JPH09504271A

JPH09504271A - 安定した錠剤処方

Info

Publication number: JPH09504271A
Application number: JP7508289A
Authority: JP
Inventors: フォークナー，パトリック・ジェラルド; フィッシャー，マーク・ウォーレン; ソーア，ジョゼフ・ピーター; ヘルナンデス，カルロス・ロベルト
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1997-04-28
Also published as: US5882681A; CN1133005A; EP0717618A4; US5665390A; DE69431662D1; DE69431662T2; EP0717618B1; ATE227122T1; AU7719894A; ES2185666T3; CA2170892A1; WO1995006461A1; EP0717618A1

Abstract

(57)【要約】置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方が見いだされた。さらに、置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方の製法が見いだされた。

Description

【発明の詳細な説明】安定した錠剤処方本発明は３−位に電子求引基を有する置換３,５−ジエンステロイド化合物の新規な安定した錠剤処方および３−位に電子求引基を有する置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方の製法に関する。好ましくは、本発明は３ −位に酸基を有する置換３,５−ジエンステロイド化合物の新規な安定した錠剤処方および３−位に酸基を有する置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方の製法に関する。好ましくは、本発明は３−位にカルボン酸基を有する置換３,５−ジエンステロイド化合物の新規な安定した錠剤処方および３−位にカルボン酸基を有する置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方の製法に関する。有利には、本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法に用いるための置換３,５−ジエンステロイド化合物は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸である。発明の詳細な記載近年、３−位に電子求引基を有する新規な置換３,５−ジエンステロイド化合物が、有意な医薬活性を示すことが明らかにされた。特に、該化合物はステロイド５−α−レダクターゼを阻害することが判明し、そのため、良性前立腺肥大のような前立腺疾患の治療にて有用である。３−位に電子求引基を有する置換３, ５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方は、経口投与用の投与単位を調製するのに有利である。本明細書にて用いる「置換３,５−ジエンステロイド化合物」なる語は、式：［式中、Ｗは電子求引基であり；Ｃ₁およびＣ₂位ならびにＣ₈ないしＣ₁₉位は、所望により、医薬上許容される置換基、不飽和度（degrees of unsaturation）または医薬上許容される置換基と不飽和度の組み合わせで置換されていてもよい］で示される化合物を意味する。「電子求引基」なる語は当該分野における当業者に周知であり、本明細書中、その標準的な意味、すなわち、ジェイ・マーチ（J.March）のアドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry），第３版，出版：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wi1ey ＆ Sons ,Inc.）（１９８５）に記載されるように、水素原子が分子中の同じ位置を占めた場合、その水素原子よりも電子を求引する官能基として用いる。本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるのに好ましい電子求引基は： −ＣＯＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)₂、−ＰＨ(Ｏ)ＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ²⁰（ここに、Ｒ²⁰は炭素数１〜６のアルキル基）、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、および適当ならば、そのエステルである。本明細書にて用いる「酸基」なる語は、−ＣＯＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)₂、−ＰＨ(Ｏ)ＯＨおよび−ＳＯ₃Ｈからなる群より選択される置換基を意味する。本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるのに最も好ましい電子求引基は−ＣＯＯＨである。本明細書にて用いる「脂肪酸」なる語は、化合物が約１０〜２２個の炭素原子を含有する標準的取り扱いにおける飽和および不飽和脂肪酸、好ましくはデカン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸またはミリスチン酸；最も好ましくは、ステアリン酸を意味する。本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるための好ましい置換３,５−ジエンステロイド化合物は、式Ｉ：［式中、Ｒは飽和または不飽和の１−または２−アダマンチル、１−、２−または７−ノルボルナニルより選択される炭化水素基を意味する］で示される化合物を包含する。１−または２−アダマンチルあるいは１−、２−または７−ノルボルナニル基が、１個またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₄の直鎖または分枝鎖アルキル；ニトロ；オキソ；Ｃ₇−Ｃ₉アリールアルキル（例、ベンジル）；(ＣＨ₂)_nＣＯＯＲ¹（ここに、ｎは０〜２、Ｒ¹はＨまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）；ＣＨ₂ＯＨ；ＯＨ；ＯＲ²（ここに、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄の直鎖または分枝鎖アルキルである）；ハロ；ＣＯＮＨ₂；ＣＨ₂ＮＨ₂；ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ³（ここに、Ｒ³はＣ₁ −Ｃ₄の直鎖または分枝鎖アルキルである）；フェニルおよびｐ−置換フェニル（ここに、置換基はニトロ；アミノ；スルホおよびシアノからなる群より選択される基である）で置換されている化合物も式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の製法は、ラスムッソン（Rasmusson）ら（メルク・カンパニー・インコーポレイテッド（Merch＆Co.Inc.）に対するＥＰＯ公開第０４６５１４１号（１９９２年１月８日公開）にて記載されている。該化合物は、その明細書中、ステロイド５−α−レダクターゼを阻害するのに有用であると開示されている。本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるための好ましい置換３,５−ジエンステロイド化合物は、式II：［式中、ＲはＣ₁−Ｃ₆の直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄の直鎖または分枝鎖アルキルで置換することができる）；Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール（１またはそれ以上の−ＯＨ、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−(ＣＨ₂)_mＯＨ、−(ＣＨ₂)ＣＯＯＨ（保護された −ＯＨを包含する）（ここに、ｍは１〜４、ｎは１〜３である）で置換することができる）を意味する］で示される化合物を包含する。加えて、本明細書にて用いるための好ましい置換３,５−ジエンステロイド化合物は、式IIのケトン還元生成物、すなわち、式：［式中、ＲはＣ₁−Ｃ₆の直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄の直鎖または分枝鎖アルキルで置換することができる）；Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール（１またはそれ以上の−ＯＨ、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−(ＣＨ₂)_mＯＨ、−(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ（保護された −ＯＨを包含する）（ここに、ｍは１〜４、ｎは１〜３である）で置換することができる）を意味する］で示される第２級アルコールである。式IIの化合物および式IIのケトン還元生成物ならびに式IIの化合物およびそのケトン還元生成物の製法は、ラスムッソンら（メルク・カンパニー・インコーポレイテッド）に対するＥＰＯ公開第０４６５１４２号（１９９２年１月８日公開）にて記載されている。該化合物は、その明細書中、ステロイド５−α−レダクターゼを阻害するのに有用であると開示されている。本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるための特に好ましい置換３,５−ジエンステロイド化合物は、式III：［式中、Ｒ²はＨまたはＣＨ₃およびＲ³は（１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはα−アセトキシおよび／または（ａ）ここに、Ｗは結合またはＣ_1-12アルキルであり、Ｒ⁴は、（ｉ）水素、（ii）ヒドロキシル、（iii）Ｃ_1-8アルキル、（iv）ヒドロキシＣ_1-8アルキル、（ｖ）Ｃ_1-8アルコキシ、（vi）ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここに、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々、独立して水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルから選択されるか；またはＲ⁵およびＲ⁶がそれらが結合する窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子からなる５〜６員の飽和環を表す）または（vii）ＯＲ⁷（ここに、Ｒ⁷は水素、アルカリ金属、Ｃ_1-18アルキル、ベンジル、または（ｂ）β−Ａlk−ＯＲ⁸（ここに、ＡlkはＣ_1-12アルキル）であり、Ｒ⁸は、（ｉ）フェニルＣ_1-6アルキルカルボニル、（ii）Ｃ_5-10シクロアルキルカルボニル、（iii）ベンゾイル、（iv）Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、またはＣ_1-8アルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素、または（vii）Ｃ_1-8アルキルであり、（２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ⁴または＝ＣＨ−Ｗ−ＯＲ⁸（ここに、Ｗは結合またはＣ_1-12アルキルであり、およびＲ⁴およびＲ⁸は前記と同意義であり、Ｒ⁸はさらに水素またはＣ_1-20アルキルカルボニルである）であり、（３）（４）α−水素およびβ−ＮＨＣＯＲ⁹（ここに、Ｒ⁹はＣ_1-12アルキル）またはβ−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここに、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義である）であり、（５）α−水素およびβ−シアノ、（６）α−水素およびβ−テトラゾリル、または（７）ケトを意味する］で示される化合物を包含する。式IIIの化合物および式IIIの化合物の製法は、米国特許第５,０１７,５６８号に記載されている。該化合物は、その明細書中、ステロイド５−α−レダクターゼを阻害するのに有用であると開示されている。本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるための特に好ましい置換３,５−ジエンステロイド化合物は、式（IV）：［式中、Ｙは酸素または硫黄；Ｒ₁はメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロヘキシル；および基を意味する］で示される化合物を包含する。式IVの化合物および式IVの化合物の製法は、米国特許第５,２１２,１６６号に記載されている。該化合物はステロイド５α−レダクターゼを阻害するのに有用であると開示されている。本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるための特に好ましい置換３,５−ジエンステロイド化合物は、式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹は、水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；または炭素数１〜６および後記するアリール基および前記した芳香族複素環基より選択される少なくとも１個の置換基を有する置換アルキル基であり；Ｒ²は、炭素数１〜６の、後記するアリール基および前記した芳香族複素環基より選択される少なくとも１個の置換基を有する置換アルキル基（該アルキル基はさらに所望により１個のヒドロキシまたはカルボキシ置換基を有していてもよい）であるか；またはジアリールアミノ基（ここに、２つのアリール部は、同一または異なり、各々、後記するとおりである）であり；Ｒ³は、カルボキシ基または式：−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴（式中、Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基を表す）で示される基を表す；該アリール基は６〜１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基であって、置換されていないかまたは後記する置換基Ａより選択される少なくとも１個の置換基により置換されており；該芳香族複素環基は５または６個の環原子を有し、そのうち１〜３個は、窒素、酸素および硫黄のヘテロ原子より選択され、残りは炭素原子であり、該基は置換されていないか、または後記する置換基Ｂより選択される少なくとも１個の置換基により置換されており；該置換基Ａは、炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基（ここに、各アルキル部は１〜６個の炭素原子を有する）；炭素数１〜６の脂肪族アシルアミノ基；芳香族アシルアミノ基（ここに、芳香族部は炭素数６〜１０の、不飽和または後記する置換基Ｃより選択される少なくとも１個の置換基により置換されている炭素環式アリール基である）；シアノ基；ニトロ基；およびカルボキシ基より選択され；該置換基Ｂは、炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないかまたは後記する置換基Ｃより選択される少なくとも１個の置換基により置換されている炭素環式アリール基；アミノ基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基（ここに、各アルキル部は１〜６個の炭素原子を有する）；炭素数１〜６の脂肪族アシルアミノ基；芳香族アシルアミノ基（ここに、芳香族部は６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないかまたは後記する置換基Ｃより選択される少なくとも１個の置換基により置換されている炭素環式アリール基である）；ニトロ基；およびカルボキシ基より選択され；該置換基Ｃは、炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基（ここに、各アルキル部は１〜６個の炭素原子を有する）；炭素数１〜６の脂肪族アシルアミノ基；シアノ基；ニトロ基；およびカルボキシ基より選択される］で示される化合物を包含する。式Ｖの化合物およびその式Ｖの化合物の製法は、１９９３年１０月２７日付け公開の欧州特許出願公開番号０５６７２７１Ａ２に記載されている。当該化合物は当該明細書中にてステロイド５α−レダクターゼを阻害するのに有用であると開示されている。本明細書にて用いる場合、特に記載しない限り、Ｃ_1-nアルキルおよびＣ_1-n a lkは、炭素数１〜ｎの直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味し、alkは炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。好ましくは、本発明の安定した錠剤処方および本発明の方法にて用いるための置換３,５−ジエンステロイド化合物は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３, ５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸である。Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸は、米国特許第５,０１７,５６８号の記載に従って製造できる。この化合物は、当該明細書にてステロイド５α−レダクターゼを阻害するのに有用であると開示されている。置換３,５−ジエンステロイド化合物は、例えば、ラクトース、三塩基性リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、コーンスターチ、ナトリウムスターチグリコレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、マンニトールおよびソルビトールのような１またはそれ以上の通常用いられる医薬賦形剤と一緒に調合するか、または顆粒化した場合には安定であるが、そのような医薬賦形剤と一緒に錠剤に圧縮した場合には、予期せぬことに、分解生成物の形成割合が著しく増加することが判明した。この分解生成物の増加は、置換３,５−ジエンステロイド化合物と該賦形剤を直接圧縮錠に処方しても、または湿式顆粒錠に処方しても生じる。本明細書にて用いる場合、特記しない限り、「錠剤」なる語およびその派生語は、直接圧縮錠または湿式顆粒錠を意味する。ステロイドの構造がわずかに変形することでその生物学的活性に著しい変化が生じることが知られているため、医薬処方におけるステロイド化合物の分解生成物を減少させることは、特に重要なことである。さらには、ステロイド化合物は極端に効能があり、医薬活性を示すのにほんの極微量の化合物を必要とすることがしばしばである。今回、脂肪酸、好ましくはステアリン酸またはパルミチン酸；酸化防止剤、好ましくはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、最も好ましくはＢＨＴ；または脂肪酸と酸化防止剤の組み合わせを置換３,５−ジエンステロイド化合物を含有する医薬賦形剤の混合物に添加すると、その後に圧縮した錠剤中の活性剤の分解生成物の割合が劇的に減少することが見いだされた。該錠剤は通常の錠剤成型機を用いる慣用的操作条件下に圧縮することにより製造される。種々の錠剤処方中のＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β −カルボキシアミド−３−カルボン酸（化合物Ａ）の安定性を、ＨＰＬＣ分析により測定した。分解生成物をＬＣ／ＭＣにより分析し、意外にも、化合物Ａの混合物または顆粒剤を錠剤に圧縮した場合にのみ起こる酸化的付加の結果物（７ケト酸化生成物など）であることが判明した。分解生成物の割合を所望のレベルまで、好ましくは安定性促進スクリーニング法（本明細書にて記載）にて２週間後に０日の基線からわずかに０.２％の増加にまで減少させるために、多くの錠剤処方を製造し、後記するように分析した。研究を容易にするために、安定性促進スクリーニング法を開発した。錠剤を８５℃で短期間（好ましくは２週間）貯蔵することが、室温での長期間の安定性を予測するのに適当であることが判明した。８５℃と比較して室温で得られる分解プロフィールが類似しており、直接圧縮（乾式顆粒化法）または流動床式顆粒化（湿式顆粒化法）のいずれかで製造された錠剤について得られるプロフィールも同じであることがわかり、この方法を採用した。直接圧縮錠実験例１および２を行い（化合物Ａを用いる）、置換３,５−ジエンステロイド化合物の最も有利な直接圧縮錠剤処方を決定した。実験例１実験例１において、以下の表Ｉに示す、化合物Ａ、微結晶セルロース、ラクトース、コーンスターチおよびナトリウムスターチグリコレートを所定の割合にて混合した。該混合物を二等分（バッチ１とバッチ２）した。バッチ１を１％ステアリン酸マグネシウムと混合し、各錠剤が約８０ｍｇ〜８５ｍｇの活性化合物（ステアリン酸化合物を除く）を含有する適当な大きさの錠剤、好ましくは３００ｍｇ〜３５０ｍｇの錠剤に圧縮した。バッチ２をまず２％ステアリン酸と一緒に混合して顆粒化し、ついで１％ステアリン酸マグネシウムと混合して顆粒化し、各錠剤が約８０ｍｇ〜８５ｍｇの活性化合物（ステアリン酸化合物）を含有する適当な大きさの錠剤、好ましくは３００ｍｇ〜３５０ｍｇの錠剤に圧縮した。こうして調製された錠剤を８５℃の安定性チャンバーに配置し、安定性試験の結果を以下の表２に記録する。実験例２実験例２において、１ｇの化合物Ａを１０ｇのラクトースと混合して顆粒化した。該該混合物を三等分（バッチ３、バッチ４とバッチ５）した。バッチ３を３０ｍｇ〜３５ｍｇの活性化合物を含有する約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇの錠剤に圧縮した（対照群：添加剤不含）。バッチ４を２％の純粋なステアリン酸と混合し、約３０ｍｇ〜３５ｍｇの活性化合物を含有する約３００ｍｇ〜３５０ｍｇの錠剤に圧縮した。バッチ５を２％の純粋なパルミチン酸と混合し、約３０ｍｇ〜３５ｍｇの活性化合物を含有する約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇの錠剤に圧縮した。こうして調製された錠剤を８５℃の安定性チャンバーに配置し、安定性試験の結果を以下の表３に記録した。湿式顆粒化法実験例３〜６を（化合物Ａを用いて）行い、置換３,５−ジエン化合物の最も有利な湿式顆粒錠剤処方を決定した。化合物Ａ含有の「標準顆粒」を用いて湿式顆粒化試験を行った。標準顆粒を調製するのに、化合物Ａ（一般に、この混合物の約３７％）およびラクトース（一般に、この混合物の約５７％）をヒドロキシプロピルメチルセルロースの９％溶液（一般に、この混合物の約６％）と混合し、顆粒化した。湿式顆粒をスクリーンに付し、乾燥して標準顆粒を形成する。実験例３実験例３において、以下の表４に示すように、標準顆粒、コーンスターチ、ナトリウムスターチグリコレート、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸（バッチ６の場合）またはステアリン酸マグネシウム（バッチ７の場合）を所定の割合にて混合し、約８０〜８５ｍｇの活性化合物の約３００ｍｇ〜３５０ｍｇの錠剤に圧縮した。こうして調製された錠剤を８５℃の安定性チャンバーに配置し、安定性試験の結果を以下の表５に記録した。実験例４実験例４において、標準顆粒および以下の表６に示すようにＢＨＴ（バッチ８の場合）または以下の表７に示すようにステアリン酸およびＢＨＴ（バッチ９の場合）を所定の割合にて混合し、顆粒化し、総錠剤重量が約３５０ｍｇの錠剤に圧縮した。こうして調製された錠剤を８５℃の安定性チャンバーに配置し、その安定性試験の結果を以下の表６および７に記録する。実験例５実験例５において、標準顆粒（約７２％ｗ／ｗ）、微結晶セルロース（表８のＢＨＴおよびステアリン酸含量に基づき１４％〜１７％ｗ／ｗ）、コーンスターチ（約５％ｗ／ｗ）、ナトリウムスターチグリコレート（約５％ｗ／ｗ）および以下の表８に示すようにステアリン酸およびＢＨＴ（バッチ１０の場合）を所定の割合にて混合して顆粒化し、３００ｍｇ（約８０ｍｇの化合物Ａ）に圧縮した。こうして調製された錠剤を８５℃の安定性チャンバーに配置し、その安定性試験の結果を以下の表８に記録する。実験例６実験例６において、標準顆粒（約７２％ｗ／ｗ）、微結晶セルロース（表９のＢＨＴ含量に基づき１６％〜１７％ｗ／ｗ）、コーンスターチ（約５％ｗ／ｗ）、ナトリウムスターチグリコレート（約５％ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム（約１％）、ステアリン酸（約２％）および以下の表９に示すようにＢＨＴ（バッチ１１の場合）を所定の割合にて混合して顆粒化し、３００ｍｇ（約８０ｍｇの化合物Ａ）に圧縮した。こうして調製された錠剤を８５℃の安定性チャンバーに配置し、その安定性試験の結果を以下の表９に記録する。前記した実験データは、本発明の置換３,５−ジエンステロイド化合物配合の直接圧縮錠および湿式顆粒錠の安定化能を示している。脂肪酸、特にステアリン酸は当該分野にて主に錠剤滑沢剤として利用される公知医薬賦形剤である。錠剤滑沢剤としてのステアリン酸は他の公知錠剤滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウムと交換できると考えられる。他の公知錠剤滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウム、および他の公知医薬賦形剤が錠剤処方の安定化活性を示していない時に、本明細書は、脂肪酸が以前には知られていない置換３, ５−ジエンステロイド化合物のそのような安定化能を示すことを開示するものである。そのように、本発明はまた、錠剤処方、特に置換３,５−ジエンステロイド化合物の錠剤処方における安定化剤として、脂肪酸、好ましくはステアリン酸またはパルミチン酸、最も好ましくはステアリン酸の使用に関する。脂肪酸は、本明細書にて調製した最終錠剤中、約０.５重量％ないし約１０重量％の量にて存在することが好ましい。脂肪酸は、本明細書にて調製した最終錠剤中、約１重量％、最も好ましくは約２重量％の量にて存在することが最も好ましい。本明細書にて用いる、「安定した」なる語およびその派生語は、通常の錠剤成型機を用いる慣用的操作条件下、医薬賦形剤の混合物と、脂肪酸、酸化防止剤または脂肪酸および酸化防止剤の組み合わせと一緒に錠剤に圧縮した場合に、目的の置換３,５−ジエンステロイド化合物が、ほとんど分解生成物を形成しないこと、好ましくは、かかる脂肪酸、かかる酸化防止剤または脂肪酸と酸化防止剤のかかる組み合わせを配合することなく医薬賦形剤の同一混合物と一緒に錠剤に圧縮した場合に、該置換３,５−ジエンステロイド化合物が受ける分解生成物の半分以下であることを意味する。特定の置換３,５−ジエンステロイド化合物を安定させる脂肪酸、酸化防止剤または脂肪酸と酸化防止剤の組み合わせの能力の評価は、医薬賦形剤、目的の置換３,５−ジエンステロイド化合物およびかかる脂肪酸、かかる酸化防止剤または脂肪酸と酸化防止剤のかかる組み合わせの混合物を含有する錠剤の安定性を、違いが該脂肪酸、該酸化防止剤または脂肪酸と酸化防止剤の該組み合わせを除外する（実験例１）か、またはステアリン酸マグネシウムのような別の医薬賦形剤と置き換えた（実験例３）だけである錠剤の安定性と比較することにより達成される。本発明は、置換３,５−ジエンステロイド化合物の錠剤処方を安定化する方法であって、（ａ）脂肪酸、酸化防止剤または脂肪酸と酸化防止剤の組み合わせを、医薬賦形剤の混合物および置換３,５−ジエンステロイド化合物と混合し、（ｂ）得られた混合物を錠剤に圧縮することからなる方法を提供する。本発明はまた、医薬賦形剤の混合物、置換３,５−ジエンステロイド化合物および脂肪酸、酸化防止剤または脂肪酸と酸化防止剤の組み合わせ、直接圧縮錠では好ましくはステアリン酸、湿式顆粒錠では好ましくはステアリン酸とＢＨＴの組み合わせからなる錠剤形の医薬処方を提供する。本明細書にて用いる場合、「医薬賦形剤の混合物」なる語およびその派生語は、脂肪酸および酸化防止剤を除く、ラクトース、三塩基性リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、コーンスターチ、ナトリウムスターチグリコレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、マンニトールまたはソルビトールのような慣用的に用いられる多くの医薬賦形剤の混合物、顆粒物または混合物と顆粒物の組み合わせを意味する。好ましくは、本明細書にて用いるような医薬賦形剤の混合物を顆粒物にて利用する場合、該顆粒物はまた置換３,５−ジエンステロイド化合物を含有するであろう。本発明の方法および本発明の錠剤処方において、本発明にて用いるのに好ましい酸化防止剤は、好ましくは約０.０５重量％〜約２重量％、より好ましくは約０.１重量％〜約１重量％、最も好ましくは約０.２５重量％の配合量のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、最も好ましくはＢＨＴである。本発明にて用いる関連する置換３,５−ジエンステロイド化合物の等価物は、式：［式中、Ｗは電子求引基であり；Ｃ₁およびＣ₂位およびＣ₈ないしＣ₁₀位は所望により医薬上許容される置換基、不飽和度、医薬上許容される置換基および不飽和度の組み合わせで置換されていてもよく、または大きな多環式化合物の一部を形成してもよい］で示される化合物である。さらに工夫することなく、当業者であれば、前の記載に従って、本発明をその十分な程度まで利用すると考えられる。したがって、以下の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書にて用いる賦形剤はすべて、純粋なステアリン酸および純粋なパルミチン酸（実験例２）をアルドリッチ・ケミストリー・カンパニー（Aldrich Chem ical Company）（ウィスコンシン州、ミルフォーキー）から入手した以外、当業者に周知の複数の業者より入手可能な標準的な医薬グレードの賦形剤である。信頼できる供給源からの標準グレードの医薬賦形剤は、本発明ににて用いるのに適当であると考えられる。実施例１−乾式顆粒化法以下の表１０に示す、ラクトース、微結晶セルロース、ナトリウムスターチグリコレート、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびＮ−ｔ−ブチル− アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を所定の割合にて調合する。乾式顆粒をスクリーンに付し、錠剤に圧縮する。該錠剤を、所望により、例えば、フィルム状コートで被覆する。実施例１の操作により、各錠剤が約２０ｍｇの活性成分を含有する約１３３ｍｇの錠剤を約７５０，０００個得る。実施例２−湿式顆粒化法以下の表１１に示す、ラクトース、ナトリウムスターチグリコレート、微結晶セルロースおよびＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を所定の割合にてヒドロキシプロピルメチルセルロースの９％溶液と混合し、顆粒化する。湿式顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、スクリーンに付し、錠剤に圧縮する。該錠剤を、所望により、例えば、フィルム状コートで被覆する。実施例２の操作により、各錠剤が約８０ｍｇの活性成分を含有する約５６７ｍｇの約３７４,０００個の錠剤が得られる。前記において本発明の好ましい具体例を示すが、本発明は本明細書に開示されている教示そのものに限定されるものではなく、後記の請求の範囲内にある一切の修飾する権利を保留するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９４１１９０３．９ (32)優先日 1994年６月14日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フィッシャー，マーク・ウォーレンアメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、キング・オブ・プルシア、キーブラー・ロード484番 (72)発明者ソーア，ジョゼフ・ピーターアメリカ合衆国ニュージャージー州08021、クレメンティン、オハイオ・アベニュー 130番 (72)発明者ヘルナンデス，カルロス・ロベルトアメリカ合衆国ニュージャージー州08109 ―3151、ペンソーケン、グラント・アベュー7481番

Claims

【特許請求の範囲】１．置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方の製法であって、（ａ）脂肪酸、医薬賦形剤の混合物および置換３,５−ジエンステロイド化合物を混合し、（ｂ）得られた混合物を錠剤に圧縮することからなる方法。２．置換３,５−ジエンステロイド化合物がＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト −３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸である請求項１記載の方法。３．脂肪酸がステアリン酸である請求項１記載の方法。４．ステアリン酸が約０.５重量％ないし約１０重量％の配合量にて存在する請求項３記載の方法。５．ステアリン酸が約１重量％ないし約３重量％の配合量にて存在する請求項３記載の方法。６．ステアリン酸が約２重量％の配合量にて存在する請求項３記載の方法。７．医薬賦形剤の混合物と、置換３,５−ジエンステロイド化合物と、脂肪酸とからなる錠剤形態の医薬処方。８．脂肪酸がステアリン酸である請求項７記載の医薬処方。９．ステアリン酸が約０.５重量％ないし約１０重量％の配合量にて存在する請求項８記載の医薬処方。 10．ステアリン酸が約１重量％ないし約３重量％の配合量にて存在する請求項８記載の医薬処方。 11．ステアリン酸が約２重量％の配合量にて存在する請求項８記載の医薬処方。 12．置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方の製法であって、（ａ）酸化防止剤、医薬賦形剤の混合物および置換３,５−ジエンステロイド化合物を混合し、（ｂ）得られた混合物を錠剤に圧縮することからなる方法。 13．酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである請求項１２記載の方法。 14．ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.０５重量％ないし約２重量％の配合量にて存在する請求項１３記載の方法。 15．ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.１重量％ないし約１重量％の配合量にて存在する請求項１３記載の方法。 16．ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.２５重量％の配合量にて存在する請求項１３記載の方法。 17．医薬賦形剤の混合物と、置換３,５−ジエンステロイド化合物と、酸化防止剤とからなる錠剤形態の医薬処方。 18．酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである請求項１７記載の医薬処方。 19．ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.０５重量％ないし約２重量％の配合量にて存在する請求項１８記載の医薬処方。 20．ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.１重量％ないし約１重量％の配合量にて存在する請求項１８記載の医薬処方。 21．ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.２５重量％の配合量にて存在する請求項１８記載の医薬処方。 22．置換３,５−ジエンステロイド化合物の安定した錠剤処方の製法であって、（ａ）酸化防止剤、脂肪酸、医薬賦形剤の混合物および置換３,５−ジエンステロイド化合物を混合し、（ｂ）得られた混合物を錠剤に圧縮することからなる方法。 23．脂肪酸がステアリン酸であり、酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである請求項２２記載の方法。 24．ステアリン酸が約０.５重量％ないし約１０重量％の配合量にて存在し、ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.０５重量％ないし約２重量％の配合量にて存在する請求項２３記載の方法。 25．ステアリン酸が約１重量％ないし約３重量％の配合量にて存在し、ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.１重量％ないし約１重量％の配合量にて存在する請求項２３記載の方法。 26．ステアリン酸が約２重量％の配合量にて存在し、ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.２５重量％の配合量にて存在する請求項２３記載の方法。 27．医薬賦形剤の混合物と、置換３,５−ジエンステロイド化合物と、脂肪酸と、酸化防止剤とからなる錠剤形態の医薬処方。 28．脂肪酸がステアリン酸であり、酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである請求項２７記載の医薬処方。 29．ステアリン酸が約０.５重量％ないし約１０重量％の配合量にて存在し、ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.０５重量％ないし約２重量％の配合量にて存在する請求項２８記載の医薬処方。 30．ステアリン酸が約１重量％ないし約３重量％の配合量にて存在し、ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.１重量％ないし約１重量％の配合量にて存在する請求項２８記載の医薬処方。 31．ステアリン酸が約２重量％の配合量にて存在し、ブチル化ヒドロキシトルエンが約０.２５重量％の配合量にて存在する請求項２８記載の医薬処方。 32．ステアリン酸の、置換３,５−ジエンステロイド化合物の錠剤処方における安定化剤としての使用。 33．ステアリン酸の、式：［式中、Ｗは電子求引基であり；Ｃ₁およびＣ₂位およびＣ₈ないしＣ₁₀位は所望により医薬上許容される置換基、不飽和度、医薬上許容される置換基および不飽和度の組み合わせで置換されていてもよく、または大きな多環式化合物の一部を形成してもよい］で示される化合物の錠剤処方における安定化剤としての使用。