JPH09504285A - ２−（ピラゾール−３−イル）カルバペネム誘導体 - Google Patents

２−（ピラゾール−３−イル）カルバペネム誘導体

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JPH09504285A JP7512477A JP51247795A JPH09504285A JP H09504285 A JPH09504285 A JP H09504285A JP 7512477 A JP7512477 A JP 7512477A JP 51247795 A JP51247795 A JP 51247795A JP H09504285 A JPH09504285 A JP H09504285A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒは（ａ）（ここに、Ｒαは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールであり；Ｒβは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールであるか；またはＲαおよびＲβは一緒になって所望により置換されていてもよい別のヘテロ原子を有するかまたは有しない５または６員の複素環を形成する）で示される基であり；Ｒ1は置換されていないか、またはフルオロ、容易に除去できるヒドロキシ保護基によって所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または容易に除去できるアミノ保護基によって所望により保護されていてもよいアミノ基により置換されている（Ｃ1-6）アルキルであり；Ｒ2は水素またはメチルであり；および−ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボキシレートアニオンであるか、またはＲ3基は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］で示される化合物。その医薬上許容される塩または医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステルを包含する式（Ｉ）の化合物は広域スペクトルの抗菌活性を有し、ＤＨＰ−１に対して優れた安定性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（ピラゾール−３−イル）カルバペネム誘導体 本発明は一連の抗菌化合物、特に一連のカルバペネム（carbapenem）、その 製法、かかる化合物からなる医薬および獣医薬組成物、その中間体および抗菌療 法におけるその使用に関する。 イミペネム（imipenem）、すなわち、式（Ａ）： で示されるごときカルバペネムは、強力な広域スペクトルの抗菌活性を有する（ 米国特許第３９５０３５７号および米国特許第４１９４０４７号；メルク・アン ド・カンパニー（Merck and Co）参照のこと）。しかし、このようなカルバペネ ムは、腎酵素のデヒドロペプチダーゼ−１（ＤＨＰ−１）により加水分解されや すく、このためその化学療法における使用が制限される。イミペネムの場合、こ の問題はＤＨＰ−１阻害剤を共同投与することにより解決できる。 ＤＨＰ−１に対する安定性はまた、カルバペネム核を化学的に修飾することに より、例えば、メロペネム（meropenem）化合物、すなわち、式（Ｂ）： の化合物にあるように、１β−メチル置換基を組み入れることにより得ることが できる（シー・ディ・エッチ（Shih D.H.）ら、ヘテロサイクルズ （Heterocycles）、１９８４、２１、２９およびスナガワ・エム（Sunagawa M. ）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス（J.Antibiotics）、１９９０、 ４３、５１９参照のこと）。最近、この修飾は、１β−アミノアルキル置換基に まで及んでいる（ＥＰ０４３３７５９、ブリストル−マイヤーズ・スクイーブ（ Bristol-Meyers Squibb）参照のこと）。 ＤＨＰ−１に対する別の改良された安定性を付与する手段は、２−炭素置換の カルバペネム、例えば、２−アリール、２−ヘテロアリールおよび２−ヘテロ芳 香族カルバペネム（米国特許第４５４３２５７号、米国特許第４２６０６２７号 、米国特許第４９６２１０１号、米国特許第４９７８６５９号、ＥＰ０１４４９ ３、ＥＰ０４１４４８９、ＥＰ００１０３１６およびＥＰ００３００３２、メル ク・アンド・カンパニー）および２−（置換）メチルカルバペネム（シュミット （Schmidt）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス、４１、１９８８、７ ８０）を利用する。 英国特許第１５９３５２４号（メルク・アンド・カンパニー）は、ジアゾリル およびテトラゾリル化合物を包含する多数の５員複素芳香族カルバペネム誘導体 を開示する。しかしながら、ピラゾリル誘導体の場合、該複素環式化合物は、Ｃ −４位を介してカルバペネム核に結合している。 別の２−位で導入される構造的変形として、置換ビニル基−Ｃ(Ｒa)＝ＣＨＲb （ここで、例えば、Ｒaは水素またはメチルであり、Ｒbは水素または低級アルキ ルであり（ＥＰ０３３０１０８；藤沢（Fujisawa））あるいはＲaおよびＲbは水 素、低級アルキル、アミノカルボニル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロおよび 低級アルコキシカルボニルから選択される（ＥＰ０４３００３７、バンユ・ファ ーマシューティカル・カンパニー（Banyu Pharmaceutical Co.））が挙げられる 。しかし、１β−メチル置換基のない場合、このような修飾がＤＨＰ−１安定性 を付与することは不明である。 意外にも、本発明者らは、２−位での別の型の構造的変形が有利であることを 見いだした。 したがって、本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは： （式中、 Ｒαは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであり； Ｒβは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであるか；または ＲαおよびＲβは一緒になって所望により置換されていてもよい別のヘテロ原 子を有するかまたは有しない５または６員の複素環を形成する）； で示される基であり； Ｒ1は、置換されていないか、またはフルオロ、容易に除去できるヒドロキシ 保護基によって所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または容易に除 去できるアミノ保護基によって所望により保護されていてもよいアミノ基により 置換されている（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ2は水素またはメチルであり； −ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボキシレートアニオンであるか、またはＲ3 基は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］ で示される化合物を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、広域スペクトルの抗菌活性を有し、ＤＨＰ−１に対して 優れた安定性を示す。 ＲαおよびＲβについての適当な（Ｃ1-6）アルキル基は、炭素数１〜６の直 鎖または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ プロピル、好ましくはエチルおよびメチルを包含する。 ＲαおよびＲβが共にメチルまたはエチルである場合が、（Ｃ1-6）アルキル である両者の代表例である。Ｒαがエチルで、Ｒβがメチルである場合が、特に 好ましい例である。 ＲαおよびＲβの（Ｃ1-6）アルキル基についての適当な任意の置換基は、ハ ロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボキシおよびその塩、（Ｃ1-6 ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキル カルバモイル、スルファモイル、モノ−およびジ（Ｃ1-6）アルキルスルファモ イル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、（Ｃ1-6）アシルア ミノ、ウレイド、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオ キシおよびモノ−およびジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニルオキシ、２,２ ,２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロサイクリル、オ キソ、アシル、ヘテロアリール、（Ｃ1-6）アルキルチオ、アリールチオ、ヘテ ロサイクリルチオ、（Ｃ1-6）アルカン−スルフィニル、アリールスルフィニル 、（Ｃ1-6）アルカンスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ1-6）アルコキシイ ミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシイモイル、および２− チオフェンカルボヒドロキシイモイルを包含する。好ましい置換基は、カルバモ イル、アリール、特にフェニルおよびヘテロアリールを包含する。 Ｒ1についての適当な（Ｃ1-6）アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖および分枝 鎖状アルキル基を包含する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、イソプロ ピルを包含し、そのうち、エチルが特に好ましい。 好ましくは、Ｒ1の（Ｃ1-6）アルキル基は、適当にはアルキル基の１−位にて ヒドロキシ、フルオロまたはアミノ置換基を有する。有利には、Ｒ1は（Ｒ）− １−ヒドロキシエチルである。 適当には、Ｒ2は水素である。 本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを 包含する。 適当には、フェニルおよびナフチルを包含するアリール基は、所望により、５ 個までの、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。 アリール基であるＲαまたはＲβの代表例はフェニルである。 アリール基についての適当な任意の置換基は、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル 、アリール（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（ Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−および ジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩 、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキ ルカルバモイル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボ キシレート、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル−（ Ｃ1-6）アルキルアリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミ ノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニ ル（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（ Ｃ1-4）アルキルを包含する。加えて、２個の隣接する環炭素原子は、（Ｃ3-5） アルキレン鎖で連結し、炭素環式環を形成してもよい。 本明細書にて用いる場合、「ヘテロ原子」なる語は、１または２個以上の酸素 、窒素および硫黄元素を包含する。 本明細書にて用いる場合、「ヘテロアリール」なる語は、各環にて４個までの 、その各々が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する芳香族 単および縮合環を包含し、該環は置換されていないか、または、例えば、３個ま での置換基で置換されていてもよい。各ヘテロアリール環は、適当には、５また は６個の環原子を有する。縮合ヘテロアリール環は炭素環式環を有していてもよ く、ヘテロアリール環をわずか１つ含むことが必要である。 本明細書にて用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、 特記しない限り、各環にて適当には４個までの、その各々が酸素、窒素および硫 黄から選択されるヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の単および縮合環 を包含し、該環は置換されていないか、または、例えば３個までの置換基により 置換されていてもよい。各複素環は、適当には、４ないし７個、好ましくは５ま たは６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を有していてもよく、複素環 をわずか１つ含むことが必要である。 好ましくは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基についての置換基は、 ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-4）アルキル（Ｃ1-6）アルコキ シ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ 、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（ Ｃ1-6）アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボキシレート、アリール オキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、アリー ル、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、 （Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル スルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ1-4）アルキルから 選択される。 Ｒ1にて用いるための適当なヒドロキシおよびアミノ保護基は、通常の条件下 、分子の残りの部分を分断することなく除去できる当該分野にて周知のものであ る。ヒドロキシおよびアミノ基を保護する包括的な方法および得られた保護誘導 体を切断する方法が、例えば、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニ ック・ケミストリー（Protective Groups in Organic Chemistry）」（テイ・ダ ブリュ・グリーン(T.W.Greene)、ウィリー−インターサイエンス(Wiley-Intersc ience)、ニューヨーク、第２版、１９９１）に示されてイる。特に適当なヒドロ キシ保護基は、例えば、トリアルキルシリルのようなトリオルガノシリル基、ま た例えばアリルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、４−メ トキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルの ような有機オキシカルボニル基を包含する。特に適当なアミノ保護基は、アルコ キシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベン ジルオキシカルボニルを包含する。 本発明のカルバペネム化合物は医薬組成物における使用を意図とするため、式 （Ｉ）に含まれる好ましい化合物は、医薬上許容される、すわなち、式(Ｉａ)： ［式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容されるin v ivoにて加水分解可能なエステルであることが容易に理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ3が水素）の医薬上許容されない塩は、本来、式（Ｉ） の化合物（Ｒ3が水素）またはその医薬上許容される塩の製造における中間体と して有用である。式（Ｉ）の化合物に含まれる塩は常法における塩交換により製 造してもよい。 同様に、式（Ｉ）のカルボキシ保護誘導体、すなわち、式（Ｉ）の化合物（Ｒ3 が容易に除去できるカルボキシ保護基）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ3が水素）ま たはその医薬上許容される塩の製造にて用いることができる。エステル基、例え ば、医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基は、Ｒ3について容 易に除去できるカルボキシ保護基の範囲内に含まれる。 −ＣＯ2Ｒ3基について適当な容易に除去できるカルボキシ保護基は、カルボン 酸のエステル誘導体形成基、例えばin vivoにて加水分解可能なエステルを包含 する。誘導体は、容易に切断できるものが好ましい。 適当なエステル形成カルボキシ保護基は通常条件下にて除去できるものである 。Ｒ3に関するかかる基は、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンゾイルメチ ル、４−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリクロロエチル、 ２,２,２−トリブロモメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメ チル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４− メチルチオフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２ − イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メ トキシメチル、シリル、スタンニルまたはリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲx（Ｒxは アリールまたは複素環である）のオキシム基または以下に示すようなin vivoに て加水分解可能なエステル基を包含する。 カルボキシ基は、分子の残りの部分が実質的に影響を受けない条件下、個々の Ｒ3基に適する常法、例えば、酸および塩基触媒加水分解法、酵素触媒加水分解 法または光化学法により前記したエステルのいずれかより生成できる。 好ましくは、エステル形成カルボキシ保護基は、適当には、塩化アルミニウム およびアニソールを用いて除去される４−メトキシベンジル；適当には、鉄粉お よび塩化アンモニウム（１Ｍ溶液）を用いて、または炭素上パラジウム触媒また は亜鉛屑およびリン酸緩衝液を用いる水素添加（ヘテロサイクルズ（Heterocycl es）、１９９３、３６（２）、１７２７に記載）により除去される４−ニトロベ ンジル；または適当には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムお よびトリフェニルホスフィンを用いて除去されるアリルである。 有利には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシ保護基を用いる場合、それら は、同一条件下、単一反応工程にて除去できるように選択される；例えば、（ヒ ドロキシに対して）アリルオキシカルボニルおよび（カルボキシに対して）アリ ルは共にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニル ホスフィンを用いて除去できる。別の適当な組み合わせは、（ヒドロキシに対し て）トリアルキルシリルおよび（カルボキシに対して）４−メトキシベンジルで あり、共に、塩化アルミニウムおよびアニソールを用いて除去できる。 適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基は、例えば、 体内にて容易に切断され、親酸またはその塩から離れるものを包含する。この型 の適当なエステル基は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）： −ＣＯ2ＣＨ(Ｒa)ＯＣＯＲb （ａ） −ＣＯ2ＲcＮＲdＲe （ｂ） −ＣＯ2ＣＨ2ＯＲf （ｃ） −ＣＯ2ＣＨ(Ｒa)ＯＣＯＣ6Ｈ4ＹＣＯＣＨ(Ｒg)ＮＨ2 （ｄ） ［式中、 Ｒaは水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、メチルまたはフ ェニルであり； Ｒbは（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-7）シクロアルキルオ キシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル（Ｃ3-7 ）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ1-6）アルキル、または１−（Ｃ1-6アル キル）アミノ（Ｃ1-6）アミノであるか；または ＲaおよびＲbは一緒になって、所望により１または２個のメトキシ基によって 置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し； Ｒcは、所望によりメチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ1-6 ）アルキレンであり； ＲdおよびＲeは、同一または異なっていてもよく、各々、（Ｃ1-6）アルキル であり； Ｒfは、（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒgは、水素またはハロゲン、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ1-6）アルコキシ より選択される３個までの基によって所望により置換されていてもよいフェニル であり；および Ｙは酸素またはＮＨを意味する］ で示される基を包含する。 適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基は、例えば、 アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバ ロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルお よび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキ ル基；エトキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエ チルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基；シクロヘキシルオキシカ ルボニルオキシメチル（ヘキセメチル）および１−（シクロヘキシルオキシカル ボニルオキシ）エチル（ヘキセチル）のようなシクロアルコキシカルボニルオキ シアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノ メチルまたはジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル、特にジ −低級アルキルアミノアルキル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのよ うなラクトン基；および別のβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害 剤に結合するエステルを包含する。 さらに適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基は、式 ： ［式中、Ｒhは水素、（Ｃ1-6）アルキルまたはフェニルを意味する］ で示される基である。 式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例 えばアルミニウム、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカ リ土類塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム；およびアンモニウムまたは置 換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２− ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリス （２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキシ−低級アルキルアミン、ジ シクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの、またはプロカイン、 ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチル アミン、Ｎ,Ｎ'−ビス−デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミンまたはＮ −メチルグルコサミンとの；またはリジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸 、またはピリジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジン型の塩基；または 周知のペニシリンおよびセファロスポリンとの塩を形成するのに用いる他のアミ ノ酸との塩を包含する。別の有用な塩はリチウム塩および銀塩を包含する。 本発明のカルバペネム化合物は、医薬組成物における使用を意図とするため、 該化合物は、さらに、実質的に純粋形、例えば、少なくとも５０％純度、より適 当には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも９５％純度（％はｗｔ／ｗ ｔをベースとする）にて提供されることが理解されるであろう。該化合物の不純 な調製物は、医薬組成物にて用いられるさらに純粋な形態を調製するのに用いる ことができる。本発明の中間体化合物の純度は臨界的特性ではないが、カルバペ ネム化合物に関する限り、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易にわかるで あろう。可能な限り、本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。 本発明の化合物のうちある化合物を結晶化させるかまたは有機溶媒から再結晶 する場合、結晶化操作の溶媒が結晶生成物中に存在してもよい。本発明はその範 囲内にそのような溶媒和物を包含する。同様に、本発明の化合物のうちある化合 物を水含有溶媒より結晶化させるかまたは再結晶させてもよい。そのような場合 には、水和作用の水が結晶生成物中にあってもよい。本発明は量論量の水和物な らびに凍結乾燥のような方法により得られる可変量の水を含有する化合物をその 範囲内に包含する。 本発明の範囲内にある個々の化合物は、以下の化合物ならびにその医薬上許容 される塩およびin vivoにて許容されるエステルを包含する： （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジメ チルピラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−フェニル ピラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチルピ ラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル −１−フェネチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン 酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− フェネチル）ピラゾール−３−イル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［４,５,６,７ −テトラヒドロピリジノ−（１,２−ｂ）−ピラゾール−２−イル］カルバペン −２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチ ル−１−フェニルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン 酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−２［５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ（１,２−ｂ）ピラゾー ル−２−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジエ チルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル −５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− メトキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］カルバペン−２−エム− ３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−ベンジ ル−１−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛５−メチル −１−［２−（１−メチル−テトラゾール−５−イルチオ）エチル］ピラゾール −３−イル｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−アセトアミドエチル）−５−メチルピラゾ ール−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２− エン−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−メチルチオエチル）−５−メチルピラゾー ル−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチ ル−５−エチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［５−メチ ル−１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］−カルバペン −２−エム−３−カルボン酸、および （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸。 本発明のカルバペン抗生物質は、他の抗生物質に関する分野にて自体公知の技 法および操作に従って、ヒトまたは獣医薬に用いるための常套手段にて投与する ように処方してもよく、かくして本発明は、その範囲内に、例えば、式（Ｉａ） の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivoにて加水分解可能なエ ステルのような、本発明に係る抗生物質と、医薬上許容される担体または賦形剤 とからなる医薬組成物を包含する。該組成物は、経口、非経口または局所投与の ような、いずれか適当な経路により投与するように処方してもよい。該組成物は 、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは経口または滅菌非経 口溶液または懸濁液の形態であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは 単位用量投与形であり、結合剤、例えば、シロップアカシア、ゼラチン、ソルビ トール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトー ス、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシ ン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ コールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテト澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウ ムのような許容できる湿潤剤のような通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、 通常の製薬慣習における周知方法に従って被覆してもよい。経口用液体調製物は 、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキ シルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元 さ れる乾燥生成物として提供することができる。そのような液体調製物は、沈殿防 止剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン 、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア ルミニウムゲルまたは硬化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオ レエート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を有していてもよい）、例 えば落下生油、油状エステル、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチル エーテル；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートま たはソルビン酸、および、所望により慣用的フレーバーまたは着色剤のような通 常の添加剤を含有してもよい。坐剤は、通常の坐剤基材、例えばカカオバターま たは他のグリセリドを含有するであろう。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて流体 の単位投与形を製造する。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物は、ビ ヒクルに懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液 の調製にて、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填 し、密封する前に滅菌濾過できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤 のような薬剤をビヒクルに溶かすことができる。安定性を向上させるために、組 成物をバイアルに充填し、真空下で水を除去した後、凍結させることができる。 ついで、凍結乾燥した散剤をバイアル中に密封し、添付されている注射用水のバ イアルを用いて使用前に液体を復元させてもよい。非経口用懸濁液は、化合物を ビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌操作を濾過で達成することができない ことを除いて、実質的に同じ方法にて調製する。滅菌ビヒクルに懸濁させる前に 、酸化エチレンに暴露することにより化合物を滅菌させることができる。界面活 性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物を均一に分散させるのが有利である 。 組成物は、投与方法に依存して、０.１重量％〜９９.５重量％、好ましくは１ ０重量％〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位からなる 場合、各単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう 。成人の治療にて用いる用量は、投与経路および頻度に依存して、好ましくは、 標準成人患者（体重７０ｋｇ）で一日当たり１００ｍｇ〜１２ｇ、例えば、一日 当 たり１５００ｍｇの範囲にある。かかる用量は約１.５〜１７０ｍｇ／ｋｇ／日 に相当する。適当には、該用量は１〜６ｇ／日である。 本発明の化合物を２４時間にて数回投与することにより一日の用量を得ること が適当である。実際、個々の患者に最適であろう投与量および頻度は患者の年齢 、体重および応答で変化し、内科医がより多いまたは少ない投与量および異なる 投与回数を選択する場合もあるが、典型的には、２５０ｍｇを一日に４回投与す る。このような投与方法は本発明の範囲内にある。 本発明の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivo にて加水分解可能なエステルを前記した用量の範囲にて投与する場合、毒物学的 作用は示されない。 本発明はまた、ヒトおよび動物における細菌感染症の治療法であって、治療上 有効量の本発明の式（Ｉａ）の抗生物質化合物またはその医薬上許容される塩も しくはin vivoにて加水分解可能なエステルを投与することからなる方法に関す る。 さらなる態様にて、本発明はまた、細菌感染症の治療薬を製造するための、式 （Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivoにて加水分解 可能なエステルの使用を提供する。 式（Ｉａ）の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivo にて加水分解可能なエステルは、広範なグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し て活性であり、免疫抵抗性減弱の患者における感染症を包含する広範な細菌感染 症を治療するのに用いてもよい。 他の多くの使用のうち、式（Ｉａ）の本発明の化合物またはその塩もしくは医 薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステルは、ヒトにおける皮膚感染 、軟組織感染、気道感染および尿路感染の治療にて有用であり、さらにウシの乳 房炎を治療するのに用いてもよい。 本発明の抗菌活性化合物のさらなる利点は、β−ラクタマーゼ酵素に対するそ の安定性であり、かくしてβ−ラクタマーゼ産生微生物に対して効果的である。 さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）： ［式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義であり、 Ｒ3は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、 Ｘは酸素またはＰＲ4Ｒ5Ｒ6基であり、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なっていてもよく、各々、所望により置 換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望により置換されていてもよい アリール基、好ましくはｎ−ブチルまたはフェニル基を意味する］ で示される化合物を、カルバペネム環形成条件下で処理し、 その後、必要ならば、後記するいずれかまたは一切の工程： いずれかの保護基を除去し、 ヒドロキシル置換基からなる最初のＲ1基を、アミノまたはフルオロ基からな る別のＲ1基に変換し、および／または 該生成物を塩に変換することからなる方法を提供する。 適当なカルバペネム環形成条件は当該分野において周知である。 Ｘが酸素である場合、適当な環形成条件は、ＥＰ０４７６６４９−Ａ（ヘキス ト（Hoechst）ＡＧ）に記載されている方法と同様にして、式（II）の化合物を 、式（III）： ＰＲ7(ＯＲ8)(ＯＲ9) （III） ［式中、 Ｒ7は（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-3）アルコキシまたはフェニル（所望により （Ｃ1-3）アルキルで置換されていてもよい）であり、Ｒ8およびＲ9は、同一ま たは異なって、各々、（Ｃ1-4）アルキル、アリル、ベンジルまたはフェニル（ 所望により（Ｃ1-3）アルキルまたは（Ｃ1-3）アルコキシで置換されていてもよ い）を意味する］ で示される三価の有機リン化合物と反応させることからなる。適当な式（III） の試薬は亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、ジメチルメチルホスホナイ トおよびジエチルメチルホスホナイトを包含する。適当には、該反応を、テトラ ヒドロフラン、酢酸エチルのような有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンま たはメシチレンのような芳香族系溶媒あるいはジクロロメタン、トリクロロメタ ンまたは１,１,２−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素中、５０℃〜 １８０℃、好ましくは７０℃〜１６５℃の温度で行う。 ＸがＰＲ4Ｒ5Ｒ6基である場合、式（Ｉ）の化合物は、カルバペネムとする周 知のウィッチッヒ（Wittig）環化経路により得ることができる（グチコンダ（Gu thikonda）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem. ），１９８７，３０，８７１）。例えば、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、各々、フェニ ルである場合、その方法は、トリフェニルホスフィンオキシドの元素を閉環脱離 反応に付すことからなる。閉環は、適当には、式（II，Ｘ＝ＰＲ4Ｒ5Ｒ6）の化 合物を、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中、好ましくは 乾燥条件下、不活性雰囲気下、所望によりヒドロキノンのようなラジカル捕捉剤 の存在下、好ましくは４０〜１４５℃、さらに好ましくは８０〜１４０℃の温度 で加熱することによりなされる。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、各々、ｎ−ブチルであ る場合、環化は、ＷＯ９２／０１６９５（ビーチャム・グループ（Beecham Grou p）、ペネム類似体に関する）に記載の方法と同様にして、より低い温度、例え ば５０℃以上で行ってもよい。 置換基Ｒ1にて、ヒドロキシルまたはアミノ基があるならば、その基は、所望 により、保護されていてもよい。適当なヒドロキシ保護基は、有機シリル、例え ばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリ ル基、またはトリクロロエチルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニ ルを包含する。適当なアミノ保護基は、アロキシカルボニル、４−メトキシベン ジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。 保護基Ｒ3について適当な基は、アリル、４−メトキシベンジルおよび４−ニ トロベンジルを包含する。保護基を除去するのに必要な条件は、もちろん、保護 基の特性に依存するであろう。例えば、Ｒ3が４−メトキシベンジルである場合 、ジクロロメタン中、−３０〜−７０℃の三塩化アルミニウムおよびアニソール を用いてもよく、Ｒ3がアリル（プロプ−２−エン−１−イル）の場合、トリフ ェニルホスフィン、酢酸エチル／ＭＤＣ中のナトリウム−２−エチルヘキサノエ ートおよびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて もよく、Ｒ3がｐ−ニトロベンジルである場合、炭素上パラジウム触媒の存在下 、水性溶媒（例、水性１,４−ジオキサン、ＴＨＦ、エタノール）中、水素化を 行ってもよい。 式（II）の化合物は新規化合物であり、式（Ｉ）の化合物の製造における中間 体として用いることができる。 したがって、さらなる態様において、本発明は、前記した式（II）の化合物を 提供する。 式（II）の化合物（Ｘが酸素）は、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），２５，１９８４，２３９５に記載の方法と同様にして、アシル化条 件下、式（IV）： ［式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である］ で示される化合物を、式（Ｖ）： ＣｌＣＯＣＯ2Ｒ3 （Ｖ） ［式中、Ｒ3は容易に除去されるカルボキシ保護基を意味する］ で示される化合物と反応させることからなる方法により得ることができる。 式（IV）の化合物は新規化合物であり、式（II）の化合物の製造における中間 体として用いることができる。 したがって、さらなる態様にて、本発明は、前記した式（IV）の化合物を提供 する。 式（II）の化合物（ＸがＰＲ4Ｒ5Ｒ6基）は、以下の一連の工程により、前記 した式（IV）の化合物より得ることができる： （ａ）例えば、水を共沸除去する、脱水条件下、式（VI）： (ＯＨＣ)ＣＯ2Ｒ3 （VI） ［式中、Ｒ3は容易に除去されるカルボキシ保護基を意味する］ で示される適宜保護したグリオキシル酸誘導体またはその水和物のような官能性 等価物と反応させる工程； （ｂ）２,６−ルチジンのような適当な塩基の存在下、工程（ａ）にて形成した 中間体をハロゲン化剤（例、塩化チオニル）と反応させる工程；および （ｃ）２,６−ルチジンのような適当な塩基の存在下、工程（ｂ）にて形成した 中間体を、式（VII）： ＰＲ4Ｒ5Ｒ6 （VII） ［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同意義である］ で示されるリン試薬と反応させる工程。 式（IV）の化合物は、式（VII）： ［式中、ＲおよびＲ2は前記と同意義である］ で示される化合物を、テトラヘドロン・レターズ，１９８７，２８，５０７およ びカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.），１９８８ ，６６，１５３７に記載の方法に従って、例えば、リチウムヘキサメチルジシラ ジド（ＬＨＭＤＳ）のような塩基の存在下、式（IX）： ［式中、Ｒ1は前記と同意義であり、Ｒ11アシル基、例えばアセチルを意味する ］ で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。 式（IV）の化合物はまた、式（VIIIａ）： ［式中、Ｒ、Ｒ2は前記と同意義であり、ＳiＲ14 3はトリメチルシリルまたはｔ −ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリルを意味する］ で示される化合物を、例えば、塩化亜鉛またはトリメチルシリルトリフルオロメ タンスルホネートのようなルイス酸の存在下、ハロゲン化炭化水素溶媒（例、ジ クロロメタン）のような不活性有機溶媒中、外界温度で、式（IXａ）： ［式中、Ｒ1およびＲ11は前記と同意義であり、Ｒ13は水素またはアミノ保護基 、例えば、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基を意味する］ で示される化合物と反応させることにより製造してもよい：式（VIIIａ）の化合 物は、式（VIII）の化合物を、ＭＤＣ中、塩化トリアルキルシリルまたはトリア ルキルシリルトリフレート、およびトリエチルアミンと反応させることにより製 造してもよい。 （IXａ）のアミノ保護基Ｒ13をその後に除去することが必要ならば、この除去 は、Ｒ13がトリメチルシリルである場合、温和な酸処理、例えば、メタノールお よび塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような常法により達成さ れる。 式（VIII）の化合物は当業者に周知な化合物であり、後記する実施例に記載の 標準合成操作により得ることができる。 式（IX）の化合物は当業者に周知な化合物であり、例えば、ヘテロサイクルズ （Het.），１９８２，１７，２０１（IX、Ｒ1＝１−ヒドロキシエチル）および ＥＰ０２３４４８４（IX、Ｒ1＝１−フルオロエチル）に記載されている標準合 成操作により得ることができる。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ1がアミノ置換アルキルまたはシクロアルキル）は、都 合よくは、ヒドロキシ基をミツノブ（Mitsunobu）型アジド置換に付し、つづい で接触還元により、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ，パーキンＩ（ J Chem Soc，PerkinＩ），１９８２，３０１１に記載の操作に従って、式（Ｉ） の対応する化合物（Ｒ1はヒドロキシ基を表す）より製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｘ）： ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義であり、Ｒ3は容易に除去されるカルボキ シ保護基であって、Ｘ1は脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（XI）： Ｍ−Ｒ （XI） ［式中、Ｍはメタロ基であり、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物と、Ｍの性質にしたがって選択される交差カップリング反応触 媒の存在下、交差カップリング反応にて反応させ、その後、必要ならば、いずれ かの保護基を除去し、および／または該生成物を塩に変換することにより製造さ れる。 保護基Ｒ3についての適当な基は４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル を包含する。 適当な脱離基のＸ1の例として、例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキ シ、メタンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホ ニルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびジフェノキシホスホリルオキシが挙 げられる。 メタロ基Ｍ中に用いるのに適当な金属は当該分野にて周知であり、錫、アルミ ニウム、亜鉛、ホウ素、水銀およびジルコニウムを包含する。 メタロ基Ｍの好ましい例は、例えば、Ｒ14Ｒ15Ｒ16Ｓn、Ｂ(ＯＲ)2および、Ｚ nＣl（ここに、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は同一または異なり、各々、（Ｃ1-6）ア ルキルである）を包含する。好ましくは、メタロ基Ｍは、有機スタンナンＲ14Ｒ15 Ｒ16Ｓnであり、Ｒ14＝Ｒ15＝Ｒ16＝メチルまたはｎ−ブチルである。 適当な交差カップリング触媒は当該分野においてよく知られており、「有機合 成におけるパラジウム試薬（Palladium Reagents in Organic Synthesis）」、 アール・エフ・ヘック（RF Heck）、アカデミック・プレス・リミテッド（Acade mic Press Ltd.）、１９８５に記載されているような、パラジウム化合物、特に パラジウム（０）およびパラジウム（II）化合物を包含する。その例として、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）、トランスジメチルビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（II）およびパラジウム（II）アセテート、ベンジルビス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（II）ジクロリドが挙げられる。このようなパラジウム試薬は 、好ましくは、塩化亜鉛または塩化リチウムのようなハロゲン化物源と組み合わ せて、所望によりパラジウムのホスフィンリガンド、例えば、トリアリールホス フィン、例えば、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンまたはトリス（２ ,４,６−トリメトキシフェニル）ホスフィン；トリヘテロアリールホスフィン、 例えば、トリフリルホスフィン；またはトリアリールアルシン、例えば、 トリフェニルアルシンのような化合物の存在下にて用いられる。 Ｍが有機スタンナンＲ14Ｒ15Ｒ16Ｓnである場合、好ましい触媒系は、塩化亜 鉛およびホスフィン化合物の存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム（０）である。ＭがＺnＣlである場合、好ましい触媒は、ホスフィン化合 物の存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。 適当には、反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、２ −ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシドなどの不活性非プロトン性極性配位溶媒中、アルゴンのような乾燥した不 活性雰囲気下にて行う。適当には、反応を、初めに低温、例えば約−７８℃で行 い、ついで最終期の反応を外界温度で行う。 Ｍが有機スタンナンである時の類似操作がＥＰ０４４４８８９（メルク・アン ド・カンパニー）およびＥＰ０４３００３７（バンユ・ファーマシューティカル ・カンパニー）に記載されている。 式（Ｘ）の化合物は当該分野にて周知であり、ＥＰ０４４４８８９（メルク・ アンド・カンパニー、ＥＰ０４３００３７（バンユ・ファーマシューティカル・ カンパニー）およびラノ（Rano）らによる、テトラヘドロン・レターズ，１９９ ０，３１，２８５３に記載の操作に従って得ることができる。 式（XI）の化合物は当該分野にて周知であり、ヘテロサイクルズ，１９９２， ３３（２），８１３に記載の操作に従って得ることができる。 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、それは何ら本発明の範囲を制限す るものではない。 一般教示： 無水硫酸マグネシウムを用いて溶液を乾燥させ、ロータリーエバポ レーターを用いて溶媒を減圧下で蒸発させることで除去した。シリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーは、粒径＜０.０６３ｍｍのメルク（Merck）シリカゲル ６０を用いた。 実施例１ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジメチ ルピラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ １,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸エチル ２，４−ジオキソ吉草酸エチル（５.６ｍｌ、４０ミリモル）を氷酢酸（３５ ｍｌ）に溶かし、反応温度を８−１０℃に冷却した。反応温度が１５℃以上に上 がらないように、メチルヒドラジン（２.０ｍｌ、３８ミリモル）を滴下した。 室温で９０分間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび水中に注いだ。有機相を 炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し た。ジクロロメタンに充填し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲ ル（１０ｘ４.５ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を蒸発 させて着色油として標記化合物を得、それを放置して結晶化させた（４.６９ｇ ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１７１７および１２２３ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.３９（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.１３Ｈz）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、３. ８５（３Ｈ,ｓ）、４.３９（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.２１Ｈz）、６.５７（１Ｈ,ｓ）；Ｅ .Ｉ.ｍ／ｅ１６８（２５％）。 調製２ ３−アセチル−１,５−ジメチルピラゾール １,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸エチル（３.５９ｇ、２１.４ミ リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、 −１００℃に冷却した。トリメチルシリルクロリド（１３.５ｍｌ、１０７ミリ モル）を高速滴下により加えた。直後、内部温度が決して−８５℃を越えないよ うにメチルリチウム（ジエチルエーテル中１.１Ｍ溶液、７７.７ｍｌ、８５.５ ミリモル）を滴下した。添加終了後、不均一反応物を室温にまで加温した。大部 分の溶媒を真空蒸発により除去し、ついでエタノール（６ｍｌ）つづいて水（６ ｍｌ）で処理した。５分間激しく撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希 釈した。そのpＨを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理することにより７に調整 した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭgＳＯ4）した。ジク ロロメタンに充填し、ヘキサン中４０％酢酸エチル、つづいてヘキサン中６０％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１２ｘ４.２５ｃｍ）上のクロマトグラフィ ーに付して精製した。溶媒を除去し、着色油として標記化合物を得、それを室温 で放置して固化させた（１.４２ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１６７９、１５５１、１４４８および１３７３cｍ-l； δH（ＣＤＣl3）２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.５４（３Ｈ,ｓ）、３.８４（３Ｈ,ｓ ）、６.５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ０.５５Ｈz）； Ｅ.Ｉ.ｍ／ｅ１３８（９５％）、ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ１３９（１００％）。 調製３ （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４ −［（１,５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル］アゼチジン −２−オン ３−アセチル−１,５−ジメチルピラゾール（０.７７０ｇ、５.１ミリモル） を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした。その溶液を−７８ ℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（ヘキサン中１Ｍ溶液；５. １ｍｌ；５.１ミリモル）を高速滴下により加えた。−７８℃で３０分間撹拌し た後、４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ チル］−アゼチジン−２−オンのＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。−７８℃ で撹拌を２時間続けた。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液で、つづいて酢酸エ チルで処理した。室温に加温した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、つい で乾燥（ＭgＳＯ4）した。ジクロロメタン中に充填し、ヘキサン中７０％酢酸エ チルで溶出するシリカゲル（１０ｘ３ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付して精 製した。標記化合物をガム状物として単離した（０．５３９ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３４１１、１７６１および１６７９cｍ-1； δH（ＣＤＣl3）０.０８（６Ｈ,ｓ）、０.８６（９Ｈ,ｓ）、１.２１（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.２８Ｈz）、２.３１（３Ｈ,ｓ）、２.８９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ４.８４,２.３７ Ｈz）、３.１３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.１２,１０.０５Ｈz）および３.４８（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ１７.１０,３.４１Ｈz）（ＡＢＸ）、３.８４（３Ｈ,ｓ）、４.０９（１ Ｈ,ｄｔ,Ｊ９.１３,２.４６Ｈz）、４.１３−４.２５（１Ｈ,ｍ）、６.０９（１ Ｈ,ｂｓ）および６.５４（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ３６５.２１３４（Ｃ18Ｈ3Ｎ3Ｏ3Ｓとして、計算値３６５.２１３５）。 調製４ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−［（１,５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル］−２−オ キサアゼチジン−１−イル｝トリフェニル−ホスホラニリデン酢酸アリル （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−［（１,５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル］アゼチジ ン−２−オン（０.７３６ｇ、２.０ミリモル）およびアリルグリオキシレート・ モノ水和物（０.６６２ｇ、５.０ミリモル）をベンゼン（２５ｍｌ）に溶かし、 混合物を、アルゴン雰囲気下、水を共沸除去するための条件下で加熱還流した。 反応物を還流温度に１時間保持し、ついで室温に冷却した。トリエチルアミン（ 〜４滴）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得 られた残渣をヘキサン中７０％酢酸エチルに溶かした。ヘキサン中７０％酢酸エ チルで溶出するシリカゲル（１２ｘ３ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付して精 製を行った。ジアステレオマーのヘミアミナルの混合物（１：１）を黄色油とし て単離した（０.９８３ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３６８３、３５１７（ブロード）、１７５７、１６７７およ び１３７５ｃｍ-1。 ヘミアミナル（０.９８３ｇ、２.０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中ジアス テレオマー混合物を、アルゴン雰囲気下、−１０℃で２,６−ルチジン（０.３５ ７ｍｌ、３.０ミリモル）および塩化チオニル（０.２２５ｍｌ、３.０ミリモル ）で処理した。混合物を−１０℃で１時間撹拌した。得られた不均一溶液をトル エンで処理し、キーセルガーを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。得ら れた残渣をトルエンでトリチュレートし、キーセルガーを介して濾過した。減圧 下で溶媒を除去し、黄色油として塩化物のジアステレオマー混合物を得た（１. ０６４ｇ）。 前記の生成物をジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、トリフェ ニルホスフィン（２.１５ｇ、８ミリモル）および２,６−ルチジン（０.２６２ ｍｌ、２.２ミリモル）で処理した。反応物を室温にて４時間撹拌した。酢酸エ チルを該反応混合物に加え、得られた有機相を５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）し、 溶媒を蒸発させた後、粗物質を、ジクロロメタンに充填し、ヘキサン中７０％酢 酸エチルで溶出するシリカゲル（１０ｘ４.５ｃｍ）上のクロマトグラフィーに 付して精製した。標記化合物を泡沫体として単離した（１.０１ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３６、１６７８および１６１０ｃｍ-1； ｍ／ｅ（ＮＨ3ＤＣl）７２４（ＮＨ+），（ＥＩ）７２３（Ｍ+）。 調製５ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル ］−２−（１,５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル 調製２のホスホラン（０.７５ｇ）およびヒドロキノン（１ｍｇ）を、アルゴ ン雰囲気下、乾燥トルエン（７５ｍｌ）に溶かした。反応物を加温して還流させ 、５時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンに充填し、ヘキサ ン中５０％酢酸エチルで、つづいて酢酸エチルで溶出するシリカゲル（７ｘ３ｃ ｍ）上のクロマトグラフィーに付して生成物を精製した。標記化合物を結晶固体 として単離した（０.３１４ｇ）；融点（酢酸エチル／ヘキサン）１１９℃。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）２９３１、１７７３、１７１６、１６００および１５４８ｃ ｍ-1； δH（ＣＤＣl3）０.０９（６Ｈ,ｓ）、０.８８（９Ｈ,ｓ）、１.２７（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.２Ｈz）、２.２７（３Ｈ,ｓ）、３.１２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.６８,２.７４Ｈ z）、３.２３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１８.４４,９.０６Ｈz）および３.５４（１Ｈ,ｄｄ ,Ｊ１８.３７,９.９８Ｈz）（ＡＢＸ）、３.７７（３Ｈ,ｓ）、４.１１−４.２ ７（２Ｈ,ｍ）、４.６７−４.８６（２Ｈ,ｍ）、５.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.５ ４,１.２１Ｈz）、５.４５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.２５,１.５８Ｈz）、５.９１− ６.０７（１Ｈ,ｍ）、７.０２（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ ４４５.２３９５（Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓiとして、計算値４４５.２３９７） 。 調製６ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジメチ ルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル 調製３由来のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０.３５５ｇ、０.６８ミリ モル）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、氷酢酸（０．４１１ｍｇ）およびテ トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、２.０５ｍｌ ） で処理し、室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナ トリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、減 圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで、つづいて酢酸エチル中２％エタノー ルで溶出するシリカゲル（４ｘ２.５ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付して精 製した。溶媒を除去し、結晶固体として標記化合物を得た（０.０７１ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０３、３５０６、２９７３、１７７４、１７１９（ショ ルダー）および１７０２ｃｍ-1； δH（ｄ6−アセトン）１.２８（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、２.２２（３Ｈ,ｓ）、 ２.９４−３.３４（２Ｈ,ｍ）、３.５２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１８.５,１０.１Ｈz）、 ３.７８（３Ｈ,ｓ）、４.０５−４.２５（２Ｈ,ｍ）、４.６４−４.８３（２Ｈ, ｍ）、５.１８−５.２４（１Ｈ,ｍ）、５.４３−５.５２（１Ｈ,ｍ）、５.９２ −６.０５（１Ｈ,ｍ）、６.９６（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ ３３１.１５３４（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4として、計算値３３１.１５３２）。 調製７ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジメチ ルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製４由来のアリルエステル（０.０１７ｇ、０.２１ミリモル）、トリフェニ ルホスフィン（０.００６ｇ、０.０２１ミリモル）、２−エチルヘキサン酸ナト リウム（酢酸エチル中０.５Ｍ溶液、０.４２８ｍｌ）およびテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.００８ｍｇ、０.００６ミリモル）の ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１、８ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、 １時間撹拌した。沈殿が生じるまで、溶媒を真空下で除去し、得られた不均一な 混 合物を遠心分離管に移した。遠心分離に付し、上澄を除去する前に、エーテルを 加え、混合物をトリチュレートした。固体を再びエーテルでトリチュレートし、 遠心分離およびデカンテーションに付して固体を収集した。アルゴン流下で該固 体を乾燥し、水に溶かして濾過した（ＧＦ／Ｆ、０.７μｍ）。凍結乾燥した後 、白色の綿毛状固体として標記化合物を単離した（０.０４４ｇ）。 λmax（Ｈ2Ｏ）２９７.５ｎｍ（ε８７６９）：υmax（ＫＢrディスク）１７９ ５、１７７１、１６１２および１５８６ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）１.２８（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４２Ｈz）、２.２３（３Ｈ,ｓ）、３.１６ −３.２１（２Ｈ,ｍ）、３.４７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ５.９３,２.８５Ｈz）、３.７０ （３Ｈ,ｓ）、４.２１−４.２８（２Ｈ,ｍ）、６.４３（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ（チオグリセロール、ＦＡＢ）３１４（ＭＨ+）、３３６（ＭＮａ+）。 実施例２ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−フェニルピ ラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−フェニルピ ラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン ジル アルゴン雰囲気下、アセトン／ＣＯ2浴中にて冷却した、ｐ−ニトロベンジル −（３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−オキソカル バペナム−３−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１.３２ミリモル）のＴＨＦ（ １４ｍｌ）中溶液に、ジィソプロピルアミン（２１５μl、１.５３ミリモル）を 、つづいて５分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２５５μｌ、１.５２ ミリモル）を加えた。得られた黄色溶液を冷却しながら３０分間撹拌した。 一方、トリフェニルアルシン（４２ｍｇ、０.１４ミリモル）を、アルゴン下 、Ｐd2（ｄｂａ）3（６３ｍｇ、０.０７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に 加えた。室温で５分間撹拌した後、該深赤色溶液を粗トリフラート溶液に加え、 フ ラスコをＴＨＦ（２ｍｌ）でリンスした。塩化亜鉛（エーテル中１.０Ｍ溶液、 ２.７６ｍｌ、２.７６ミリモル）および塩化リチウム固体（１１７ｍｇ、２.７ ６ミリモル）を該混合物に加え、つづいて１−フェニル−３−トリブチルスタン ニル−ピラゾール（６００ｍｇ、１.３８ミリモル）（ティー・サカモト、エフ ・シガ、ディー・ウチヤマ、ワイ・コンドおよびエッチ・ヤマナカ（T.Sakamoto 、F.Shiga、D.Uchiyama、Y.KondoおよびH.Yamanaka）、ヘテロサイクルズ（Hete rocycles）、１９９２、３３、８１３の方法により製造）のＴＨＦ（１０ｍｌ） 中溶液に加えた。該反応混合物を冷却浴より外し、３時間撹拌した。ついで、該 混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に 付し、一部精製した生成物をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た（ ４１７ｍｇ、６７％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７７６、１７２２ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）８.２４（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.８Ｈz）、７.９２（１Ｈ,ｄ,Ｊ２.７Ｈ z）、７.７０（４Ｈ,ｍ）、７.４７（３Ｈ,ｍ）、７.３２（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.３ Ｈz）、５.５６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３.９Ｈz）、５.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３.９Ｈ z）、４.３１（２Ｈ,ｍ）、３.７８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１８.８,１０.０Ｈz）、３ .４５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１８.８,９.０Ｈz）、３.２８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.４,２ .８Ｈz）、１.７４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.９Ｈz）、１.４１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３Ｈz ）； ｍ／ｚ ４７４.１５４５（Ｍ+）、Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ6として計算値４７４.１５３８ 。 調製２ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−フェニルピ ラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１由来の生成物（２０６ｍｇ、０.４３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）に 懸濁させ、（１：３）ＴＨＦ／０.３５Ｍリン酸緩衝液（pＨ６）（５ｍｌ）で、 つづいて亜鉛屑（２ｇ、０.０３モル）で処理した。ついで、該混合物を速やか に室温で２時間撹拌した。ついで、該混合物を濾過し、残渣を水で十分に洗浄し た。濾液のpＨをpＨ７で照合し、ついで酢酸エチルで洗浄した。水相を約１０ｍ ｌに濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＨＰ２０ＳＳ、ＴＨＦ／水混 合液）で精製した。該生成物含有のフラクションを一部濃縮し、凍結乾燥して標 記化合物を得た（７２ｍｇ、４６％）。 ＵＶ（Ｈ2Ｏ）λmax３０７ｎｍ（１６０２７）； νmax（ＫＢrディスク）１７５０ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）８.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz）、７.６１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３ Ｈz）、７.４９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.６Ｈz）、７.３６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.９Ｈz） 、６.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz）、４.２３（２Ｈ,ｍ）、３.４８（１Ｈ,ｄ ｄ,Ｊ＝５.４,２.４Ｈz）、３.２７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz）、１.２７（３Ｈ, ｄ,Ｊ＝６.３Ｈz）； ｍ／ｚ（チオグリセロール）３８４（ＭＮａ+）、３６２（ＭＨ+）。 実施例３ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチルピラ ゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチルピラ ゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ ル 標記化合物（１８５ｍｇ、６５％）を実施例２、調製１と同様に製造した。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７７５、１７１３ｃｍ-1； δH（ｄ6−アセトン）８.２６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.８５（２Ｈ,ｄ,Ｊ ＝８.７Ｈz）、７.６１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.３Ｈz）、７.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２. ３Ｈz）、５.５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４.２Ｈz）、５.３７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４.２ Ｈz）、４.２８（１Ｈ,ｔｄ,Ｊ＝９.６,２.６Ｈz）、４.１９（１Ｈ,五重項,Ｊ ＝６.１Ｈz）、３.９２（３Ｈ,ｓ）、３.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１８.７,９.９Ｈ z）、３.３９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１８.７,９.０Ｈz）、３.３６（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝６.３,３.０Ｈz）、１.４７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.１Ｈz）、１.３１（３ Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.２ＨＺ）； ｍ／ｚ ４１２.１３８９（Ｍ+）、Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ6として計算値４１２.１３８４ 。 調製２ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチルピラ ゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１由来の生成物を、実施例２、調製２と同様に脱保護して標記化合物を得 た（１６.７ｍｇ、１３％）。 ＵＶ（Ｈ2Ｏ）λmax２９６ｎｍ（７４１３）； νmax（ＫＢrディスク）１７６１ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）７.５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.６５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４ Ｈz）、４.２８（２Ｈ,ｍ）、３.８６（３Ｈ,ｓ）、３.５０（１Ｈ,ｍ）、３.２ ８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７.０,８.６Ｈz）、３.１８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７.０,９. ７Ｈz）、１.３１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.５Ｈz）。 実施例４ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル− １−フェネチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ナトリウム 調製１ ５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−カルボン酸エチル 標記化合物を、黄色油として、実施例１、調製１の記載と同様に、フェネチル ヒドラジン（３.９２ｇ、０.０２９Ｍ）（ジェイ・エッチ・ビール（J.H.Biel） 米国特許第３０００９０３号の方法により製造）および２,４−ジオキソ吉草酸 エチル（４.５５ｇ、０.０２９Ｍ）より製造した（３.８４ｇ、５２％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７２０ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.４０（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、１.９０（３Ｈ,ｓ）、３.１４（ ２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、４.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、４.４１（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz ）、６.４８（１Ｈ,ｓ）、６.９７−７.０９（２Ｈ,ｍ）および７.２０−７.３ ７（３Ｈ,ｍ）；Ｅ.Ｉ.ｍ／ｅ ２５８。 調製２ ５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−カルボン酸 水酸化ナトリウム（０.６ｇ、１４．９ミリモル）を含むエタノール（３０ｍ ｌ）中の５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−カルボン酸エチル（３. ８４ｇ、１４.９ミリモル）を室温で３日間撹拌した。ついで、該混合物を酢酸 エチルおよび水で希釈し、相を分離した。有機相をさらに水で抽出した。合した 水性抽出液を５Ｍ塩酸でpＨ２.０に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。その 有機抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させて標記化合物を得た（３.２４ｇ、 ９５％）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１７５９および１６９９ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.９１（３Ｈ,ｓ）、３.１６（２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、４.３１（ ２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、６.５４（１Ｈ,ｓ）、６.９８−７.１０（２Ｈ,ｍ）およ び７.２０−７.３７（３Ｈ,ｍ）。 調製３ ５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−イル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ ル）カルボキシアミド ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中の５−メ チル−１−フェネチルピラゾール−３−カルボキシレート（３.２４ｇ、１４.１ ミリモル）を塩化オキサリル（１.４ｍｌ、１６.９ミリモル）で処理した。混合 物を１.５時間撹拌して清澄溶液を得、それを蒸発乾固した。残渣をトルエンに 溶かし、蒸発させた。酸塩化物をクロロホルム（７５ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｏ− ジメチルヒドロキシルアミン（１.５ｇ、１５.４ミリモル）を加えた。該混合物 を５℃以下に冷却し、ピリジン（２.５ｍｌ、３０.８ミリモル）を添加しながら この温度を維持した。添加終了後、該混合物を室温で１.５時間撹拌し、ついで 蒸発させた。残渣を１：１のジクロロメタン、酢酸エチルおよびブラインに溶か した。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させた。ヘキサン中５０−６ ７％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、灰白色固 体を得た（３.３７ｇ、８８％）を得た。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１６４１ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.９３（３Ｈ,ｓ）、３.１４（２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、３.４４（ ３Ｈ,ｓ）、３.７６（３Ｈ,ｓ）、４.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、６.４３（１Ｈ ,ｓ）、７.００−７.１０（２Ｈ,ｍ）および７.１５−７.３５（３Ｈ,ｍ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ２７４（１００％）。 調製４ ３−アセチル−５−メチル−１−フェネチルピラゾール ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−イル− （Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルボキシアミド（３.３７ｇ、１２.３ミリモル ）を０℃以下に冷却し、ＴＨＦ中３.０Ｍ臭化メチルマグネシウム（８.６ｍｌ、 ２５.９ミリモル）を滴下しながら、この温度を維持した。該混合物を０℃で１. ７５時間撹拌し、ついで氷冷エタノール中５％塩酸に注いだ。該混合物を１：１ のジクロロメタン、酢酸エチルおよびブラインで希釈した。水相を再び１：１の ジクロロメタン、酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し 、蒸発させた。シリカゲル上で精製し、標記化合物を得た（２.６５ｇ、９４％ ）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１６８０ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.９１（３Ｈ,ｓ）、２.５８（３Ｈ,ｓ）、３.１５（２Ｈ,ｔ, Ｊ７Ｈz）、４.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、６.４４（１Ｈ,ｓ）、６.９６−７. ０７（２Ｈ,ｍ）および７.１８−７.３７（３Ｈ,ｍ）； Ｅ.Ｉ. ｍ／ｅ ２２８（９３％）。 調製５ （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４ −［（５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル］ アゼチジン−２−オン ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の３−アセチル−５−メチル−１−フェネチルピラゾー ル（２.６５ｇ、１１.６ミリモル）を−７０℃に冷却し、ヘキサン中１Ｍリチウ ムヘキサメチルジシルアジド（１１.６ｍｌ）で処理した。混合物を−７０℃で ０.５時間撹拌し、ついで４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オンのＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液で 処理した。混合物を−７０℃でさらに３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶 液を加え、つづいて酢酸エチルを加えた。混合物を室温に放置して加温した後、 有機相を分離し、水およびブラインで洗浄（ＭgＳＯ4）し、蒸発させた。ヘキサ ン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製し、淡黄色固体として標記 化合物を得た（２.１１ｇ、８０％）。 νmax（ＫＢr）１７３４および１６８０ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）０.０８（６Ｈ,ｓ）、０.８８（９Ｈ,ｓ）、１.２３（３Ｈ,ｄ, Ｊ７Ｈz）、１.９１（３Ｈ,ｓ）、２.９２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ５,２Ｈz）、３.０８ −３.２９（３Ｈ,ｍ）、３.５３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３,１７Ｈz）、４.０５−４.３ ４（４Ｈ,ｍ）、６.１３（１Ｈ,ｂｒｓ）、６.４５（１Ｈ,ｓ）、６.９５−７. ０７（２Ｈ,ｍ）および７.１３−７.３８（３Ｈ,ｍ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ４５６（８４％）。 調製６ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−［（５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル ］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリブチルホスホルアニリデン酢酸アリ ル （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−［（５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル ］アゼチジン−２−オン（２.１１ｇ、４.６４ミリモル）およびグリオキシル酸 アリル・モノ水和物（１.２ｇ、９.１ミリモル）をトルエン（１７５ｍｌ）に合 し、アルゴン雰囲気下、水を共沸除去するための条件下にて加熱還流した。１４ 時間後、該混合物を室温に放冷し、低容量にまで蒸発させ、ヘキサン中５０％酢 酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製し、黄色油を得た（１.４７ｇ、５６％ ）；ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ４５６（５０％）。 ヘミアミナル（１.１ｇ、１.９３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中ジアステ レオマー混合物を、アルゴン下で−１０℃に冷却し、２,６−ルチジン（０.３３ ｍｌ、２.８ミリモル）および塩化チオニル（０.２２ｍｌ、２.５ミリモル）で 逐次処理した。該混合物を−５〜−１０℃で０.７５時間撹拌し、ついでトルエ ンで希釈し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。該生成物を、アルゴン下、 ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、トリブチルホスフィン（１.１ｍｌ、５.５ミ リモル）で処理した。１.５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭 酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発さ せた。ヘキサン中３３〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製し、清 澄油を得た（１.０１６ｇ、７０％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３７、１６７７および１６０４ｃｍ-1。 調製７ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル −１−フェネチルピラゾール−３−イル）｝カルバペン−２−エム−３−カルボ ン酸アリル メタノール（３０ｍｌ）中の｛（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシエチル］−４−［（５−メチル−１−フェネチルピラゾール −３−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリブチ ルホスホルアニリデン酢酸アリル（０.７ｇ、０.９ミリモル）を、２Ｍ塩酸（８ .１ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。該溶液を低容量にまで蒸発させ、酢酸エ チルで２回抽出した。有機抽出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4） し、蒸発させた。残渣をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。残渣をトル エン（３０ｍｌ）に溶かし、２時間加熱還流し、ついで放冷し、低容量にまで蒸 発させた。酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製し、油状物を得た（０.１６ ４ｇ、４２％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７７４および１７１７ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.３７（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、１.９３（３Ｈ,ｓ）、３.０９（ ３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、３.２２（１Ｈ,ｍ）、３.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９,１９Ｈz） 、３.６４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０,１９Ｈz）、４.１２−４.３７（４Ｈ,ｍ）、４. ６４−４.９０（２Ｈ,ｍ）、５.２９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１,９Ｈz）、５.４７（１Ｈ ,ｄｔ,Ｊ１.５,１６Ｈz）、５.９０−６.１０（１Ｈ,ｍ）、６.９４（１Ｈ,ｓ） 、６.９７−７.０９（２Ｈ,ｍ）および７.１５−７.３５（３Ｈ,ｍ）； ｍ／ｅ ４２１.２００１（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ4として、計算値４２１.２００２）。 調製８ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル− １−フェネチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ナトリウム ジクロロメタン、酢酸エチル（１：１）中の｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル−１−フェネチルピラゾール−３ −イル）｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（０.２１ｇ、０.４８ ミリモル）を、トリフェニルホスフィン（０.０１４ｇ、０.０５ミリモル）、酢 酸エチル（１.５ｍｌ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０.０７３ｇ、０ .０４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２ ２ｇ、０.０１９ミリモル）で逐次処理した。該混合物を室温で２０分間撹拌し 、ついで低容量に蒸発させ、遠心分離管に移した。残りの溶媒を該混合物表面に アルゴン流を通すことで除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし 、ついで遠心分離に付し、上澄を除去した。該操作を２回以上繰り返し、残りの 橙色固体を、水、ＴＨＦの混合液で溶出する、ダイアイオン（Diaion）ＨＰ２０ Ｓ Ｓ樹脂で精製した。凍結乾燥に付し、淡黄色綿毛状固体として標記化合物を得た （０.０８７ｇ、４５％）。 λmax（Ｈ2Ｏ）２９８.５ｎｍ（ｅ８６１１）； νmax（ＫＢr）１７５２ｃｍ-1； δH（Ｈ2Ｏ）１.２８（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４Ｈz）、１.７７（３Ｈ,ｓ）、３.０４（ ２Ｈ,ｔ,Ｊ６.５Ｈz）、３.１７（２Ｈ,ｍ）、３.４５（１Ｈ,ｍ）、４.２２（ ４Ｈ,ｍ）、６.２８（１Ｈ,ｓ）、６.９０−７.０８（２Ｈ,ｍ）および７.２３ （３Ｈ,ｍ）； ｍ／ｅ（グリセロール、ＦＡＢ）４０４（ＭＨ+）、４２６（ＭＮａ+）。 実施例５ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２−フ ェネチル）ピラゾール−３−イル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ トリウム 調製１ ２−フェネチルグリシン４−ニトロベンジル トリエチルアミン（５.５１ｍｌ、３９.６ミリモル）を含むジクロロメタン（ １００ｍｌ）中のフェネチルアミン（４.５１ｍｌ、３６ミリモル）をを氷冷し 、ブロモ酢酸４−ニトロベンジル（９.９ｇ、３６ミリモル）のジクロロメタン （５０ｍｌ）中溶液で滴下処理した。混合物を室温で２.５時間撹拌し、ついで 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発 させた。ヘキサン中３０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製し 、橙色油を得た（７.２３ｇ、６４％）。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）１７６６、１６０８および１５２６ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）２.７８−２.９５（４Ｈ,ｍ）、３.５２（２Ｈ,ｓ）、５.２４ （２Ｈ,ｓ）、７.１６−７.３９（５Ｈ,ｍ）、７.５０（２Ｈ,ｄ,Ｊ８Ｈz）およ び８.２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ８Ｈz）。 ＥＩ ｍ／ｅ ３１５（ＭＨ+）。 調製２ ３−（２−フェネチル）−１,２,３−オキサジアゾール−５−オン 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を含むエタノール（５０ｍｌ）中 の２−フェネチルグリシン４−ニトロベンジル（７.２３ｇ、２３ミリモル）を 炭素上１０％パラジウム（０.４ｇ）で水素化した。１.２５時間経過後、混合物 を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で希釈し、セライトを介して濾過した。 減圧下でエタノールを除去した後、水性混合物をジクロロメタンで洗浄し、蒸発 乾固した。残渣を５Ｍ塩酸で処理した。沈殿した白色固体を濾過し、１Ｍ ＨＣl で洗浄した。 前記にて得られた酸を１２％塩酸（２００ｍｌ）に懸濁させ、亜硝酸ナトリウ ム（３.６ｇ、５２ミリモル）で処理した。混合物を６０℃で一夜加熱し、蒸発 乾固した。残渣をアセトンでトリチュレートし、ついで濾過して不溶性固体を除 去した。濾液を蒸発させてＮ−ニトロソ−２−フェネチルグリシン（２.６ｇ、 ５４％）を得た。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）１７２６および１４６１ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）３.０４（２Ｈ,ｔ,Ｊ７.５Ｈz）、４.２８（２Ｈ,ｓ）、４.４ ０（２Ｈ,ｔ,Ｊ７.５Ｈz）、７.２９（５Ｈ,ｍ）および１２９０（１Ｈ,ｂｒs） 。 ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ−ニトロソ２−フェネチルグリシン（２. ６ｇ、１２.４ミリモル）を氷冷し、無水トリフルオロ酢酸（２.６ｍｌ、１８. ４ミリモル）で滴下処理した。冷却しながら２５分間撹拌した後、混合物を炭酸 水素ナトリウム固体および最小量の水で中和した。層を分離し、水相をジクロロ メタンで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し 、蒸発させて油状物として標記化合物を得た（１.７９ｇ、７６％）。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）１７５２および１４２４ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）３.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、４.４９（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、 ６.１２（１Ｈ,ｓ）および７.１０−７.４２（５Ｈ,ｍ）； ＥＩ ｍ／ｅ １９０（８３％）。 調製３ １−（２−フェネチル）−３−（トリブチルスタンニル）ピラゾール エチニルトリブチルスズ（５.５６ｍｌ、１９.２ミリモル）を含むキシレン（ ２０ｍｌ）中の３−（２−フェネチル）−１,２,３−オキサジアゾール−５−オ ン（１.７９ｇ、９.４ミリモル）を１８時間還流温度で加熱した。混合物を放冷 し、ついでヘキサン中０〜２０％ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上で精 製して標記化合物を得た（２.０ｇ、４６％）。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）１４２５ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）０.８９（９Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、１.０３−１.１６（６Ｈ,ｍ）、 １.２５−１.４２（６Ｈ,ｍ）、１.５２−１.７１（６Ｈ,ｍ）、３.１６（２Ｈ, ｔ,Ｊ７Ｈz）、４.４１（２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、６.２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ２Ｈz）、７ .０１−７.０８（２Ｈ,ｍ）および７.１６−７.３５（４Ｈ,ｍ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ４６３（２５％）。 調製４ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２−フ ェネチル）ピラゾール−３−イル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４− ニトロベンジル 標記化合物を、実施例２、調製１の記載と同様に１−（２−フェネチル）−３ −（トリブチルスタンニル）ピラゾール（２.０ｇ、４.３ミリモル）より製造し た（１.５７ｇ、７３％）。 ｕmax（ＫＢr）１７６９、１７４０、１６０４および１５２３ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）１.４０（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈz）、３.１５（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz） 、３.２６（１Ｈ,ｍ）、３.３６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９,１９Ｈz）、３.６８（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ１０,１９Ｈz）、４.２０−４.４１（４Ｈ,ｍ）、５.２８、５.５４（２ Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１４Ｈz）、７.０３−７.３９（５Ｈ,ｍ）、７.６９（２Ｈ,ｄ,Ｊ ８.５Ｈz）および８.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.５Ｈz）； ｍ／ｅ ５０２.１８５８（Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ6として、計算値５０２.１８５２）。 調製５ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２−フ ェネチル）ピラゾール−３−イル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム 炭酸水素ナトリウム（０.０６６ｇ、０.７９ミリモル）を含むＴＨＦ（１５ｍ ｌ）および０.２Ｍリン酸緩衝液（pＨ７.０）（１５ｍｌ）中の（５Ｒ,６Ｓ）− ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２−フェネチル）ピラゾ ール−３−イル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル（ ０.２０ｇ、０.４ミリモル）を炭素上１０％パラジウム（０.１０ｇ）で水素添 加した。３.５分経過後、混合物をセライトを介して濾過し、該固体を水および 炭酸水素溶液で洗浄した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、ついで蒸発させて 低容量とし、水中０〜２％テトラヒドロフランで溶出するダイアイオン・ＨＰ２ ０ＳＳ樹脂上で精製し、白色凍結乾燥固体として標記化合物を得た（０.０５１ ｇ、３３％）。 λmax（Ｈ2Ｏ）２９７.５（ε９９６１）； νmax１７５３、１６０３および１５９１ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈz）、３.１７（２Ｈ,ｔ,Ｊ６.５Ｈz） 、３.２０−３.３５（２Ｈ,ｍ）、３.５５（１Ｈ,ｍ）、４.２５−４.４０（２ Ｈ,ｍ）、４.４３（２Ｈ,ｔ,Ｊ６.５Ｈz）、６.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ２.５Ｈz）、 ７.１２−７.２１（２Ｈ,ｍ）および７.２５−７.４１（４Ｈ,ｍ）； ｍ／ｅ（チオグリセロール、ＦＡＢ）３９０（ＭＨ+）。 実施例６ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［４,５,６,７− テトラヒドロピリジノ−（１,２−ｂ）−ピラゾール−２−イル］カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ４,５,６,７−テトラヒドロピリジノ−（１,２−ｃ）（１,２,３）オキサジアゾ ロン ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−ニトロソピペコリン酸（ダブリュ・リジ ンスキー、エル・ケーファーおよびジェイ・ロー（W.Lijinsky、L.Keeferおよび J.Loo）、テトラヘドロン（Tetrahedron）１９７０、２６、５１３７の方法で製 造）（１.８２ｇ、１１.５ミリモル）を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１.６２ｍl 、１１.５ミリモル）で滴下処理した。混合物を冷却しながら６時間撹拌し、さ らにジクロロメタンで希釈し、洗浄液が中性となるまで炭酸水素ナトリウム飽和 溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させて黄色油として標記化 合物を得た（１.１２ｇ、７６％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３２ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.９０−２.０２（２Ｈ,ｍ）、２.０４−２.１９（２Ｈ,ｍ） 、２.６３（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）および４.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）； ＥＩ ｍ／ｅ １４０（９３％）。 調製２ ４,５,６,７−テトラヒドロピリジノ−２−トリブチルスタンニル（１,２−ｂ） ピラゾール 標記化合物を、実施例５、調製３に記載の方法により４,５,６,７−テトラヒ ドロピリジノ−（１,２−ｃ）（１,２,３）オキサジゾール(1．12g、8．8ミリモ ル)より製造する（０.４５８ｇ、１３％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１５２６および１４８５ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）０.８４−１.０１（９Ｈ,ｍ）、１.０２−１.１２（６Ｈ,ｍ） 、１.２５−１.４１（６Ｈ,ｍ）、１.５０−１.７２（６Ｈ,ｍ）、１.７９−１. ９０（２Ｈ,ｍ）、１.９６−２.０９（２Ｈ,ｍ）、２.８０（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz） 、４.２１（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）および６.０５（１Ｈ,ｓ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ＭＨ+ ４１３（１００％）。 調製３ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［４,５,６,７− テトラヒドロピリジノ−（１,２−ｂ）−ピラゾール−２−イル］カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル 標記化合物を、実施例２、調製１の記載と同様に、４,５,６,７−テトラヒド ロピリジニウム−２−トリブチルスタンニル（１,２−ｂ）ピラゾール（０.４５ ８ｇ、１.１１ミリモル）より製造した（０.３８ｇ、７６％）。 νmax（ＫＢr）１７７３、１７１４、１５９７、１５３９および１５１９cm-1； δH（ＣＤＣl3）２.３９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、１.５８（３Ｈ,ｓ）、１.７８− １.９２（２Ｈ,ｍ）、１.９９−２.１２（２Ｈ,ｍ）、２.７９（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈ z）、３.２１−３.２５（１Ｈ,ｍ）、３.３１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９,１８.５Ｈz）、 ３.６３（１Ｈ,ｄｄ，Ｊ１０,１８.５Ｈz）、４.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、４. １７−４.３６（１Ｈ,ｍ）、５.２７、５.５４（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１４Ｈz）、６. ９７（１Ｈ,ｓ）、７.６９（２Ｈ,ｄ,Ｊ９Ｈz）および８.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ９Ｈ z）； ｍ／ｅ ４５２.１６９９（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ6として、計算値４５２.１６９６）。 調製４ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［４,５,６,７− テトラヒドロピリジノ−（１,２−ｂ）−ピラゾール−２−イル］カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 標記化合物を、実施例５、調製５に記載の方法により、（５Ｒ,６Ｓ）−６− ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［４,５,６,７−テトラヒドロピリジ ノ−（１,２−ｂ）−ピラゾール−２−イル］カルバペン−２−エム−３−カル ボン酸４−ニトロベンジル（０.２０ｇ、０.４４ミリモル）より製造した（０. ０９９ｇ、６６％）。 λmax（Ｈ2Ｏ）２９８ｎｍ（ε７２４１）； νmax（ＫＢr）１７５２、１６０３および1５７５ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）１.２６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈz）、１.７７（２Ｈ,ｍ）、１.９８（ ２Ｈ,ｍ）、２.７３（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、３.０８−３.２２（２Ｈ,ｍ）、３. ３６−３.４８（１Ｈ,ｍ）、４.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、４.１２−４.２８（ ２Ｈ,ｍ）および６.３９（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ ３１８（ＭＨ+）。 実施例７ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル −１−フェニルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ナトリウム 調製１ ５−メチル−２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラゾール １,２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中のＮ−フェニルアラニン（８２５ｍ ｇ）を亜硝酸ｎ−ブチル（０.６４ｍｌ）で処理し、混合物を２.５時間撹拌し、 ついで溶媒を除去し、粗Ｎ−ニトロソ−Ｎ−フェニルアラニンを得た。この物質 をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、氷浴中にて冷却し、無水トリフルオロ 酢酸（１.０６ｍｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、ついで溶媒を除去し 、トルエンを加え、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。残渣をエタノ ール／クロロホルム混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、シドノン（１ｇ）を得た；υmax（ＣＨ2Ｃl2）１８０３（ｓｈ）、１７６３（ ｓｈ）、１７３４、１４８５、１２４３および１０６５ｃｍ-1；δ（ＣＤＣl3） ２.１６（３Ｈ,ｓ）、７.５１−７.７３（５Ｈ,ｍ）；測定値ｍ／ｚ １７６.０ ５９０；Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ2として、計算値１７６.０５８６。キシレン（８ｍｌ）中 の該シドノンを、エチニルトリブチルで処理し、混合物を８時間還流下で加熱し た。室温で１６時間放置した後、該混合物をヘキサン（１５ｍｌ）で希釈し、シ リカゲル上に充填し、ヘキサン（１００ｍｌ）で、つづいてヘキサン／酢酸エチ ルの混合液で溶出し、５−メチル−２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタ ンニル）ピラゾールを得た（６０２ｍｇ）。 δ（ＣＤＣl3）０.８７−１.７６（２７Ｈ,ｍ）、２.３５（３Ｈ,ｓ）、６.２５ （１Ｈ,ｓ）、７.２６−７.４７（５Ｈ,ｍ）； Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｓnとして、測定値 ｍ／ｚ ４４８.１９００、計算値 ４４８.１９ ００。 調製２ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル −１−フェニルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（５Ｒ,６Ｓ） −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペナム−３−カ ルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２５０ｍｇ）を−７８℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイ ソプロピルアミン（０.１１ｍｌ）を加えた。該混合物を５分間撹拌し、ついで 無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.１３ｍｌ）を加え、該混合物をさらに ３０分間撹拌し、（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］− ２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−カルバペン−２−エム−３−カルボ ン酸ｐ−ニトロベンジル溶液を得た。トリフェニルアルシン（２２ｍｇ）および トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３３ｍｇ）および塩化リ チウム（６０ｍｇ）の固体混合物を加え、該反応混合物をアルゴン流で覆った。 ５−メチル−２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラゾール（ ３２２ｍｇ）を加え、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）で洗浄した。ついで、 ジエチルエーテル（１.４４ｍｌ）中１Ｍ塩化亜鉛を加え、混合物をなまぬるい 水浴を用いて室温まで加温した。少量のブラインを添加した後、混合物を１７時 間撹拌し、ついで酢酸エチル／水で処理し、層を分離した。水層を酢酸エチルで 再抽出した。合した酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭgＳ Ｏ4）し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに充填し、酢酸エチル／ヘキサン の混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有 するフ ラクションを合し、スズ残留物が混入している生成物を得た。クロマトグラフィ ーに再び付し、つづいてエーテルでトリチュレートし、濾過して、（５Ｒ,６Ｓ ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル−１−フェニ ルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ ンジル（２４７ｍｇ）を得た。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）／ｃｍ-1 ３６０３、１７７５、１７２４、１６００、１５ ２５、１５０１、１３５０、１３１５、１２６７および１１８４； δ（ＣＤＣl3）１.３７（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.９Ｈz ）、２.３３（３Ｈ,ｓ）、３.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.７＆６.３Ｈz）、３.３８ （１Ｈ,ｄｄ,Ｊ５.９＆１８.８Ｈz）、３.７０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９＆１８.８Ｈ z）、４.２２−４.３３（２Ｈ,ｍ）、５.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ１３.９Ｈz）、５.５ ６（１Ｈ,ｄ,Ｊ１３.９Ｈz）、７.１９（１Ｈ,ｓ）、７.３７−７.５２（５Ｈ, ｍ）、７.７１（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.７Ｈz）および８.２４（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.８Ｈz）； λmax（ＥtＯＨ）／ｎｍ ３２６.５（ε／ｄｍ3モル-1ｃｍ-1１７１３７）、２ ６０.５（ε１２６２１）； Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ6として、 測定値：Ｃ，６３.７５、Ｈ，５.１、Ｎ，１１.１、ｍ／ｚ ４８８.１６９８、 計算値：Ｃ，６３.９、Ｈ，４.９５、Ｎ，１１.５、ｍ／ｚ ４８８.１６９６。 調製３ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル −１−フェニルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ナトリウム テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の（５Ｒ ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル−１− フェニルビラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニ トロベンジル（１２２ｍｇ）を、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ）（１０ｍｌ） および３％Ｐd−Ｃ触媒（５０ｍｇ）で処理し、混合物を外界圧で５〜１０分間 水素 添加した。該混合物をキーゼルガーを介して濾過し、濾過ケーキを水および酢酸 エチルで洗浄した。合した濾液および洗浄液をロータリーエバポレーターを用い て容量を減少させ、少量のＮaＣlを添加し、混合物を水（２００ｍｌ）、つづい て水／ＴＨＦ混合液：２％ＴＨＦ（１００ｍｌ）；つづいて３％ＴＨＦ（１００ ｍｌ）；つづいて４％ＴＨＦ、つづいて６％ＴＨＦで溶出する、ダイアイオン・ ＨＰ２０ＳＳカラム（２ｘ１０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付した。フラク ションをｕｖおよびｈｐｌｃでモニターした。生成物含有のフラクションを合し 、蒸発させて低容量とし、ついで凍結乾燥して（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル−１−フェニルピラゾール−３− イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム（８０ｍｇ）を得た。 νmax（ＫＢr）／ｃｍ-1 １７８６、１７５６、１５８８、１５０１、１４１２ 、１３８３、１３５９、１２８８、１２４６、１２２３および１１４５； λmax（Ｈ2Ｏ）／ｎｍ３００.０（ε／ｄｍ3モル-1ｃｍ-1 １３２３２）、２３ ６.５（ε７０２７）； δ（Ｄ2Ｏ）１.２６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４Ｈz）、２.２０（３Ｈ,ｓ）、３.１−３. ２９（２Ｈ,ｍ）、３.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.９＆５.９Ｈz）、４.１６−４.２ ８（２Ｈ,ｍ）、６.６１（１Ｈ,ｓ）、７.３９−７.５７（５Ｈ,ｍ）。 実施例８ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ（１,２−ｂ）ピラゾー ル−２−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ２−トリブチルスタンニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ｂ］ピ ラゾール 標記化合物を、実施例５、調製３に記載の操作に従って、５,６−ジヒドロ− ４Ｈ−ピロロ−［１,２−ｃ］［１,２,３］オキサジアゾロン（テトラヘドロン ・レターズ（Tet Letters）、２４、（１０）、１０６７、１９８３に記載の方 法に より製造）およびエチニルトリブチルスズより製造した。 δH（ＣＤＣl3）０.８−１.７（２７Ｈ,ｍ）、２.６２（２Ｈ,ｑ）、２.８５（ ２Ｈ,ｔ）、４.１７（２Ｈ,ｔ）、６.０２（１Ｈ,ｓ）。 調製２ ２−［５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ（１,２−ｂ）ピラゾール−２−イル］− ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル 標記化合物を、実施例２、調製１に記載の方法により、２−トリブチルスタン ニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ｂ］ピラゾールおよび（３Ｒ, ５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペナム −３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルより製造した；融点１８７−１９０℃（Ｅ tＯＡc）。 λmax（ＥtＯＨ）３２５ｎｍ（１６２６２）、２６６（１２６５４）； νmax（ＫＢr）３２８６、１７９０、１７０６、１６０８、１５８３および１５ ２２ｃｍ-1； δH（ｄ6−ＤＭＳＯ）１.１６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.２Ｈz）、２.４５−２.６（３Ｈ, ｍ）、２.８２（２Ｈ,ｔ）、３.２３−３.５２（３Ｈ,ｍ）、３.９２−４.２５ （４Ｈ,ｍ）、５.０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ３.９Ｈz）、５.４１（２Ｈ,ｑ）、６.７９ （１Ｈ,ｓ）、７.７３（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.５Ｈz）、８.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.５Ｈz ）； Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ6として 計算値：Ｃ，６０.０；Ｈ，５.０；Ｎ，１２.７％、 測定値：Ｃ，６０.２５；Ｈ，５.０５；Ｎ，１２.８％。 調製３ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ（１,２−ｂ）ピラゾー ル−２−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム 標記化合物を、実施例５、調製５に記載の操作により、２−［５,６−ジヒド ロ−４Ｈ−ピロロ（１,２−ｂ）ピラゾール−２−イル］−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル より製造した。 λmax（Ｈ2Ｏ）３００ｎｍ（８７５３）； νmax（ＫＢr）３４２０、１７４８、１６０２および１５７３ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）１.２９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈz）、２.４８−２.６３（２Ｈ,ｍ）、 ２.８５（２Ｈ,ｔ）、３.１−３.３（２Ｈ,ｍ）、３.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ５.９, ２.８Ｈz）、４.０５（２Ｈ,ｔ）、４.１５−４.３（２Ｈ,ｍ）、６.４１（１Ｈ ,ｓ）。 実施例９ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジエチ ルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ １,５−ジエチルピラゾール−３−カルボン酸エチル 氷酢酸（１２５ｍｌ）中の２,４−ジオキソヘキサン酸エチル（２１.５ｇ）を 氷浴中にて冷却し、１５分間にわたってＮ−エチルヒドラジン・シュウ酸塩（１ ８.７５ｇ）で処理した。添加終了後、混合物を室温で３時間撹拌した。ついで 酢酸を真空下にて蒸発させて除去した。橙色油状残渣をＥtＯＡcに溶かし、該溶 液を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で繰り返し、ブラインで１回洗浄した。ＭgＳＯ4で乾 燥した後、溶媒を真空下で蒸発させ、油の１,５−ジエチルピラゾール−３−カ ルボン酸エチルを得た（２０.７ｇ）。 δ（ＣＤＣl3）１.２５−１.４５（９Ｈ,３ｘ３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、２.６２（２ Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）、４.１７（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）、４.３８（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz） 、６.５７（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。 調製２ １,５−ジエチルピラゾール−３−カルボン酸 エタノール（２５０ｍｌ）中の１,５−ジエチルピラゾール−３−カルボン酸 エチル（２０.７ｇ）を２.５Ｍ水性ＮaＯＨ（５０.６ｍｌ）で処理し、該混合物 を一夜撹拌した。ついで、さらに４.２ｍｌの２.５Ｍ ＮaＯＨを加え、撹拌をさ らに１時間続けた。ついで、該混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。混合物を激 しく振盪し、水相を取り出した。水相のpＨを１Ｍ水性ＨＣlを用いて２.０に調 整し、ＮaＣlで飽和させた。ついで、水層を２０％トルエン／８０％ＴＨＦ（５ ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液をＭgＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸 発させた。残渣をヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートし、固体の酸を 得た（１４.６９ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３４５０、２７５０、２５９６、１６９７ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）１.３１（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、１.４４（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、２ .６４（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）、４.２０（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）、６.６４（１Ｈ,ｓ） ｐｐｍ。 調製３ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１,５−ジエチルピラゾール−３−カルボキシアミ ド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７滴）含有の乾燥ジクロロメタン（１８０ｍ ｌ）中の１,５−ジエチルピラゾール−３−カルボン酸（１４.６９ｇ）を、塩化 オキサリル（８.３８ｍｌ）で処理した。該混合物をアルゴン雰囲気下で２.２５ 時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることにより除去し、残渣を新たな乾燥 ジクロロメタンに再度溶かし、再び真空下で蒸発させて残りのいずれのＨＣlお よび塩化オキサリルも確実に除去した。得られた酸塩化物をクロロホルムに溶か し、ついでＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（９.３７ｇ）で処理し た。混合物を氷浴中、アルゴン雰囲気下で冷却し、ピリジン（１５.６ｍｌ）を 滴下して処理した。該混合物を１時間撹拌し、ついでＥtＯＡcで希釈し、飽和水 性ＮaＨＣＯ3、０.５Ｍ水性ＨＣlおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ gＳ Ｏ4）し、蒸発させて油を得た。この物質をジクロロメタン中に充填し、酢酸エ チル／ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 必要なフラクションを蒸発させて油状物としてヒドロキサメート（１０.１ｇ） を得た。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１６４１、１４８７、１４６１、１４４４および１３８１ｃ ｍ-1； δ（ＣＤＣl3）１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、１.４３（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、２ .６２（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）、３.４３（３Ｈ,ｓ）、３.７６（３Ｈ,ｓ）、４.１ ２（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）、６.５２（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。 調製４ ３−アセチル−１,５−ジエチルピラゾール 乾燥テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１, ５−ジエチルピラゾール−３−カルボキシアミド（１０.１ｇ）を氷浴中にて冷 却し、臭化メチルマグネシウムのエーテル中３.０Ｍ溶液（２０.６８ｍｌ）を１ ０分間にわたって滴下して処理した。１時間撹拌した後、該混合物をエタノール （５ｍｌ）および５Ｍ水性ＨＣl（１ｍｌ）の混合物で処理した。ついで、該混 合物をＥtＯＡcおよび水で希釈した。有機相を分離し、水相をＥtＯＡcで２回抽 出した。合した有機抽出液をＭgＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて油状物を得 、それをジクロロメタン中に充填し、酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出するシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、必要なフラクションを蒸発させて油状 物の生成物を得た（８.０８ｇ）。 δ（ＣＤＣl3）１.２９（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、１.４５（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、２ .５５（３Ｈ,ｓ）、２.６４（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）、４.１４（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz） 、６.５５（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。 調製５ （３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１,５−ジエチルピラゾール−３−イル）カルボニルメ チル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチ ジン−２−オン アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中の３− アセチル−１,５−ジエチルピラゾール（１.６５ｇ）を、アセトン／固体二酸化 炭素浴中にて冷却し、ついでリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶 液（１９.８ｍｌ）で処理した。混合物を４５分間撹拌し、ついで乾燥ＴＨＦ（ １０ｍｌ）中の（３Ｒ,４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−tert−ブ チルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジノン（２.８４ｇ）をシリンジを介 して約１分間にわたって加えた。混合物を５時間冷却下にて撹拌した。ついで、 飽和水性塩化アンモニウムを、つづいて酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層 を酢酸エチルで再度抽出した。合した酢酸エチル層を飽和ブラインで洗浄し、乾 燥し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（１.８２ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３４１２、２９５７、２８８５、２８５７、１７６１、１６ ７７、１４７３および１３７６ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）０.０７８（６Ｈ,ｓ）、０.８８（９Ｈ,ｓ）、１.２１（３Ｈ,ｄ ,Ｊ６.３Ｈz）、１.２９（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.６Ｈz）、１.４５（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈ z）、２.６３（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、２.９０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１.６＆４.９Ｈz ）、３.１５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.０＆１７.０Ｈz）、３.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３. ６＆１７.０Ｈz）、４.０６−４.２５（４Ｈ,ｍ）、６.０９（１Ｈ,ｓ）、６.５ ６（１Ｈ,ｓ）； Ｃ20Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓiとして、測定値；ｍ／ｚ ３９３.２４４５、 計算値；ｍ／ｚ ３９３.２４４８ 調製６ （２Ｒおよび２Ｓ）−２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１,５−ジエチルピラゾー ル−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル シリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−ヒドロキシ酢酸アリル トルエン（５０ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１,５−ジエチルピラゾ− ル−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（１Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ ルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン（１.７ｇ）およびグリオキシル 酸アリル・水和物（５８５ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、ディーン＆スターク（ Dean ＆ Stark）装置にて１６時間加熱還流した。その混合物を冷却し、ヘキサ ン（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル／ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付した。この操作により標記化合物の２種のジアステ レオマーを得た（合計１.９１ｇ）。 異性体１、δ（ＣＤＣl3）０.０６４（６Ｈ,ｓ）、０.８７（９Ｈ,ｓ）、１.２ １（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.２９（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.５Ｈz）、１.４５（３Ｈ, ｔ,Ｊ７.３Ｈz）、２.６３（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、２.９８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２. ７＆９.４Ｈz）、３.３９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.６＆１８.８Ｈz）、３.５４（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ３.１＆１８.３Ｈz）、４.０−４.７１（６Ｈ,ｍ）、４.９７（１Ｈ,ｄ, Ｊ１０.７Ｈz）、５.１３−５.２８（２Ｈ,ｍ）、５.５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ１０.７ Ｈz）、５.７２−５.８８（２Ｈ,ｍ）、６.５７（１Ｈ,ｓ）； 異性体２、δ（ＣＤＣl3）０.０３６（３Ｈ,ｓ）、０.０６１（３Ｈ,ｓ）、０. ８５（９Ｈ,ｓ）、１.２０−１.３３（６Ｈ,ｍ）、１.４５（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈ z）、２.６３（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.５Ｈz）、２.９８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.５＆１６.３ Ｈz）、３.３１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.５＆４.０Ｈz）、３.６１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３. ２＆１６.１Ｈz）、４.０８−４.２６（４Ｈ,ｍ）、４.７１（２Ｈ,ｄ,Ｊ５.６ Ｈz）、４.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.２Ｈz）、５.２４−５.３９（２Ｈ,ｍ）、５.５ ６（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.２Ｈz）、５.８４−６.００（１Ｈ,ｍ）、６.６０（１Ｈ,ｓ ）。 調製７ ２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１,５−ジエチルピラゾール−３−イル）カルボ ニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −２−オキソアゼチジニル｝−２−｛トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン）酢 酸アリル アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｒおよび２Ｓ）−２−｛（３Ｓ ,４Ｒ）−４−［（１,５−ジエチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］ −３−［（１Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキ ソアゼチジニル｝−２−ヒドロキシ酢酸アリル（１.８３ｇ）を−２０℃に冷却 し、２,６−ルチジン（０.６３ｍｌ）で、つづいて塩化チオニル（０.３９ｍｌ ）で処理した。該混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、ついで室温に加温して濾 過し、残渣をＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、トルエン（２０ｍｌ ）を加えて真空下で除去し、残りの油を真空下で乾燥させた。ついで、該油を、 アルゴン雰囲気下、１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、トリ−ｎ−ブチ ルホスフィン（１.０ｍｌ）で処理した。該混合物を１時間撹拌した。ついで、 ２,６−ルチジン（０.５０ｍｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。該 混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、ついでブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4 ）した。酢酸エチルを除去した後、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶 出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ホスホランを得た。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３７、１６７６、１６０５、１４６５、１３７４、１０ ９０および８３５ｃｍ-1。 調製８ ２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１,５−ジエチルピラゾール−３−イル）カルボ ニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソアゼチジニ ル｝−２−｛トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン）酢酸アリル 前記にて製造したホスホランを１,４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶かし、５ Ｍ ＨＣl（１０ｍｌ）で処理した。３０分経過後、該混合物を注意して過剰量の 飽和水性ＮaＨＣＯ3で、つづいて飽和ブラインで処理した。混合物を酢酸エチル で２回抽出し、合した抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させた。残渣を酢酸エ チル／ヘキサン混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヒ ドロキシ化合物を得た（１.２ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３４５２、１７３７、１６６６、１６０６、１４６５、１３ ７４、１０８６および１０４７ｃｍ-1。 調製９ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジエ チルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル ヒドロキノン（２０ｍｇ）含有のトルエン（６０ｍｌ）中の２−｛（３Ｓ,４ Ｒ）−４−［（１,５−ジエチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］− ３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−｛ト リ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン）酢酸アリル（１.２ｇ）を、アルゴン雰囲 気下にて６.５時間加熱還流した。混合物を冷却し、ついでシリカゲル（粒径０ ．０４０〜０.０６３ｍｍ）のカラム（４ｘ１５ｃｍ）上に充填し、酢酸エチル で、つづいて酢酸エチル／ヘキサン（９：１）で溶出した。これによりカルバペ ネムを得た（４０６ｍｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０４、３４２４、２９７７、１７７３、１７１６、１３ １１、１１８６ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）１.２９（ｔ,Ｊ７.４Ｈz）、１.３６（ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.４ ０（ｔ,Ｊ７.３Ｈz）（共に９Ｈ）、１.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.０Ｈz）、２.６２ （２Ｈ,ｑ,Ｊ約７.４Ｈz）、３.１９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８＆６.７Ｈz）、３.２ ９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０＆１８.５Ｈz）、３.６２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９＆１８.５ Ｈz）、４.０８（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.２Ｈz）、４.１６−４.３０（２Ｈ,ｍ）、４.６ ８−４.９０（２Ｈ,ｍ）、５.２７（１Ｈ,ｍ,略ｄ,Ｊ約１３Ｈz）、５.４６（ｍ ,略ｄ,Ｊ約１７Ｈz）、５.９３−６.０６（１Ｈ,ｍ）、７.０１（１Ｈ,ｓ）ｐｐ ｍ； Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ4として 計算値：ｍ／ｚ ３５９.１８４０、測定値：ｍ／ｚ ３５９.１４８５。 調製１０ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジエチ ルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、ジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸エチル（２ｍｌ）中の（５ Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジエチルピ ラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（２６７ｍ ｇ）を、２−エチルヘキサン酸ナトリウムで、つづいてトリフェニルホスフィン （１７.５ｍｇ）で、つづいてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）（２８.３ｍｇ）で処理し、該混合物を４５分間撹拌した。ついで、ジ エチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、該混合物を遠心分 離に付した。残りの固体をジエチルエーテルで洗浄し、アルゴン流の下で乾燥さ せた。ついで、その固体を少量の水に溶かし、水で、つづいて水／ＴＨＦ混合液 ；２％、３％、４％および６％ＴＨＦで溶出するダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂 上でクロマトグラフィーに付した。フラクションをＨＰＬＣでモニターし、生成 物を含有するフラクションを合し、容量を減少させ、凍結乾燥して、固体として （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジエチ ルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムを 得た（１６９ｍｇ）。 υmax（ＫＢr）１７５２、１５９３、１４３３、１３８２、１２８８および１２ ５８ｃｍ-1； λmax（Ｈ2Ｏ）／ｎｍ２９８（ε／ｄｍ3モル-1ｃｍ-1９０３１）、２６０（シ ョルダー）（ε５８５３）； δ（Ｄ2Ｏ）１.１９（ｔ,Ｊ７.６Ｈz）、１.２７（ｄ,Ｊ約６.８Ｈz）、１.２８ （ｄ,Ｊ約７.３Ｈz）（共に９Ｈ）、２.６０（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.５Ｈz）、３.１８ （２Ｈ,ｄ,Ｊ９.８Ｈz）、３.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.７＆５.９Ｈz）、４.０５ （２Ｈ,ｑ,Ｊ７.２Ｈz）、４.１４−４.２６（２Ｈ,ｍ）、６.４８（１Ｈ,ｓ） ｐｐｍ； 計算値（電子スプレー）ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ）+。 実施例１０ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル− ５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム 調製１ １−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチル 氷酢酸（１００ｍｌ）中のＮ−エチルヒドラジン・シュウ酸塩（１２ｇ）を氷 浴にて冷却し、２,４−ジオキソ吉草酸エチル（１１.２４ｍｌ）で処理した。添 加終了後、混合物を室温で撹拌し、約４５分後、混合物を加温して不溶性エチル ヒドラジン・シュウ酸塩を溶かした。混合物をさらに２時間撹拌し、ついで水（ 約３００ｍｌ）／酢酸エチル（約７００ｍｌ）中に注ぎ、pＨが中性になるまで 、Ｋ2ＣＯ3固体を注意して撹拌しながら添加した。分離した後、水層を酢酸エチ ルで再び抽出した。合した酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を除去 して油を得た。ＣＨ2Ｃl2／ヘキサン中に充填し、酢酸エチル／ヘキサン混合液 （２：８〜１：１）の勾配溶出で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、油の１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチル（１３. ２ｇ）を得た。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１７１７、１４４６、１３８９および１２１９ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）１.３８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.２Ｈz）、１.４２（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈz ）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、４.１７（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、４.３８（２Ｈ,ｑ, Ｊ７.１Ｈz）、６.５５（１Ｈ,ｓ）； Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ2として、 測定値 ｍ／ｚ １８２.１０５５、計算値 ｍ／ｚ １８２.１０５５。 調製２ １−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸 エタノール（７０ｍｌ）中の１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボ ン酸エチル（１０.９３ｇ）をＫＯＨ（３.６９ｇ）で、つづいて水（３０ｍｌ） で処理し、混合物を６時間撹拌し、加熱還流した。ロータリーエバポレーターを 用いてエタノールを除去し、酢酸エチル／水を加えた。その混合物のpＨを３.０ に調整し、層を分離した。水層を酢酸エチルで再び抽出した。合した酢酸エチル 層を過剰な水性ＮaＨＣＯ3で抽出した。該ＮaＨＣＯ3抽出液を過剰量の酸中に注 いでそのpＨを３に調整し、ＮaＣlを該溶液に添加した。ついで、該混合物を繰 り返して酢酸エチルで抽出し、該抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させた。残 渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体の酸を得た（５.６５ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）２７５４、２５９８、１６９８、１４９８、１４６４、１３ ８７および１２３３ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）１.４０（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈz）、２.３２（３Ｈ,ｓ）、４.１９ （２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、６.６１（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ； Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ2として、 測定値 ｍ／ｚ １５４.０７４０、計算値 ｍ／ｚ １５４.０７４２。 調製３ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボキ シアミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２６ｍｌ）含有の乾燥ジクロロメタン（１ ００ｍｌ）中の１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸（５.２５ ｇ）を氷浴にて冷却し、塩化オキサリル（３.２７ｍｌ）のジクロロメタン（２ ５ｍｌ）中溶液で滴下して処理した。混合物を冷却して２５分間撹拌し、ついで 室温に加温し、その際、気体放出が観察された。１０分後、溶媒を真空下で蒸発 させて除去し、トルエンを加えて除去し（ｘ２）、残りのＨＣlおよび塩化オキ サリルを確実に除去した。得られた酸塩化物を乾燥ジクロロメタンに溶かし、つ いでＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（３.６１ｇ）で処理した。混 合物を氷浴にて冷却し、ピリジン（６.０ｍｌ）で処理し、ついで該混合物を室 温で１.５時間撹拌し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した 。ついで、有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させて油を得た。この油をジクロ ロ メタン中に充填し、酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出するシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、必要なフラクションを蒸発させて固体としてヒドロキサ メートを得た（５.２ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）２９８２、２９３７、１６４１、１４８９、１４４５、１３ ７９および９７５ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）１.４３（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈz）、２.２９（３Ｈ,ｓ）、３.４２ （３Ｈ,ｓ）、３.７６（３Ｈ,ｓ）、４.１３（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、６.４９ （１Ｈ,ｓ）； Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏ2として、 測定値 ｍ／ｚ １９７.１１６４、計算値 ｍ／ｚ １９７.１１６４。 調製４ ３−アセチル−１−エチル−５−メチルピラゾール 乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−エ チル−５−メチルピラゾール−３−カルボキシアミド（３.１２ｇ）を氷浴にて 冷却し、臭化メチルマグネシウムのエーテル中３.０Ｍ溶液（１１.０８ｍｌ）で 処理した。１.５時間撹拌した後、混合物を氷浴中のメタノール（１００ｍｌ） および５Ｍ水性ＨＣl中に注いだ。ついで混合物を蒸発させて低容量とし、ジク ロロメタン、水および飽和ブラインの混合液で処理した。分離した後、水層をジ クロロメタンで再び抽出した。合したジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4） し、蒸発させて油（２.２６ｇ）を得、それを放置して固化させた。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１６８０、１４４６、１４２５、１３８、１３２４、１２０ ８および９４５ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）１.４４（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈz）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.５３ （３Ｈ,ｓ）、４.１３（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、６.５１（１Ｈ,ｓ）； Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏとして、 測定値 ｍ／ｚ １５２.０９４９、計算値 ｍ／ｚ １５２.０９０。 調製５ （３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カル ボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル ］アゼチジン−２−オン アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の３−アセチル−１ −エチル−５−メチルピラゾール（３.５１ｇ）をアセトン／固形二酸化炭素浴 にて冷却し、ついでリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５０ ｍｌ）で処理した。該混合物を４５分間撹拌し、ついで（３Ｒ,４Ｒ）−４−ア セトキシ−３−［（１Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ア ゼチジノン（６.６ｇ）を、アルゴン下、固体として添加した。該混合物を冷却 下にて３.５時間撹拌した。ついで、飽和水性塩化アンモニウムを、つづいて酢 酸エチルを加え、その混合物を室温に加温した。少量の水を加え、層を分離し、 水層を酢酸エチルで再び抽出した。合した酢酸エチル抽出液を飽和ブラインで洗 浄し、乾燥して蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た（３.６５ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３４１１、１７６１、１６７８、１３７６、１１５１および ８３８ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）０.０６４（６Ｈ,ｓ）、０.８６（９Ｈ,ｓ）、１.２０（３Ｈ,ｄ ,Ｊ６.３Ｈz）、１.４４（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈz）、２.３１（３Ｈ,ｓ）、２.８ ９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１.８＆４.９Ｈz）、３.１５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.０＆１７.１ Ｈz）、３.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.５＆１７.０Ｈz）、４.０６−４.２５（４Ｈ, ｍ）、６.１１（１Ｈ,ｓ）、６.５３（１Ｈ,ｓ）。 Ｃ19Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓiとして、 測定値 ｍ／ｚ ３７９.２２９６、計算値 ｍ／ｚ ３７９.２２９１。 調製６ （２Ｒおよび２Ｓ）−２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチル ピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチル ジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−ヒドロキシ酢 酸アリル トルエン（１００ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチ ルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチ ルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン（３.６ｇ）およびグリ オキシル酸アリル・水和物（１.６６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ディーン＆ス ターク装置にて３.５時間加熱還流した。反応混合物のｔ.ｌ.ｃ.によれば、反応 がほとんど完了しており、さらにグリオキシル酸アリル・水和物（１９０ｍｇ） を加えて、その混合物をさらに４５分間加熱還流した。該混合物を冷却し、トル エンを除去して粗（２Ｒおよび２Ｓ）−２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エ チル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）− １−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝− ２−ヒドロキシ酢酸アリルを得、それを次の段階にて用いた。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３６８１、３５１８、１７５８、１６７６、１４４８、１３ ７６、１３２６、１２０９、１１４８、１０９２、９５４および８３６ｃｍ-1； δ（ＣＤＣl3）、とりわけ、０.０３５（ｓ）、０.０６１（ｓ）（共に６Ｈ）、 ０.８５８（ｓ）、０.８６５（ｓ）（共に９Ｈ）、１.２１（ｄ,Ｊ６.２Ｈz）、 １.２４（ｄ,Ｊ６.２Ｈz）（共に３Ｈ）、１.４４（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.２Ｈz）、２. ３１（３Ｈ,ｓ）、２.９５−３.００（１Ｈ,ｍ）３.２５−３.６４（２Ｈ,ｍ） 、６.５３（ｓ）、６.５６（ｓ）ｐｐｍ。 調製７ ２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル ）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ エチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−（トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリ デン）酢酸アリル アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の（２Ｒおよび２Ｓ）−２−｛（３ Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニ ルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ２−オキソアゼチジニル｝−２−ヒドロキシ酢酸アリル（前記の調製からの粗製 物）を−２０℃に冷却し、２,６−ルチジン（１.９８ｍｌ）で、つづいて塩化チ オニル（１.２４ｍｌ）で処理した。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、つい で室温に加温して濾過し、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下 で蒸発させ、トルエン（７０ｍｌ）を加え、真空下で除去し、残りの油を真空下 で乾燥した。ついで、該油を、アルゴン雰囲気下、１,４−ジオキサン（４０ｍ ｌ）に溶かし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（３.１１ｍｌ）で処理した。混合 物を１時間撹拌した。ついで、２,６−ルチジン（１.５９ｍｌ）を加え、その混 合物をさらに３０分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、ついで ブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。酢酸エチルを除去した後、粗生成物 を酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付してホスホランを得、それを次の段階に用いた。 調製８ ２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル ）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソア ゼチジニル｝−２−（トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン）酢酸アリル 前記にて製造したホスホランを１,４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶かし、５ Ｍ ＨＣl（２０ｍｌ）で処理した。１時間後、混合物を注意してＮaＨＣＯ3飽和 水溶液（４０ｍｌ）で、つづいてそのpＨがわずかにアルカリ性となるまで固体 ＮaＨＣＯ3で処理した。飽和ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し た。合した抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）して蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキ サン混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヒドロキシ化 合物を得た（２.６０ｇ）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３４５４、１７４１、１６６７、１６０６、１４４８、１４ ０３、１３７９、１１５５、１０８７、９５３および８１１ｃｍ-1。 調製９ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル− ５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ ル ヒドロキノン（２０ｍｇ）含有のトルエン（１２０ｍｌ）中の２−｛（３Ｓ, ４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメ チル］−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝− ２−（トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン）酢酸アリル（２.６ｇ）を、アル ゴン雰囲気下、４時間加熱還流し、６４時間放置し、ついでさらに２時間加熱還 流した。該混合物を冷却し、ついでシリカゲル（粒径０.０４０〜０.０６３ｍｍ ）のカラム（４.５ｘ１２ｃｍ）に充填し、酢酸エチル／ヘキサン混合液；１： １、６：４、７：３、８：２、９：１（各２５０ｍｌ）で、つづいて酢酸エチル で溶出した。この操作によりカルバペネム（４３６ｍｇ）を得た。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０４、２９７６、１７７４、１７１６、１６００、１５ ４６、１３１１、１１８９ｃｍ-1； λmax（ＥtＯＨ）／ｎｍ３２１.５（ε／ｄｍ3モル-1ｃｍ-1１４,８５６）； δ（ＣＤＣl3）１.３６（ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.３９（ｔ,Ｊ７.３Ｈz）（共に５ Ｈ）、１.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.０Ｈz）、２.２８（３Ｈ,ｓ）、３.１９（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ２.７＆６.７Ｈz）、３.２８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０＆１８.６Ｈz）、３. ６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９＆１８.５Ｈz）、４.０８（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、４ .１６−４.３０（２Ｈ,ｍ）、４.６８−４.９０（２Ｈ,ｍ）、５.２７（１Ｈ,ｍ ,略ｄ,Ｊ約１２Ｈz）、５.４６（ｍ,略ｄ,Ｊ約１７Ｈz）、５.９３−６.０８（ １Ｈ,ｍ）、７.００（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ； Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ4として、 測定値 ｍ／ｚ ３４５.１６９３、計算値 ｍ／ｚ ３４５.１６８９。 調製１０ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル− ５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム アルゴン下、ジクロロメタン（３ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）中の（５Ｒ, ６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル−５−メチ ルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（２６ ７ｍｇ）を、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１８３ｍｇ）で、つづいてトリ フェニルホスフィン（２４ｍｇ）で、つづいてテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）で処理し、該混合物を４５分間撹拌した。 ついで、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、９０分間撹拌した後、該混合 物を遠心分離に付した。残りの固体をアルゴン流の下で、ついでデシケーター中 にて乾燥した。ついで、該固体を塩化ナトリウム含有の水に溶かし、ダイアイオ ン・ＨＰ２０ＳＳ樹脂上のクロマトグラフィーに付し、水で、つづいて水／ＴＨ Ｆ混合液；１％、２％および３％、ＴＨＦで溶出した。フラクションをＨＰＬＣ でモニターし、生成物含有のフラクションを合し、容量を減少させて凍結乾燥し 、固体として（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ １−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カ ルボン酸ナトリウムを得た（１６８ｍｇ）。 υmax（ＫＢr）１７６１、１６０８、１５７７、１３８１、１２２５ｃｍ-１； λmax（Ｈ2Ｏ）／ｎｍ２９８（ε／ｄｍ3モル-1ｃｍ-1８,５３１）； δ（Ｄ2Ｏ）１.２６（ｄ,Ｊ約６Ｈz）、１.２７（ｄ,Ｊ約７Ｈz）（共に５Ｈ） 、２.２３（３Ｈ,ｓ）、３.１７（２Ｈ,略ｄ,Ｊ約９Ｈz）、３.４４（１Ｈ,ｄｄ ,Ｊ２.９＆６.０Ｈz）、４.０４（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈz）、４.１５−４.２５（ ２Ｈ,ｍ）、６.４１（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。 実施例１１ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２−ヒ ドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］カルバペン−２−エム− ３−カルボン酸ナトリウム 調製１ １−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチル 標記化合物を、実施例１、調製１の記載と同様に、ヒドロキシエチルヒドラジ ン（３.６４ｇ、５０ミリモル）および２,４−ジオキソ吉草酸エチル（８.５ｇ 、５０ミリモル）より、無色油として製造した（９.３９ｇ、９５％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７００ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.３９（３Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、２.４０（３Ｈ,ｓ）、２.９８（ ２Ｈ,ｔ,Ｊ７Ｈz）、４.３３−４.４８（４Ｈ,ｍ）および６.３９（１Ｈ,ｓ）； Ｅ.Ｉ. ｍ／ｅ １９８（９５％）． 調製２ １−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルピラゾール− ３−カルボン酸エチル ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチ ルピラゾール−３−カルボン酸エチル（９.３９ｇ、４７.４ミリモル）を０℃以 下に冷却し、トリエチルアミン（７.１９ｍｌ、５２ミリモル）で、つづいて塩 化ｔ−ブチルジメチルシリル（７.８５ｇ、５２ミリモル）で処理した。該混合 物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4） し、蒸発させた。ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製し 、淡黄色固体として標記化合物を得た（定収量）。 νmax（フィルム）１７１９、１４７２および１３８８ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）−０.０８（６Ｈ,ｓ）、０.８１（９Ｈ,ｓ）、１.３８（３Ｈ, ｔ,Ｊ７Ｈz）、２.３３（３Ｈ,ｓ）、３.９８（２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）、４.２１（ ２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）、４.３９（２Ｈ,ｑ,Ｊ７Ｈz）および６.５３（１Ｈ,ｓ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ３１３（１００％）。 調製３ １−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルピラゾール− ３−カルボン酸 標記化合物を、実施例４、調製２の記載と同様に、１−（２−ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチル（１ ６.０８ｇ、５１.５ミリモル）より、白色固体として製造した（１０.５ｇ、７ ２％）。 νmax（ＫＢr）１６８８、１６４８、１５３３および１５０５ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）−０.１０（６Ｈ,ｓ）、０.８１（９Ｈ,ｓ）、２.３５（３Ｈ, ｓ）、４.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）、４.２４（２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）、６.６０（ １Ｈ,ｓ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ２８５（１００％）。 調製４ ３−アセチル−１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチ ルピラゾール ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシエチル）−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸（５.６ｇ、１９.７ミリ モル）を０℃と５℃の間に冷却した。トリエチルアミン（３.３ｍｌ、２３.６ミ リモル）を、つづいてクロロギ酸イソブチル（２.８ｍｌ、２１.７ミリモル）を 加えた。混合物を冷却しながら０.５時間撹拌し、濾過した。ジメチルヒドロキ シルアミン・塩酸塩（３.８４ｇ、３９.４ミリモル）を１０％水酸化ナトリウム 溶液で処理し、１５分間撹拌した。ついで、該混合物をジクロロメタンで２回抽 出し、該抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）した。その溶液を混合無水物含有の混合物に 添加し、２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し 、蒸発させた。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製し、無色油として１− （２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルピラゾール−３− イル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルボキシアミド（１.８７ｇ、２９％） を得た。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７２１、１７０３および１６４０ｃｍ-1； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ３２８（１００％）。 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル） −５−メチルピラゾール−３−イルー（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルボキシ アミド（１.８７ｇ、５.７ミリモル）を−１０℃に冷却し、３Ｍ臭化メチルマグ ネシウム溶液（４.０ｍｌ、１２ミリモル）で処理した。混合物を０℃で１.５時 間撹拌し、ついでメタノール中５％氷冷塩酸（３０ｍｌ）で処理した。混合物を 蒸発させてメタノールを除去し、ついでジクロロメタンで抽出した。抽出液をブ ラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させて油として標記化合物を得た（ １.６１ｇ、１００％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１６８１および１４２２ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）−０.１０（６Ｈ,ｓ）、０.８０（９Ｈ,ｓ）、２.３３（３Ｈ, ｄ,Ｊ０.７Ｈz）、２.５４（３Ｈ,ｓ）、４.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）、４.１９ （２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）および６.５０（１Ｈ,ｓ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ２８３（１００％）。 調製５ （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４ −｛［１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルピラゾ ール−３−イルカルボニル］メチル｝アゼチジン−２−オン ３−アセチル−１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メ チルピラゾール（１.４２ｇ、５.０４ミリモル）を実施例４、調製５の記載と同 様に反応させて白色固体の標記化合物を得た（１.０２ｇ、８０％）。 νmax（ＫＢr）１７３６および１６７９ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）−０.０１（６Ｈ,ｓ）、０.０７（６Ｈ,ｓ）、０.８１（９Ｈ, ｓ）、０.８７（９Ｈ,ｓ）、１.２２（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、２.３３（３Ｈ,ｓ） 、２.８８−２.９３（１Ｈ,ｍ）、３.１３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０,１７Ｈz）、３. ５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.５,１７Ｈz）、３.９４−４.２６（６Ｈ,ｍ）、６.０８ （１Ｈ,ｓ）および６.５１（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ ５０９.３０９９（Ｃ25Ｈ47Ｎ3Ｏ4Ｓi2として計算値 ５０９.３１０５） 。 調製６ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−｛［１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルピラ ゾール−３−イルカルボニル］メチル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル｝ト リブチルホスホルアニリデン酢酸アリル 標記化合物を、実施例４、調製６の記載と同様に、（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ） −１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−｛［１−（２−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカルボニル ］メチル｝アゼチジン−２−オン（１.０２ｇ、２.０ミリモル）より、黄色油と して製造した（１.０５ｇ、６５％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３６、１６７８および１６０５ｃｍ-1。 調製７ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］｝カルバペン−２−エ ム−３−カルボン酸アリル 標記化合物を、実施例４、調製７の記載と同様に、｛（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−｛［１−（２−ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカルボニ ル］メチル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリブチルホスホルアニリデ ン酢酸アリルより製造し、黄色油を得た（０.２４６ｇ、５２％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７７４ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、２.２９（３Ｈ,ｓ）、３.１８− ３.４０（２Ｈ,ｍ）、３.４８−３.７０（１Ｈ,ｍ）、３.９５−４.４０（６Ｈ, ｍ）、４.６７−４.９５（２Ｈ,ｍ）、５.２１−５.５４（２Ｈ,ｍ）、５.９０ −６.１０（１Ｈ,ｍ）および７.００（１Ｈ,ｓ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ３６２（７０％）。 調製８ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］｝カルバペン−２−エ ム−３−カルボン酸ナトリウム 標記化合物を、実施例４、調製８の記載と同様に、｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５− メチルピラゾール−３−イル］｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル （０.２４６ｇ、０.６８ミリモル）より淡黄色凍結乾燥固体として製造した（０ .０５ｇ、２１％）。 λmax（Ｈ2Ｏ）２９７（ｅ８２２３）； νmax（ＫＢr）１７５２、１５９０および１３８９ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）１.３１（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈz）、２.２９（３Ｈ,ｓ）、３.１３− ３.３０（２Ｈ,ｍ）、３.４２−３.５６（１Ｈ,ｍ）、３.８８（２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈ z）、４.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）、４.０５−４.３０（２Ｈ,ｍ）および６.４ ５（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ ３４４（ＭＨ+）。 実施例１２ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− メトキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］｝カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ３−アセチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール メタノール（５０ｍｌ）中の３−アセチル−１−（２−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシエチル）−５−メチルピラゾール（１.６ｇ、５.７ミリモル）を２Ｍ 塩酸（１０ｍｌ）で処理した。０.５時間撹拌した後、混合物を蒸発させてメタ ノールを除去し、残りの油をジクロロメタンおよび酢酸エチルで繰り返し抽出し 、無色油として標記化合物を得た（０.６３３ｇ、６６％）。 δH（ＣＤＣl3）２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.４８（３Ｈ,ｓ）、３.９８−４.０９ （２Ｈ,ｍ）、４.１２−４.２１（２Ｈ,ｍ）および６.４９（１Ｈ,ｓ）。 調製２ ３−アセチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルピラゾール エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）中の３−アセチル−１−（ ２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール（０.６３ｇ、３.７７ミリモル ）を酸化銀（０.８７ｇ、３.７７ミリモル）およびヨウ化メチル（０.２８ｍｌ 、４.５ミリモル）で処理した。水素化ナトリウム（０.１７ｇ、油中６０％分散 液、４.１４ミリモル）を加え、混合物を２時間撹拌し、ついでセライトを介し て濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製し、標記化合 物を得た（０.１５７ｇ、２２％）。 νmax１６８１ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）２.３２（３Ｈ,ｓ）、２.５０（３Ｈ,ｓ）、３.３０（３Ｈ,ｓ ）、３.７８（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.４Ｈz）、４.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.４Ｈz）および６ .５１（１Ｈ,ｓ）； ＥＩ ｍ／ｅ １８２（６５％）。 調製３ （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４ −｛［１−（２−メトキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカルボニ ル］メチル｝アゼチジン−２−オン ３−アセチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルピラゾール（０.６ ７ｇ、３.７３ミリモル）を、実施例４、調製５に記載と同様に反応させて白色 固体として標記化合物を得た（０.５８ｇ、７６％）。 νmax（ＫＢr）１７６１および１６７９ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）０.０７（６Ｈ,ｓ）、０.８７（９Ｈ,ｓ）、１.２１（３Ｈ,ｄ, Ｊ６Ｈz）２.３３（３Ｈ,ｓ）、２.８９（１Ｈ,ｍ）、３.１２、３.１９（１Ｈ, ２ｄ,Ｊ１０Ｈz）、３.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.５,１７Ｈz）、３.７６（２Ｈ,ｔ ,Ｊ５Ｈz）、４.０３−４.２８（４Ｈ,ｍ）、６.１２（１Ｈ,Ｓ）および６.５２ （１Ｈ,ｓ）； ＮＨ3ＤＣl ｍ／ｅ ４１０（１００％）。 調製４ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−｛［１−（２−メトキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカルボ ニル］メチル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリブチルホスホルアニリ デン酢酸アリル 標記化合物を、実施例４、調製５の記載と同様に、（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ） −１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−｛［１−（２−メトキシ エチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカルボニル］メチル｝アゼチジン− ２−オン（１.０２ｇ、２.０ミリモル）より黄色油として製造した（０.５１ｇ 、４９％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３９、１６７８および１６０５ｃｍ-1。 調製５ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− メトキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］｝カルバペン−２−エム −３−カルボン酸アリル 標記化合物を、実施例４、調製６の記載と同様に、｛（３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−｛［１−（２−メトキ シエチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカルボニル］メチル｝−２−オキ ソアゼチジン−１−イル｝トリブチルホスホルアニリデン酢酸アリルより製造し 、 黄色油を得た（０.８３ｇ、２６％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７７３、１７２０ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、３.１４− ３.２３（１Ｈ,ｍ）、３.３０（４Ｈ,ｍ）、３.５９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０,１９Ｈ z）、３.７２（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.５Ｈz）、４.１３−４.４０（４Ｈ,ｍ）、４.６０ −４.９１（２Ｈ,ｍ）、５.２４−５.５０（２Ｈ,ｍ）、５.７８−６.０９（１ Ｈ,ｍ）および６.９９（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ ３７５.１７９３（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ5として計算値：３７５.１７９４）。 調製６ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− メトキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］｝カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム 標記化合物を、実施例４、調製７の記載と同様に、｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２−メトキシエチル）−５−メ チルピラゾール−３−イル］｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（ ０.８３ｇ、０.２２ミリモル）より、淡黄色凍結乾燥固体として製造した（０. ０３７ｇ、４７％）。 λmax（Ｈ2Ｏ）２９７.５ｎｍ（ｅ５９３１）； νmax（ＫＢr）１７５０および１７０１ｃｍ-1； δH（Ｄ2Ｏ）１.２９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈz）、２.２６（３Ｈ,ｓ）、３.２８（ ５Ｈ,ｍ）、３.４４−３.５０（１Ｈ,ｍ）、３.７８（２Ｈ,ｔ,Ｊ５Ｈz）、４. ０５−４.３８（４Ｈ,ｍ）および６.４３（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｅ ３３６（ＭＨ+）。 実施例１３ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−ベンジル −１−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ トリウム 調製１ ４−ベンジル−３−メチル−１,２,３−オキサジアゾール−５−オン Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（２.５０ｇ）を水（２５ｍｌ）中に懸濁 させ、濃ＨＣl（１ｍｌ）を撹拌しながら添加した。溶液を５℃に冷却し、亜硝 酸ナトリウム固体（１.３５ｇ）をその撹拌溶液に加えた。５℃で１時間撹拌し た後、反応混合物をジクロロメタンと水の間に分配した。有機溶液をブラインで 洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。濾過した後、溶媒を蒸発させて白色固体のＮ− ニトロ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを得た。 前記した固体をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶かし、無水トリフルオロ 酢酸（１.９５ｍｌ）と一緒に室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ せ、残渣を酢酸エチルと飽和ＮaＨＣＯ3溶液の間に分配した。有機層をブライン で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発させて白色固体の生成物を得た（０.６１ ０ｇ）。 ｄH（ＣＤＣl3）３.８１（３Ｈ,ｓ）、３.９０（２Ｈ,ｓ）、７.１５−７.４５ （５Ｈ,ｍ）。 調製２ ５−メチル−１−メチル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラゾール ４−ベンジル−３−メチル−１,２,３−オキサジアゾール−５−オン（０.６ ００ｇ）およびエチニルトリ−ｎ−ブチルスズ（２.５ｍｌ）をキシレン（１０ ｍｌ）に溶かし、アルゴン下で１６時間１４０℃に加熱した。ついで、溶媒を蒸 発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。０→１０％の勾配 のアセトン／トルエンで溶出し、黄色油の生成物を得た（０.１８９ｇ）。 ｄH（ＣＤＣl3）０.８−１.７（２７Ｈ,ｍ）、３.７７（３Ｈ,ｓ）、４.００（ ２Ｈ,ｓ）、６.０９（１Ｈ,ｓ）、７.１０−７.４０（５Ｈ,ｍ）。 調製３ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−ベンジル −１−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ −ニトロベンジル 標記化合物を、実施例２、調製１の操作に従って、調製２由来のスタンナンを 、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカ ルバペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルと反応させることで製造した。 アセトン−トルエン混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、白色固体の純粋な生成物を得た（８％収率）。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０３、１７７３、１７２０、１６０３ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）１.３９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.７８（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.９Ｈ z）、３.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８,６.５Ｈz）、３.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０お よび１８.７Ｈz）、３.５８−３.７５（４Ｈ,ｄｄ＋ｓ,Ｊ９.７および１８.６Ｈ z）、３.９９（２Ｈ,ｓ）、４.１５−４.３８（２Ｈ,ｍ）、５.２８（１Ｈ,ｄ, Ｊ１３.８Ｈz）、５.５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ１３.８Ｈz）、７.０５−７.４（６Ｈ,ｍ ）、７.６８（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.８Ｈz）、８.２１（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.８Ｈz）； Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ6として、 ｍ／ｚ ５０２.１８６３（Ｍ+）、計算値５０２.１８５２。 調製４ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−ベンジル −１−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ トリウム 標記化合物を、実施例５、調製５に記載の操作に従って、（５Ｒ,６Ｓ）−６ −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−ベンジル−１−メチルピラゾ ール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルよ り製造した。 ｌmax（Ｈ2Ｏ）２９７ｎｍ（ｅm６６６０）； ｕmax（ＫＢr）３４２３（ブロード）、１７５０、１６０５ｃｍ-1； ｄH（Ｄ2Ｏ）１.３９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、３.２２−３.３８（２Ｈ,２ｘｄ ｄ,Ｊ８.６,９.６,１７Ｈz）、３.５８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８,５.９Ｈz）、３.７ ６（３Ｈ,ｓ）、４.１５（２Ｈ,ｓ）、４.２８−４.３９（２Ｈ,ｍ）、６.６３ （１Ｈ,ｓ）、７.３１−７.５２（５Ｈ,ｍ）。 実施例１４ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛５−メチル− １−［２−（１−メチル−テトラゾール−５−イルチオ）エチル］ピラゾール− ３−イル｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ３−アセチル−５−メチル−１−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ オ）エチル］ピラゾール ３−アセチル−５−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール（１. ７４ｇ）、トリフェニルホスフィン（４.０７１ｇ）および５−メルカプト−１ −メチルテトラゾール（３.６０５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１ ２５ｍｌ）に溶かし、５℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２. ７０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液を、その撹拌し、かつ冷却した溶液に滴下 した。撹拌を５０℃で４時間続けた。ついで、反応混合物を酢酸エチルと水の間 に分配した。有機溶液をＮaＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4） し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得 た（１.２５ｇ）。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）１６８３ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.５５（３Ｈ,ｓ）、３.８０（２Ｈ,ｔ ）、３.９２（３Ｈ,ｓ）、４.５９（２Ｈ,ｔ）、６.５１（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ ２６６.０９５３（Ｍ+）（Ｃ10Ｈ14Ｎ6ＯＳとして、計算値；２６６.０ ９５０）。 調製２ （３Ｓ,４Ｒ）３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−｛（５−メチル−１−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）エ チル］ピラゾール−３−イルカルボニル）メチル｝アゼチジン−２−オン 標記化合物を、実施例１、調製３の操作に従って、４−アセトキシ−３−［（ Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オンおよ び調製１由来の生成物より製造した。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）３４１０、１７６１、１６８２ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）０.０９（６Ｈ,ｓ）、０.８８（９Ｈ,ｓ）、１.２７（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.２Ｈz）、２.３４（３Ｈ,ｓ）、２.９０（１Ｈ,ｄｄ）、３.１５（１Ｈ,ｄ ｄ,Ｊ１０.０および１７.１Ｈz）、３.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.５および１７.１ Ｈz）、３.７５−３.８４（２Ｈ,ｍ）、３.９３（３Ｈ,ｓ）、４.０５−４.２９ （２Ｈ,ｍ）、４.６０（２Ｈ,ｔ）、６.１０（１Ｈ,ｓ）、６.５７（１Ｈ,ｓ） ； ｍ／ｚ ４９３.２２９０（Ｍ+）（Ｃ21Ｈ35Ｎ7Ｏ3ＳＳiとして計算値；４９３. ２２９１）。 調製３ ２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−｛（５−メチル−１−［２−（１−メチルテトラゾ ール−５−イルチオ）エチル］ピラゾール−３−イルカルボニル）メチル］−３ −［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ ジニル｝−２−｛トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン）酢酸アリル 標記化合物を、実施例１０、調製６および７の操作に従って、調製２の生成物 より製造した（６３％収率）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３６、１６８２、１６０５ｃｍ-1。 調製４ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛５−メチル− １−［２−（１−メチル−テトラゾール−５−イルチオ）エチル］ピラゾール− ３−イル｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル 標記化合物を、実施例１０、調製８および９の操作に従って、調製３の生成物 より製造した（６０％収率）。 ｕmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０６、１７７４、１７１８ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）１.３９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.７８（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.９Ｈ z）、２.２９（３Ｈ,ｓ）、３.２２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.９および６.７Ｈz）、３. ２８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９および１８.６Ｈz）、３.５８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.８および １８.５Ｈz）、３.７８（２Ｈ,ｔ）、３.９１（３Ｈ,ｓ）、４.１７−４.３５（ ２Ｈ,ｍ）、４.５２（２Ｈ,ｔ）、４.６８−４.９２（２Ｈ,ｍ）、５.２４−５. ５２（２Ｈ,ｍ）、５.９２−６.１（１Ｈ,ｍ）、７.０１（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ ４５９.１６８９（Ｍ+）（Ｃ20Ｈ25Ｎ7Ｏ4Ｓとして計算値；４５９.１６ ８９）。 調製５ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛５−メチル− １−［２−（１−メチル−テトラゾール−５−イルチオ）エチル］ピラゾール− ３−イル｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 標記化合物を、実施例９、調製１０の操作に従って、調製４の生成物より製造 した。 ｌmax（Ｈ2Ｏ）２９９ｎｍ（ｅm１２,１６７）； ｕmax（ＫＢr）３４２５（ブロード）、１７６０、１６０８（ショルダー）、１ ５７７ｃｍ-1； ｄH（Ｄ2Ｏ）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４Ｈz）、２.３４（３Ｈ,ｓ）、３.０２− ３.２２（２Ｈ,ｍ）、３.５３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８５,５.９５Ｈz）、３.７８− ３.８７（２Ｈ,ｍ）、３.９３（３Ｈ,ｓ）、４.２５−４.３８（２Ｈ,ｍ）、４. ４−４.５５（２Ｈ,ｍ）、６.４２（１Ｈ,ｓ）． 実施例１５ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−アセトアミドエチル）−５−メチルピラゾー ル−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エ ン−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ３−アセチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール １Ｍ水性塩酸（３９ｍｌ）を、室温で、実施例１１、調製４にて前記したシリ ルエーテルのメタノール（１００ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。１.５時間撹拌 した後、炭酸水素ナトリウムを該反応混合物に加えて中和した。混合物を濾過し 、固体をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を油状固体にまで濃縮し、そ れを外界温度で１時間真空下で乾燥した。ついで、固体をアセトン（７５ｍｌ） と一緒に０.２５時間撹拌し、不溶性固体を濾去し、アセトン（２０ｍｌ）で洗 浄した。濾液を濃縮して固体とし、室温で真空下で１時間乾燥し、ついでヘキサ ン（１００ｍｌ）と一緒に撹拌した。不溶性固体を濾去し、標記化合物であると 同定した（３.４ｇ、９５％）；融点７８−９℃。 元素分析：Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ2として、計算値(％)：Ｃ，５７.１３；Ｈ，７.１９； Ｎ，１６.６６：測定値(％)：Ｃ，５７.２６；Ｈ，７.３０；Ｎ，１６.２６ ｄH（ＣＤＣl3）２.３２（３Ｈ,ｓ）、２.５３（３Ｈ,ｓ）、３.１２（１Ｈ,ｔ, Ｊ６.２）、４.０５−４.１１（２Ｈ,ｍ）、４.１６−４.２０（２Ｈ,ｍ）、６. ５５（１Ｈ,ｓ）。 調製２ ３−アセチル−１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）メチルピラゾール 塩化メタンスルホニル（０.８６ｍｌ）を、アルゴン下、０℃で、実施例１５ 、調製１に記載のアルコール（１.８６ｇ）の乾燥ピリジン（１９ｍｌ）中撹拌 溶液に滴下した。ついで、該溶液を３時間にわたって室温に加温した。反応混合 物を固体に濃縮し、それをアセトン／トルエン混合液で溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（２.５ ５ｇ、９３％）；融点１０８.９℃。 元素分析：Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，４３.８９；Ｈ，５.７３ ；Ｎ，１１.３７：測定値(％)：Ｃ，４４.０２；Ｈ，５.８５；Ｎ，１１.４７。 υmax（ＣＨＣl3）／ｃｍ-1３０２１、１６８３、１３６７； δH（ＣＤＣl3）２.３５（３Ｈ,ｓ）、２.５３（３Ｈ,ｓ）、２.８７（３Ｈ,ｓ ）、４.４１（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.４）、４.６６（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.４）、６.５４（１ Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）２４６（Ｍ+,８８％）、２３１（Ｍ+−ＣＨ3,１００）、１６７ （Ｍ+−ＳＯ2ＣＨ3,９５）。 調製３ ３−アセチル−１−（２−アジドエチル）−５−メチルピラゾール 実施例１５、調製２に記載のメシレート（２.５４ｇ）、ナトリウムアジド（ ３.４ｇ）、硫酸テトラブチルアンモニウム（３.５３ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（７０ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下、６０℃で９時間加熱し た。反応混合物を濃縮して油状固体とし、それをジクロロメタン（１００ｍｌ） と飽和ブライン（１００ｍｌ）の間に分配した。フラクションをジクロロメタン （５０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して 油状物とし、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してアセトン／トル エンで溶出し、無色油として標記化合物を得た（１.９１ｇ、９６％）。 υmax（ＣＨＣl3）／ｃｍ-1３０１４、２１０５、１６８２； δH（ＣＤＣl3）２.３４（３Ｈ,ｓ）、２.５４（３Ｈ,ｓ）、３.７９（２Ｈ,ｔ, Ｊ５.４６）、４.２１（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.５）、６.５４（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）１９３（Ｍ+,２６％）、１３７（ＣＨ2Ｎ3,１００）； 測定値ｍ／ｚ １９３.０９６３、Ｃ8Ｈ11Ｎ5Ｏとして計算値１９３.０９６４。 調製４ （３Ｓ,４Ｒ）３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−｛［１−（２−アジゾエチル−５−メチルピラゾール−３−イルカルボニル ］メチル｝アゼチジン−２−オン リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９.８ｍｌ、テトラヒドロフラン 中１Ｍ）を、アルゴン下、−７８℃で、実施例１５、調製３に記載のアジド化合 物（１.９ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中撹拌溶液に５分間にわ たって添加した。溶液をこの温度で０.５時間撹拌し、４−アセトキシ−３−［ （Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン（ ２.８３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液を１０分間にわたっ て添加した。その全体を−７８℃で０.７５時間撹拌し、ついで−２０℃で１５ 時間放置した。ついで、該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を添加することで クエンチし、その後、酢酸エチル（３００ｍｌ）を５分間撹拌しながら添加した 。層を分離した後、水性フラクションを酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合 した有機フラクションを乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して油とし、それをシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、アセトン／トルエンの混合液で溶 出し、油として標記化合物を得た（１.７９ｇ、４３％）。 υmax（ＣＨＣl3）／ｃｍ-1３４１１、３０５５、２９５６、２１０６、１７６ １、１６８２； δH（ＣＤＣl3）０.０８（６Ｈ,ｓ）、０.８７（９Ｈ,ｓ）、１.２１（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.３）、２.３６（３Ｈ,ｓ）、２.８９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.４,４.８）、３.１ ５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.０,１７.３）、３.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.４,１７.３） 、３.７９（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.９）、４.１０（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ３.２,１０.０）、４. ２１（３Ｈ,ｔ,Ｊ５.９）、６.０８（１Ｈ,ｓ）、６.５６（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＮＨ3ＤＣl）４２１（ＭＨ+,４８％）、９１（１００）； 測定値ｍ／ｚ ４２０.２３０１、Ｃ19Ｈ32Ｎ6ＳiＯ3として計算値４２０.２３０ ５。 調製５ （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４ −｛［１−（２−アセトアミドエチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカル ボニル］メチル｝アゼチジン−２−オン 炭素上３％パラジウム（５００ｍｇ）を実施例１５、調製４に記載のアジド化 合物（１.４７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および無水酢酸（０.６ ６ｍｌ）中溶液に懸濁させた。該混合物を外気圧および室温で水素と共に３時間 振盪し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して油とし、それをシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付し、アセトン／トルエン混合液で、つづいてメタノ ール／ジクロロメタン混合液で溶出し、泡沫体として標記化合物を得た（６８１ ｍｇ、４５％）。 υmax（ＣＨＣl3）／ｃｍ-1３４５５、３４１７、３０１７、１７５７、１６７ ７； δH（ＣＤＣl3）０.０７（６Ｈ,ｓ）、０.８７（９Ｈ,ｓ）、１.２２（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.２）、１.９７（３Ｈ,ｓ）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.８９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ ３.０,５.１）、３.１５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.１,１０.１）、３.４５（１Ｈ,ｄ ｄ,Ｊ１７.１,３.４）、３.７１（２Ｈ,ｑ,Ｊ５.８）、４.０９（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ ３.１,１０.１）、４.１６−４.２５（３Ｈ,ｍ）、５.９４（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）、 ６.１５（１Ｈ,ｓ）、６.５５（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＮＨ3ＤＣＩ）４３７（ＭＨ+,７３％）。 調製６ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（５−メチ ル−１−アセトアミドエチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル］−２− オキソアゼチジン−１−イル｝トリブチルホスホルアニリデン酢酸アリル 実施例１５、調製５由来のピラゾール化合物（６７５ｍｇ）、アリルグリオキ シレート・一水和物（２４６ｍｇ）をトルエン（２０ｍｌ）中に合し、還流温度 で、アルゴン下、水を共沸除去するための条件下で撹拌しながら１時間加熱した 。室温にまで冷却した後、トリエチルアミン（４３μｌ）を加え、該溶液を１５ 時間撹拌し、ついで濃縮して油とし、それをトルエン（５０ｍｌ）に再び溶かし 、再び濃縮してヘミアミナルの油状ジアステレオマー混合物とした（Ｒf＝０.１ ９、０.２６アセトン／トルエン１：１）。 −１０℃に冷却したヘミアミナル混合物のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中 溶液に、アルゴン下、２分間にわたって２,６−ルチジン（２７０μｌ）を、つ づいて５分間にわたって塩化チオニル（１３６μｌ）を加え、その混合物を−１ ０℃で２０分間撹拌した。この期間経過後、混合物をトルエン（１５ｍｌ）で希 釈し、濾過して不溶性固体を除去し、その固体をトルエンで洗浄した。濾液およ び洗浄液を合し、濃縮して油（Ｒf＝０.３５、アセトン／トルエン１：１）とし 、真空下、室温で１時間乾燥した。１,４−ジオキサン（５ｍｌ）に懸濁させた 、この油に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１.１４ｍｌ）を加え、その混合物 をアルゴン下、室温で１.５時間撹拌した。ついで２,６−ルチジン（０.２ｍｌ ）を加え、該混合物をさらに１時間撹拌し、それを酢酸エチル（５０ｍｌ）で希 釈し、該溶液を０.２Ｍ水性塩酸（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。その有機抽出液を乾燥（Ｍ gＳＯ4）し、濃縮して油（Ｒf＝０.１６、アセトン／トルエン１：１）とし、粗 ｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル ］−４−［（５−メチル−１−アセトアミドエチルピラゾール−３−イルカルボ ニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリブチルホスホルアニリ デン酢酸アリルと同定した。 この油のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に、２Ｍ水性塩酸（５ｍｌ）を加え、 全体を室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加することで混 合物を中和し、ついで酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出 液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して油とし、それをジク ロロメタン／メタノール混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して精製し、泡沫体として標記化合物を得た（２４８ｍｇ、全体の２６％）（ Ｒf＝０.３８、メタノール／ジクロロメタン１：９）。 υmax（ＣＨＣl3）／ｃｍ-1３４５４（ｂr）、３０１８、１７３９、１６７０； δH（ＣＤＣl3）０.９−０.９６（９Ｈ,ｍ）、１.２４−１.４６（２１Ｈ,ｍ） 、１.９４（３Ｈ,ｓ）、２.２７（３Ｈ,ｓ）、２.８３（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）、３.５ −３.７（４Ｈ,ｍ）、４.０５−４.２０（４Ｈ,ｍ）、４.４−４.５（２Ｈ,ｍ） 、 ５.１−５.３４（１Ｈ,ｍ）、５.８−６.１（２Ｈ,ｍ）、６.５２（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＮＨ3ＤＣＩ）６２１（ＭＨ+,８％）、２０３（Ｐ(Ｃ4Ｈ9)3Ｈ+,１００ ）。 調製７ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−アセト アミド−５−メチルピラゾール−３−イル）｝カルバペン−２−エム−３−カル ボン酸アリル 実施例１５、調製６に記載のアゼチジノン化合物（２７４ｍｇ）のジクロロメ タン（２ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（８３μｌ）、４−ジメチルア ミノピリジン（５ｍｇ）、トリメチルシリルクロリド（７６μｌ）を逐次添加し た。該溶液をアルゴン下で室温で０.７５時間撹拌し、ついで水およびブライン で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して油とした。前以て活性化塩基性アル ミナを介して溶出した、この油をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液にヒ ドロキノン（５ｍｇ）を添加した。該溶液をアルゴン下で２.５時間還流温度で 加熱し、ついで濃縮して油とした。該油をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶 かし、その溶液に０.０５Ｍ水性ヒドロジロン酸（hydrodiloric acid）を加えた 。該溶液を室温で１.５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加す ることにより該溶液を中和し、ついでジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し た。合した有機抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して油とし、それをアセト ン／トルエン混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製 し、白色固体として標記化合物を得た；融点１４９−５１℃。 νmax（ＣＨＣl3）／ｃｍ-1３４５２（ｂｒ）、３３７５、３０１９、２９６３ 、１７７４、１７１８、１６７０； δH（ＣＤＣl3）１.３８（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３）、１.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.９）、 １.９８（３Ｈ,ｓ）、２.２６（３Ｈ,ｓ）、３.２１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８,６.９ ）、３.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０,１８.４）、３.５３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９,１ ８.４）、３.６９（２Ｈ,ｑ,Ｊ５.９）、４.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.６）、４.１９ −４.３１ （２Ｈ,ｍ）、４.６９−４.９０（２Ｈ,ｍ）、５.２５−５.５０（２Ｈ,ｍ）、 ５.９３−６.０６（１Ｈ,ｍ）、６.２１（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）、６.９０（１Ｈ,ｓ） ； ｍ／ｚ（ＮＨ3ＤＣｌ）４０３（ＭＨ+,３８％）、３５９（Ｍ+−ＣＯＣＨ3,１０ ０）。 調製８ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−アセトアミドエチル）−５−メチルピラゾー ル−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エ ム−３−カルボン酸ナトリウム 酢酸エチル／ジクロロメタン（２ｍｌ、１：１）中の実施例１５、調製８由来 のアリルエステル（１１４ｍｇ）を、アルゴン下、室温でナトリウム−２−エチ ルヘキサノエート（５１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７ｍｇ）およびテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９.７ｍｇ）で逐次処理した。 １時間撹拌した後、混合物を濃縮して固体とし、それを乾燥ジエチルエーテル（ ４ｍｌ）と共に０.２５時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、水（５ｍｌ）に溶 かし、該溶液をテトラヒドロフラン／水の混合液で溶出するダイアイオンＨＰ２ ０ＳＳ樹脂上のクロマトグラフィーに付して精製し、適宜プールしたフラクショ ンを凍結乾燥した後、無定形固体として標記化合物を得た（７０ｍｇ、６５％） 。 υmax（ＫＢr）／ｃｍ-1３４３９（ｂｒ）、１７６６、１６４９； λmax（Ｈ2Ｏ）／ｎｍ２９９（ε／ｄｍ3モル-1ｃｍ-1８１４０）； δH（Ｄ2Ｏ）１.２７（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４）、１.８８（３Ｈ,ｓ）、２.２０（３ Ｈ,ｓ）、３.１５−３.２１（２Ｈ,ｍ）、３.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.０,２.９） 、３.５０（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.１,５.０）、４.１２（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.１,５.０） 、４.１９−４.２８（２Ｈ,ｍ）、６.３９（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（電子スプレー）３８５（ＭＮa+,１００％）、３６３（ＭＨ+,１０）。 実施例１６ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−メチルチオエチル）−５−メチルピラゾール −３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ３−アセチル−１−（２−メチルチオエチル）−５−メチルピラゾール ナトリウムチオメトキシド（４８０ｍｇ）を、アルゴン下、０℃で実施例１５ 、調製２に記載のメシレート（１.０ｇ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １０ｍｌ）中撹拌溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、ついで 撹拌しながら１.５時間放置した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル （１００ｍｌ）に溶かし、該溶液を水（３ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、つ いで乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して油とした。この油を酢酸エチル／ヘキサン の混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、油とし て標記化合物を得た（７３４ｍｇ、９４％）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）／ｃｍ-1１６８１、１６０５； ｄH（ＣＤＣl3）２.０４（３Ｈ,ｓ）、２.３５（３Ｈ,ｓ）、２.５３（３Ｈ,ｓ ）、２.９６（２Ｈ,ｔ,Ｊ７.２）、４.２７（２Ｈ,ｔ,Ｊ７.２）および６.５２ （１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）１９８（Ｍ+,５５％）． 測定値 ｍ／ｚ １９８.０８３３、Ｃ9Ｈ14Ｎ2ＯＳとして測定値 １９８.０８２ ７。 調製２ （３Ｓ,４Ｒ）−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４ −｛［１−（２−メチルチオエチル）−５−メチルピラゾール−３−イルカルボ ニル］メチル｝アゼチジン−２−オン 実施例１５、調製４に記載の方法と同様の方法にて、乾燥テトラヒドロフラン （３５ｍｌ）中の実施例１６、調製１に記載のチオエーテル化合物（５９０ｍｇ ）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）ア ミド（２.９９ｍｌ）およびアゼチジノン（４３０ｍｇ）で処理し、後処理およ びシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン溶媒混合液）によ り 精製した後、油として標記化合物を得た（３８６ｍｇ、６１％）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）／ｃｍ-1３４１０、１７６０、１６８０； ｄH（ＣＤＣl3）０.０６（６Ｈ,ｓ）、０.８６（９Ｈ,ｓ）、１.２１（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.３）、２.０５（３Ｈ,ｓ）、２.３６（３Ｈ,ｓ）、２.８９（１Ｈ,ｍ）、 ２.９６（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.１）、３.１４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７,１０）、３.４８（ １Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.５）、４.０−４.３（２Ｈ,ｍ）、４.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ７.１） 、６.１０（１Ｈ,ｓ）、６.５４（１Ｈ,ｓ）。 調製３ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（５−メチ ル−１−メチルチオエチルピラゾール−３−イルカルボニル）メチル］−２−オ ギソアゼチジン−１−イル｝トリブチルホスホルアニリデン酢酸アリル 実施例１５、調製６に記載の方法と同様の方法にて、実施例１６、調製２に記 載のアゼチジノン（５５０ｍｇ）をトルエン（５０ｍｌ）中のグリオキシル酸ア リル一水和物（３２４ｍｇ）で処理して中間体生成物（５４４ｍｇ）を得、それ をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の塩化チオニル（１０８μｌ）および２, ６−ルチジン（１７６μｌ）で処理し、粗ジアステレオマークロリド中間体を得 た。この中間体をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.７５３ｍｌ）および１,４− ジオキサン（７ｍｌ）で処理し、油の粗トリブチルホスホルアニリデン中間体を 得、それをメタノール（１５ｍｌ）中２Ｍ水性塩酸（５ｍｌ）で処理し、粗生成 物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン溶媒混合 液）で精製した後、ガム状の標記化合物を得た（３９３ｍｇ、全体の５３％）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）／ｃｍ-1３４５９、１７４１、１６６７、１６３６および１ ６０５； ｍ／ｚ（ＥＩ）６０９（Ｍ+）、ｍ／ｚ（ＮＨ3ＤＣＩ）６１０（ＭＨ+）。 調製４ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル −１−メチルチオエチルピラゾール−３−イル）｝カルバペン−２−エム−３− カルボン酸アリル 実施例１６、調製３に記載のホスホルアニリデン化合物（３９２ｍｇ）のトル エン（１５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、４時間加熱還流した。該溶液を濃縮 して油とし、それを酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出するシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付して精製し、固体として標記化合物を得た（１６８ｍｇ、６ ７％）。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）／ｃｍ-1１７７３、１７１６、１６００； ｄH（ＣＤＣl3）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３）、２.０３（３Ｈ,ｓ）、２.３２（ ３Ｈ,ｓ）、２.９０（２Ｈ,ｔ,Ｊ６.９）、３.２（１Ｈ,ｍ）、３.２６（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ１８.４,８.８）、３.５８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１８.４,９.８）、４.１−４. ３（４Ｈ,ｍ）、４.６−４.９（２Ｈ,ｍ）、５.２６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.５,１. ３）、５.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.３,１.３）、６.０（１Ｈ,ｍ）および７.０ ０（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）３９１（Ｍ+）、ｍ／ｚ（ＮＨ3ＤＣl）３９２（ＭＨ+）。 測定値ｍ／ｚ ３９１.１５６５、Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値３９１.１５６ ６。 調製５ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−メチルチオエチル）−５−メチルピラゾール −３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム 実施例１５、調製８に記載の方法と同様の方法にて、実施例１６、調製４に記 載のアリルエステル（６０ｍｇ）を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２ｍｌ、１ ：１）中のトリフェニルホスフィン（４ｍｇ）、ナトリウム−２−エチルヘキサ ノエート（２８ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （５.８ｍｇ）で処理し、ダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂（テトラヒドロフラン ／水の溶媒混合液）上で精製した後、凍結乾燥無定形固体（３８ｍｇ、６６％） を得た。 υmax（ＫＢr）／ｃｍ-1３４１６（ｂｒ）、１７５２、１６０８、１５８７； １max（Ｈ2Ｏ）／ｎｍ２９６（ｅ／ｄｍ3モル-1ｃｍ-1８９５０）； ｄＨ（Ｄ2Ｏ）１.２６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３）、１.９６（３Ｈ,ｓ）、２.３５（３ Ｈ,ｓ）、２.８９（２Ｈ,ｔ,Ｊ６.５）、３.１２（１Ｈ,ｍ）、３.１９（１Ｈ, ｍ）、３.４４（１Ｈ,ｍ）、４.２３（４Ｈ,ｍ）、６.４２（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（電子スプレー）３７４（ＭＨ+,７０％）。 実施例１７ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチル −５−エチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ トリウム ａ）５−エチル−１−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチル 氷酢酸（７５ｍｌ）中の２,４−ジオキソヘキサン酸エチル（１２ｇ）を氷浴 にて冷却し、５〜１０分間、滴下方式してメチルヒドラジン（３.２１ｇ）で処 理した。添加終了後、氷冷浴を取り外し、黄色の不均一溶液を室温で約２時間撹 拌した。ついで酢酸を真空下で除去し、残りの油を酢酸エチル（〜１００ｍｌ） に再び溶かした。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）および ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。粗 物質を２０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製し、淡黄色油として標記化合物を得た（６.６５６ｇ、５２％） 。 ｄH（ＣＤＣl3）１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.６Ｈz）、１.３８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.１Ｈ z）、２.６１（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.６Ｈz）、３.８４（３Ｈ,ｓ）、４.３８（２Ｈ,ｑ ,Ｊ７.１Ｈz）および６.５８（１Ｈ,ｓ）。 ｂ）５−エチル−１−メチルピラゾール−３−カルボン酸 エタノール（７０ｍｌ）中の５−エチル−１−メチルピラゾール−３−カルボ ン酸エチル（６.８６ｇ）を水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１.５８ｇ） で処理し、６時間加熱還流した。その溶液を濃縮し、水相を酢酸エチルで洗浄し 、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。該溶液を５Ｍ塩酸で酸性化し、混合物 をジクロロメタンで徹底的に抽出した。残っている不溶性固体を濾去し、水中に 懸濁させ、そのpＨを飽和炭酸水素ナトリウムで６に調節した。該溶液を再びジ クロロメタンで抽出した。合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮 して白色固体として標記化合物を得た（２.７２ｇ、４７％）。 測定値：Ｍ+，１５４.０７４２、Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ2として、計算値：Ｍ，１５４.０ ７４２； ｎmax（ＣＨ2Ｃl2）３６８９および１７６０ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）１.３０（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.４Ｈz）、２.６４（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.４Ｈ z）、３.８８（３Ｈ,ｓ）および６.６５（１Ｈ,ｓ）。 ｃ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−エチル−１−メチルピラゾール−３−カル ボキシアミド ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−エチル−１−メチルピラゾール−３−カ ルボン酸（２.５ｇ）をＤＭＦ（０.１２ｍｌ）で処理し、アルゴン下、氷浴中で 冷却した。該溶液をジクロロメタン（２５ｍｌ）中の塩化オキサリル（２.２ｇ ）で滴下処理した。添加終了後、反応混合物を０℃で２５分間維持し、ついで室 温に加温した。溶液を蒸発させ、残渣をトルエン（１００ｍｌ）に再度溶かし、 再び濃縮した。粗酸塩化物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｏ−ジ メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１.７２ｇ）で処理し、氷浴にて冷却し、ピ リジン（２.８６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応 混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油とした 。生成物を「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色 油の標記化合物を得た（２.９９５ｇ、９４％）。 測定値：Ｍ+，１９７.１１６７、Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏ2として、計算値：Ｍ，１９７.１ １６４。 ｎmax（ＣＨ2Ｃl2）１６４０、１４８４および１３７４ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.５Ｈz）、２.６２（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.５Ｈ z）、３.４３（３Ｈ,ｓ）、３.７６（３Ｈ,ｓ）、３.８３（３Ｈ,ｓ）および６. ７２（１Ｈ,ｓ）。 ｄ）３−アセチル−５−エチル−１−メチルピラゾール アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ− メチル−５−エチル−１−メチルピラゾール−３−カルボキシアミド（２.９ｇ ）を−２０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（９.８ｍｌ、エーテル中３Ｍ 溶液）で処理した。最初、沈殿物が形成され、添加終了時には再び溶解した。反 応混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム中に注いだ。水相 を酢酸エチルで抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濃縮して褐色油とした。粗生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで 溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色油として標記化 合物を得た（１.９７ｇ、８８％）。 測定値：Ｍ+，１５２.０９５０、Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏとして、計算値：Ｍ，１５２.０ ９５０。 ｎmax（ＣＨ2Ｃl2）１６９３、１４７２、１３７６および１３５２ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.４Ｈz）、２.５４（３Ｈ,ｓ）、２.６ １（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.４Ｈz）、３.８４（３Ｈ,ｓ）および６.５６（１Ｈ,ｓ）。 ｅ）（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ ル］−４−［２−（５−エチル−１−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキ ソエチル］アゼチジン−２−オン アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の３−アセチル−５−エ チル−１−メチルピラゾール（１.９６ｇ）を−７８℃に冷却し、リチウムビス （トリメチルシリルアミド）（１２.９ｍｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）で滴下処理 した。−７８℃で３０分経過後、（３Ｒ,４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１ Ｒ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−オンの乾 燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液をシリンジを介して同じ方式にて加え た。反応混合物をこの温度で４時間維持した。５％クエン酸（１００ｍｌ）を添 加することにより反応混合物をクエンチし、該溶液を室温に加温した。水相を分 離し、酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濃縮して淡黄色ガム状物を得た。５０、７０、ついで９０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して出発物 質を回収した（０.４８４ｇ、２５％）。ついで標記化合物を溶出し、無色ガム 状物として得た（２.２４ｇ、４６％）。 測定値：Ｍ+，３７９.２２９２、Ｃ19Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓiとして、計算値：Ｍ，３７ ９.２２９１。 ｎmax（ＣＨ2Ｃl2）３４１０、１７６０および１６７８ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）０.０６（６Ｈ,ｓ）、０.８６（９Ｈ,ｓ）、１.２０（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.２Ｈz）、２.６２（２Ｈ,ｑ,Ｊ６.２Ｈz）、２.８９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１.８, ４.９Ｈz）、３.１４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.０,１７.１Ｈz）、３.４８（１Ｈ,ｄ ｄ,Ｊ３.４,１７.１Ｈz）、３.８４（３Ｈ,ｓ）、４.１１（１Ｈ,ｍ）、４.２０ （１Ｈ,ｍ）、６.１１（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）および６.５６（１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＣＩ，＋ｖｅイオン，アンモニア）３８０（ＭＨ+）。 ｆ）２−｛（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シエチル］−４−［２−（５−エチル−１−メチルピラゾール−３−イル）−２ −オキソエチル］アゼチジン−２−オン−１−イル｝−２−ヒドロキシ酢酸アリ ル トルエン（７０ｍｌ）中の（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシエチル］−４−［２−（５−エチル−１−メチルピラゾール −３−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（２.１９ｇ）および グリオキシル酸アリル水和物（１.６７ｇ）をディーンースターク分離装置を用 いて４時間加熱還流した。ｔ.ｌ.ｃ.分析は出発物質の不在を示した。溶液を蒸 発させて残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に再び溶かし、水（５ｘ５０ｍｌ）、ブ ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してガム状にした。 ｔ.ｌ.ｃ.によれば、標記化合物は次工程に用いるのに十分に純粋であった（２. ９９４ｇ、定収量）。 ｎmax（ＣＨ2Ｃl2）３５２３（ｗ）、１７５９および１６７５ｃｍ-1； ｍ／ｚ(ＣＩ,＋ｖｅイオン,アンモニア）４９４（ＭＨ+）、５１１(ＭＮＨ4 +)。 ｇ）２−｛（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シエチル］−４−［２−（５−エチル−１−メチルピラゾール−３−イル）−２ −オキソエチル］アゼチジン−２−オン−１−イル｝−２−（トリ−ｎ−ブチル ホスホルアニリデン）酢酸アリル アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の２−｛（３Ｒ,４Ｓ） −３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［２−（ ５−エチル−１−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］アゼチジ ン−２−オン−１−イル｝−２−ヒドロキシ酢酸アリル（１.９４３ｇ）を−１ ０℃に冷却し、２,６−ルチジン（０.６９ｍｌ）で、つづいて塩化チオニル（０ .４３ｍｌ）で処理し、白色沈殿物を得た。１時間経過後、反応混合物をトルエ ンで希釈し、キーゼルガーを介して濾過し、濃縮して乾固させた。さらにトルエ ンを加え、該混合物を再び蒸発させた。ついで、その粗塩化物をジオキサン（１ ５ｍｌ）に溶かし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２.９ｍｌ）を加えた。室温 で２時間経過後、ｔ.ｌ.ｃ.分析は出発物質がないことを示した。反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナ トリウム上で乾燥した。ついで、溶液を濃縮して黄色油とした。粗ホスホランを メタノール（５０ｍｌ）に溶かし、２Ｍ塩酸で１時間室温で処理した。飽和炭酸 水素ナトリウムを注意してpＨ８にまで添加し、その混合物を酢酸エチル（２ｘ １００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。酢酸エチル、２ .５％エタノール／酢酸エチル、ついで５％エタノール／酢酸エチルで溶出する シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色／橙色ガム状物として標 記化合物を得た（１.９４ｇ、６０％）。 測定値：Ｍ+，５６３.３４９３、Ｃ30Ｈ50Ｎ3Ｏ5Ｐとして、計算値：Ｍ，５６３ .３４８８。 ｎmax（ＣＨ2Ｃl2）３６７６，３５９９，１７４０，１６６８および１６０５ｃ ｍ-1。 ｈ）（５Ｒ,６Ｓ）−２−（５−エチル−１−メチルピラゾール−３−イル）− ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 アリル トルエン（６５０ｍｌ；３ｍｇ／ｍｌ）中の２−｛（３Ｒ,４Ｓ）−３−[(Ｒ) −１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−４−［２−（５−エチル−１ −メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン− １−イル｝−２−（トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン）酢酸アリル（１.９ ４ｇ）を合計７時間加熱還流した。ｔ.ｌ.ｃ.はほんの少量の未反応出発物質を 示した。該溶液を濃縮し、５％、ついで１０％アセトン／酢酸エチルで溶出する シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。該生成物を灰白色結晶固体と して得た。エーテルでトリチュレートし、つづいて濾過して無色結晶固体の標記 化合物を得た（３５６ｍｇ、３０％）。 測定値：Ｍ+，３４５.１６８９、Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ4として、計算値：Ｍ，３４５. １６８９。 ｎmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０３、１７７４、１７１６、１５９９（ｗ）および１５ ４２（ｗ）ｃｍ-1； ｄH（ＣＤＣl3）１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.４Ｈz）、１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈ z）、１.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.０Ｈz）、２.６１（２Ｈ,ｄ,Ｊ７.４Ｈz）、３.１ ９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８,６.７Ｈz）、３.２７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０１８.５Ｈz） 、３.５９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.８,１８.５Ｈz）、３.８４（３Ｈ,ｓ）、４.２４（ ２Ｈ,ｍ）、４.７９（２Ｈ,ｍ）、５.２７（１Ｈ,ｍ）、５.４６（１Ｈ,ｍ）、 ６.０１（１Ｈ,ｍ）および７.０２（１Ｈ,ｓ）。 ｉ）（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−メ チル−５−エチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン 酸ナトリウム アルゴン下、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）（８ｍｌ）中の（５Ｒ, ６Ｓ）−２−（５−エチル−１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（３４ ８ｍｇ）を、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１９８ｍｇ）、トリフェニルホ スフィン（２７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）（３８ｍｇ）で逐次処理した。２、３秒後、灰白色沈殿物を形成した。反 応混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔ.ｌ.ｃ.分析（２０％アセトン／酢酸エ チル）は出発物質が残っていないことを示した。溶媒を真空下で除去し、残りの 固体をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で撹拌した。白色固体を濾去し、エーテル で洗浄し、乾燥した。この固体を水（１０ｍｌ）に溶かし、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上 のクロマトグラフィーに付し，１〜５％テトラヒドロフラン／水（１００ｍｌ部 ）で溶出した。合した（ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.による）生成物含有のフラクションを濃縮 し、凍結乾燥して無定形淡黄色固体として標記化合物を得た（３１４ｍｇ、９５ ％）。 ｎmax（ＫＢr）１７５５、１６１４、１５８６、および１３８６ｃｍ-1； ｄH（Ｄ2Ｏ）１.１７（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.５Ｈz）、１.２６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４Ｈz） 、２.５６（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.５Ｈz）、３.１６（２Ｈ,ｍ）、３.４４（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ２.８,６.０Ｈz）、３.６８（３Ｈ,ｓ）、４.２１（２Ｈ,ｍ）および６.４７ （１Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（電子スプレー）３２８（ＭＨ+）、３５０（ＭＮa+）、 ６３３（２ＭＮa+,遊離酸）、６５５（２ＭＨ+）、６７７（２ＭＮa+）． 実施例１８ （５Ｒ,６Ｓ）−２−（１,５−ジメチルピラゾール−３−イル）−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｔ−ブチルオ キシカルボニルオキシメチル 実施例１の生成物（２７０ｍｇ、０.８６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、 Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（５ｍｌ）に溶かした。ヨウ化ｔ−ブチルオキ シカルボニルオキシオキシメチル（５６０ｍｇ、１.７２ミリモル）を加え、反 応物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回） 洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。酢酸エチルで溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付して精製を完了した。得られた褐色油をヘキサンで トリチュレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、溶媒を真空下で除去して泡 沫体の標記化合物を得た（２２０ｍｇ、５０％）。 δH（ＣＤＣl3）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.５０（９Ｈ,ｓ）、２.１ ０（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.８Ｈz）、２.２８（３Ｈ,ｓ）、３.２３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.０ ,２.８Ｈz）、３.２１−３.３４（１Ｈ,ｍ）、３.６２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１８.８, ９.８Ｈz）、３.７８（３Ｈ,ｓ）、３.９３（３Ｈ,ｓ）、４.１１−４.３３（２ Ｈ,ｍ）、５.８８および５.９２（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ５.９Ｈz）、７.０４（１Ｈ, ｓ）。 実施例１９ （５Ｒ,６Ｓ）−２−（１,５−ジメチルピラゾール−３−イル）−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸シクロヘキシ ルオキシカルボニルオキシメチル 実施例１の生成物（１２６ｍｇ、０.４０ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、 Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２ｍｌ）に溶かした。ヨウ化シクロヘキシル オキシカルボニルオキシメチル（２２８ｍｇ、０.８０ミリモル）を加え、反応 物を室温で１５分間撹拌した。粗生成物の単離およびその後の精製を、実施例１ ８に記載の操作に従って実施した。標記化合物を泡沫体として単離した（１０８ ｍｇ、５４％）。 ｍ／ｚ ４４７.２００６（Ｍ+）、Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ7として、計算値４４７.２００ ６。 υmax（ＣＨ2Ｃl2）２９４３、１７７３、１５９４および１５４９ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.３５（３Ｈ,ｄ,Ｊ８.３Ｈz）、１.４０−１.６０（６Ｈ,ｍ ）、１.７０−１.８０（２Ｈ,ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ,ｍ）、２.２８（ ３Ｈ,ｓ）、３.１７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.５,２.７Ｈz）、３.２８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ １８.７,９.０Ｈz）、３.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１８.７,９.９Ｈz）、３.７８（３ Ｈ,ｓ）、４.１７−４.２６（２Ｈ,ｍ）、４.６５−４.７１（１Ｈ,ｍ）、５.９ ２および５.９４（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ５.７Ｈz）、７.０５（１Ｈ,ｓ）。 実施例２０ （５Ｒ,６Ｓ）−２−（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）−６− ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸シク ロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル 実施例１０の生成物（１７４ｍｇ、０.５３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下 、２ｍｌに溶かした。Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（０.５ｍｌ）中のヨウ 化シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（３０２ｍｇ、１.０６ミリモ ル）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。粗生成物の単離およびその後の 精製を、実施例１８に記載の操作に従って実施した。標記化合物を泡沫体として 単離し（１７６ｍｇ、７２％）、ジエチルエーテルより無色プリズム状晶として 結晶化させた（１３７ｍｇ、５６％）；融点１２４−１２６℃。 測定値：Ｍ+，４６１.２１２５、Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ7として、計算値：Ｍ，４６１. ２１６２。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０３（ｗ）、１７７２、１７３５（ショルダー）、１５ ９６および１５４６ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.２１−１.９０（１７Ｈ,ｍ）、２.２９（３Ｈ,ｓ）、３.１ ８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.７,６.５Ｈz）、３.２９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.１,１８.８Ｈz ）、３.６４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.８,１８.８Ｈz）、４.０８（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.２Ｈz ）、４.１６−４.３０（２Ｈ,ｍ）、４.６２−４.７２（１Ｈ,ｍ）、５.９２お よび５.９５（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ５.７Ｈz）および７.０５（１Ｈ,ｓ）。 実施例２１ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［５−メチル −１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］−カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ｛（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［５−メチ ル−１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］｝−カルバペ ン−２−エム−３−カルボン酸アリル アルゴン下、０℃のジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例１６、調製４の生成 物（５５ｍｇ）に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３０ｍｇ、８０％純度）を 加えた。０.５時間撹拌した後、さらなる量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ ２５ｍｇおよび３ｍｇ）を０.５時間間隔で添加した。反応物を合計２時間撹拌 し、ついで濾過し、酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液、水性炭酸水素 ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ ヘキサンの混合液およびエタノール／酢酸エチルの混合液で溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物を得た（１５ｍｇ、２５％ ）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）３６０６、１７７５、１７１９、１６０２、１３１４および １１８９ｃｍ-1； δH（ＣＤＣＬ3）ｐｐｍ １.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、２.３４（３Ｈ,ｓ） 、２.５０（３Ｈ,ｓ）、３.１５−３.３０（２Ｈ.ｍ）、３.５６（１Ｈ.ｄｄ,Ｊ １９および９.９Ｈz）、３.６３（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、４.２−４.３（２Ｈ,ｍ ）、４.４８（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、４.６４−４.９（２Ｈ,ｍ）、５.２６（１Ｈ ,ｄｄ,Ｊ１０.５および１.２Ｈz）、５.４５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.３および１.５ Ｈz）、５.９−６.１（１Ｈ,ｍ）および６.９９（１Ｈ,ｓ）。 調製２ （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［５−メチル −１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］−カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例１５、調製８に記載の方法と同様の方法にて、実施例２１、調製１に記 載のアリルエステル（１５ｍｇ）を標記化合物に変換した。 実施例２２ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ） エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ シエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 調製１ ３−アセチル−１−［２−（クロロカルボニルオキシ）エチル］−５−メチルピ ラゾール アルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−アセチル−１−（ ２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール（５０５ｍｇ、実施例１２、調 製１の記載に従って製造）を、ホスゲンのトルエン中溶液（１２.５％ｗ／ｗ、 ５.２２ｍｌ）で処理し、その混合物を１.５時間撹拌した。ついで、溶媒を除去 し、ジクロロメタンを加え、ロータリーエバポレーターを用いて除去し、３−ア セチル−１−［２−（クロロカルボニルオキシ）エチル］−５−メチルピラゾー ルを得た。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７７７および１６８４ｃｍ-1。 調製２ ３−アセチル−１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エチル ］−５−メチルピラゾール 乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−アセチル−１−［２−（クロロカル ボニルオキシ）エチル］−５−メチルピラゾール（実施例２２、調製１にて製造 ）をジメチルアミン塩酸塩（３６７ｍｇ）およびピリジン（２０ｍｌ）で処理し 、混合物を１.５時間撹拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルと１Ｍ水性ＨＣl の 間に分配した。有機相を分離し、１Ｍ水性ＨＣl、飽和水性ＮaＨＣＯ3およびブ ラインで洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥して蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサ ンの混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３−アセチル −１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エチル］−５−メチ ルピラゾール（２２２ｍｇ）を得た。 νmax（ＫＢr）１６９７および１６８３ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）２.３１（３Ｈ,ｓ）、２.５３（３Ｈ,ｓ）、２.８２（３Ｈ,ｓ ）、２.９１（３Ｈ,ｓ）、４.４（４Ｈ,ｍ）； 測定値ｍ／ｚ ２３９.１２７３、Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3として、計算値２３９.１２７ 。 調製３ （３Ｓ,４Ｒ）−４−［１−［［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］カルボニルメチル］−３−［（ Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン ３−アセチル−１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エチ ル］−５−メチルピラゾール（４７８ｍｇ）を実施例４、調製５の記載と同様に 反応させ、（３Ｓ,４Ｒ）−４−［１−［［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボ ニルオキシ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］カルボニルメチル］ −３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン− ２−オン（３９３ｍｇ、４２％）を得た。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７６１、１７０４、１２５９および１１８９ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）０.０５（６Ｈ,ｓ）、０.８７（９Ｈ,ｓ）、１.２０（３Ｈ,ｄ, Ｊ６.２Ｈz）、２.３１（３Ｈ,ｓ）、２.８１（３Ｈ,ｓ）、２.８９（３Ｈ,ｓ） 、２.９０（１Ｈ,ｍ）、３.１４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９,１７Ｈz）、３.４８（１ Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.５,１７Ｈz）、４.１３（１Ｈ,ｍ）、４.２２（１Ｈ,ｍ）、４.３ ４（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.２Ｈz）、４.４５（２Ｈ,ｔ,Ｊ５.２Ｈz）、６.１１（１Ｈ, ｓ）、６.５３（１Ｈ,ｓ）。 調製４ ［（３Ｓ,４Ｒ）−４−［１−［［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキ シ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］カルボニルメチル］−３−［ （Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジ ン−１−イル］トリフェニルホスホルアニリデン酢酸アリル （３Ｓ,４Ｒ）−４−［１−［［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキ シ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］カルボニルメチル］−３−［ （Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン （２.３９ｇ）を、実施例４、調製６に記載の方法（トリブチルホスフィンをト リフェニルホスフィンと置き換える）により反応させて［（３Ｓ,４Ｒ）−４− ［１−［［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エチル］−５−メ チルピラゾール−３−イル］カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−tert−ブ チルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］トリフ ェニルホスホルアニリデン酢酸アリルを得た（２.６９ｇ、６４％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７３６、１７０３、１２７５、１１９０ｃｍ-1。 調製５ ［（５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル ［（３Ｓ,４Ｒ）−４−［１−［［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオ キシ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］カルボニルメチル］−３− ［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ ジン−１−イル］トリフェニルホスホルアニリデン酢酸アリル（２.６４ｇ）を 、実施例４、調製７の記載と同様に反応させ、（５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−［２ −（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エチル］−５−メチルピラゾー ル−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム − ３−カルボン酸アリルを得た（２８５ｍｇ、２０％）。 νmax（ＣＨ2Ｃl2）１７７４、１７０３、１３１１、１２７５および １１８７ｃｍ-1； δH（ＣＤＣl3）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、１.９（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.６Ｈz ）、２.２８（３Ｈ,ｓ）、２.８１（３Ｈ,ｓ）、２.９０（３Ｈ,ｓ）、３.１９ （１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８,６.７Ｈz）、３.２７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９,１８Ｈz）、３.５ ９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０,１８Ｈz）、４.２（１Ｈ,ｍ）、４.２８（２Ｈ,ｍ）、４ .４０（２Ｈ,ｍ）、４.４３（１Ｈ,ｍ）、４.８０（２Ｈ,ｍ）、５.２７（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ１.３,９.２Ｈz）、５.４７（１Ｈ,ｍ）、６.０（１Ｈ,ｍ）、７.０３（ １Ｈ,ｓ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）４３２． 調製６ （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ） エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ シエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 標記化合物を、実施例４、調製８の記載と同様に、［（５Ｒ,６Ｓ）−２−［ １−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）エチル］−５−メチル ピラゾール−３−イル］］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン −２−エム−３−カルボン酸アリルより製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヒンクス，ジェレミー・デイビッド イギリス国サリー・アールエイチ３・７エ イジェイ、ベッチワース、ブロッカム・パ ーク（番地の表示なし） スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ハント，エリック イギリス国サリー・アールエイチ３・７エ イジェイ、ベッチワース、ブロッカム・パ ーク（番地の表示なし） スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒは： （式中、 Ｒαは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであり； Ｒβは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであるか；または ＲαおよびＲβは一緒になって所望により置換されていてもよい別のヘテロ原 子を有するかまたは有しない５または６員の複素環を形成する）； で示される基であり； Ｒ1は置換されていないか、またはフルオロ、容易に除去できるヒドロキシ保 護基によって所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または容易に除去 できるアミノ保護基によって所望により保護されていてもよいアミノ基により置 換されている（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ2は水素またはメチルであり；および −ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボキシレートアニオンであるか、またはＲ3 基は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］ で示される化合物。 ２．式（Ｉａ）： ［式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記（請求項１における記載）と同意義である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容されるin v ivoにて加水分解可能なエステルである請求項１記載の化合物。 ３．ＲαおよびＲβについての（Ｃ1-6）アルキル基が炭素数１〜６の直鎖ま たは分枝鎖状アルキル基である請求項１または２記載の化合物。 ４．ＲαおよびＲβのうち一方または両方がメチル、エチル、ｎ−プロピルま たはイソプロピルである請求項１、２または３のいずれか１つに記載の化合物。 ５．Ｒαがエチルであり、Ｒβがメチルである請求項１〜４のいずれか１つに 記載の化合物。 ６．アリール基が、所望により５個までの置換基により置換されていてもよい 、フェニルおよびナフチルを包含する請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合 物。 ７．Ｒ1が（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである前記した請求項のいずれか１ つに記載の化合物。 ８．Ｒ2が水素である前記した請求項のいずれか１つに記載の化合物。 ９．式（Ｉ）： ［式中、Ｒは： （式中、 Ｒαは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであり； Ｒβは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであるか；または ＲαおよびＲβは一緒になって所望により置換されていてもよい別のヘテロ原 子を有するかまたは有しない５または６員の複素環を形成する）； で示される基であり； Ｒ1は置換されていないか、またはフルオロ、容易に除去できるヒドロキシ保 護基によって所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または容易に除去 できるアミノ保護基によって所望により保護されていてもよいアミノ基により置 換されている（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ2は水素またはメチルであり；および −ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボキシレートアニオンであるか、またはＲ3 基は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］ で示される化合物の製法であって、式（II）： ［式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義であり、 Ｒ3は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、 Ｘは酸素またはＰＲ4Ｒ5Ｒ6基であり、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、各々、所望により置換されてい てもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール基 を意味する］ で示される化合物を、カルバペネム環形成条件下で反応させ、 その後、必要ならば、次のいずれかまたは一切の工程： いずれかの保護基を除去し、 ヒドロキシル置換基からなる最初のＲ1基を、アミノまたはフルオロ基からな る別のＲ1基に変換し、および／または 該生成物を塩に変換することからなることを特徴とする製法。 10．Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、各々、フェニルである請求項９記載の方法。 11．Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、各々、ｎ−ブチルである請求項９記載の方法。 12．式（Ｉ）： ［式中、Ｒは： （式中、 Ｒαは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであり； Ｒβは水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルまたは所望 により置換されていてもよいアリールであるか；または ＲαおよびＲβは一緒になって所望により置換されていてもよい別のヘテロ原 子 を有するかまたは有しない５または６員の複素環を形成する）； で示される基であり； Ｒ1は置換されていないか、またはフルオロ、容易に除去できるヒドロキシ保 護基によって所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または容易に除去 できるアミノ保護基によって所望により保護されていてもよいアミノ基により置 換されている（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ2は水素またはメチルであり；および −ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボキシレートアニオンであるか、またはＲ3 基は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］ で示される化合物の製法であって、式（Ｘ）： ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義であり、Ｒ3は容易に除去できるカルボキ シ保護基であって、Ｘ1は脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（XI）： Ｍ−Ｒ （XI） ［式中、Ｍはメタロ基であり、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物と、交差カップリング反応触媒の存在下、交差カップリング反 応にて反応させ、その後、必要ならば、いずれかの保護基を除去し、および／ま たは該生成物を塩に変換することからなることを特徴とする製法。 13．Ｘ1がトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、 ４−トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、クロロ、ブロモま たはジフェノキシホスホリルオキシである請求項１２記載の方法。 14．ＭがＲ14Ｒ15Ｒ16Ｓn、Ｂ(ＯＲ)2およびＺnＣlであり、ここにＲ14、Ｒ15 およびＲ16が、同一または異なって、各々、（Ｃ1-6）アルキルである請求項１ ３記載の方法。 15．Ｒ14Ｒ15Ｒ16Ｓnであり、Ｒ14＝Ｒ15＝Ｒ16＝メチルまたはｎ−ブチルで ある請求項１４記載の方法。 16．Ｍが有機スタンナン、Ｒ14Ｒ15Ｒ16Ｓnであり、Ｒ14＝Ｒ15＝Ｒ16＝メチ ルまたはｎ−ブチルである請求項１２ないし１５のいずれか１つに記載の方法。 17．交差カップリング触媒がパラジウム化合物である請求項１２ないし１６の いずれか１つに記載の方法。 18． （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジメ チルピラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ ム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−フェニル ピラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチルピ ラゾール−３−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチル −１−フェネチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン 酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− フェネチル）ピラゾール−３−イル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［４,５,６,７ −テトラヒドロピリジノ−（１,２−ｂ）−ピラゾール−２−イル］カルバペン −２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−メチ ル−１−フェニルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン 酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−２［５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ（１,２−ｂ）ピラゾー ル−２−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１,５−ジエ チルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル −５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ トリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［１−（２− メトキシエチル）−５−メチルピラゾール−３−イル］カルバペン−２−エム− ３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（５−ベンジ ル−１−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛５−メチル −１−［２−（１−メチル−テトラゾール−５−イルチオ）エチル］ピラゾール −３−イル｝カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−アセトアミドエチル）−５−メチルピラゾ ール−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２− エン−３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−（２−メチルチオエチル）−５−メチルピラゾー ル−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エ ム−３−カルボン酸ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチ ル−５−エチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ナトリウム、 （５Ｒ,６Ｓ）−２−（１,５−ジメチルピラゾール−３−イル）−６−［（Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｔ−ブチル オキシカルボニルオキシメチル、 （５Ｒ,６Ｓ）−２−（１,５−ジメチルピラゾール−３−イル）−６−［（Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸シクロヘキ シルオキシカルボニルオキシメチル、 （５Ｒ,６Ｓ）−２−（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）−６ −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸シ クロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、 （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［５−メチ ル−１−（２−メチルスルホニルエチル）ピラゾール−３−イル］−カルバペン −２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、および （５Ｒ,６Ｓ）−２−［１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ ）エチル］−５−メチルピラゾール−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム より選択される化合物。 19．式（Ｉａ）で示される化合物（請求項２にて定義されている化合物）と、 医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 20．治療物質として用いるための、請求項２における記載と同意義の式（Ｉａ ）で示される化合物。 21．免疫抵抗性減弱患者の症状を含め、細菌感染の治療用医薬を製造するため の、請求項２における記載と同意義の式（Ｉａ）で示される化合物。 22．ヒトおよび動物における細菌感染の治療法であって、治療上有効量の本発 明の式（Ｉａ）で示される抗生物質（請求項２にて定義されている化合物）また はその医薬上許容される塩もしくはin vivoにて加水分解可能なエステルを投与 することからなる方法。
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