｔｈｅｒｍｏｓｐｈｉｎｃｔｅｒｉｃ ｒｅｆｌｅｘ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓ ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ．，１６：３０４−３０８，１９９３を参照されたい。 肛門局部治療も治癒の促進、痛みの軽減、および腫脹並びに炎症の低減に用い られている。局部麻酔薬、コルチコステロイド、収れん薬、等を含む多くの製剤 が研究されてきた。しかしながら、これの製剤はいずれも治癒の時間を短縮した り、痛みを軽減したことを示していない。 場合によって、手術によって肛門疾患を治療することができる。薬剤治療がで きない肛門裂傷／潰瘍または痔疾の場合はしばしば外科治療と呼ぶ。肛門裂傷／ 潰瘍の提案された病因と一致して、それに対する最近の標準外科処置は側方内部 肛門括約筋切開である。この処置において、肛門内部括約筋は部分的に切断され 、それによって肛門内圧を下げる。低下した圧力によって裂傷／潰瘍を治癒させ ると共に痛みを除去する。痔の外科手術は余分の痔組織を除去し、多くの外科医 は肛門管圧を下げるために付随する制限された肛門内部括約筋切除を行なうが、 挙筋痙縮の外科治療は成功していない。 最近、腸神経系（ＥＮＳ）として知られる自立神経の第３成分が記載説明され ている。それは腸神経からなり、従来の自律系の外因性輸出入神経のプロセスか らなる。この系は腸の運動と分泌作用を調節する。ＥＮＳの注目される特徴は、 腸神経が含有し放出する種々の化学メッセンジャーであることである。アセチル クロリンおよびノルエピネフイリンの外に、種々のペプチドおよび非ペプチド物 質が確認されており、それらはＥＮＳにおける神経伝達物質と考えられる。そこ では、非アドレナリン、非コリン作用（ＮＡＮＣ）抑制作用が重要であると考え られる。 さらに最近、窒素酸化物（ＮＯ）が筋肉への抑制伝達物質として確認された。 ＮＯは動物および人間における肛門直腸の抑制反射を仲介することが示された。 例えば、次の刊行物を参照されたい： Ｒａｔｔａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｒｅｃｔｏａｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｆｌｅｘ ｏｆ Ｏｐ ｏｓｓｕｍ ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ，”Ｇａｓｔｒ ｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ，１０３：４３−５０，１９９２；Ｃｈａｋｄｅｒ ｅ ｔ ａｌ．，“Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｂｙ ａｃ ｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｎｏｎｃｈｏｌｉｎｅ ｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃ ｔｅｒ，“Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６４：Ｇ７−Ｇ１２，１９９３；Ｏ ′Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｒｖｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｌａｘ ａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，”Ｇｕｔ，３４：６８ ９−６９３，１９９３；Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｆｌｕｅｎ ｃｅ ｏｆ ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ａｎｄ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ｏ ｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＥＤＲＦ，ａ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌ ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｏｎ ｖａｓｃｕｌｅｒ ａｎｄ ｎｏｎ‐ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９５：１１５１−１１５ ６，１９８８；Ｉｇｎａｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｕｐｏｎ ｅｌｅｃｔｒ ｉｃａｌ ｆｉｅｌｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅ ｒｅｌａｘａｔ ｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃ ｌｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７０： ８４３−８５０，１９９０；Ｂｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉ ｄｅ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｏｎ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｎ ｏｎ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ，”Ｎａｔ ｕｒｅ ，３４５：３４６−３４７１９９０． システインの存在下で触媒される種々の有機ニトレートからの非酵素的ＮＯ放出 に基づくＮＯの生成が可溶性グアニル酸シクラーゼの直接または間接活性化をも たらし、最終的に生体における脈管平滑筋の弛緩をもたらすと提案されている。 例えば、次の刊行物を参照： Ｆｅｅｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅ ｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｇｒ ａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅｓ ａｎｄ ａｃｔｉ ｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ ．，１３９：１９−３０，１９８７；およびＦｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｏｒｇａｎｉ ｃ ｎｉｔｒａｔｅ ａｃｔｉｏｎ，”Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７０：４ Ｂ−１０Ｂ．１９９２． ニトログリセリン（ＧＴＮ）、イソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）、イソ ソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）、エリトリチルテトラニトレート（ＥＴＮ ）、ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴＮ）のような有機ニトレート は血管拡張をすることが知られ、数十年の間狭心症の治療に使用されてきた。例 えば、次の刊行物を参照： Ｈｕｆｆ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．），“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′Ｄｅｓｋ Ｒ ｅｆｅｒｅｎｃｅ，”４１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏ ｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９８７，ａｔ ｐａ ｇｅｓ ７８０，１１７６−７８，１５３３ ａｎｄ １９８４−８５；Ｒｕｂ ｉｎ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ ５，０５９，６０３（Ｏｃｔ．１９９１）；Ｂｕ ｄａｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．），“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ，”ｌｌｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ． Ｊ． ，１９８９，ｐ．８２１（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｎｉｔｒａｔｅ）；Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｏｒｇ ａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ ａｃｔｉｏｎ，”Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７ ０：４Ｂ−１０Ｂ，１９９２． ヒドロコルチゾンのようなコルチコステロイドが種々の良性肛門疾患の治療に 長年使用されてきた。この治療の研究は若干の利点を示したが、再現性も有効な 方法が示されていない。 ジブカイン、リドカイン、プラモキシン、等のような局所麻酔薬が肛門痛の治 療に使用されてきたが、いずれも短時間の軽減であった。例えば、次の刊行物を 参照： Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ ４，２９２，２９９（Ｓ ｅｐ．１９８１），ｎｏｔｅ ｃｏｌｕｍｎ ５ ｌｉｎｅｓ １８−２０ ＆ ２６−２８；Ｒｕｂｉｎ ６０３．ｎｏｔｅ ｃｏｌｕｍｎ ７，ｌｉｎｅｓ ６１−６５ ＆ ｅｘａｍｐｌｅ ｌ； Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅ ｎｔ ５，１８３，６６３（Ｆｅｂ．１９９３）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｕ．Ｓ ｐａｔｅｎｔ ４，１１８，４８０（Ｏｃｔ．１９７８）；Ｈｕｆｆ ｅｔ ａ ｌ．（Ｅｄｓ．），“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，”ｌｌｔｈ Ｅｄｉｔ ｉｏｎ，ｐａｇｅ １９８． 発明の開示 本発明の目的は、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患 の有効治療並びに該疾患に伴う痛みの迅速軽減をすることである。 本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治療に使用できる有機窒素酸化物供与 体を含有する組成物の提供にある。 また、本発明の目的は、冒された部分に有機ニトレートからの放出によって送 出される有効量の窒素酸化物を接触させることによって、かかる肛門疾患を治療 する方法を提供することにある。 本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治療に使用できるコルチコステロイド および／または局所麻酔薬と共に有機窒素酸化物供与体を含有する組成物の提供 にる。 さらに、本発明の目的は、冒された部分に有機ニトレートからの放出によって 送出される有効量の窒素酸化物とコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬 を接触させることによって、かかる肛門疾患を治療する方法を提供することにあ る。 本発明のこれらおよび他の目的を達成するために、本発明は、担体、任意にコ ルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬と共に有機窒素酸化物供与体から成 り、肛門疾患の治療に有効な製薬組成物を提供する。一実施態様において、有機 窒素酸化物供与体がニトログリセリンのみであって組成物が軟質パラフインまた は石油をベースにした軟膏の場合には、ニトログリセリンは０．５重量％を除く 量、そして任意に０．２、１および／または２重量％を除く量で存在する。ここ での重量％は全て組成物の全重量を基準にしている。別の面における本発明は、 適当な肛門部分に有効量の窒素酸化物、望ましくは有機窒素酸化物供与体からの 放出により送出される窒素酸化物を接触させることからなる肛門疾患を治療する 方法に関する。該方法は、コルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬を肛門 部分に任意に塗布することも含む。本発明は、肛門疾患、特に肛門裂傷、肛門潰 瘍、痔疾および挙筋痙縮の治療に有効である。多くの患者において、副作用を弱 めることなく治療をすることができる。本発明の組成物によって肛門痛が迅速か つ効果的に押えることができる。 発明を実施するための最良の形態 本願明細書における用語「肛門」は、肛門および／または下部腸近傍または肛 門の筋系および血管系組織を含む。用語「肛門疾患」は、肛門および／または下 部腸近傍または肛門の筋系および／または血管系を含む組織の障害または疾患を 意味する。用語「有機窒素酸化物供与体」は、生理的または肛門疾患治療条件下 で窒素酸化物を放出できる有機化合物または該化合物の少なくとも１つの混合物 を意味する。 本発明は、例えば、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔および／または挙筋痙縮を含む肛 門疾患の根本原因の治療に関する。一般に、これら疾患の原因は肛門括約筋の不 詳異常であると考えられる。 本発明による治療に有効な組成物は、坐剤の形態を含む適当な局所的形態にす ることができる。生理的に許容される適当な担体を利用して、任意にコルチコス テロイドおよび／または局所麻酔薬のような他の薬剤と共に有機窒素酸化物供与 体を含有させる。本発明による肛門疾患の治療法は適当な源からの窒素酸化物を 利用する。 本発明は患者の治療薬に使用される。本発明の有機窒素酸化物供与体は、硝酸 エステルを含み、次の一般式によって表されるような非環式または環式化合物を 含む少なくとも１つの有機窒化物を含む： Ｒ（−ＣＲ′Ｒ″−Ｏ−ＮＯ₂）_x 但し、式中のＲは、有機またはＨ（ヒドロ）成分または共有結合、望ましくは 炭素原子数が２〜１２の炭化水素または酸素置換炭化水素、特に２〜６の炭素 と０〜２の酸素を有するもの； Ｒ′は、有機またはＨ成分または共有結合、望ましくはメチル；エチル、プロ ピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む低級アルキル；メトキシ；低級ア ルコキシ；またはヒドロ（Ｈ）である； Ｒ″は、有機またはヒドロ成分または共有結合、望ましくはメチル、低級アル キル、メトキシ、低級アルコキシ、またはヒドロ、特にヒドロ；および ｘは、１〜１２の整数で、２〜６が望ましい。 例えば、有機硝酸エステルはエチレングリコールジニトレート；イソプロピル ニトレート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレ ート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ニトログリセリン（ＧＴＮ）；ブタ ン−１，２，４−トリオール−トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート （ＥＴＮ）；ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴＮ）；イソソルビド モノニトレート（ＩＳＭＮ）（これはイソソルビド−２−モノニトレート（ＩＳ ＺＮ）および／またはイソソルビド−５−モノニトレート（ＩＳ５Ｎ）を含む； および／またはイソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）、等にすることができる 。望ましい有機硝酸エステルはＧＴＮ、ＩＳＤＮ、ＥＴＮ、ＰＥＴＮ、等であっ て、それらは他のヒト用薬剤の分野における治療用に規制認可されている。 一般に、有機硝酸エステルを含む有機窒素酸化物供与体は肛門疾患の治療に有 効な量で存在する。本発明の典型的な実施における有機窒素酸化物供与体は約０ ．０１〜１０重量％の濃度で存在する。本明細書における重量％は全て組成物の 全重量を基準にしている。ＧＴＮが有機硝酸エステルの場合、望ましい濃度は約 ０．０１〜５重量％の範囲である。次の表は、本発明の組成物における他の有機 硝酸エステルの特定の一般的範囲のいくつかを示す。 化合物 重 量 ％ ＩＳＤＮ ０．０１〜７．５（望ましくは、０．３〜３） ＥＴＮ ０．０１〜４（望ましくは、０．１〜１．５） ＰＥＴＮ ０．０１〜４（望ましくは、０．１〜１．５） 任意に、コルチコステロイドを本発明の組成物に存在させることができる。例 えば、そのコルチコステロイドはヒドロコルチゾン、すなわち、１１−１７−２ １−トリヒドロキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、ヒドロコルチゾン２ １−ナトリウムサクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、コスチコステロン 、コルチコステロンアセテート、コルチゾン、コルチゾンアセテート、コルチゾ ン２１Ｂ−シクロペンタンプロピオネート、コルチゾンホスフェート、トリアミ ノロンヘキサアセトリド、デキサメタゾンホスフェート、デソニド、ベータメタ ゾンジプロピオネート、モメタゾンフラート、等を含む。 一般に、コレステロイドは肛門疾患の治療に有効な量存在させる。本発明の典 型的な実施において、コルチコステロイドは約０．００１〜１０重量％、望まし くは約０．１〜５重量％の濃度で存在させる。コルスチゾルがそのコルチコステ ロイドの場合の望ましい濃度は約０．５〜２．５重量％の範囲にある。ヒドロコ ルチゾンの場合の濃度は約０．５〜５重量％の範囲にある。デキサメタゾンの場 合の濃度は約０．００５〜０．０３重量％の範囲にある。 任意に、本発明の組成物に局所麻酔薬を存在させることができる。例えば、そ の局部麻酔剤はジブカイン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、テトラ カイン、等を含む。一般に、局部麻酔薬は肛門疾患の治療に有効な量存在させる 。本発明の実施における局部麻酔薬は、組成物の全重量を基準にして約０．１〜 ５ 重量％、望ましくは約０．５〜４重量％の濃度で存在させる。局部麻酔薬がジブ カインの場合の好適濃度は約０．２５〜２重量％の範囲にある。ベンゾカインの 場合の望ましい濃度は約１０〜２０重量％の範囲にある。テトラカインの場合の 好適な濃度は約１〜２重量％の範囲にある。 コルチコステロイドと局部麻酔薬は本発明の実施に一緒に使用される。当業者 は、局部投与に適当な調剤状態、例えば液体、エーロゾル、増粘液体、エマルシ ョン、半固体、粉末、錠剤またはカプセル（それは肛門に挿入するためになめら かにする）、等の状態で配合する。本発明の方法は、特定の場合の治療に適当な ようにかかる全ての配合を用いることができる。組成物は便利な投与形態、例え ば増粘溶液やローションを含む増粘剤、クリームおよびゲルを含む軟こう、等に 配合することができる。 増粘溶液またはローションおよび軟膏は、活性成分と種々のゲル化剤や他の増 粘剤を混和することによって生成される、そしてそれらは塗布時または塗布後に 活性成分を皮膚や組織に放出させる。これらの形態は、さらに低粘度の組成物の 場合に生じる恐れのある皮膚や組織からの流出を少なくするするために使用する のに有利である。また、それらは活性成分および浸透促進剤の処理表面との長期 接触をさせ、従って活性成分の皮下への送出速度を高めて正確かつ制御自在の投 与をする。かかるタイプの組成物によって溢流および組成物との望ましくない接 触も最少限にすることができる。 水分散性増粘剤、すなわち、ポリエチレングリコールおよび類似剤のような水 に分散して均一な分散液または溶液を生成する剤（それらは組成物に配合される 水または他の希釈剤と容易に相容性である）を使用することが有利である。ある いは、エマルション基材を用いてそのリポイド相の柔軟化作用と共に必要な増粘 作用を与えることができる。 水溶性または水分散性増粘用基材または物質は、組成物に混和させる活性剤の 必要な稠度および濃度に依存して種々の粘度のポリエチレングリコール、等を使 用する。使用に適する他の増粘剤は、限度ではないが水分散性ガム、カルボキシ ビニルポリマー、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお よびアルギン酸塩を含む。 エマルション基材を混合するローションおよび軟こうは、普通の成分を含んで 、アセチルアルコールのような脂肪アルコール、硫酸ラウリル、水のような乳化 剤を含む基材を提供する。また、局部配合剤の残部は、一種以上の通常の軟こう 成分、例えばホワイトペトロラタム、ラノリン、蒸留水、および鉱物油を通常の 量含有する。坐薬の残部は、酸化亜鉛および／またはココアバターのような既知 坐薬成分を通常の量含有する。 注入できる調剤投与量を用意して目盛容器または一定の容積、例えば５、１０ ｃｃ、等の容器に分配する。さらに大きい容積、例えば、２０ｃｃ以上の容器は 便利な多重回投与形態を与えることができる。典型的に１回の投与量、例えば約 ０．５〜１０ｇの活性成分を含有する容器は便利な投与形態を与えることができ る。ローションおよび軟膏の絞り出しチューブおよび綿棒塗布体を用いて、水状 の粘度からさらに粘性の増粘組成物に及ぶ液体および粉末の組成物の局部塗布を することができる。 微粉も使用できる。例えば、デンプンやタルクのような不活性成分を用いて活 性成分を粉末状に希釈することができる。 本発明の組成物および方法における成分シエーカー、ダスチング装置、ミスチ ング装置およびエーロゾルボトルからのようにダスチング、噴霧またはミスチン グによって投与できる。組成物の容器は適当な量および濃度の成分を装てんする 。前記のように、容器は水性希釈剤、任意の増粘剤、生理的食塩水、等と共に活 性剤の混合体少なくとも約１０重量％を含有する流体製剤を装てんする。液体組 成物は、例えばゲル化剤および／または界面活性剤の量に依存して低粘度物質の 半固体ゲルまたはムースとして投与される。かかる組成物は噴霧によって分与す るのに十分な流体または容器からのミストにすることができると共に、浸透性の 基準を満たすことができる。 本発明による治療において、本発明の活性成分または組成物の所定量が、望ま しくは有機窒素酸化物供与体からの放出により送出される有効量の窒素酸化物が 投与されるように、冒された肛門部分またはその近傍に接触または塗布される。 使用される活性成分または組成物の量は、肛門疾患の回復、管理および／または 治癒、およびその疾患に伴う痛みの迅速かつ劇的軽減に有効でなければならない 。 例えば、本発明の軟膏組成物は外部肛門および末端の肛門管に指や塗布体で局部 的に塗布することができる。あるいは、その薬剤を坐薬として直腸内に送出させ ることができる。該薬剤は、このように、例えば軟膏の場合に日に３回以上、ま たは坐薬の場合に日に１回以上投与することができる。 本発明の実施に任意のコルチコステロイドおよび／または局部麻酔薬の使用は 決定的に有利な結果を与える。活性治療剤として有機硝酸エステルを活性治療剤 として単独での治療が痛みの軽減および／または治癒に失敗する場合には、有機 硝酸エステルと共にコルチコステロイドおよび／または局部麻酔剤の使用によっ て痛みの完全軽減がない場合に効果があり、その上完全治癒がない場合に効果が あることが特に注目される。 本発明による痛みの軽減は迅速かつ劇的である。 実施例 次の実施例は本発明をさらに説明する。実施例における全ての部およびパーセ ント（％）は特にことわらない限り重量表示である。 実施例１ ホワイト・ペトロラタム、ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリ セリン（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ ＆ Ｃｏ．製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２ ％）１５．５ｇと、ホワイト・ペトロラタム３７．５ｇ（ＵＳＰ．ワセリン，Ｃ ｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ ＵＳＡ Ｃｏ．製）を研究室の混合容器内 で室温において混合することによって軟膏を調製した。得られた混合物は０．５ ％ニトログリセリン軟膏５０ｇであった。 実施例２ ホワイト・ペテロラタム、ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリ セリン（実施例１に同じ）１２．５ｇの軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび 軽鉱物油中の濃度が２．５％のヒドロコルチゾン（Ｃｌａｙ‐Ｐａｒｋ Ｌａｂ ｓ．社製のヒドロコルチゾン軟膏、ＵＳＰ ２％）２０ｇおよびホワイト・ペテ ロラタム（ＵＳＰ，ワセリン、実施例１に同じ）１７．５ｇとを研究室の混合容 器内で室温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン‐１ ％ヒドロコルチゾン軟膏５０ｇであった。 実施例３ ２％ニトログリセリン（実施例１に同じ）１２．５ｇの軟膏を、ホワイト・ペ トロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ラノリン、および蒸留水 中の濃度が１％のジブカイン（ＵＳＰ，Ｃｉｂａ Ｃｏｎｓｎｍｅｒ Ｐｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社の商品名ＮＵＰＥＲＣＡＩＮＡＬ）２５ｇおよびホワ イト・ペトロラタム（実施例１に同じ）１２．５ｇとを研究室用混合容器内で室 温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン‐０．５％ジ ブカイン軟膏５０ｇであった。 実施例４ 実施例１と同一の２％ニトログリセリン２．５ｇの軟膏を実施例２と同一の２ ．５％ヒドロコルチゾン２０ｇ、実施例３と同一の１％ジブカイン２５ｇ、およ び実施例１と同一のホワイト・ペトロラタム２．５ｇとを研究室用混合容器内で 室温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン‐１％ヒド ロコルチゾン‐０．５％ジブカイン軟膏の５０ｇであった。 実施例５ ある２９才の女性患者は、肛門の痛みと通じに伴う出血が７日間という病歴を 有した。身体検査の結果、後正中線肛門裂傷であった。その患者の治療前の痛み は７／１０と診断された。その患者に実施例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎 日３回通じの後塗布した。患者の痛みは最初の塗布後にとれた。３週間の治療後 、その裂傷は完全に治癒した。 実施例６ ある４０才の女性患者は３ケ月間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した 。 身体検査結果は、表面の後正中線肛門裂傷であった。患者の治療前の痛みは７／ １０と評価された。その患者に実施例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎日に３ 回通じの後塗布した。１週間の治療後、患者の痛みは持続したが、痛みは２／１ ０と評価された。３週間の治療後、その裂傷は治癒し、痛みもなくなった。 実施例７ ある３６才の男性は２４時間の肛門と通じ後の出血という病歴を有した。検査 は後正中線肛門潰瘍と診断された。治療前の痛みは９／１０であった。その患者 をヒドロコルチゾン／プラモキシン・クリーム（商品名ＡＮＡＬＰＲＡＭ‐ＨＣ ，２．５％、Ｆｅｒｎｄａｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 社製品）で毎日に ３回通じ後に治療した。１週間の治療後、患者の痛みは６／１０となったが、身 体の状態は本質的に変らなかった。その患者に次に実施例２で調剤した軟膏約５ ００ｍｇで毎日３回通じ後に治療した。患者は塗布毎に痛みが直ちに軽減したと 報告した。該治療の１週間後、潰瘍は小さくなったが、未だ完全に治癒しなかっ た。 実施例８ ある２３才の女性は１ケ月間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。検 査結果は、表面後正中線肛門裂傷であった。彼女は前にヒドロコルチゾン治療コ ースに失敗している。治療前の痛みは９／１０であった。その患者を実施例１で 調剤した約５００ｍｇの軟膏で通じ後毎日３回治療した。１週間の治療後、裂傷 はなお存在したが、痛みは８／１０であった。次にその患者を実施例２で調剤し た軟膏約５００ｍｇで通じ後毎日３回治療した。実施例２の軟膏で１週間治療後 、患者は痛みも出血もなくなった。検査結果、裂傷は治癒していた。 実施例９ ある２７才の女性は３日間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体 検査結果は表面の後正中線肛門裂傷であった。治療前の痛みは４／１０と評価さ れた。その患者を実施例２で調剤した軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後に治療 した。１週間の治療後、患者の痛みは消減し、２／１０と評価された。さらに１ ５日間の治療後、患者の痛みはなくなり裂傷は治癒した。 実施例１０ ある２７才の男性は５日間の肛門痛の病歴を示した。身体検査の結果、肛門の 左前外側１／４円に１ｃｍの血栓のできた外痔であった。その患者を実施例３の 軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後に治療した。彼に３日後に肛門痛の著しい減 少とずきずきを報告した。 実施例１１ ある５７才の男性が２年前に下部脊髄手術の後に生じた挙筋痙縮治療について 述べた。その患者を実施例１の軟膏約５００ｍｇで肛門内を毎日３回通じ後に治 療した。彼は１日以内に肛門直腸痙縮の改善を報告した。次に治療を実施例３の 調剤に切替えて、約５００ｍｇで肛門内を毎日３回通じ後に治療した。痛みの軽 減は余り大きくなかったので、実施例１の調剤での治療を再開した。 実施例１２−グループ研究 方法 ＴＥＨグループ：５人の患者（女性３名、男性２名）を募って急性血栓外痔（ ＴＥＨ）の局所ニトログリセリン治療の実験に酸化させた。彼等の年齢は２３〜 ５１才であった。彼等の症状の持続期間は２〜４日であった。これらの患者全て の肛門および直腸の検査は、肛門の１／４区（３人の患者）および肛門の２／４ 区（２人の患者）にＴＥＨを示した。これらの患者はいずれも内痔血栓、裂傷、 膿瘍またはフィステルの形跡を示さなかった。これらの患者の全てに１種以上の 局所調剤（Ｐａｒｋｅ‐Ｄａｖｉｓ社の商品名ＡＮＵＳＯＬまたはＡＮＵＳＯＬ ‐ＨＣ；Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの商品名ＰＲＥＰＡＲ ＡＴＩＯＮ Ｈ：Ｒｅｅｄ ＆ Ｃａｒｎｒｉｃｋ社の商品名ＰＲＯＣＴＯＣＲ ＥＡＭ−ＨＣ）を使用したが症状の軽減は見られなかった。 裂傷グループ：１５人の患者（女性１０人と男性５人）を募集して肛門裂傷また は潰瘍の局所ニトログリセリン治療の実験に参加させた。彼等の年令は２６〜６ １才であった。彼等の症状の持続期間は２日〜２年に及んだ。３人の患者は後正 中線肛門潰瘍；１１人の患者は急性の後正中線裂傷し；１人の患者は急性の前正 中線肛門裂傷であった。２人の患者はクローン回腸炎の病歴を有した。これらの 患者はいずれも最近の肛門手術の病歴をもたなかった。 それぞれの参加者から告知承認を得た後で治療のプログラムを開始した。治療 は車前子（毎日１２ｇ）と必要な坐浴を含んだ。実施例１の０．５％ニトログリ セリン軟膏約５００〜１０００ｍｇを指で外肛門部と遠位肛門管に毎日４回以上 通じ後に塗布した。その治療開始後、全ての患者と面接して１週間検査した。裂 傷グループの患者は治療開始後３週間再検査し、その後裂傷が治癒するまでまた は８週間の治療が終る１週間または２週間毎に再検査した。 結果 ＴＥＨグループ：全ての患者がニトログリセリンの塗布後２〜３分以内に肛門 痛の完全またはほゞ完全除去を報告した。ニトログリセリンは特に排便後に典型 的に生じる痛みの除去に有効である。ニトログリセリンの軟膏の各塗布は全ての 患者に４〜６時間で肛門の痛を除去した。全ての患者が少しの坐浴の必要性を報 告した。ニトログリセリン軟膏を平均して３日間（２〜６日間）使用した。通常 の時間経過に従って血栓の消散が見られた。副作用は２人の患者（グループ母集 団の４０％）−時間頭痛に限定された。 裂傷グループ：全ての患者がニトログリセリン軟膏の塗布の３〜４分以内に肛 門痛の劇的軽減を報告し、痛み軽減の効果は２〜６時間持続した。大部分の患者 が、排便後の痛みの軽減に特にニトログリセリン軟膏が有効であると報告した。 １４人の患者は起きている間４〜６時間毎に軟膏を塗布した。１人の患者は満足 な痛みを押さえるのに２〜３時間毎の塗布を要した。表面の肛門裂傷の１２人の 中１０人（この組の８０％）は２週間以内に治癒した。そしてこの組はクローン 病の２人の患者を含んだ。２週間で完全治癒後に治療を中断した２人の患者は裂 傷が再発した。さらに２週間の治療に応じた２人は再発の症状を示さなかった。 肛門裂傷をもった残りの２人の患者は４週間の連続治療後に治癒した。後部肛門 潰瘍の１人の患者は改善されたが、２週間の治療後に完全治癒しなかった。彼女 は括約筋切開を求めた、その結果さらに１ケ月以内に完治した。後部肛門潰瘍の ２人の患者は改善されたが、２ケ月の治療後にも完全治癒しなかった、両方の場 合に括約切開を拒否した。副作用は５人の患者（グループ母集団の３３％）に一 時的な軽い頭痛に限定された。 この研究で２０人の患者が局所塗布のニトログリセリン軟膏の初投与後に痛み の劇的軽減を経験した、そして治癒が顕著であった。肛門および直腸部分に局所 的に塗布したニトログリセリン軟膏は、この研究において大部分の患者によって 許容された。２人の患者の中の７人（グループ母集団の３５％）が、ニトログリ セリン軟膏の局所塗布後に頭痛を経験した。その頭痛は一般に自己限定性であっ て約１５分後に軽減された。 実施例１３ ホワイト・ペテロラタム、ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリ セリン（実施例１と同じもの）８．７５ｇとホワイト・ペトロラタム４１．２５ ｇ（実施例１と同じもの）を研究室用混合容器で室温において混合することによ って軟膏を調製する。得られた混合物は０．３５％ニトログリセリン軟膏５０ｇ である。 その軟膏は、冒された部分またはその近傍に局所的に塗布したとき肛門疾患の 治療に有効である。それによる痛みの軽減および治癒は顕著であり、頭痛のよう な副作用は少ないまたは弱い。その軟膏はヒトに使用できる。 結論 以上のことから、本発明は前記発明の目的を達成するのに適していることがわ かる。 発明の範囲を逸脱することなく発明の多くの実施態様が可能であるから、ここ に記載した全ての事柄は説明のためであって限定を意味するものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/56 ＡＡＨ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/56 ＡＡＨ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．担体と組み合わせた有機窒素酸化物供与体からなり、粉末、エーロゾル、増 粘液体を含む液体、軟膏および坐薬からなる群から選んだ形態の組成物であって 、該有機窒素酸化物供与体がニトログリセリンのみであって該組成物が軟質パラ フィンまたは石油をベースにした軟膏の場合には、前記ニトログリセリンは２． ０重量％を除いた量で存在することを特徴とする肛門の局部治療に有効な薬剤組 成物。 ２．前記有機窒素酸化物供与体がニトログリセリンであることを特徴をする請求 項１の組成物。 ３．前記組成物が軟膏であることを特徴をする請求項２の組成物。 ４．前記ニトロソグリセリンが、前記軟膏に０．２５−０．４５重量％の量で存 在することを特徴をする請求項１の組成物。 ５．前記ニトログリセリンが、前記軟膏に０．２５−０．１５重量％の量で存在 することを特徴をする請求項１の組成物。 ６．前記組成物が坐薬であることを特徴をする請求項１の組成物。 ７．前記有機窒素酸化物供与体が、次の一般式によって表される少なくとも一つ の有機ニトレートを含むことを特徴をする請求項１の組成物： Ｒ（−ＣＲ′Ｒ″−Ｏ−ＮＯ″₂）_x 但し、式中のＲ、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ有機またはＨ成分または共有結合 であり、ｘは１〜１２の整数である。 ８．Ｒは、炭素原子数が２〜１２の炭化水素または酸素を置換した炭化水素であ り； Ｒ′は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分または共有結合であり； Ｒ″はＨ成分であり； ｘは２〜６であることを特徴をする請求項７の組成物。 ９．ニトログリセリン；エチレングリコールジニトレート；イソプロピルニトレ ート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレート； グリセリル−１，３−ジニトレート；ブタン−１，２，４−トリオール−トリニ トレート；エリトリチルテトラニトレート；ベンタエリトリチルテトラニト レート；イソソルビドモノニトレート；およびイソソルビドジニトレートを除く ことを特徴をする請求項８の組成物。 １０．有機窒素酸化物供与体が、エチレングリコールジニトレート；イソプロピ ルニトレート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニト レート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ブタン−１，２，４−トリオール −トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート；ペンタエリトリチルテトラ ニトレート；イソソルビドモノニトレート；およびイソソルビドジニトレートか らなる群から選んだ少なくとも一つの有機ニトレートを軟膏または坐薬の形態で 含むことを特徴をする請求項８の組成物。 １１．有機ニトレート供与体は、エリトリチルテトラニトレート；ペンタエリト リチルテトラニトレート；およびイソソルビドジニトレートの一つ以上からなる 群から選ぶことを特徴とする請求項１の組成物。 １２．コルチコステロイドおよび薬剤的に許容される局所担体とを組み合わせた 有機窒素酸化物供与体からなることを特徴とする肛門疾患の治療に有効な薬剤組 成物。 １３．有機窒素酸化物供与体がニトグリセリンであることを特徴をする請求項１ ２の組成物。 １４．コルチコステロイドがヒドロコルチゾンであることを特徴をする請求項１ ３の組成物。 １５．局所麻酔薬も存在することを特徴をする請求項１２の組成物。 １６．局所麻酔薬および担体と組み合わせた有機窒素酸化物供与体からなること を特徴とする肛門疾患の治療に有効な薬剤組成物。 １７．有機窒素酸化物供与体がニトログリセリンであることを特徴をする請求項 １６の組成物。 １８．局所麻酔薬がジブカインであることを特徴をする請求項１７の組成物。 １９．適当な肛門領域に有効量の窒素酸化物を接触させることからなることを特 徴をする肛門疾患の治療方法。 ２０．窒素酸化物は有機窒素酸化物供与体からの放出によって送出されることを 特徴をする請求項１９の方法。 ２１．有機窒素酸化物供与体が次の一般式によって表される有機ニトレートであ ることを特徴をする請求項２０の方法。 Ｒ（−ＣＲ′Ｒ″−Ｏ−ＮＯ″₂）_x 但し、式中のＲ、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ有機またはＨ成分または共有結合 であり、ｘは１〜１２の整数である。 ２２．Ｒは、炭素原子数が２〜１２の炭化水素または酸を置換した炭化水素であ り； Ｒ′は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分または共有結合であり； Ｒ″はＨ成分であり； ｘは２〜６であることを特徴をする請求項２１の方法。 ２３．有機窒素酸化物供与体がニトログリセリンであることを特徴をする請求項 ２０の方法。 ２４．コルチコステロイドがヒドロコルチゾンおよび局所麻酔薬からなる群から 選んだ少なくとも一つの剤が、有機窒素酸化物供与体と共に使用されることを特 徴をする請求項２０の方法。 ２５．コルチコステロイドおよび局所麻酔薬からなる群から選んだ少なくとも一 つの剤が、有機窒素酸化物供与体と共に使用されることを特徴をする請求項２１ の方法。 ２６．コルチコステロイドがヒドロコルチゾンであり、局所麻酔薬がジブカイン であることを特徴をする請求項２５の方法。 ２７．肛門の痛みを押さえることを特徴をする請求項１９の方法。 ２８．肛門疾患が肛門裂傷または潰瘍であることを特徴をする請求項１９の方法 。 ２９．肛門疾患が痔疾患であることを特徴をする請求項１９の方法。 ３０．肛門疾患が挙筋痙縮であることを特徴をする請求項１９の方法。 ３１．ニトログリセリンを使用することを特徴をする請求項２８の方法。 ３２．ニトログリセリンを使用することを特徴をする請求項２９の方法。 ３３．ニトログリセリンを使用することを特徴をする請求項３０の方法。 ３４．肛門の痛みを押さえることを特徴をする請求項３１の方法。 ３５．肛門の痛みを押さえることを特徴をする請求項３２の方法。 ３６．肛門の痛みを押さえることを特徴をする請求項３３の方法。