JPH09504272A

JPH09504272A - ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体

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Publication number: JPH09504272A
Application number: JP7509035A
Authority: JP
Inventors: カーリング，ウイリアム・ロバート; モーア，ケビン・ウイリアム
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1997-04-28
Also published as: DE69407607T2; ATE161533T1; WO1995007904A1; CA2168740A1; EP0719264A1; ES2111326T3; US5698573A; AU7542494A; EP0719264B1; AU682889B2; DE69407607D1

Abstract

(57)【要約】ある種のイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体は脳内でドーパミンレセプターサブタイプのリガンドとなり、従って精神分裂病のようなドーパミン系疾患の治療及び／又は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体本発明は、脳内でドーパミンレセプターサブタイプのアンタゴニストとなり、従って精神分裂病のような精神病の治療及び／又は予防に有益である特定種の置換オキサゾロン及びイミダゾロン誘導体に関する。精神分裂病の“ドーパミン仮説”は、この疾病でドーパミン神経伝達活性が増加すると予測している。この仮説は、ドーパミンアゴニスト、即ちドーパミン放出特性を有するアンフェタミンのような薬剤が、急性妄想性精神分裂病と区別できない精神病を誘発し得るという初期の観察によって実証されている。精神分裂病は、通常、神経弛緩薬として知られている薬剤で治療が行われる疾病である。大半の症例では、精神分裂病の症状をハロペリドールのようないわゆる“従来の”神経弛緩薬でうまく治療することができる。従来の神経弛緩薬は一般にドーパミンＤ₂レセプターのアンタゴニストである。かくして、従来の神経弛緩薬が脳のドーパミンレセプターに作用するという事実により、精神分裂病の “ドーパミン仮説”の信頼性が高まる。分子生物学技術により、数種のサブタイプのドーパミンレセプターの存在が明らかになった。ドーパミンＤ₁レセプターサブタイプは少なくとも２種の別個の形態で生じることが分かっている。２形態のＤ₂レセプターサブタイプ、及び少なくとも１形態のＤ₃レセプターサブタイプも発見された。更に最近では、Ｄ₄（ＶａｎＴｏｌ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１０）及びＤ₅（Ｓｕｎａｈａｒａ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１４）レセプターサブタイプが発表されている。ハロペリドールのような従来の神経弛緩薬は有益な抗精神病作用を有するにもかかわらず、しばしば急性錐体外路症状や神経内分泌疾患を誘発する。従来の神経弛緩薬の臨床学的有利性を明らかに減殺するこれらの副作用は、脳の線上体領域のＤ₂レセプターの阻害によるものと考えられる。ドーパミンＤ₄レセプターサブタイプと選択的に作用し得るが、Ｄ₂サブタイプにはそれほど顕著な作用を示さない化合物が得られれば、従来の神経弛緩薬に関連する副作用がないか又はともかく副作用の傾向が少ないと同時に、有効レベルの抗精神病活性を維持すると考えられる（ＶａｎＴｏｌ等、上掲）。従って、脳内でドーパミンレセプターサブタイプのアンタゴニストとなる本発明の化合物は、精神分裂病のような精神病の治療及び／又は予防に有益である。更には、本発明の化合物は、他のドーパミンレセプターサブタイプ（特にＤ₂サブタイプ）に比べドーパミンＤ₄レセプターサブタイプに対して選択的親和性を示し、従って、発生する副作用は従来の神経弛緩薬と関連する副作用よりも少ないと予想され得る。ヨーロッパ特許出願公開第０３７９９９０号は、Ｄ₂、５−ＨＴ₂及びα₁レセプターに対してｉｎｖｉｔｒｏ親和性を示し、種々の行動テストでは中枢神経系でｉｎｖｉｖｏ活性を、更には抗高血圧活性を示す種類の４，５−二置換２Ｈ−イミダゾール−２−オン類を記載している。従って、前記明細書に記載の化合物は抗精神病剤、抗うつ剤及び不安緩解剤として有用で、高血圧や他の心血管障害の治療に有益であると開示されている。しかしながら、前記化合物の抗精神病活性は恐らくＤ₂の拮抗作用が媒介するので、これらの化合物では通常従来の神経弛緩剤と関連する好ましくない副作用が避けられない欠点があると考えられる。従って、本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは酸素又はＮ−Ｒ¹を示し；Ｑは、１個の窒素原子を唯一のヘテロ原子として含み、炭素原子を介してイミダゾロン又はオキサゾロン環に結合されている五員、六員又は七員の置換単環式ヘテロ脂肪族環を示し；Ｒ¹は水素又はＣ_1-6アルキルを示し；Ｒ²及びＲ³の一方は水素又はＣ_1-6アルキルを示し、Ｒ²及びＲ³の他方はシクロアルキル又は式（ｉ）、（ii）もしくは（iii）：（式中、Ｚは酸素、硫黄又はＮＨを示し、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a 、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a ＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し、ここでＲ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）の基を示す］で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。前記式Ｉの化合物中の単環式ヘテロ脂肪族環Ｑは、炭素を介して結合した置換ピロリジル、ピペリジル又はホモピペリジル部分を示す。適切な環の例には、式Ｑａ−Ｑｆ：（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸の一方は炭化水素又は複素環式基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸の他方は水素、炭化水素又は複素環式基を示す）の部分が含まれる。式Ｉの置換基Ｑで表される特定の単環式ヘテロ脂肪族環は、前記構造式Ｑａの環である。本発明の化合物は、遊離塩基の形態で又はその医薬的に許容可能な塩として製造して使用することが好ましい。医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩である。しかしながら、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造では他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を、医薬的に許容可能な酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液と混合して生成され得る酸付加塩が含まれる。更には、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドで生成される塩（例えば第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。本明細書で使用する“炭化水素”という用語は、１８個以下の炭素原子、適切には１５個以下の炭素原子、好都合には１２個以下の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖及び環式基を包含する。適切な炭化水素基にはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_1-6）アルキルが含まれる。本明細書で使用する“複素環式基”という用語は、１８個以下の炭素原子と、好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む環式基を包含する。複素環式基は適切には１５個以下の炭素原子、好都合には１２個以下の炭素原子を含み、炭素を介して結合していることが好ましい。適切な複素環式基の例には、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6 ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基が含まれる。適切なアルキル基には１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれる。典型例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル及びブチル基が挙げられる。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。適切なアルケニル基には２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニル基が含まれる。典型例としては、ビニル及びアリル基が挙げられる。適切なアルキニル基には２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキニル基が含まれる。典型例としては、エチニル及びプロパルギル基が挙げられる。適切なシクロアルキル基には３〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。特定のシクロアルキル基はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。特定のアリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。特定のアリール（Ｃ_1-6）アルキル基にはベンジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。適切なヘテロシクロアルキル基にはアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が含まれる。適切なヘテロアリール基にはピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が含まれる。特定のヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基にはピリジルメチル及びピラジニルメチルが含まれる。炭化水素や複素環式基が更に、任意に、Ｃ_1-6アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲ^vＲ^w、− ＮＲ^vＣＯＲ^w、−ＮＲ^vＣＯ₂Ｒ^w、−ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＣＨ₂ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、− ＮＨＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w及び−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w （式中、Ｒ^v及びＲ^wは独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-6）アルキルを示す）の中から選択される１個以上の基で置換されてもよい。本明細書で使用する“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を意味する。前記式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。一般に、このようなプロドラッグは、必要とする式Ｉの化合物に容易にｉｎｖｉｖｏ変換し得る式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択／製造手順は例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている。本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合には、これらの化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得る。このような全ての異性体やその混合物は本発明の範囲に包含されると理解すべきである。ＸがＮ−Ｒ¹（式中、置換基Ｒ¹は水素又はメチル、特に水素を示すことが適切である）を示すことが好ましい。Ｒ²及びＲ³の一方が水素又はメチルを示し、Ｒ²及びＲ³の他方が先に定義した式（ｉ）の基を示すことが適切である。Ｚが酸素又は硫黄であることが適切である。置換基Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の適切な例としては、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ及びＣ_2-6アルキルカルボニルが含まれる。特定例としては水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ及びクロロが含まれる。置換基Ｒ⁷及びＲ⁸の適切な例としては、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_1-6）アルキルが含まれ、これらの基はいずれも任意に置換されていてもよい。更には、Ｒ⁷及び／又はＲ⁸の一方は水素を示してもよい。基Ｒ⁷ 及び／又はＲ⁸の適切な置換基の例には、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、シアノ及びニトロが含まれる。Ｒ⁷及びＲ⁸の特定例には、水素、アリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メチル−ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、ジクロロベンジル、メトキシ−ベンジル、トリフルオロメチル −ベンジル、メチレンジオキシ−ベンジル、シアノベンジル、ニトロ−ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。但し、Ｒ⁷及びＲ⁸の少なくとも一方は水素以外とする。Ｒ⁷及びＲ⁸の一方が水素を示し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸の他方が水素以外であることが適切である。Ｒ⁸が水素を示し、Ｒ⁷が水素以外であることが好ましい。本発明の特定種の化合物は、式IIＡ：（式中、ｎは０、１、２又は３であり；Ｘ¹は酸素又はＮ−Ｒ¹¹を示し；Ｒ¹¹及びＲ¹³は独立して水素又はＣ_1-6アルキルを示し；Ｒ¹⁴及びＲ¹⁹は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを示す）の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。Ｘ¹がＮ−Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹¹は水素又はメチル、特に水素を示すことが適切である）であることが好ましい。Ｒ¹³が水素又はメチルを示すことが適切である。Ｒ¹⁴の特定例には水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びベンジルオキシが含まれる。Ｒ¹⁹の特定例には水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びジメチルアミノが含まれる。本発明の他の種の化合物は、式IIＢ：（式中、ｎ、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁹は前記式IIＡに関して定義した通りであり；Ｒ²¹及びＲ²²は独立して水素又はＣ_1-6アルキルを示す）の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。Ｒ²¹及びＲ²²が独立して水素又はメチルを示すことが適切である。本発明の範囲内にある特定化合物を以下に示す：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル −４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５ −メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−４ −メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジメチル−４−フェニル −１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−４−フェニル−１−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；４−メチル−５−フェニル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４ −イル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４− （４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４ −フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−４−フェニル−１−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−１−［１−（２，３−メチレンジオキシベンジル）ピペリジン−４ −イル］−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；並びにその塩及びプロドラッグ。本発明は更に、本発明の１種以上の化合物と医薬的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。これらの組成物が、経口、非経口、経鼻、舌下もしくは直腸内投与されるか又は吸入もしくは吹入により投与される錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤のような剤形単位であることが好ましい。あるいは、組成物は週１回又は月１回の投与に適した剤形であってもよく、例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応して、筋肉内注射用デポ剤を調製してもよい。錠剤のような固体組成物を調製する場合、活性主成分を医薬担体（例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の錠剤調製成分、及び例えば水のような他の医薬希釈剤）と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の均質混合物を含んだ固体予備処方組成物を生成する。これらの予備処方組成物が均質であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散していて、組成物を、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような効力の等しい剤形単位に容易に分割できることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含んだ前述した種類の剤形単位に分割する。新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティング又は成形して、長時間作用の利点を備えた製剤を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は内側成分と外側成分とからなり、後者は前者を覆う被膜の形態にする。胃内での崩壊阻止に役立ち、また内側成分を完全な状態で十二指腸に通過させるか又は放出を遅延させることができる腸溶性層により２種の成分を分離させることができる。このような腸溶性層又はコーティングで様々な材料（例えば多数のポリマー酸、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物）を使用することができる。本発明の新規化合物が経口投与として又は注射により取り込まれ得る液体剤形には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油）を含む着香乳濁液、エリキシル、及び同様の医薬ベヒクルが含まれ得る。水性懸濁液の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。精神分裂病の治療では、適切な用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は日に１〜４回投与され得る。本発明の化合物（ＸはＮＨである）は、式IIIの化合物を、式IV：（式中、Ｑ、Ｒ²及びＲ³は先に定義した通りである）の化合物と反応させ、必要とあればその後、得られた異性体混合物を慣用的な手段で分離することからなる方法により製造することができる。縮合反応を促進し得る標準的な条件下で反応させることが好都合である。適切な反応条件は、有利にはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内にて、水を共沸除去しつつ、トリフルオロ酢酸の存在下でトルエン中の試薬を還流加熱することからなる。前述したように、化合物IIIと化合物IVとの全反応により通常、式Ｉの異性体生成物の混合物（一方の生成物のＲ²は水素又はＣ_1-6アルキルを、Ｒ³はシクロアルキル又は先に定義した式（ｉ）、（ii）もしくは（iii）の基を示し、他方の生成物ではこれらの置換基は逆になっている）が得られる。このため一般には、カラムクロマトグラフィーのような慣用的な方法により、得られた異性体混合物を分離する必要がある。前記式IIIの化合物は、式Ｑ−ＮＨ₂の化合物を式Ｒ^P−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｑは先に定義した通りであり、Ｒ^Pはアミノ保護基を示す）の化合物と反応させ、次いでアミノ保護基Ｒ^Pを除去することにより製造することができる。反応体をジクロロメタンのような不活性溶媒中、通常０℃で室温まで暖めながら撹拌することにより反応させることが好都合である。アミノ保護基Ｒ^Pはベンゾイルのようなアシル部分が適切である。この保護基を必要に応じて塩基性条件（例えばメタノール中ナトリウムメトキシド又は水性メタノール中水酸化ナトリウム）下で処理して除去することが好都合であり得る。代替手順では、本発明の化合物（ＸはＮ−Ｒ¹を示す）は、式Ｒ¹⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物を式Ｖ：（式中、Ｑ、Ｒ²及びＲ³は先に定義した通りであり、Ｒ¹⁰は基Ｒ¹に相当するか又は先に定義したようなアミノ保護基Ｒ^Pを示す）の化合物と反応させ、次いで必要とあればアミノ保護基Ｒ¹⁰を除去し、次いで所望とあれば標準的な方法でＮ −アルキル化して部分Ｒ¹を導入することからなる方法で製造することができる。反応体をメタノールのような低級アルカノール中で撹拌し、反応混合物を真空濃縮した後にメタノール中、ナトリウムメトキシドのような塩基で処理し、次いでトリフルオロ酢酸で処理して脱水し、閉環させることからなる多段階手順で反応させることが好都合である。式Ｑ−ＮＨ₂の化合物を式VI：（式中、Ｑ、Ｒ²及びＲ³は先に定義した通りであり、Ｌ¹は適切な離脱基を示す）で表される化合物と反応させて式Ｖの中間体を製造することが好都合であり得る。離脱基Ｌ¹は適切にはハロゲン原子、例えば臭素である。この場合、不活性溶媒中の塩基性条件（例えばジクロロメタン中トリエチルアミン）下で試薬を撹拌して反応させることが好都合である。別の手順では、本発明の化合物（Ｘは酸素である）は、先に定義した式Ｖの化合物を式Ｌ²−ＣＯ−Ｌ³（Ｌ²及びＬ³は独立して適切な離脱基を示す）の化合物と反応させることからなる方法により製造され得る。離脱基Ｌ²及びＬ³は、ハロゲン原子（例えば塩素又は臭素）及びＣ_1-4アルコキシ基（例えばメトキシ又はエトキシ）の中から選択することが適切である。式Ｌ²−ＣＯ− Ｌ³で表される典型的な試薬はクロロギ酸メチルである。反応体を通常は過剰の式Ｌ²−ＣＯ−Ｌ³の試薬と共にジクロロメタンのような不活性溶媒中で撹拌し、次いで反応混合物をメタノール中にてナトリウムメトキシドのような塩基で処理して必要な閉環を実施することにより反応させることが好都合である。前記式Ｖの中間体が安定している場合、所望とあれば、この中間体だけを単離した後に、式Ｒ¹⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は式Ｌ²−ＣＯ−Ｌ³の適切な化合物と反応させてもよい。しかしながら、より一般的には、式Ｖの中間体を単離せずに、「ワンポット」手順により前記式VIの中間体から直接最終生成物を得ることができる。市販されていない場合、式IV、VI、Ｑ−ＮＨ₂、Ｒ¹⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及びＬ²−ＣＯ−Ｌ³の出発材料を、以下の実施例に記載の手順と同様の手順により又は当業界でよく知られた標準的な方法により製造することができる。前記方法のいずれかによって最初に得られた式Ｉの化合物が、適当とあればその後当業界で公知の技術を用いて式Ｉの別の所望される化合物に変換され得ることは理解されよう。特に、最初に得られた式Ｉ（式中、Ｑは唯一の環窒素原子がベンジル基で置換された五員、六員又は七員のアザ脂肪族環を示す）の化合物を、ベンジル基を除去し、次いで環窒素置換基を常法で結合することからなる段階的手順により、式Ｉ（式中、Ｑは環窒素原子がベンジル以外の基で置換されている）の別の化合物に変換することができる。クロロギ酸１−クロロエチルで処理し、次いでメタノール中で加熱して、ベンジル基を除去することが好都合である。次いで、アルキル又は置換アルキル置換基の場合、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中又は還元性アミノ化条件（シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で適切なアルデヒドを脱ベンジル化アミンと反応させる）下にて、通常は塩基性条件下で、例えばエチルキルハライドと反応させて置換基を脱ベンジル化環窒素原子に結合することができる。同様に、最初に得られた式Ｉ（式中、Ｒ¹は水素である）の化合物を、標準的なアルキル化技術により、例えば通常は塩基性条件（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム又はアセトニトリル中トリエチルアミン）下にてヨウ化アルキル（例えばヨウ化メチル）で処理することにより式Ｉ（式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキルを示す）の化合物に変換することができる。前述した本発明の化合物の製造方法で立体異性体混合物が得られる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来技術により分離することができる。化合物をラセミ形態で製造してもよいし、個々のエナンチオマーをエナンチオ特異合成又は分割により製造してもよい。化合物は例えば、標準的な技術により、例えば分取ＨＰＬＣにより、又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような光学活性な酸との塩を生成してジアステレオマー対を生成し、次いで分別結晶し、遊離塩基を再生することにより成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを生成し、次いでクロマトグラフィーで分離し、キラル助剤を除去して化合物を分割してもよい。前述の合成手順のいずれの段階においても、問題となる任意の分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要でありかつ／又は所望され得る。これは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来の保護基を用いて達成され得る。保護基は、当業界で公知の方法を用いてその後の好都合な段階で除去され得る。以下の実施例で本発明の化合物の製造を例示する。本発明で有用な化合物は、クローン細胞系で発現されるヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプへの［³Ｈ］−スピペロン結合を効果的に阻害する。［³Ｈ］−スピペロン結合の研究ヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプを発現するクローン細胞系をＰＢＳ中に採取し、次いで氷上で２０分間、５ｍＭＭｇＳＯ₄を含む１０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７．４緩衝液に溶解した。膜を５０，０００ｇ、４℃で１５分間遠心分離にかけ、得られたペレットを２０ｍｇ／ｍｌの湿量でアッセイ緩衝液（５ｍＭＥＤＴＡ、１．５ｍＭＣａＣｌ₂、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＫＣｌ，１２０ｍＭＮａＣｌ及び０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７．４）に再度懸濁させた。０．０５−２ｎＭ［³Ｈ］−スピペロン、又は置換研究においては０．２ｎＭの存在下、室温（２２℃）で６０分間インキュベーションを実施した。２０〜１００μｇのタンパク質を添加して最終アッセイ容量を０．５ｍｌとして反応を開始した。０．３％ＰＥＩに予め浸したＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過してインキュベーションを終了し、１０ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４で洗浄した。特異結合を１０μＭのアポモルフィンで決定し、放射能をＬＫＢβカウンターによる計数で決定した。結合パラメーターを非線形最小二乗回帰分析により決定した。この分析により、各試験化合物について、阻害定数Ｋ_iを計算することができた。以下の実施例の化合物を前記アッセイで試験したところ、全ての場合で、ヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプに由来する［³Ｈ］−スピペロンの置換値Ｋ_i が１．５μＭ未満であることが判明した。実施例１１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル −４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン方法Ａａ）４−（フェニルカルボニルアミノカルボニル）アミノ−１−ベンジルピペリジンジクロロメタン（４００ｍｌ）中のベンゾイルイソシアネート（７．７２５ｍｌ，０．０５２５Ｍｏｌ）氷浴冷却溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１０ｇ，１０．７２ｍｌ，０．０５２５Ｍｏｌ）を滴下した。添加が終了すると、溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を回転蒸発により除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して収集すると、必要生成物が白色固体として得られた（１５．４ｇ，８７％）。融点１７９−１８０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７０．９９；Ｈ，６．８６；Ｎ，１２．４１。Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂はＣ，７１．１９；Ｈ，６．８７；Ｎ，１２．４５％を必要とする。ｂ）４−（アミノカルボニル）アミノ−１−ベンジルピぺリジン実施例１の方法Ａ、工程ａの生成物（１５ｇ，０．０４４５Ｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（３０ｇ）を含む５０％水性メタノール（４００ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物を水中に懸濁させ、１時間還流加熱した。冷却した後、必要な生成物を濾過して収集（１０．４ｇ，９９％）し、ジエチルエーテルで洗浄した。融点１４８℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３０（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２３４［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，８．４３；Ｎ，１８．００。Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₃ＯはＣ，６６．９２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１８．０１％を必要とする。ｃ）１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−フェニル −１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン実施例１の方法Ａ、工程ｂの生成物（１．８６ｇ，０．００８Ｍｏｌ）及び２ −ヒドロキシプロピオフェノン（１．８６ｇ，０．００８Ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を含むトルエン（１５ｍｌ）中に懸濁させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて２時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１×３０ｍｌ）との間に分配させた。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ジクロロメタン中０→５％メタノールを溶離剤として用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで残留物を精製すると、表題化合物が極性の小さい方の異性体として得られた。これを酢酸エチルから再結晶化させると、必要化合物が白色固体として得られた（０．０４５ｇ，２％）。融点２３０℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．４０（１０Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。この化合物の置換位置は、δ２．２０のメチルプロトンとδ３．７５のピペリジンメチンプロトンとの間のＮＯＥの観察により指定された；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３４８［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７５．３８；Ｈ，７．３０；Ｎ，１１．８３。Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・０．１Ｈ₂ＯはＣ，７５．６６；Ｈ，７．２７；Ｎ，１２．０３％を必要とする。方法Ｂ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４ｇ，４．２８ｍｌ，０．０２１Ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、２−ブロモプロピオフェノン（４．４８ｇ，０．０２１Ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ，０．０４６Ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４時間撹拌した。ベンゾイルイソシアネート（３．４１ｇ，０．０２１Ｍｏｌ）を添加し、この溶液を更に１時間撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、溶媒を真空除去した。残留物をメタノール（６０ｍｌ）に再度溶解し、ナトリウムメトキシド（５．８ｇ，０．９３ｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添加し、更に０．５時間後、反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と飽和炭酸カリウム溶液（８０ｍｌ）との間に分配させ、次いで脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。０→５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで処理し、メタノール／酢酸エチルから再結晶化させると、必要化合物（１．２ｇ，１６％）が得られた。これは方法Ａを用いて得られた生成物と同一であった。ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の４４ｇの２−ブロモプロピオフェノン（０．２ｍｏｌ）及び３５ｍｌの４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．１７ｍｏｌ）、６０ｍｌのトリエチルアミン（０．４３ｍｏｌ）、次いでメタノール（５００ｍｌ）中の２５．３ｇのベンゾイルイソシアネート（０．１７ｍｏｌ）及び２８ｇのナトリウムメトキシド（２７ｇ，０．５ｍｏｌ）を用いて、同一条件下でこの反応を繰り返すと必要化合物が生成した（４５ｇ，７６％）。処理後に３７ｇの化合物が再結晶化し、濾過して収集した。クロマトグラフィーを用いて残りの８ｇを単離した。実施例２１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン実施例１の方法Ａ、工程ｃの極性の高い方の化合物をメタノール／酢酸エチルから再結晶化させると、表題化合物が白色固体として得られた（０．２４ｇ，９％）。融点２４９℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４７（１０Ｈ，ｍ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３４８［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７６．０５；Ｈ，７．２５；Ｎ，１２．０８。Ｃ₂₂Ｈ₂ ₅ Ｎ₃ＯはＣ，７６．０５；Ｈ，７．２５；Ｎ，１１．８３％を必要とする。実施例３１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン２−ヒドロキシプロピオフェノンの代わりに４’−クロロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを用いて、実施例１の方法Ａ、工程ｃに記載の手順により上記化合物を極性の低い方の位置異性体（regioisomer）として製造し、単離した。融点２４０℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４４（１０Ｈ，ｍ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３８４＆３８２［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６９．００；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．８０。Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ＯはＣ，６９．１９；Ｈ，６．３３；Ｎ，１１．００％を必要とする。実施例４１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン２−ヒドロキシプロピオフェノンの代わりに４’−クロロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを用いて、実施例１の方法Ａ、工程ｃに記載の手順により上記化合物を極性の高い方の位置異性体として製造し、単離した。融点２７０ −２７１℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３２（８Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）。この化合物の置換位置は、δ１．８４のメチルプロトンとδ１０．１１のＮＨプロトンとの間のＮＯＥの観察により指定された；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３８４＆３８２［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，６．２３；Ｎ，１０．７３。Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ・０．２５Ｈ₂ＯはＣ，６８．３８；Ｈ，６．３９；Ｎ，１０．８７％を必要とする。実施例５１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン方法Ａ２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造した。融点３０６−３０８ ℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＮａＯＤ）δ１．６５（４Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．６２（１０Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３３４［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６８．００；Ｈ，６．７０；Ｎ，１１．１３。Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃ＯはＣ，６８．１９；Ｈ，６．５４；Ｎ，１１．３６％を必要とする。方法Ｂ更にベンゾイルイソシアネートの代わりにトリメチルシリルイソシアネートを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造し、方法Ａを用いて得られた生成物と同一の生成物を得た。実施例６１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン塩酸塩２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモアセトフェノンを、ベンゾイルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造し、塩酸塩として精製した。融点２２７ ℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．００（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．７０（１０Ｈ，ｍ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３４８［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６７．８０；Ｈ，７．１３；Ｎ，１０．４９。Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂ＯはＣ，６７．５６；Ｈ，６．９１；Ｎ，１０．７４％を必要とする。実施例７１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジメチル−４−フェニル −１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン塩酸塩ベンゾイルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造し、塩酸塩として精製した。融点２９５℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＮａＯＤ）δ１．６２（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４９（１０Ｈ，ｍ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６２［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６９．５６；Ｈ，７．４１；Ｎ，１０．４５。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌはＣ，６９．４１；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．５６％を必要とする。実施例８５−メチル−１−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オンａ）１−ベンジル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジンジクロロメタン（５００ｍｌ）中の１−ベンジル−４−アミノピペリジン（４０ｇ，０．２１Ｍｏｌ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５０．４ｇ，０．２３Ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、次いで濾過して収集すると、必要生成物が白色固体として得られた（６０．２９ｇ，９９％）。融点１３５−１３８℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（９Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ）。ｂ）４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジンメタノール（７００ｍｌ）中の１−ベンジル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン（６０．２９ｇ，０．２０Ｍｏｌ）懸濁液に（窒素下で）１０％パラジウム炭触媒（３．０ｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水素圧で１８時間振盪させた。溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去すると、表題化合物が白色固体として得られた（４０ｇ，９７％）。融点１５３−１５５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９７（４Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｓ）。ｃ）４−アミノ−１−フェニルエチルピペリジン塩酸塩ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン（３．５ｇ，０．０１７５Ｍｏｌ）懸濁液にエチルジイソプロピルアミン（６．１ｍｌ，０．０３５Ｍｏｌ）及び２−ブロモエチルベンゼン（２．６４ｍｌ，０．０１９３Ｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下、室温で４２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注入し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で摩砕し、濾過して収集すると、必要生成物が白色固体として得られた。これをメタノール（１００ｍｌ）中塩化水素飽和溶液に溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して収集すると、必要生成物が白色固体として得られた（１．５５ｇ，３９％）。融点２００−２０１℃。¹ＨＮＭＲδ１．８９（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ）。ｄ）５−メチル−１−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりに４−アミノ−１−フェニルエチルピペリジン塩酸塩及びさらに１当量のトリエチルアミンを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２３２−２３６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４０（６Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．４０（１０Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６２［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７６．１３；Ｈ，７．３６；Ｎ，１１．４３。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃ＯはＣ，７６．４２；Ｈ，７．５３；Ｎ，１１．６２％を必要とする。実施例９５−メチル−１−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オンａ）４−アミノ−１−（２−メチルベンジル）ピペリジン塩酸塩ブロモエチルベンゼンの代わりにα−ブロモ−ｏ−キシレンを用いて、実施例８の項ｃに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２７６−２７８℃。¹ ＨＮＭＲδ２．０８（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４９（４Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｓ）。ｂ）５−メチル−１−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル） −４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりに４−アミノ−１−（２−メチルベンジル）ピペリジン塩酸塩及びさらに１当量のトリエチルアミンを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２１８−２２００℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５８（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．４２（９Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６２［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７６．１５；Ｈ，７．２７；Ｎ，１１．３３。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃ＯはＣ，７６．４２；Ｈ，７．５３；Ｎ，１１．６２％を必要とする。実施例１０４−（４−クロロフェニル）−１−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりに４−アミノ−１−フェニルエチルピペリジン塩酸塩、２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１ −（４−クロロフェニル）−１−カルボニルプロパン及びさらに１当量のトリエチルアミンを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２２９−２３１℃。¹ＨＮＭＲδ１．６２（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４５（９Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，６．７４；Ｎ，１０．２２。Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃ＯＣｌ・０．４５Ｈ₂ＯはＣ，６８．３７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．４０％を必要とする。実施例１１４−メチル−３−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−５−フェニル−３Ｈ−オキサゾール−２−オンジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４−アミノ−１−フェネチルピペリジン塩酸塩（実施例８ｃ，２ｇ，０．００７２Ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３１ｍｌ，３．３モル当量）溶液に２−ブロモプロピオフェノン（１．５４ｇ，１モル当量）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。氷浴で冷却した後に、クロロギ酸メチル（３．３６ｍｌ，６モル当量）を添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。トリエチルアミン（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を真空濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍｌ）に再度溶解し、ナトリウムメトキシド（３ｇ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を１時間還流加熱した。冷却後、溶液を真空濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンと水との間に分配させ、次いで脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中０→２％メタノールを溶離剤として用いてシリカゲルカラムで粗生成物を精製し、次いでジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化させると、表題化合物が無色固体として得られた（０．１４ｇ，５％）。融点１４４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６３［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７６．１０；Ｈ，７．１９；Ｎ，７．６１。Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ・０．３５Ｈ₂ＯはＣ，７６．２１；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．７３％を必要とする。実施例１２４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりに（９ａをジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間に分配させて得られた）４−アミノ−１−（２− メチルベンジル）ピペリジン、２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノンを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２１８−２２０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３９８及び３９６［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，６．２７；Ｎ，１０．２９。Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ・０．３５Ｈ₂ＯはＣ，６８．６８；Ｈ，６．６９；Ｎ，１０．４５％を必要とする。実施例１３５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４− （４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりに（９ａをジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間に分配させて得られた）４−アミノ−１−（２− メチルベンジル）ピペリジン、２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−４ −メチルプロピオフェノンを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２６２℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（８Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７６［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７７．００；Ｈ，７．８８；Ｎ，１１．１１。Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃ＯはＣ，７６．７６；Ｈ，７．７８；Ｎ，１１．１９％を必要とする。実施例１４ａ）５−メチル−４−フェニル−１−（１Ｈ）−ピペリジン−４−イル−１，３ −ジヒドロイミダゾール−２−オン塩酸塩実施例１の方法Ｂの生成物（４０ｇ，０．１１５ｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸１−クロロエチル（１８．６６ｍｌ，１．５モル当量）を１５分かけて滴下した。反応混合物を室温に暖め、１４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール（５００ｍｌ）に再度溶解し、２時間還流加熱した。冷却後、生成した固体を濾過して収集し、メタノールから再結晶化させると表題化合物が白色固体として得られた（２３．１４ｇ，６８％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２５８［ＭＨ］⁺ 。ｂ）５−メチル−４−フェニル−１−（１Ｈ）−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン実施例１４ａの生成物（２３．１ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍｌの１モル溶液）に添加し、この水溶液をジクロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮すると、必要生成物（１６ｇ，８０％）が得られた。融点２３５−２３８℃。ｃ）１−（３−シアノベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン実施例１４ｂの生成物（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、α−ブロモ−ｍ−トルニトリル（０．８４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン（１．３５ｍｌ，７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。この混合物を水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ，１Ｍ）に注入し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を回転蒸発させて除去すると粗生成物が得られた。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、必要生成物（０．８６ｇ，６０％）が得られた。融点２５４−２５６℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．７５（９Ｈ，ｍ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７３［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７３．９７；Ｈ，６．２３；Ｎ，１４．９０。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄ＯはＣ，７４．１７；Ｈ，６．５０；Ｎ，１５．０４％を必要とする。実施例１５１−（３−メトキシベンジルピペリジン−４−イル）−５ −メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン α−ブロモ−ｍ−トルニトリルの代わりに３−メトキシベンジルブロマイドを用いて、実施例１４ｃに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２２７− ２２８℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４（２Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７５（４Ｈ，ｍ），６．８−６．９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．４（６Ｈ，ｍ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７８［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７３．３２；Ｈ，７．２６；Ｎ，１１．００。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・０．２５Ｈ₂ＯはＣ，７２．４７；Ｈ，７．１４；Ｎ，１０．７７％を必要とする。実施例１６１−（３−クロロベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−フェニル −１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オンａ）４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）ピペリジンブロモエチルベンゼンの代わりに３−クロロベンジルブロマイドを用いて、実施例８の工程ｃに記載の手順により上記化合物を製造した。ｂ）１−（３−クロロベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりに４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１の方法Ｂに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２４８−２４９℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４０（９Ｈ，ｍ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３８２［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．９５。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₃ＯＣｌ・０．１Ｈ₂ＯはＣ，６９．１９；Ｈ，６．３３，Ｎ，１１．００％を必要とする。実施例１７１−（３−ブロモベンジルピペリジン−４−イル）−５− メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン α−ブロモ−ｍ−トルニトリルの代わりに３−ブロモベンジルブロマイドを用いて、実施例１４ｃに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２６３−２６５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．５２（９Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４２７［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６１．８６；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．７４。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₃ＯＢｒはＣ，６１．９８；Ｈ，５．６７；Ｎ，９．８６％を必要とする。実施例１８１−（３−ヨードベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−フェニル −１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン α−ブロモ−ｍ−トルニトリルの代わりに３−ヨードベンジルブロマイドを用いて、実施例１４ｃに記載の手順により上記化合物を製造した。融点２６９−２７１℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．４（７Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４７４［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，５５．５１；Ｈ，５．１４；Ｎ，８．８３。Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＩＮ₃Ｏ・０．１５Ｈ₂ＯはＣ，５５．８２；Ｈ，５．１１；Ｎ，８．８８％を必要とする。実施例１９５−メチル−４−フェニル−１−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オンｍ−トリフルオロメチルベンジルブロマイドを用いて、実施例１４ｃに記載と同じ手順で上記化合物を製造した。融点２４３℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １．６１（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．６５（８Ｈ，ｍ），１０．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４１６［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，５．７３；Ｎ，９．９７。Ｃ₂₃Ｈ₂ ₄ Ｆ₃Ｎ₃ＯはＣ，７５．６６；Ｈ，７．２７；Ｎ，１２．０３％を必要とする。実施例２０１−（１−（２，３−メチレンジオキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−５ −メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン１４ａの生成物（０．６ｇ，０．００３４ｍｏｌ）及び２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド（０．５１ｇ，０．００３４ｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、活性化３Ａ分子篩（２．５ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後に、シアノホウ水素化ナトリウム（０．２８ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を添加し、撹拌を１４時間継続した。乾燥塩化水素で飽和させたメタノール（１０ｍｌ）を添加し、１時間後に反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間に分配させ、次いで脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空蒸発させた。ジクロロメタン中０→５％メタノールを溶離剤として用いて残留物をシリカカラムで溶離して精製し、次いでメタノール／酢酸エチルから再結晶化させると、必要生成物が白色固体として得られた（２４ｍｇ，２％）。融点２４４−２４５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｍ），６．００（２Ｈ，ｓ），６．８３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｂr ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３９２［ＭＨ］⁺。測定値：Ｃ，７０．１３；Ｈ，６．３９；Ｎ，１０．７２。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃・０．１Ｈ₂ ＯはＣ，７０．２４；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．６９％を必要とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者モーア，ケビン・ウイリアムイギリス国、シー・エム・20・２・キユー・アール、エセツクス、ハーロー、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｘは酸素又はＮ−Ｒ¹を示し；Ｑは、１個の窒素原子を唯一のヘテロ原子として含み、炭素原子を介してイミダゾロン又はオキサゾロン環に結合されている五員、六員又は七員の置換単環式ヘテロ脂肪族環を示し；Ｒ¹は水素又はＣ_1-6アルキルを示し；Ｒ²及びＲ³の一方は水素又はＣ_1-6アルキルを示し、Ｒ²及びＲ³の他方はシクロアルキル又は式（ｉ）、（ii）もしくは（iii）：（式中、Ｚは酸素、硫黄又はＮＨを示し、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a 、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a ＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し、ここでＲ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）の基を示す］で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグ。２．式IIＡ：（式中、ｎは０、１、２又は３であり；Ｘ¹は酸素又はＮ−Ｒ¹¹を示し；Ｒ¹¹及びＲ¹³は独立して水素又はＣ_1-6アルキルを示し；Ｒ¹⁴及びＲ¹⁹は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを示す）で表される請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。３．式IIＢ：（式中、ｎ、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁹は請求項２に記載の通りであり；Ｒ²¹及びＲ²²は独立して水素又はＣ_1-6アルキルを示す）で表される請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。４．１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−フェニル− １，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５ −メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−４ −メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジメチル−４−フェニル −１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−４−フェニル−１−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４ −イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；４−メチル−５−フェニル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４ −イル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４− （４−メチルフェニル）−１，３− ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４ −フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；１−［１−（３−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−４− フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−４−フェニル−１−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；５−メチル−１−［１−（２，３−メチレンジオキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール −２−オン；の中から選択される化合物並びにその塩及びプロドラッグ。５．請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを含んでなるドーパミン系疾患の治療用医薬組成物。６．式IIIの化合物を、式IV：（式中、Ｑ、Ｒ²及びＲ³は請求項１に記載の通りである）の化合物と反応させ、必要とあればその後、得られた異性体混合物を分離し、その後所望とあれば最初に得られた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからなる、請求項１に記載の化合物（ＸはＮＨである）の製造方法。７．式Ｒ¹⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物を、式Ｖ：（式中、Ｑ、Ｒ²及びＲ³は請求項１に記載の通りであり、Ｒ¹⁰は基Ｒ¹に相当するか又はアミノ保護基を示す）の化合物と反応させ、次いで必要とあればアミノ保護基Ｒ¹⁰を除去し、次いで所望とあれば標準的な方法でＮ−アルキル化して部分Ｒ¹を導入し、更に必要とあれば、最初に得られた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからなる、請求項１に記載の化合物（ＸはＮ− Ｒ¹である）の製造方法。８．式Ｖ：（式中、Ｑ、Ｒ²及びＲ³は請求項１に記載の通りである）の化合物を、式Ｌ²− ＣＯ−Ｌ³（式中のＬ²及びＬ³は独立して適切な離脱基を示す）の化合物と反応させ、次いで所望とあれば、最初に得られた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからなる、請求項１に記載の化合物（Ｘは酸素である）の製造方法。