JPH09504511A - 構造的に多様なユニバーサルライブラリーから医薬として有用な非ペプチド化合物を製造するためのおよび選択するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 構造的に多様なユニバーサルライブラリーから医薬として有用な非ペプチド化 合物を製造するためのおよび選択するための方法 関連出願に対する引照 本願は、共に継続中の１９９３年８月３日に提出されたアメリカ合衆国特許願 第０８／１０１０７４号の部分継続出願である。 技術分野 本発明は、所望の医薬としてのまたは他の生物学的用途を有する低分子量の非 ペプチド化合物を製造するためのおよび選択するための方法に関するものである 。更に特別には、本発明は、低分子量化合物の構造的に多様なライブラリーを作 成し、次いで前記ライブラリーから所望の薬理学的活性を有する前記化合物を選 択するための方法に関するものである。 背景情報 医薬としてまたは他に生物学的に有用な化合物を製造する際のおよび選択する 際のキーステップは、構造的に特徴があるリード化合物(lead compound)の同定 である。１９９０年には、広汎な一般的用途に利用し得る新規治療化合物を作る ための二億三千百万ドルの平均コストのほぼ三分の一が、リード化合物を同定し 且つ最適化するために費やされたことが推定された。多数の化合物およ び化合物混合物の伝統的で且つ慣用のマススクリーニングが存在し、そしてこれ は、化学的な糸口物質を同定するための最も有効な方法である。年間に十万の化 合物の実際に有効なスクリーニングを行うために、自動的で、迅速で、高処理性 (high throughput)の生物学的スクリーニングが開始されている。 最大のスクリーニングライブラリーは、医薬の研究の課程で合成された化合物 の歴史的な集積、天然産物、および、更に最近では、ペプチドライブラリーから なる。これらのライブラリーの各々は不具合を有している。合成された化合物の 歴史的な薬学的集積は、多様な構造のうちの限定された数を含み、これらは、全 ての構造的に多様な可能性のうちの小さな部分を示すのみである。天然産物のラ イブラリーの不具合は、同定された糸口物質の構造的な複雑性、およびこれらの 糸口物質を有用な医薬へ減縮することの困難性を含んでいる。ペプチドライブラ リーは、ペプチドまたはペプチド模倣物に限定されている；限定的な成果に合致 しなかった小さな分子の化学的糸口物質の不存在下におけるペプチド化学糸口物 質の、医薬として有用で、経口的に活性な、ペプチド薬剤候補物への経時変化に 限定されている。 上記のペプチドおよびペプチド模倣物ライブラリーのうちの幾つかは、組合せ 化学を使用して製造された。医療化学者が当面している試みは、ペプチドおよび ペプチド様化合物を製造するための組合せ化学を使用した成果 を、低分子量の非ペプチド化合物の大きなライブラリーを効果的に作るために適 する技術に移転することである。低分子量化合物を製造するための固相化学は、 このような移転を効果的に行うために望ましい。下記の記載は、低分子量化合物 の組合せ化学において有用な固相化学法の種類の例である。 １９７４年に、エフ．キャンプス(F．Camps)他，(Annales De Quimica 70,848 )は、四つの関連したベンゾジアゼピンの固相合成を報告した。更に最近、バニ ン(Bunin)およびエルマン(Ellman)〔J．Am．Chem．Soc．(1992)114,10997〕およ びエス．エイチ．デウィット(S．H．DeWitt)他，〔PNAS(1993)90,6909〕も、固 相化学を使用する少数のベンゾジアゼピンの製造を報告した。二つのテトラデセ ン−１−オールアセテートも、固体支持体上で製造された〔シー．シー．レズノ フ(C．C．Leznoff)他，Can．J．Chem．(1977)55,1143〕。更に、４，４’−スチ ルベンカルボアルデヒドの固相合成が報告された〔ジェイ．ワイ．ウォング(J． Y．Wong)他，Angew．Chem．Int．Ed．(1974)13,666〕。 下記の文献は、良く知られた合成有機化学法により製造されたビフェニルおよ びトリフェニル化合物の例である。エイ．エイ．パチェット(A．A．Patchett)他 ，は最近、特定のビフェニルアシルスルホンアミドおよびビフェニルスルホニル カルバメートは、アンジオテンシンIIレセプターの経口的に活性な拮抗剤である と報告した〔 Medicinal Chemistry Abstract＃80（1993）ACS Meeting-Chicago〕。他の最近 報告されたアンジオテンシンII拮抗剤は、幾つかのイミダゾピリジンおよびテト ラゾール置換ビフェニル化合物〔イー．エム．ネイラー(E．M．Naylor)他，Medi cinal Chemistry Abstract＃76（1993）ACS Meeting-Chicago〕および一連の炭 素で繋がれたビフェニルピロール化合物〔ジェイ．エム．ハムビー(J．M．Hamby )他，Medicinal Chemistry Abstract＃72（1993）ACS Meeting-Chicago〕を包含 している。別の最近報告された置換ビフェニルアンジオテンシンIIレセプター拮 抗剤は、環の外にある窒素結合を含む〔エイ．エス．タスカー(A．S．Tasker)他 ，Medicinal Chemistry Abstract＃338（1993）ACS Meeting-Chicago〕。他に最 近、特定のオルト−ビフェニルフェノールがロイコトリエン拮抗剤であることが 報告された〔エム．ジェイ．ソフィア(M．J．Sofia)他，Medicinal Chemistry A bstract＃5（1993）ACS Meeting-Chicago〕。 種々の他の置換ビフェニルの製造方法が報告されている。メトキシ置換ビフェ ニルに関して記載されている多くの文献の例は、エム．ジー．バンウェル(M．G ．Banwell)の文献であり、これには、チューブリン(tubulin)結合性を有する特 定のトリメトキシおよびテトラメトキシビフェニルが記載されている〔CA118(19 ):191308u(1992)〕。別のこのような文献には、塩基性媒体のためのパーオキシ ダーゼ指示薬系における使用のための幾つか のメトキシおよびエトキシ置換ビフェニルの合成が記載されている〔CA118(1):3 411a(1992)〕。２，４’，５−トリメトキシ−４−ビフェニルカルボン酸は、エ ストロゲン活性を有することが報告されている〔CA54:19584c(1959)〕。 ２，２’，５，５’−（テトラプロピニル−１−オキシ）ビフェニルは、その 用途に関する記載がないまま、報告されている〔CA116(11):105745p(1991)〕。 同様に、２，２’，６，６’−テトラベンジルオキシベンジルが報告されており 〔CA110(21):192346b(1988)〕、そして、２，２’，３，３’−テトラメトキシ メチルビフェニルが、用途が示唆されないまま、報告されている〔CA97(11):918 47y(1982)〕。幾つかの三置換および四置換ビフェニルおよびターフェニルの製 造方法が報告されている〔CA118(21):212566u(1993)〕。 種々の置換ビス−［２，３−ジヒドロキシフェニル］メタンは、それらの用途 に関する記載がないまま、報告されている〔マーシュ(Marsh)他，Ind．Eng．Che m．（1949）41,2176〕。前記文献中には、２，３−ジヒドロキシフェニル−３’ ，４’−ジヒドロキシフェニルメタンの合成に関する記載が含まれている。液体 分離のための半透性コンポジット膜を作る際に使用するための、環の間にＳＯ₂ ，Ｓ，ＣＭｅ₂またはＯ部分を有する置換ビフェニル化合物の製造方法が報告さ れている〔CA109(18):151003y(1986)〕。 それ故、低分子量の非ペプチド化合物の大きなライブラリーを効率良く作成す るための方法、および前記ライブラリーから、所望の医薬の用途を有する化合物 を選択するための方法に対する要望が存在する。 発明の開示 本発明の、所望の医薬としての用途または他の生物学的用途を有する低分子量 の非ペプチド化合物を製造するためのおよび選択するための方法は、新規な薬剤 を同定し且つ選択するための基礎として一般的に利用可能なライブラリーを使用 することに伴う多くの不利益を克服する多変量空間を探索するための、構造的に 多様な小さな分子化合物の所望のライブラリーを非常に合理的に迅速に形成する ためのシステムを包含する。開示された発明は、公知で且つ制御可能な多様な化 学構造を有する低分子量の有機化学化合物のライブラリーの作成を可能にする。 加えて、薬学的用途のために重要な前記化合物の他の特性（例えば溶解度）は制 御可能である。しかしながら、最も重要なことは、本発明を使用して製造された 化合物は低分子量の非ペプチド化合物なので、それらは、一般的に注射または吸 入により施薬することのみが可能なペプチドよりも、治療用途における非常に広 汎なスペクトルにおいて有用であることが予想される。 発明の詳細な説明 本発明の、所望の医薬としての用途または他の生物学的用途を有する低分子量 化合物を製造するためのおよび 選択するための方法は、生物学的に有用な化合物を含む構造的に多様なライブラ リーを調製するために多重組合せアプローチを包含する。組合せ化学は、生物学 的リゲイト(ligate)、例えば抗体，レセプター，酵素，イオンチャンネル，およ び転写因子と、それらのリガンド(ligand)、例えば抗原，ホルモン，神経伝達物 質，および薬剤）との間の相互作用の性質に利益を与える。リゲイト／リガンド 親和力および相互作用は、リガンド上の少なくと３個の官能性基または化学的官 能性と、リゲイト上の相補的なサイトとの間の結合または相互作用から生じるこ とが一般的に認識されている。リゲイトとリガンドとの間の強い相互作用は、リ ガンド上の官能性基または化学的官能性の性質および三次元空間的配向に依存す る。与えられたリゲイトに対する高親和性の特定のリガンドは、以下のような官 能性基を有している：(1)リゲイト上の結合サイトに強く結合する、および(2)相 互作用が生じる生物学的環境においてリゲイト結合サイトの直ぐ近くに官能性基 を運ぶために配置されている。 本文中で使用される如く、“スカホールド(scaffold)”は分子であり、それに 対して官能性基は接触することができ、２個またはそれより多くのスカホールド 部分が接触された場合には、その結果、官能性基の所望の空間配置が生じる。ス カホールド部分は、公知の化学反応により、利用可能な物質から製造することが でき、且つ所望の官能性基および／または分子上の種々の位置の他の スカホールド部分に接触することができるように選択されることが好ましい。本 明細書および請求の範囲においては、文脈に示す如く、“スカホールド”は、２ 個またはそれより多くの接触されたスカホールド部分も示し得る。適するスカホ ールドは、次式： 〔式中、Ｍ₁およびＭ₂は、独立して、単結合またはＣＲＲ’、ＣＲＲ’ＣＲＲ’ 、ＣＲ＝ＣＲ’またはＣ≡Ｃ（式中、ＲおよびＲ’は独立して、Ｈまたは炭素原 子数１ないし６のアルキル基を表す。）を表し； Ｘ₁、Ｙ₁およびＺ₁は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの許 容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨで ありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｘ₂、Ｙ₂およびＺ₂は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの許 容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨで ありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＷはＨまたは次式： を表し； Ｘ₃，Ｙ₃およびＺ₃は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの許 容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨで ありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＶはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ基、（炭素原子数０ないし４ のアルキル）ＯＨ、（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＳＨ、（炭素原子数０ ないし４のアルキル）ＮＲＲまたは（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＣＯ₂ Ｒ（基中、ＲはＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す。）を表す。 〕で表される化合物である。 有用な官能性基は、１９個の天然のＬ−アミノ酸からなる側鎖、および天然に 見出されたヌクレオチドの側鎖を含む。加えて、これらの基の非天然の模倣物も 有用である。本発明の好ましい化合物は、以下の式Ｉで示される如く、好ましい スカホールド部分と好ましい官能性基との組合せにより製造される：次式Ｉ： 〔式中、 Ｘ₁、Ｙ₁およびＺ₁は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの許 容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨで ありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｘ₂、Ｙ₂およびＺ₂は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの許 容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨで ありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＷはＨまたは次式： を表し； Ｘ₃，Ｙ₃およびＺ₃は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの許 容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨで ありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｍ₁およびＭ₂は、独立して、単結合またはＣＲ₈₄Ｒ₈₅、ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ＣＲ₈₄Ｒ₈₅、 ＣＲ₈₄＝ＣＲ₈₅またはＣ≡Ｃを表し； ＶはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ基、（炭素原子数０ないし４ のアルキル）ＯＨ、（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＳＨまたは（炭素原子 数０ないし４のアルキル）ＮＲ₂₂Ｒ₂₃または（炭素原子数０ないし４のアルキル ）ＣＯ₂Ｒ₇₆を表し； Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆は、独立して、Ｏ，Ｓ，ＮＲ₆₀；あるいは炭 素原子数０ないし６のアルキルＣ（Ｏ）ＮＲ₂₁として存在しないかもしくは存在 するが、但し少なくとも３つは存在し； Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、Ｈ、炭素原子数０ないし６ のアルキルＣＯＲ₁₅、炭素原子数１ないし６のアルキルＲ₁₆Ｒ₁₇、メトキシメチ ル基を除く炭素原子数１ないし６のアルキルＯＲ₂₄、炭素原子数１ないし６のア ルキルＮＲ₂₅Ｒ₂₆、炭素原子数０ないし６のアルキルＮＲ₈₀Ｃ（ＮＲ₈₁）ＮＲ₈₂ Ｒ₈₃、炭素原子数１ないし６のアルキルインドールまたは炭素原子数０ないし６ のアルキル−Ｄを表し； Ｄは１または多数の縮合された飽和または不飽和５もしくは６員の環状炭化水素 または１以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む複素環系のいずれかであり、それらは 未置換であるか、または炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＮＲ₇Ｒ₈、ＯＲ₉ 、ＳＲ₁₀もしくはＣＯＲ₁₁、ハロゲン原子、ＣＦ₃から選択された１ないし４の 置換基の許容され得る組合せにより置換されており； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃、Ｒ₆₀、Ｒ₈₀、Ｒ₈₁、Ｒ_{8 2} 、Ｒ₈₃、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし６のアル キル基を表し； Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆およびＲ₇₆は、独立し て、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニル基または置換されたフェ ニル基を表し； Ｒ₁₁はＯＲ₁₂またはＮＲ₁₃Ｒ₁₄を表し； Ｒ₁₅はＯＲ₁₈またはＮＲ₁₉Ｒ₂₀を表す。〕で表される化合物、あるいは式Ｉで表 される化合物のいずれかの薬学的に有益な塩〔２，２’，５，５’−（テトラプ ロピニル−１−オキシ）ビフェニルおよびその塩、並びに、式中、Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃ ，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆のうちの少なくとも三つが酸素原子を表し且つＲ₁，Ｒ₂， Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆のうちの少なくとも三つが水素原子、メチル基、エチル 基若しくはフェニル基を表す化合物およびその塩を除く。〕。 式Ｉで表される化合物は、薬学的に有用な化合物のユニバーサルライブラリー を構成する。 本明細書および請求の範囲において、式Ｉで表される化合物およびその他で使 用される如く、“炭素原子数ｘないしｙのアルキル”は、ｘ個ないしｙ個の炭素 原子（ここで、ｘおよびｙは整数を表す）を含む直鎖または分岐鎖の、飽和また は不飽和のアルキル基を表し、そして、“ハロ”は臭素原子、塩素原子、弗素原 子および沃素原子を包含し、そして、“置換フェニル”は、以下の基：ハロゲン 原子、ＣＦ₃基、ＯＨ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１な いし６のアルコキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（炭素原子数１ないし６のアルキル ）基、ＮＲＲ’基またはＣＯＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲ’は互いに独立し てＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す。）からなるいずれかの許 容され得る組合せにより置換されたフェニル基を表す。 本発明の更に好ましい化合物においては、Ｘ₁ないしＸ₃、Ｙ₁ないしＹ₃および Ｚ₁ないしＺ₃は、環系のうちの一つまたはそれより多くがピロール、フラン、チ オフェン、ピリジン、ピラゾール、ピリミジンまたはイソオキサゾール、並びに フェニル（これが最も好ましい。）であるように選択される。又、本発明の更に 好ましい化合物においては、Ｄは上記の如く置換された下記の環系のうちの一つ を表す：ピロール、フラン、イミダゾール、チオフェン、ピリジン、ピラゾール 、ピリミジン、 ピリダジンまたはイソオキサゾール、並びにフェニル（これが最も好ましい。） 。 本発明の更に好ましい化合物は、下記式IIで表される： 〔式中、 Ｍ₁は、単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； Ｖ₁はＨ、ＣＨ₃、ＯＨまたはＣＨ₂ＯＨを表し； Ａ₇、Ａ₈、Ａ₉およびＡ₁₀は、独立して、Ｏとして不在であるか存在し、但し３ つはＯであり；そしてＲ₃₀、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂およびＲ₃₃は、独立して、ＯＨ、ＮＨ₂ 、ＣＯ₂Ｈ、フェニル基、置換されたフェニル基、ＣＯＮＨ₂、ＮＲ₈₀Ｃ（ＮＲ₈₁ ）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃（基中、Ｒ₈₀ないしＲ₈₃はＨまたは炭素原子数１ないし４のアルキ ル基を表す。）、炭素原子数１ないし６のアルキル基、イミダゾール基またはイ ンドール基を表す。〕 上記化合物の薬学的に有用な塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、トリ アルキルアンモニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、マグネシウム塩 、アルミニウム塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン(m egulmine)塩、アセテート、マレエート、フマレート、ラクテート、オキサレー ト、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、タート レート、サイトレート、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、および硝酸 塩を包含する。他の薬学的に有用な塩は、熟練した医療化学者には容易に判るで あろう。 式Ｉに包含される化合物の幾つかは、一つよりも多くの対掌性形態で存在し、 それ故、立体異性体が存在する。式Ｉで表される化合物は、全ての純粋な立体異 性体および式Ｉで表される範囲内のラセミ形の化合物混合物を包含する。 本発明の一つの目的において、所望の医薬としての用途または他の生物学的用 途を有する化合物を製造する際のおよび選択する際の予備工程は、ユニバーサル ライブラリーの製造である。上述の如く、医療化学者および薬理学者は一般的に 、生物学的なリゲイトとリガンドとの間の相互作用は、リガンドが、リゲイト上 の結合サイトに相補的な空間的に配向した少なくとも３個の官能性基を含むこと を必要とすることを認識している。リゲイト上の結合サイトの間の距離は、リゲ イトがその本来の環 境内に存在する場合のリゲイトの配座により決定されること、並びに、有効なリ ガンドは、前記配座に相補的に配置された官能性基を有するリガンドであること も知られている。リゲイトは、それらの自然の配置が三次元的であるので、結合 サイトの間のいずれかの選択された分子間距離に関しては、結合サイトにおいて 可能な特定の配置に由来する本質的に無限の数が存在する。それ故この場合、特 定のリゲイトと有効に相互作用するリガンド上の非常に多数の可能な官能性基の 配置は類似している。本明細書および請求の範囲において使用される如く、ユニ バーサルライブラリーは、官能性基の空間配置の故に、選択された距離内の可能 な特定の配置の大きなセグメントを有効に採取する、関連する小さな分子量の化 合物の集合であり、そして、サブ−ユニバーサルライブラリーは、特定の生物学 的リゲイトを標的にしたユニバーサルライブラリーである。 ブラジキニン拮抗剤の製造は、サブ−ユニバーサルライブラリーの設計に対す る一般的な手法を提供する。ブラジキニンは天然のノナペプチド（Ａｒｇ−Ｐｒ ｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）であり、これ は、血液および損傷後の細胞外液体の中で酵素により生成される。少なくとも２ 個の異なるレセプター型、Ｂ１およびＢ２が存在することが判っている。Ｂ２レ セプターの活性化は、キニンの最も関連した生物学的活性の基礎であることが判 っているけれども、 Ｂ１レセプターおよびＢ２レセプターの両方が、治療戦略の発展において重要で あろう。ブラジキニンは、外傷、火傷、損傷および感染の後に、知覚神経を興奮 させ且つ敏感にする主な苦痛発生物質である。ペプチドブラジキニン拮抗剤が、 動物実験においてはブラジキニンにより誘起された苦痛を遮断することは、ブラ ジキニン拮抗剤は、種々の苦痛を伴う疾患の治療に有効であろうことを示唆して いる。ブラジキニンは、偏頭痛の頭皮から取られた血漿滲出液中にも見出され、 そして、静脈注射における激しい血管ヘッドの痛みを起こすことが示されている ので、このことは、ブラジキニン拮抗剤は頭痛の治療のために有効であろうこと を示唆している。ブラジキニンは、大部分の末梢動脈に対する良く効く血管拡張 剤であり、そして更に、物質Ｐ，ニューロキニンＡおよび知覚神経繊維からのＣ ＧＲＰの周囲への放出により、神経性の炎症も起こす。ブラジキニンは、関節炎 の関節からの液体中にも見出された。これらの結果は、ブラジキニン拮抗剤は抗 炎症剤として重要な役割を有するであろうことを示唆している。ブラジキニンは 、喘息の病因においても役割を演じることが提唱された。 経口活性ブラジキニン拮抗剤は、大きな治療の利点を有するので有望であるけ れども、最近報告された良く効くブラジキニン作働薬および拮抗剤は、ブラジキ ニンと同様の寸法のペプチドであった（これは、ブラジキニンの様に、体液中で 迅速に分解されることが予想される）。 ブラジキニンのペプチド同族体においては、一般的に、Ｐｒｏ７のＤ−Ｐｈｅ または配座的に束縛された同族体による置換、並びにＰｒｏ５と８のチエニルア ラニンまたは配座的に束縛されたフェニル同族体による置換は、ブラジキニンの 競合的且つ選択的な拮抗剤として機能することが示された。Ｃ−末端閉鎖アルジ ニンは、レセプター活性のために決定的なものである。Ｎ−末端閉鎖アミノ基は 、活性が大きく損なわれることなくアシル化され得または除去され得るので、Ｎ −末端閉鎖アミノ基は活性のために必要ないことが判る。Ｂ１選択性拮抗剤は、 ｄｅｓ−９Ａｒｇ同族体を作ることにより得られる。 例として、Ｄ−Ａｒｇ⁰−Ｈｙｐ³−Ｔｈｉ⁵−Ｄ−Ｔｉｃ⁷−Ｏｉｃ⁸−ブラジ キニンは特に効力があり、そして、長期永続性ブラジキニン拮抗剤は、アレルギ ー性鼻炎および喘息のために、ヘキスト（Hoechst）社（Ｈｏｅ−１４０）によ り発展されている。 更に、キル(Kyle)他は、ブラジキニンのＣ−末端内に非天然アミノ酸を配合し 、これはβ−順位(β−turn)安定性を誘導し、そして、高いレセプター親和性の ために、４個のＣ−末端閉鎖アミノ酸残基内のβ−順位が欠くことができないも のであろうことを結論付ける〔ディー．ジェイ．キル(D．J．Kyle)他，J．Med． Chem．(1991)34(3):1230-33)〕。 上記の情報を使用して、ブラジキニン拮抗剤活性を有する可能性があるサブ− ユニバーサルライブラリーを設 計することが可能である。ブラジキニンのＣ−末端閉鎖部分に好ましいβ−順位 は、ペプチド拮抗剤はレセプターで充分に延ばされず且つ１０〜１８Åの距離を 占めることが好ましいことを示唆している。これは、ビスフェニルスカホールド により模倣すべき理想的な寸法であり、そして、寸法，形状，および基の変形は 、ブラジキニンレセプター拮抗剤に関して先に報告されたＳＡＲ研究により案内 され、または限定された化合物の大きなライブラリーを製造することにより探索 される。このアプローチは、Ａ環に関してアルギニン模倣物を省略することによ り、Ｂ１レセプターに取り入れることができる。ブラジキニンペプチド拮抗剤に 関する先に記載したＳＡＲデーターを使用して、下記の式IIIで表わされる化合 物はブラジキニン拮抗剤を包含することが予想される：次式III： 〔式中、 Ｍ₁は、単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； ＢおよびＢ’はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＮＲ₄₀Ｃ（ＮＲ₄₁）Ｎ Ｒ₄₂Ｒ₆₁またはＯ(ＣＨ₂)_n'ＮＲ₄₃Ｒ₄₄(基中、Ｒ₄₀，Ｒ₄₁，Ｒ₄₂，Ｒ₄₃，Ｒ₄₄お よびＲ₆₁は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し； ｎおよびｎ’は２または３を表す。）を表すが、但しＢおよびＢ’のうち１つは Ｈを表し； Ｅは次式： （ＸはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し；ｎは１ないし３を表し；およびｎ’ は１または２を表す。）を表し； Ｆ，Ｆ’およびＦ”はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＮＲ₄₅Ｃ（ＮＲ₄₆）ＮＲ₄₇Ｒ₆₂またはＯ( ＣＨ₂)_n'ＮＲ₄₈Ｒ₄₉（基中、Ｒ₄₅，Ｒ₄₆，Ｒ₄₇，Ｒ₄₈，Ｒ₄₉，およびＲ₆₂は、独 立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基およびｎおよびｎ’は２ま たは３を表す。）を表すが、但し、Ｆ，Ｆ’およびＦ”のうち２つはＨを表し； ＧおよびＧ’はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＯＲ₅₀、または次式： を表し； （基中、Ｘ’はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し； Ｒ₅₀はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し；Ｒ₅₁はＨ、炭素原子 数１ないし３のアルキル基、ハロゲン原子、ＯＨまたはＯ−炭素原子数１ないし ３のアルキル基を表し； ｎは１ないし３を表し；およびｎ’は１または２を表す。）を表すが、但し、Ｇ およびＧ’の１つがＨを表す。〕で表わされる化合物。 好ましい化合物は、式中、 ＢまたはＢ’がＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し； Ｅが次式： または次式： を表し； ＦまたはＦ”がＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し；および ＧおよびＧ’はＨを表す化合物である。 下記の好ましい化合物の合成は、以下の実施例に含まれる。 これらの化合物は、下記の実施例において参照されるように、高容量生化学的 結合アッセイを用いてブラジキニン拮抗物質活性が試験される。ラピッドマスス クリーニングにおける潜在的な使用のために、ラットＢ２レセプターがJarnagin 等（PNAS（1991）88，7724）によりクローン化されている。それは４２ｋＤの分 子量および３６６個のアミノ酸を有する７−トランスメンブランドメインＧ−タ ンパク質結合レセプターであると考えられる。さらに、ヒトＢ２レセプターはHe ss等（Biochem．Biop hys．Res．Comm．（1992）184，260）によりクローン化さ れ、そして４１．４ｋＤの分子量およびラットＢ２レセプターに８１％の配列相 同性を有する３６４個のアミノ酸を有する。結合アッセイに次いで、試験管内で の平滑筋調製における化合物の試験が行われる。機能活性は試験管内でのＰＩ代 謝回転を試験することにより評価される。生体内モデルはラットにおけるブラジ キニン脚圧、ＩＰおよびＰＯを包含する。 残りの７種のトランスメンブランＧ−タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ） のほとんどは本明細書に記載された試みに対する実行可能な候補物である。その ようなレセプターはＣＣＫ、アンジオテンシン、ボンベシン、ブラジキニン、エ ンドテリン、神経ペプチドＹ、ニューロテンシン、オピオイド、ソマトスタチン 、タチキニン（ＮＫ₁，ＮＫ₂，ＮＫ₃）、トロンボキサンＡ₂およびバソプレッシ ンであるが、これらに限定されない。ア ンジオテンシン−２レセプターは多くの官能化ビスフェニル分子の最近報告され た活性を考慮すると試験ケースとして特に興味深い可能性がある。 多くのＧＰＣＲに対するリガンドは小ないし中程度の大きさの有機物質から小 ないし中程度のペプチド（４−３５個のアミノ酸）に及ぶ。これらのリガンドの 多くはそれらを本明細書に記載されるライブラリーに対して理想的な候補物にす る１０−３０立方Å容量を占めることが予測される。益々増加するモデル化およ び突然変異誘発研究は適当なおおよその大きさを示すだけでなく、リガンドと相 互作用するレセプターの重要な残基に特異性の情報を与える。この情報はレセプ ター特異的なほぼ汎用的な（サブユニバーサル）ライブラリーの設計に容易に適 用され得る。 最近利用可能である情報のいくかつの例はＴＸＡ₂レセプターを包含する（Yam amoto等，J．Med．Chem．（1993）36，820-25）。これらの研究者はＴＸＡ₂結合 部位を提案し、そしてＳｅｒ−２０１、Ａｒｇ−２９５およびＴｒｐ−２５８を 包含するリガンド結合性に重要であるレセプターの特異的残基を示唆している。 これらの残基に相補的である基はサブユニバーサルライブラリーに構築されるで あろう。 ＮＫ１−３レセプターはクローン化および発現されており、そして突然変異研 究は進められ、ＮＫ₁拮抗物質に対する結合部位は細胞外ループ２の結合部なら びにＴ ＭＶおよびＴＭＶＩの上部の周囲にあるらしいことが示唆されている。さらに、 非ペプチドの同定は、サブユニバーサルライブラリーの初期の選択を可能にする いくつかの基を示唆するＮＫ−１レセプターを導く(Watling，TIPS（1993）14， 81)。ＮＫ₁拮抗物質は痛み、炎症、関節炎および喘息の治療に有用であろうと考 えられている。 ソマトスタチンサブユニバーサルライブラリーの設計のための残基の同定はHi rschmann等の研究(J．Amer．Chem．Soc．（1992）114，9217)により導かれる。 イオンチャンネルと相互作用する化合物の調製はサブユニバーサルライブラリ ーを設計する別の例を提供する。イオンチャンネルは細胞膜に存在してイオン、 例えば塩化物またはカリウムの流れのための経路を提示するタンパク質である。 これらのチャンネルタンパク質は多くの細胞機能、例えば神経信号伝達、筋肉収 縮およびホルモン分泌に関連する。過去数年にわたり、クローン化および発現さ れたイオンチャンネルの数、ならびに疾病にチャンネルを関係づける発見におい て爆発的な発展があった。さらに、体全体に少しずつ異なって分散したイオンチ ャンネルの多くのサブタイプがあることが明らかである今では、特定の組織内の 特定のチャンネルの選択的標的化のための可能性が無限にある。この選択的標的 化は不所望の薬剤関連副作用および毒性を減らすであろう。イオンチャンネルの 血漿膜局在は細胞内または核内標的 に導かれる薬剤に対して要求される複雑な伝達系に対する必要性を解消する。 カリウムチャンネルは少なくとも６つの主なクラスおよび１５のサブクラスに 分割され得、各々は自身の明白な生理学的および薬理学的同一性を有する。特定 の組織内で特定のカリウムチャンネルを制御する薬剤は正常な機能を変更せずに 選ばれた疾病状態を標的とすることが期待される。カリウムチャンネルは非刺激 細胞において膜ポテンシャルを確立するような維持機能に非常に関連するか、ま たは細胞の電気的活性をスイッチオンもしくはオフにすることに非常に関連する 。従って、これらのチャンネルは神経伝達、筋肉収縮および分泌のための細胞の 能力を部分的に制御する。ほとんど全ての正常な信号プロセスにおけるそれらの 不可欠な役割により、カリウムチャンネルを制御する薬剤は病態、例えば糖尿病 および筋肉硬化、心臓不整脈および血管過敏症の処置に有用でありそうである。 種々のタイプのリガンド活性化および電位活性化イオンチャンネルが今ではク ローン化され、そして機能的に発現されている。配列比較およびヒドロパシー分 析によりこれらのチャンネル間の非常に大きな構造的相同性が示されている。各 々のチャンネル配列は種々の様式で結合してチャンネルを形成するトランスメン ブラン・スパン・ドメンの反復モチーフから構成される（この分野の最近の総説 としてAndersonおよびKoeppe，II，Physiol ogical Reviews（1992）Vol．72を参照）。 部位関連突然変異誘発により、研究者が薬剤分子の結合部位に包含される重要 なアミノ酸残基を求めてイオンチャンネルタンパク質の一次構造を探索すること が可能となった。これらの研究は特定のチャンネルサブタイプおよび結合部位に 対して標的化された薬剤の発見を可能にするであろう。今日まで、カリウムや塩 化物を包含するいくつかの種類のイオンチャンネルは構造をベースとする薬剤設 計を考慮する基礎を導く集中的な特徴づけが行われた。 毒素、例えばサソリ毒液からの毒素はイオンチャンネルへの可能性のある薬剤 相互作用部位の規定ならびにチャンネルのための生理学的役割の規定に有用であ ることが証明されている。これらのペプチド毒素は３６−３８残基長であり、３ 個のジスルフィド架橋を含有し、そしてイソ体間の強い配列類似性を共有し、ナ ノモルの親和性でもって電位依存性およびＣａ活性化Ｋチャンネルの両方を阻害 する。毒素のこの群の中には、カリウムチャンネルの特異的サブタイプに結合す る特異的サブタイプがある。シャリブドトキシン（ＣＴＸ）、Ｋチャンネルの特 異的ペプチドポアブロッカーおよびＣａ活性化Ｋチャンネル間の静電的相互作用 が集中的に研究された。シャリブドトキシンは８個の正に荷電した残基（４個の リジン，３個のアルギニンおよび１個のヒスチジン）を有する。静電的な力はＫ チャンネルの負に荷電した口に結 合するＣＴＸに有利であることが知られている。しかしながら、Ａｒｇ２５、Ｌ ｙｓ２７またはＬｙｓ３４をＧｌｎ残基で置換するだけで、チャンネルに対する 毒素の親和性が大きく減少した。これらの３個の残基はＣＴＸ分子の一方の側に 互いに近接して位置され、そしてチャンネルの口と直接接している。他方の側に は中和作用をほとんど示さない５個の荷電した残基がある。それ故に、ＣＴＸ上 の正に荷電した基は２つの方法で（弱い空間静電的作用により、および毒素分子 の一方の側でのチャンネルとの直接および近接接触により）毒素チャンネル相互 作用を促進する。ＣＴＸの溶液構造は最近決定され（Bontems等，Biochemistry （1992）31，7756）、そしてＡｒｇ２５およびＬｙｓ３４がＬｙｓ２７の１０Å 以内に位置しており、そして各々がＣＴＸの高い親和性結合のために重要である ことが示されている。チャンネルの口にあるレセプター部位は広くなければなら ず（＞２２Å）、そしてＣＴＸ分子に適合するために平坦でなければならない。 広い口はＬｙｓ２７が相互作用する選択的Ｋ結合部位を提供するために、非選択 的ポア（孔）中で急激に狭まらなければならない(MillerおよびPark，Biochemis try（1992）31，749およびNeuron（1992）9，307)。これらの研究はＫチャンネ ルの細胞外の口と直接接触するＣＴＸの分子表面を明らかにし、そして単一のＣ ＴＸ分子がチャンネルタンパク質の外部に面する口に位置されているレセプター に結合することによりＫ誘導 経路を物理的に閉鎖することを明らかにする。 上記の情報を用いて、電気的（３個の正電荷）および空間的（全体で６−１８ Åの分離）の両方で重要な３個の結合性残基を真似るＫチャンネルに標的化され たサブユニバーサルライブラリーが設計される。そのようなライブラリーは治療 上の可能性を有する非ペプチドＣＴＸ疑似体を同定することが期待される。式IV の化合物はカリウムチャンネルに標的化されたサブユニバーサルライブラリーを 表す。 式中、 Ｍ₁は直接結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨもしくはＣ≡Ｃを表し、 Ｊ、Ｊ’およびＭは独立して次式：Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ₅₀Ｃ（ＮＲ₅₁）ＮＲ₅₂Ｎ Ｒ₆₅またはＯ（ＣＨ₂）_n'ＮＲ₅₃Ｒ₅₄（式中、Ｒ₅₀、Ｒ₅₁、Ｒ₅₂、Ｒ₅₃、Ｒ₅₄お よびＲ₆₅は独立してＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し、そして ｎおよびｎ’は独立して２−３を表す）で表される基を表し、 ＱおよびＱ’はＨまたは次式：Ｏ（炭素原子数１ないし４のアルキル）Ｔ（式 中、Ｔは炭素原子数１ないし６ のアルキル基、ＣＯ₂Ｒ₅₅、ＯＲ₅₆または次式： （式中、 Ｘ₇はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯを表し、 ｎ”’は１または２を表し、 ＵはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロゲン原子、ＣＦ₃またはＯ Ｒ₅₇を表し、そして Ｒ₅₅、Ｒ₅₆およびＲ₅₇は独立してＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基 を表すが、ただしＱまたはＱ’はＨを表す。 薬学的有用性またはその他の生物学的有用性を有する低分子量化合物を製造お よび選択するための今発明された多数の組合せ方法はユニバーサルライブラリー を効率よく調製されるために使用される。本明細書に記載されるように、多数の 組合せ方法は、組合せ方式で結合された官能基を各々が有する２またはそれ以上 のスカホールド（骨格，scaffold）分子を使用する、化合物の製造方法である。 一般に、２つのスカホールド部分を含む化合物は約１２ないし２０Åの結合のた めに使用され、そして３つのスカホールド部分を有する化合物は約２０ないし３ ５Åの結合を得る。 発明された多数の組合せ方法の効果は、迅速かつ効率よく調製され得る化合物 の数により示される。例えば、 各々が４種の異なる配向に並べられた２０の可能な官能基のうちの２つを含む２ つのスカホールド分子を用いると、１００００００種を越える化合物が得られる 。第３のスカホールド分子での同一パラメーターを用いると１００００００００ ０種を越える化合物を含むユニバーサルライブラリーの調製を可能にする。式Ｉ で表される化合物は本発明に従って製造される化合物のユニバーサルライブラリ ーの一例である。 もう一つの面において、本発明はユニバーサルまたはサブユニバーサルライブ ラリーの調製における場合のように、少量の多数の化合物よりむしろ所望の標的 化合物を大量に調製するために使用される。ユニバーサルまたはサブユニバーサ ルライブラリーを製造する場合、好ましくは、多数の反応容器中に異なる化学反 応を同時に誘導することにより多数の化合物が製造される。好ましくは、反応は 約２５個の反応容器中、より好ましくは約１００個の容器中、そして最も好まし くは標準的な９６ウエルプレート中で同時に誘導される。大量の選択された化合 物を製造するためには、同じ反応が多数の反応容器中で同時に行われる。例えば 、２’，４，５’−トリメトキシビフェニル−４’−カルボン酸、エストロゲン 活性を示すことが知られている化合物（ＣＡ５４：１９５８４ｃ（１９５４）） は下の実施例に記載されるように本発明に従って製造される。 本発明の化合物およびライブラリーは下のスキームＩ に従って製造される。スキームＩには固体支持体上で化合物を合成する好ましい 方法が示されている。しかしながら、本発明のライブラリーおよび化合物はまた 、液相化学を用いて製造され得る。 スキームＩは化合物のユニバーサルライブラリーを調製する本発明の方法を示 す。このスキームに従って、官能基は第１のスカホールド部分に結合されて、ス カホールドと１個または２個の官能基とを含む化合物（化合物３）が得られる。 その後、第２のスカホールド分子（化合物４）は、官能基を第２のスカホールド 部分に付加することにより続けられて付加されて、３または４個の官能基を有し 得る化合物６が得られる。式Ｉ中、Ｍ₁が直接結合である化合物は次いで、化合 物６を固体支持体から切断することにより調製される。Ｍ₁がＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ 、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表す本発明の化合物は実施例４に記載されるように 製造される。 スキームＩにおいて、「ＳＳ」は固体支持体材料、例えばメリフィールド樹脂 として知られる架橋ポリスチレン樹脂(R．S．Merrifield，J．Am．Chem．Soc． （1963）85，2149)である。また、あらゆるその他の適当なポリマー樹脂または その他の支持体材料、例えばシリカ、ガラス、ワタおよびセルロースが使用され る。また、スキームＩにおいて、「ＡＧ」はリンカーへの結合のためのあらゆる 適当な基、例えばＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＨ₂Ｂｒ、ＣＨＯ、ＣＨ₂Ｃｌ、Ｃ Ｈ₂ＳＨ、ＳＨであり、ＶおよびＭ₁は式Ｉにおける場合と同じ意味である。 スキームＩに示されるリンカー基は、それを固体支持体に結合するための第１ のスカホールド（化合物１）と反応され得、合成を完了するのに必要な反応条件 に適当 であり、かつ、合成完了後容易に切断され得るあらゆる基である。適当なリンカ ーは、例えばＯＨ、ＮＨ₂、ハロゲン原子、ＳＨまたはＣＯＯＨ基である。オレ フィン基もまたリンカーとして使用される。そのような場合、例えば化合物１中 のＡＧはＣＨＯであり、そしてウイティッヒ反応を用いて固体支持体に結合され る。オレフィン基が使用される場合、最終生成物はオゾンとの処理またはその他 の公知方法によりリンカーから切断される。スルフィドまたは酸素結合は別の適 当なリンカーである。スルフィドまたは酸素結合が所望のリンカーである場合は 化合物１中のＡＧはＣＨ₂、ハロゲン原子、好ましくはＢｒであり、そして固体 支持体と化合物１との間の結合は化合物１上のＡＧと固体支持体上のＳＨまたは ＯＨ基との間の反応により形成される。合成が完了したら、スルフィドまたは酸 素結合リンカーは、例えば水素化分解、ラネー（登録商標，Raney）ニッケルま たは金属還元体の溶解での処理により切断される。 スキームＩにおけるＰおよびＰ’は芳香族性ヒドロキシ基のための保護基であ る。ＰおよびＰ’は同一であってもよく、また異なり選択的脱保護を可能しても よい。ＰおよびＰ’の選択はまた、合成の残部において使用されるべき化学との 適合性により影響される。好ましい保護基はＣ（Ｏ）ＣＨ₃およびＰｈ−ＣＯ（ 式中「Ｐｈ」はフェニル基である）である。Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃の脱保護は公知方法 に従ってアミンでの処理により行われ、そし てＰｈ−ＣＯ基の脱保護は公知条件および方法を用いて求核試薬、例えばメトキ シドとの処理により行われる。 スキームＩにおいて、Ｘ’およびＹ’はスカホールド環の結合および適当なＭ₁ 基の導入を可能にする基である。環を結合するための好ましい方法は、式中Ｘ ’およびＹ’がそれぞれ有機スズ基およびハロゲン原子またはトリフレート基で あるStilleの方法（J．Am．Chem．Soc．（1987）109，5478-5486）である。以下 はこの方法を用いる例である： ２より多いスカホールド部分を有する化合物が望ましい場合、スキームＩの方 法は、固体支持体からの切断の前に１またはそれ以上の追加のスカホールドを付 加するために必要とされる工程を繰り返すことにより変更される。スキームＩに 示される一般的な方法は、フェニル環以外のスカホールドが使用される場合にも 用いられる。従って、式Ｉに包含される化合物の全ては、異なるスカホールド部 分に適合させるのに必要であるように変更されたスキームＩを用いて製造され得 る。あらゆるそのような必要な変更は有機化学合成分野の専門家には明白である 。 スキームＩにおいて使用されるように、「ＦＧ」は化合物上の異なる部位で同 一であっても、異なっていても よい官能基である。適当な官能基は上の式Ｉにおいて上で定義されたＲ₁ないし Ｒ₆基である。スキームＩは２個のスカホールドと４個の官能基を有する化合物 の製造を示すけれども、３個の官能基を有する化合物は化合物１または化合物４ の代わりに１個の官能基を有するスカホールドを用いて製造される。また、化合 物１および４は酸素を介する官能基の結合を提示する。これらの化合物の適当な 置換により硫黄原子、窒素原子またはＮ−アルキルアミド基は１またはそれ以上 の酸素の代わりに使用され得る。スカホールド上に官能基を導入するための方法 は下の実施例に包含される。 スキームIIは、官能基が（ＣＨ₂）_n'Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ｎ’が０であり、そし てＲ’がＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基である）を用いてスカホー ルド部分に結合される化合物を製造するために使用されるスキームＩの変法であ る。スキームIIにおいて、ＡＧ、Ｘ’、Ｙ’およびＦＧはスキームＩにおけるも のと意味を有する。 スキームIIによれば、結合された２個のシアノ基を有するスカホールド分子（ 化合物８）はまずリンカーを介して固体支持体に結合され、次いで加水分解され て遊離カルボン酸基（化合物１０）が得られる。次に、官能基はＨＮ（ＣＨ₃） ＦＧとの処理により結合され、２個の官能基を有するスカホールド（化合物１１ ）が得られる。次いで、２個のシアノ基を有する第２のスカホールド部分は、官 能基の付加が行われることによりスキームＩに記載されるように結合されて、化 合物１３が得られる。 本発明のライブラリーに包含されるべき化合物は次いで、スキームＩに記載され る如く、必要とされるようにＭ₁基を適合させ、脱保護し、そして固体支持体か ら化合物１３を切断することにより製造される。 スキームIIIは、スカホールド部分の置換基が官能基の付加に先立って保護さ れるスキームIIの変法である。スキームIIIにおいて、Ｘ’、Ｙ’、Ｐ、Ｐ’お よびＦＧはスキームＩにおける場合と同じ意味を有する。 スキームIIIに従って、化合物１４はスキームIIからの化合物１０のＣＯＯＨ 官能基にＨＮ（ＣＨ₃）ＰまたはＨＮ（ＣＨ₃）Ｐ’を付加することにより製造さ れる。化合物１５は次に脱保護、別に所望するならば化合物１４上に官能基を導 入することにより製造される。化合物１６は次にスキームＩに記載されたスカホ ールド部分を結合するための操作を用いて化合物１５に付加されて化合物１７が 得られる。次に、化合物１８は脱保護、別に所望するならば化合物１７上への官 能基を導入することにより製造される。スキームＩに記載されるように、本発明 のライブラリーに包含される化合物は必要とされるようにＭ₁基を適合させ、脱 保護し、そして固体支持体から化合物１８を切断することにより調製される。 スキームIVは、官能基がスカホールド部分にＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）残基を介し て結合される化合物を製造する別の方法を記載する。スキームIVにおいて、Ｘ’ 、Ｙ’、Ｐ、Ｐ’およびＦＧはスキームＩにおける場合と同じ意味を有する。 スキームIVにおける出発化合物（化合物１９）は標準的方法により製造される 。本発明のライブラリーに包含される化合物は化合物２３を固体支持体から切断 することにより調製される。 また、２またはそれ以上のスカホールドは１または２個の官能基で独立して誘 導体化され、次いで収束的アプローチにおいて結合される。このアプローチの好 ましい方法において、２つのスカホールドは独立して分離したリンカーを介して 分離した固体支持体材に結合される。リンカーおよび固体支持体は同一であって も、異なって いてもよい。スカホールドは、場合により、本明細書に記載されるように保護さ れるか、または区別される側鎖を導入するためのハンドル(handle)を有し得る。 各スカホールドに１または２個の官能基を結合した後、１つの誘導化スカホール ドはその固体支持体から切断され、次に適当なカップリング反応によりその他の スカホールドに再結合されてもよい。あらゆる追加の所望または必要合成変換（ 例えば側鎖保護基の除去）の後、官能化されたスカホールドは残りの固体支持体 から切断されて本発明のライブラリーの化合物が得られる。 ２より多いスカホールドを有する化合物が所望される場合、第３のスカホール ドが独立して官能化され、次いで固体支持体に結合されたその他のスカホールド の一方または両方に所望の様式で結合されるか、または２つの戦略の組合せが使 用され得、それにより２つのスカホールドが本明細書のスキームに記載されたよ うに（線状アプローチで）固体支持体上に一緒に結合され、次いで別の固体支持 体から誘導された第３の官能化スカホールドが結合される。あらゆる場合におい て、２またはそれ以上のスカホールドが並列して同時に別々に官能化され得る。 開示された発明は、本発明のライブラリーおよび化合物の製造の際の中間体と して有用である下式Ｖの化合物を包含する： 式中、 ＷはＨまたは次式： で表される基を表し、 Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｒ’₄、Ｒ’₅、Ｒ’₆は保護基または式Ｉにおいて定義 されたようなＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆を表すが、ただしＲ’₁ないし Ｒ’₆の少なくとも１つは保護基を表し、 Ｖ’は式Ｉにおいて定義されたようなＶを表すか、または固体支持体への結合 を表し、そして 残りの記号は式Ｉにおいて定義されたものと同じ意味を表す。 式Ｖにおいて使用されるように、保護基は使用される合成条件を考慮して適当 である十分に公知の保護基のいずれかである。好ましい保護基はＣ（Ｏ）ＣＨ₃ およびＰｈ−ＣＯである。 式Ｉの化合物のライブラリーの調製は、薬学的または その他の生物学的有用性を有する化合物を製造および選択する本発明の方法にお ける第１段階である。ライブラリーが調製された後、それらは試験管内および生 体内での広範囲のアッセイにおいて試験される。該アッセイでは生物学的活性が 予測され、そして一般に上記化合物を当該の生物学的標的と接触させ、そして該 化合物と生物学的標的との間の相互作用の強さを測定することを包含する。その ようなアッセイは十分に公知であり、そして酵素阻害アッセイ、例えばプロテイ ンキナーゼＣおよびアンギオテンシン変換酵素、レセプター結合アッセイ、例え ばセロトニンおよび興奮性アミノ酸、例えばカルシウム、カリウムおよび塩化物 をブロックするイオンチャンネル、および転写因子相互作用を包含するが、これ らに限定されない。一般に、試験管内で同定されるあらゆる活性は、利用可能で あるならば適当な動物モデルにおける評価により確認され、そしてヒトへの薬学 的活性を予測する。下の実施例は薬学的有用性を有する本発明の化合物を選択す るために有用であるアッセイを包含する。 薬剤として有用である式Ｉで表される化合物は通常の投与単位形態、例えばカ プセル、錠剤または注射製剤で投与され得る。使用され得る薬学的担体は、とり わけシロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイルおよび水を包含する。同様に 、担体または希釈剤はあらゆる時間遅延剤、例えばグリセリルモノステアレート またはグリセリルジステアレートを単独で、またはワックスと一緒に 包含され得る。固体担体の量は広範囲に変化するであろうが、しかし好ましくは 投与単位あたり約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体が使用されるならば、 製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばア ンプル、または水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。 薬学的製剤は、必要である場合には錠剤形態のために混合、粒化および圧縮す るか、または所望の経口または非経口の最終生成物を得るのに適当なものとして 、成分の混合、充填および溶解を包含する薬剤師の慣用の技術に従って製造され る。 本発明の薬学的に有用な化合物の投与量は有効量、すなわち活性化合物０．１ −１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０−１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され る不都合な毒性を生じない所望効果を得るのに必要な量である。選択された投与 量は治療の必要な患者に１日あたり１−５回、経口で、腸から、丸薬注入により 、または点滴により投与される。 実施例 下記の実施例は、本明細書に開示された発明の範囲を説明するものであって、 限定を意図するものではない。 実施例１ Ｍ₁が結合である式Ｉの化合物の一般的方法 固形基材上へのフェニル環の導入：乾燥ピリジン６０ｍＬ中の、メリフィール ド樹脂（５ｇ：１．４２ミリモルＣｌ／ｇを含有）と〔スタンナン化されたベン ジルアルコールの製造において有用な一般的な方法のための（参照：Wynberg an d Meijer，Org．React.(1982)65，１; Hodgson et al.，J．Amer．Chem．Soc.(1 929)1639，とAziaian，J．Orgmetal．Chem.(1981)215 ,49）〕適当に置換された スタンナン化ベンジルアルコール（２５ミリモル）を室温で４８時間にわたり攪 拌した。ポリマーを大気中でろ過し、ピリジン２５ｍＬで４回、エーテル２５ｍ Ｌで１回洗浄し、エーテルを使用するソックスレー抽出器で８時間洗浄しそして 減圧下（in vacuo）乾燥した。 アセテート基の除去と側鎖を含む官能基の導入：上記の樹脂に結合した物質を アセトン中に入れそして２Ｎの水酸化アンモニウムを添加しそして溶液を２４時 間にわたり室温に放置した（Haslam et al.，J．Chem．Soc.(1964)2137）。樹脂 をろ過し、洗浄しそして次の一般的アルキル化スキームに処した（Venuti et al .，J．Med．Chem.(1988)31,2132）。樹脂に結合した物質（８.３ミリモル）をＣ ＨＣｌ₃ １００ｍＬとＭｅＯＨ５０ｍＬの混合物中に入れそして無水炭酸カリウム（５. ０ｇ，３６.１８ミリモル）を添加した（溶解性に問題がある場合は、１８−ク ラウン−６を添加することができる。）。その反応物を５０℃で１５分間にわた り加熱し、次いで側鎖のブロマイド（９.２４ミリモル）を添加しそして混合物 を４時間にわたり還流した。ろ過の後、残留物を洗浄した。 ３−ベンジルオキシ−５−アセトキシフェノールトリフレートの製造：フロロ グルシノール（１６.２ｇ，０.１モル）をＨ₂Ｏ中に溶解／懸濁した。１０％Ｎ ａＯＨでｐＨを８に調節した。ブロモベンゼン（３００ｍＬ）を添加しそしてＮ ａＯＨ（６０ｍＬ）と塩化ベンゾイル（１８ｍＬ）を滴下ロートから一緒に３０ 分間にわたり添加した。反応物を追加の１時間にわたり攪拌し、ろ過し、ブロモ ベンゼン１５０ｍＬで洗浄しそして次にｐＨ７になるまで温水５００ｍＬで２回 洗浄した。洗浄水を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で逆抽出し、乾燥しそして蒸 発した。合わせた固体を減圧下乾燥しそして酢酸エチル９０ｍＬとヘキサン８０ ｍＬから再結晶して所望化合物７.７ｇ（３３％、最適化していない）を得た。 この物質（２１.８ｇ，９４.６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２２０ｍＬ）中に溶解 しそしてトリエチルアミン（６６ｍＬ，０.４７３モル）と無水酢酸（２６.７８ ｍＬ，０.２８３モル）を添加した。反応物を氷浴中で冷却しＤＭＡＰ（２.３１ ｇ）を添加した。混合物を一夜にわたり攪拌しそしてこの間室温に暖まるに任せ た。反応物を 酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水，飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、酢酸エチル で逆抽出し、乾燥しそして蒸発した。残った物質をシリカゲルに素早く通過させ ；ヘキサン／酢酸エチル４：１で溶出することにより精製した。所望生成物２９ .５９ｇ（収率：９９％）を得た。この物質（１.０ｇ、３.１８ミリモル）をベ ンゼン（８ｍＬ）／エタノール（１０ｍＬ）にアルゴン下溶解した。エタノール （４ｍＬ）中の水酸化カリウム（１７８ｍｇ，３.１８ミリモル）を１０分間に わたり滴下して添加した。反応物を１０分間にわたり攪拌し、エーテルで希釈し 、０.５ＭＨ₂ＳＯ₄，飽和ＮａＨＣＯ₃水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、エーテルで 逆抽出し、乾燥しそして蒸発した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ ヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製した。所望の生成物を０.９１ｇ，収率８ ２％で得た。この物質（５.８６ｇ，２１.５ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し 氷中で冷却した。トリエチルアミン（４.５ｍＬ，１.５ｅｑ）に続けて無水トリ フルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)（３.９８ｍＬ，２３.６ミリモ ル）を滴下して添加した。この最後の混合物にＤＭＡＰ（１３０ｍｇ，０.０５ ｅｑ）を添加した。５分間攪拌した後、反応物を酢酸エチル５００ｍＬで抽出し 、０.５ＭＨ₂ＳＯ₄（２００ｍＬ）、飽和ＮＨＣＯ₃水（２００ｍＬ）、飽和Ｎａ Ｃｌ水で洗浄し、そして酢酸エチルで逆抽出した。乾燥し、ろ過しそして蒸発し た。フラッシュクロマトグラフィー(W.C.Still et al.，J．Org．Chem.(1978)43 ，2923)(ヘキ サン／酢酸エチル；１９：１)で精製し所望のトリフレート６.２２ｇ（収率：７ ２％）を得た。 有機スタンナン類によるアリールトリフレートのパラジウム−触媒交叉カップ リング：一般的方法(Saa et al.,J．Org．Chem.(1992)57，678及びibid(1993)58 ,1963)。 フェノールトリフレート（０.５ミリモル）、無水ＬｉＣｌ（０.１７１ｇ，４ .２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.０７９ｇ、０.３０ミリモル）及 びＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）（０.０３７ｇ、０.０６ミリモル）をＤＭＦ中（４.５ ｍＬ）中に懸濁する。樹脂に結合した有機スタンナンを添加しそして阻害剤（２ ，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）の結晶を添加した。次い で混合物をアルゴンの不活性雰囲気下、１２０℃で２−８時間にわたり加熱した 。樹脂をろ過しそして洗浄した。 アセテート基の除去（ａ）、側鎖の導入（ｂ）、ベンゾエート基の除去（ｃ） 、側鎖の導入（ｄ）； 段階（ａ）、（ｂ）と（ｄ）は上述のように実施した。ベンゾエート基の除去 は、ベル(Bell)(Tet．Lett.(1986)27，2263)により記述されたようにして実施さ れた。樹脂に結合した物質（０.００５モル）をトルエン（２０ｍＬ）中へ入れ そしてｎ−ブチルアミン（３.６５ｇ，０.０５モル）を添加した。混合物を室温 で３時間にわたり攪拌し次いで樹脂をろ過しそして洗浄した。 全ての保護基の除去：樹脂に結合した物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中に入れ そしてトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ） を添加した。混合物を室温で１時間にわたり攪拌しそして樹脂をろ過しそして洗 浄した。 最終生成物の樹脂からの脱離：酢酸パラジウム（II）（３モルｅｑ）を温（４ ０℃）ＤＭＦ（約１０ｍＬＤＭＦ／（樹脂ｇ））に溶解しそして樹脂を添加した 。１５分間樹脂の膨潤と触媒拡散をさせ、反応物を水素と共に大気圧で振とうし た。樹脂は黒色に変りそして２４時間にわたり水素吸収を継続した。触媒と樹脂 をろ過により除きＤＭＦ中の最終生成物を得た(Schlatter et al.,Tet．Lett．( 1977)2851）。 ヘテロ芳香族系の製造：フェニル基が複素環により置き換えられた相当する化 合物は、下記のようにカップリング段階を若干変更して上述の一般的方法により 合成できる。各々の変更は文献に強力な先例がある。そのようにして全て複素環 の型又はフェニル環と複素環の組み合わせ型を含むその系は合成できる。概して 、２個の（又はそれより多い）フェニル環をカップリングするのに使用されると きと同じ化学を、混合系の、又は純系の複素環系製造するために利用できる。 例えば、ゴダルド(Godard)et al.,(Tetrahedron(1992)48,4123)は、ビフェニ ル構成に利用されたスズキ型又はスチレ型のカップリングのどちらを使用しても 、優れた収率でのフェニル−ピリジルとピリジル−ピリジルのカップリング反応 を示している。更に、これらの著者は、我々の提案した利用と類似のＯ−アルキ ル置換した置換物にその反 応を実施している。 下記の一般的方法は、スズキ型条件下でのピリジン環とのフェニル環のカップ リングを説明している。トルエン（２０ｍＬ）中の樹脂上のフェニル硼酸（硼酸 ３.９６ミリモル）に、エチルアルコール１.７ｍＬとトルエン２０ｍＬ中の、沃 化ピリジン（３.３ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニル）ホスフ ィン（０.１１５ｇ，０.１ミリモル）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液３ｍＬ）の 溶液を添加した。その反応物をアルゴン下で１２時間にわたり還流した。所望の 生成物を、樹脂に結合した物質のろ過と洗浄後に得た。 下記の方法は（ゴダルド(Godard)et al.,から採用した）スチレ法を使用する 、ピリジン様システムとのピリジン環のカップリングを説明する。ジオキサン（ ２５ｍＬ）中の（２−キノリル）トリメチルスタンナン（スタンナン基準で２. ４ミリモル）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−ピリジルトリフレート（２ミ リモル）とＬｉＣｌ（０.２５４ｇ，６ミリモル）の溶液に添加した。パラジウ ムテトラキス（トリフェニル）ホスフィン（６９ｍｇ、３％）を添加しそしてそ の混合物を１７ないし７２時間にわたり還流した。ろ過と洗浄をして樹脂に結合 した生成物を得た。 Terashima et al.(Heterocycles(1985)23．2375)は、パラジウム触媒存在下の 臭素化物とのボランの反応を利用する、フェニル、ピリジル、チエニル及びフラ ニル化合物との窒素含有複素環のカップリングを記載している。その 反応は、置換基がいずれかの環の２と３位に結合している場合に起こるので、本 来一般的であるように見える。収率は中程度ないし優れている。 最後に、複素環を一緒にカップリングする範疇を扱っているレビューは、カリ ニン(Kalinin)(Russ．Chem．Rev．(1991)60,339)により見出され得る。 実施例２ １−メチル−２，５′−ジエトキシグアニジノ−３′−オキシベンジルビフェ ニルの製造 中間体の製造： ４−（トリメチルスタンニル）−２−アセトキシベンジルアルコール（Ａ）： スタナン化されたベンジルアルコールの製造に使用される方法：Wynberg and Me ijer，Org．React.(1982)65，1; Hodgson et al.，J．Amer．Chem．Soc.(1929)1 639 ，とAziaian，J．Orgmetal．Chem.(1981)215 ,49。 （２−Ｎ−ＰＭＣ−グアニジノ）−（１−メタンスルホニル）エタノール（Ｂ ）：エタノールアミン（１０.０ｇ，０.１６３モル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ ）中に溶解しそしてイミダゾール（２４.４１ｇ，０.３５８モル）を添加した。 反応物を０℃に冷却しそしてＴＢＤＭＳ（２７.１４ｇ，０.１８モル）を添加し た。混合物を０℃で２時間にわたり次いで室温で追加の２時間にわたり攪拌した 。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加しそして混合物を０.５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄（４００ｍＬ）、飽和ＮＨＣＯ₃水（４００ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ 水により洗浄し、乾燥し、蒸発しそしてその儘使用する物質（１２.０ｇ、収率 ４２％）を得た。ホルムアミジンスルホン酸（１.０ｇ，８.０５ミリモル；Tet ．Lett．（1988）29．3183）と上述の物質（１.４１ｇ、８.０５ミリモル）を乾 燥メタノール（１０ｍＬ）中に溶解しそして室温で２時間にわたり攪拌した。溶 媒を減圧下留去しそして生成物をアセトン（２７ｍＬ）に溶解し、水（７ｍＬ） とＮａＯＨ（１０ｍＬ，３.２Ｍ）を添加した。反応物を０℃まで冷却しそして アセトン（８ｍＬ）中のＰＭＣＣｌ(３.６６ｇ，カナダ，アルバータ，レイロケ ミカルス(Raylo Chemicals))を添加した。０℃での１時間にわたる攪拌の後、反 応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水、水及び飽和ＮａＣｌ水の各２５ ｍＬでもって各１回洗浄し、乾燥しそして蒸発した。生成物をフラッシュクロマ トグラフィー（シリカ，ヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製し所望の生 成物１.７１ｇ（４６％）を得た。生成物（０.５７ｇ，１.２３ミリモル）をＴ ＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却しそしてフッ化テトラアンモニウム（ ３７１ｍｇ、１.４２ミリモル）を添加した。３０分後に、反応物を、酢酸エチ ルに希釈し、２５ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ水、水及び飽和ＮａＣｌ水でもって各１ 回洗浄し、乾燥しそして蒸発する後処理に処した。生成物をフラッシュクロマト グラフィー（シリカ，ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール；１９：１）により精製し所望 の生成物０.４３ｇ（９４％）を得た。この物質（６４ｍｇ、０.１８６ミリモル ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しそしてＤＭＡＰ（２.２ｍｇ ）を添加した。塩化メタンスルホニル（３５.６ｍｇ、０.２０４ミリモル）を添 加しそして反応を２０分後に終了した。混合物の蒸発の後、精製（シリカ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂）して所望の生成物９５ｍｇ（収率：９２％）を得た。 ３−ベンジルオキシ−５−アセトキシフェノールトリフレート（Ｃ）：フロロ グルシノール（１６.２ｇ、０.１モル）をＨ₂Ｏ中に溶解／懸濁した。１０％Ｎ ａＯＨでｐＨを８に調節した。ブロモベンゼン（３００ｍＬ）を添加しそしてＮ ａＯＨ（６０ｍＬ）と塩化ベンゾイル（１８ｍＬ）を滴下ロートから一緒に３０ 分間にわたり添加した。反応物を追加の１時間にわたり攪拌し、ろ過し、ブロモ ベンゼン１５０ｍＬで洗浄しそして次にｐＨ７になるまで温水５００ｍＬで２回 洗浄した。洗浄水を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で逆抽出し、乾燥しそして蒸 発した。合わせた固体を減圧下乾燥しそして酢酸エチル９０ｍＬとヘキサン８０ ｍＬから再結晶して所望化合物７.７ｇ（３３％、最適化していない）を得た。 この物質（２１.８ｇ，９４.６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２２０ｍＬ）中に溶解 しそしてトリエチルアミン（６６ｍＬ，０.４７３モル）と無水酢酸（２６.７８ ｍＬ，０.２８３モル）を添加した。反応物を氷浴中で冷却しＤＭＡＰ（２.３１ ｇ）を添加した。混合物を一夜にわたり攪拌しそしてこの間室温に暖めるに放置 した。反応 物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水，飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、酢酸エ チルで逆抽出し、乾燥しそして蒸発した。残った物質をシリカゲルに素早く通過 させ；ヘキサン／酢酸エチル４：１で溶出することにより精製した。所望生成物 ２９.６ｇ（収率：９９％）を得た。この物質（１.０ｇ，３.１８ミリモル）を ベンゼン（８ｍＬ）／エタノール（１０ｍＬ）にアルゴン下溶解した。エタノー ル（４ｍＬ）中の水酸化カリウム（１７８ｍｇ，３.１８ミリモル）を１０分間 にわたり滴下して添加した。反応物を１０分間にわたり攪拌し、エーテルで希釈 し、０.５ＭＨ₂ＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、エーテル で逆抽出し、乾燥しそして蒸発した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製した。所望の生成物を０.９１ｇ（収率 ８２％）得た。この物質（５.８６ｇ，２１.５ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解 し氷中で冷却した。トリエチルアミン（４.５ｍＬ、１.５ｅｑ）に続けて無水ト リフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)（３.９８ｍＬ，２３.６ミリ モル）を滴下して添加した。この最後の混合物にＤＭＡＰ（１３０ｍｇ，０.０ ５ｅｑ）を添加した。５分間攪拌した後、反応物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈 し、０.５ＭＨ₂ＳＯ₄（２００ｍＬ）、飽和ＮＨＣＯ₃水（２００ｍＬ）、飽和Ｎ ａＣｌ水で洗浄し、そして酢酸エチルで逆抽出した。乾燥し、ろ過しそして蒸発 した。フラッシュクロマトグラフィー）（ヘキサン／酢酸エチル；１９：１）で 精製し所望のトリ フレート６.２２ｇ、収率：７２％）を得た。 Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−１−ブロモエチルアミン（Ｄ）：GoelとBeylin(Org．Prep． Proc．Int．(1987)19,78)。 最終生成物の製造： 固形基材上へのフェニル環（Ａ）の導入：乾燥ピリジン６０ｍＬ中の、メリフ ィールド樹脂（５ｇ：１.４２ミリモルＣｌ／ｇを含有）とスタンナン化ベンジ ルアルコール（Ａ、２５ミリモル）を室温で４８時間にわたり攪拌した。ポリマ ーを大気中でろ過し、ピリジン２５ｍＬで４回、エーテル２５ｍＬで１回洗浄し 、エーテルを使用するソックスレー抽出器で８時間洗浄しそして減圧下（in vac uo）乾燥した。 アセテート基の除去と側鎖を含む官能基（Ｂ）の導入：上記の樹脂に結合した 物質をアセトン中に入れそして２Ｎの水酸化アンモニウムを添加しそして溶液を ２４時間にわたり室温に放置した（Haslam et al.，J．Chem．Soc.(1964)2137） 。樹脂をろ過し、洗浄した。樹脂に結合した物質（８.３ミリモル）をＣＨＣｌ₃ １００ｍＬとＭｅＯＨ５０ｍＬと無水炭酸カリウム（５.０ｇ，３６.１８ミリモ ル）の混合物中に入れそしてを添加した（溶解性に問題がある場合は、１８−ク ラウン−６を添加することができる。）。その反応物を５０℃で１５分間にわた り加熱し、次いで側鎖のメシラート（Ｂ、９.２４ミリモル）を添加しそして混 合物を４時間にわたり還流した。ろ過の後、残留物を洗浄 した。 樹脂に結合したＡによるアリールトリフレートのパラジウム−触媒交叉カップ リング： フェノールトリフレート（０.５ミリモル）、無水ＬｉＣｌ（０.１７１ｇ，４ .２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.０７９ｇ、０.３０ミリモル）及 びＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）（０.０３７ｇ、０.０６ミリモル）をＤＭＦ中（４.５ ｍＬ）中に懸濁する。樹脂に結合した有機スタンナンを添加しそして阻害剤（２ ，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）の結晶を添加した。次い で混合物をアルゴンの不活性雰囲気下、１２０℃で２−８時間にわたり加熱した 。樹脂をろ過しそして洗浄した。 アセテート基の除去（段階ａ）、側鎖（Ｂ）の導入（段階ｂ）、ベンゾエート 基の除去（ｃ）、側鎖（Ｄ）の導入（段階ｄ）； 段階（ａ）、（ｂ）と（ｄ）は上述のようにして側鎖（Ｄ）を使用する段階ｄ により実施した。ベンゾエートの除去は、ベル(Bell)(Tet．Lett.(1986)27，226 3)により記述されたようにして実施された。樹脂に結合した物質（０.００５モ ル）をトルエン（２０ｍＬ）中へ入れそしてｎ−ブチルアミン（３.６５ｇ，０. ０５モル）を添加した。混合物を室温で３時間にわたり攪拌し次いで樹脂をろ過 しそして洗浄した。 全ての保護基の除去：樹脂に結合した物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中に入れ そしてトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ） を添加した。混合物を室温で１時間にわたり攪拌しそして樹脂をろ過しそして洗 浄した。 最終生成物の樹脂からの脱離：酢酸パラジウム（II）（３モルｅｑ）を温（４ ０℃）ＤＭＦ（ＤＭＦ約１０ｍＬ／（樹脂ｇ））に溶解しそして樹脂を添加した 。１５分間樹脂の膨潤と触媒拡散をさせ、反応物を水素と共に大気圧で振とうし た。樹脂は黒色に変りそして２４時間にわたり水素吸収を継続した。触媒と樹脂 をろ過により除きＤＭＦ中の最終生成物を得た(Schlatter et al.,Tet．Lett．( 1977)2851）。 実施例３ ２′，４，５′−トリメトキシビフェニル−４′−カルボン酸の製造 中間体の製造： ４−（トリメチルスタンニル）−２，５−ジアセトキシ安息香酸（Ａ）： こ の化合物は４−ブロモ−２，５−ジアセトキシ安息香酸から製造され、そしてそ の製造はKamil et al.，Pak．J．Sci．Ind．Res.(1971)14,59に記載されており 、Aziaian(J．Orgmetal．Chem.(1981)215 ,49)の一般的方法に従って臭素化合物 を相当するトリメチルスタナン化合物に変換することによる。 ４−メトキシフェノールトリフレート（Ｂ）：４−メトキシフェノール（アル ドリッチ(Aldrich),１.２４ｇ、１０.０ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し氷中 で冷却した。 トリエチルアミン（２.１ｍＬ，１.５ｅｑ）に続けて無水トリフルオロメタンス ルホン酸(triflic anhydride)（０.９８ｍＬ，１１.０ミリモル）を滴下して添 加した。この最後の混合物にＤＭＡＰ（６０ｍｇ，０.０５ｅｑ）を添加した。 ５分間攪拌した後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、０.５ＭＨ₂ＳＯ₄（ ２０ｍＬ）、飽和ＮＨＣＯ₃水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、そして 酢酸エチルで逆抽出した。乾燥し、ろ過しそして蒸発した。フラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；１９：１）で精製し所望のトリフレート２ .３８ｇ、収率：９３％）を得た。 最終生成物の製造： 固形基材上へのフェニル環（Ａ）の導入：メリフィールド樹脂（５ｇ：１.４ ２ミリモルＣｌ／ｇを含有）とスタンナン化安息香酸（Ａ、２５ミリモル）をメ リフィールド(Merrifield)(J．Amer．Chem．Soc.(1963)85,2149)により記述され ているようにして反応させた。ポリマーを大気中でろ過し、ピリジン２５ｍＬで ４回、エーテル２５ｍＬで１回洗浄し、エーテルを使用するソックスレー抽出器 で８時間洗浄しそして減圧下（in vacuo）乾燥した。 アセテート基の除去とメチル基の導入：樹脂に結合した物質をアセトン中に入 れそして２Ｎの水酸化アンモニウムを添加しそして溶液を２４時間にわたり室温 に放置した（Haslam et al.，J．Chem．Soc.(1964)2137）。樹脂をろ過し、洗浄 した。樹脂に結合した物質（８.３ミリモル）を 過剰のジメチル硫酸(５.２３ｇ、４１.５ミリモル；Org Synth．Coll.(1941)Vol ．I，58)で徹底的にメチル化した。ろ過の後、残留物を洗浄した。 樹脂に結合したＡによるアリールトリフレート（Ｂ）のパラジウム−触媒交叉 カップリング： フェノールトリフレート（０.５ミリモル）、無水ＬｉＣｌ（０.１７１ｇ，４ .２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.０７９ｇ、０.３０ミリモル）及 びＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）（０.０３７ｇ、０.０６ミリモル）をＤＭＦ中（４.５ ｍＬ）中に懸濁する。樹脂に結合した有機スタンナンを添加しそして阻害剤（２ ，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）の結晶を添加した。次い で混合物をアルゴンの不活性雰囲気下、１２０℃で２−８時間にわたり加熱した 。樹脂をろ過しそして洗浄した。 全ての保護基の除去：標準のメリフィールド法(Merrifield，J．Amer．Chem． Soc.(1963)85,2149)を使用した。触媒と樹脂をろ過により除いて最終生成物を得 た。 実施例４ 式中、Ｍ₁がＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃである式Ｉの化合物の 製造のための一般的方法 スキームＶとＶａ及びそれに続く方法は表題の化合物を製造するための方法を 記述している。 樹脂３１の製造： ２−メトキシフェニル酢酸メチルは、２−メトキシフェニル酢酸エステル（１ ０.２ｇ、６１.３ミリモル）、無水メタノール７０ｍＬと濃硫酸１.５ｍＬを１ 時間にわたり還流することにより製造される。溶媒を留去しそして油状物をジエ チルエーテル１００ｍＬ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄し、乾燥し、ろ 過しそして蒸発して９.２６ｇ（８３％）の２−メトキシフェニル酢酸メチルを 得る。テトラクロロエタン６ｍＬに溶解したこの物質（１０.０ｇ、５５.０ミリ モル）を、塩化２−ブロモプロピオニル（５.７ｍＬ、５６.５ミリモル）が添加 してある、テトラクロロエタン５０ｍＬ中のＡｌＣｌ₃（１５ｇ、１１２ミリモ ル）へ（反応混合物の温度が５０℃を超えないことを確実にしながら）添加しそ して混合物を４５℃で２０分間にわたり加熱した。反応物を５０℃で５時間にわ たり次いで室温で１０時間にわたり攪拌し、１５０ｍＬの氷上へ注ぎそして濃Ｈ Ｃｌ０.５ｍＬを添加した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出しそして有機層を１０％ ＮａＯＨとＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、ろ過しそして蒸発して濃紫赤色の油状物を 得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、初めに５０％ヘキサン −ＣＨ₂Ｃｌ₂、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）により精製して、粘稠性油として［３ −（２−ブロモプロピオニル）−６−メトキシフェニル］酢酸メチル１１.６ｇ （収率：６６％）（Ｒ_f＝０.４４（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂））を得た。この物質 （１１.４ｇ、３６.３ミリモル）をアセト ン７０ｍＬに溶解しそして濃ＨＣｌ １５ｍＬ、Ｈ₂Ｏ ２０ｍＬを添加しそし て得られた溶液を６時間にわたり還流した。揮発性物質を留去して油／水の混合 物を得てそれを次にＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍＬ中に溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣ Ｏ₃水１５０ｍＬで抽出した。次いで水性液を取り出しそして濃ＨＣｌでｐＨ＝ １に酸性化した。次に水性混合物を急いでＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍＬで抽出した。次 いで有機層を乾燥し、ろ過しそして蒸発し、白色固体（Ｒ_f＝０.６（ＳｉＯ₂、 １０％メタノール−ＣＨ₂Ｃｌ₂））としての６.０ｇ（６４％）を得た。２−メ チル−２−プロパンチオールのナトリウム塩（０.９ｇ、８．８２ミリモル）に 水素化ナトリウム（０.２５ｇ、１１.３ミリモル）と無水テトラヒドロフラン１ ５ｍＬを添加しそして混合物を０℃に冷却した。その混合物に無水ＴＨＦ１５ｍ Ｌに溶解した上述の［３−（２−ブロモプロピオニル）−６−メトキシフェニル ］アセテート（１.５ｇ、５.８４ミリモル）を１０分間にわたり添加した。添加 の後、反応混合物を室温で窒素下１８時間にわたり攪拌し、揮発性物質を留去し 、水８０ｍＬに溶解しそして水性物をジエチルエーテル１００ｍＬで洗浄した。 次いで水相を濃ＨＣｌ１ｍＬで酸性化し（ｐＨ＝１）そしてエーテルで抽出した 。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過しそして蒸発して１.７５ｇのｔｅｒｔ−ブチ ルチオエーテルを得た：このチオエーテルは更に精製しないで使用される。この 材料１.７５ｇ（５.６４ミリモル）に、ＤＭＦ２ｍＬ、濃酢酸４ｍＬそしてＨ₂ Ｏ１ｍＬを添加し た。次いでその溶液に２−ニトロベンゼンスルフェニルクロライド（１.６ｇ、 ８.４４ミリモル）を添加しそして２４時間にわたり攪拌した。揮発性成分を減 圧下除きて油／水の混合物を得た。次にその混合物にＨ₂Ｏ １５ｍＬを添加し て氷点まで冷却し、そして一夜にわたり凍結乾燥した。凍結乾燥の後、残存固体 をＣＨ₂Ｃｌ₂中に取りそしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、（初め にＣＨ₂Ｃｌ₂で、次いで５０％ジエチルエーテル−ＣＨ₂Ｃｌ₂でそして次に１０ ％メタノール−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離））により精製して黄色油を単離しそしてそれ は放置すると黄色の結晶性固体（Ｒ_f＝０.３７（ＳｉＯ₂、１０％メタノール− ＣＨ₂Ｃｌ₂））１.４１ ン０.８７ミリモル）、ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬとＤＩＥＡ（６.４６ミリモル）をペ プチド合成容器中に入れそして混合物を５分間振とうし次にＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し た。これにＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬを添加し次いでＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬ中の上記から の３−［２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］プロピオニル］−６−メトキシ フェニル酢酸（０.９ｇ、２.２ミリモル）を添加しそして混合物を３０秒間にわ たり振とうした。その混合物にジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（３. １ｍＬ、２.１ミリモル）を添加しそして混合物を７時間にわたり振とうし、ろ 過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂、メタノール、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄 した。その樹脂を真空ポンプ下に数時間置き、黄色固体として最後の樹脂物質を ３.２ｇを得た。樹脂上のジスルフィドの量は、４９０ｎｍにおける改善エルマ ン分光光度計測定法により測定した（ジスルフィド０.１８ミリモル／樹脂ｇ） 。 ３３又は５４を得るための、単−又は二−酸素置換ブロモベンジルブロマイド ３２、又は単−又は二−酸素置換トリアルキルスタンニルベンジルブロマイド５ ３の樹脂上への導入：単−又は二−酸素置換ブロモベンジルブロマイド３２は、 当業者に周知の方法により製造することができる。例として下記の実施例５を参 照して欲しい。所望される場合のトリメチルスタンニル基は、５３を得るために 、ブロモベンゼン３２への終わりから２番目の中間体であるトリル化合物（８. ７８ミリモル）を、ヘキサメチルジチン（５ｇ、１５.２６ミリモル）を添加し たトルエン（８．８ｍＬ）中、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７１ｍｇ、０.０６１ミリモ ル）と反応させることにより導入することができる。反応物を１２０℃で１.５ 時間にわたり加熱しそして後処理と精製をして所望の生成物を得た。ベンジルブ ロマイドへの変換は、標準条件下でのＮＢＳとの反応により起こる。 上述の樹脂３１（２.３ｇ、０.４３ミリモル）へ、ＤＭＦ１５０ｍＬ、β−メ ルカプトエタノール（０.２５ｍＬ、３.５ミリモル）とジイソプロピルエチルア ミン（０.４ｍＬ、２.３ミリモル）を添加しそして混合物を２−３分間にわたり 振とうし、ろ過しそしてこの操作をＢＭＥとＤＩＥＡの 同量を使用して更に２回繰り返した。次いで樹脂を、ＤＭＦで５回、メタノール で３回、ＣＨ₂Ｃｌ₂で４回そして次にＤＭＦで３回洗浄した。次にその樹脂に、 ＤＭＦ１５ｍＬに溶解した３２又は５３（１.２１ミリモル）を添加し次いでＤ ＩＥＡ（０.５ｍＬ、２.８７ミリモル）を添加しそして混合を６.５時間にわた り振とうし、ろ過しそしてＤＭＦで５回、メタノールで３回そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で ６回洗浄した。そして樹脂をポンプ減圧下で乾燥して３３又は５４をを得た。 ３４又は５５を得るための、アセテート基の除去、側鎖の導入、ベンゾエート 基の除去及び側鎖の導入：樹脂に結合した物質（４６.０ｇ、８.３ミリモル）を アセトン（３００ｍＬ）中に入れそして過剰の２Ｎの水酸化アンモニウムを添加 しそして溶液を２４時間にわたり室温に放置した（Haslam et al.，J．Chem．So c.2137(1964)）。樹脂をろ過し、洗浄し、そして下記の一般的なアルキル化スキ ームに処した(Venuti et al.，J．Med．Chem.31，2132(1988))。 要求されるブロマイドは、必要とされるまま又は標準の酸で解離する保護基で 保護されるのを要求する側鎖を持つブロマイドとして市販品で入手できる。又は アルコールであって、当業者に周知の方法により相当するブロマイド又はメシレ ートに変換することを要求されるアルコールは入手可能である。若干例の場合は 、物質は下記の具体例に記載されているような数段階の合成順序により製造され た。 樹脂に結合した物質（４６.０ｇ、８.３ミリモル）をＣＨＣｌ₃３００ｍＬと ＭｅＯＨ１５０ｍＬの混合物中に入れそして無水炭酸カリウム（５.０ｇ，３６. １８ミリモル）を添加した（溶解性に問題がある場合は、１８−クラウン−６を 添加することができる。）。その反応物を５０℃で１５分間にわたり加熱し、次 いで側鎖のブロマイド（９.２４ミリモル）を添加しそして混合物を４時間にわ たり還流した。ろ過の後、残留物を洗浄した。 ベンゾエート基の除去は、ベル(Bell)(Tet．Lett．27，2263(1986))により記 述されたようにして実施された。樹脂に結合した物質（４６.０ｇ、８.３ミリモ ル）をトルエン（３００ｍＬ）中へ入れそしてｎ−ブチルアミン（３.６５ｇ， ５０ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間にわたり攪拌し次いで樹脂を ろ過しそして洗浄した。 ２番目の官能基を導入のためには、樹脂に結合した物質（４６.０ｇ、８.３ミ リモル）をＣＨＣｌ₃３００ｍＬとＭｅＯＨ１５０ｍＬの混合物中に入れそして 無水炭酸カリウム（５.０ｇ，３６.１８ミリモル）を添加した（溶解性に問題が ある場合は、１８−クラウン−６を添加することができる。）。その反応物を５ ０℃で１５分間にわたり加熱し、次いで側鎖のブロマイド（９.２４ミリモル） を添加しそして混合物を４時間にわたり還流した。ろ過の後、残留物を洗浄した 。 実施例４ａ Ｍ₁がＣ≡Ｃである式Ｉの化合物の製造 置換されたフェニルアセチレン３５の製造および３４から３６への転化：置換 されたフェニルアセチレン３５を、相当するヨードベンゼン化合物より、Lau et al、J.Org.Chem.,1981,46,2280に記載された一般的方法により製造した。 個別に保護された（differentially protected）ジヒドロキシヨードベンゼン を、ジメトキシアニリン(Aldrich)より、全て標準条件下において、ジアゾ化お よびヨウ素導入に続いてメトキシ基をジメチル化することにより製造した。個別 的な保護はＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中に溶解されたヨードフェノール（１６．０ ｍｍｏｌ）より達成した。トリエチルアミン（１１．１５ｍｌ，８０ｍｍｏｌ） 、無水酢酸（４．５５ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９０ｍｇ、３． ２ｍｍｏｌ）を加えそして１６時間攪拌した。蒸発させて乾燥し、そしてこの物 質（１２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３２ｍｌ）およびベンゼン（１６ｍｌ） の混合物中に溶解した。水酸化カリウム（０．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をエ タノール８ｍｌ中に溶解し、そして３０分間に渡って加えた。３０分後反応物を エーテルで希釈し、そして、洗浄、乾燥、および蒸発させた。モノアセテートを ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．４５ｍｌ、２４．８ｍｍ ｏｌ）に溶解し、ＤＭＡ Ｐ（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１．８ｍｌ、１５．５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間で終了させて、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、 そして洗浄および乾燥させてモノアセトキシモノベンゾイルオキシヨードベンゼ ンを与えた。この物質（３ｍｍｏｌ）をＴＭＳ−アセチレン（０．４７ｇ、４． ８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート（１０ｍｇ）およびトリフェニルホスフ ィン（２０ｍｇ）と一緒に無水（dry）トリエチルアミン（５ｍｌ）中に置いた 。混合物を４時間還流加熱し、冷却し、固体をろ過により取り除き、ろ過物を濃 縮し、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）と混合し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥お よび濃縮してＴＭＳフェニルアセチレンを与えた。この物質（２ｍｍｏｌ）を、 ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解しそしてテトラブチルフッ化アンモニウム（３ｍｌ、 ＴＨＦ中で１Ｍ）を加えそして３時間室温において攪拌することにより、遊離し たアセチレンに転化した。標準的な仕上げの後に、所望の置換されたフェニルア セチレン３５を得た。 樹脂に結合したベンジルブロマイド３４（１６．５ｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （３０ｍｌ）中に懸濁させそしてトリエチルアミン（６ｍｌ）を無水（dry）ト リエチルアミン（５ｍｌ）中のアセチレン３５（８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）ア セテート（２０ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）と一緒に加 えた。混合物を４時間還流加熱し、そして冷却、ろ過、お よび標準的な方法で洗浄して３６を与えた。 実施例４ｂ Ｍ₁はＣＨ₂である式Ｉの化合物の製造 ベンジルブロマイド５６の製造および５５から５７への転化：置換されたベン ジルブロマイド５６は、相当するモノアセトキシ−モノベンジルオキシトルエン をＮ−ブロム酢酸アミドと標準条件下において反応させることにより製造した。 モノアセトキシ−モノベンジルオキシトルエンを順番に相当するジヒドロキシト ルエンより上記のフェニルアセチレン３５を製造するのに使用したものと同一の 保護スキームにより製造した。 ５５から５７へ転化するために、Milstein and Stille(JACS(1979)101,4992) の一般的な操作を使用した。樹脂に結合した５５（５．５ｇ、１ｍｍｏｌ；上記 の方法により製造した）をヘキサメチルホスホルアミド１０ｍｌ中に懸濁させた 。これに、ベンジルクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（Ｉ Ｉ）（０．０５ｍｍｏｌ）ベンジルブロマイド５６（５ｍｍｏｌ）を加えた。６ ５℃に１０時間加熱し、そして冷却、ろ過しさらに通常の方法で洗浄した。 ３８、４０、４２、５９の反応の終了 アセテート基の除去、側鎖の導入、ベンゾエート基の除去、および側鎖の導入 により３７もしくは５８を与えた：樹脂に結合した物質（４．６ｇ ０．８３ｍ ｍｏｌ）をアセトン（２０ｍｌ）中に置き、そして過剰の２Ｎ 水酸化アンモニウムを加えそして溶液を室温に２４時間放置した(Haslam et al. ,J.Chem.Soc.,2137(1964))。樹脂をろ過、洗浄し、そして以下の一般のアルキル 化反応を行った(Venutri et al.,J.Med.Chem.31,2132(1988))。 所望される臭化物は商業的に入手可能なものであるかもしくは標準酸反応性保 護基による保護を要求する側鎖を有する臭化物である。他方、相当する臭化物も しくはメシレートへの転化を必要とするアルコールは、当業者に知られている方 法により入手可能である。いくつかの場合、臭化物もしくはメシレートはいくつ かの段階を経て、例えば以下に記載される特定の実施例のような合成操作を介し て製造される。 樹脂に結合した物質（４．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ₃２０ｍｌ 、ＭｅＯＨ１０ｍｌの混合物中に置き、そして粉末状の無水炭酸カリウム（３． ６ｍｍｏｌ）を加えた（もし溶解度に問題がある場合は１８−クラウン−６が加 えられ得る。）。反応物を５０℃において１５分間加熱し、その後側鎖臭化物（ ０．９２ｍｍｏｌ）を加えそして混合物を４時間還流した。ろ過の後に、残渣を 洗浄した。 ベンゾエートの除去はBellにより記載されたようにして行った(Tet.Lett.,27, 2263(1986))。樹脂に結合した物質（４．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン （１０ｍｌ）中に置きそしてｎ−ブチルアミン（５．０ｍｍｏ ｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し続いてろ過しそして樹脂を洗浄した 。 第二の官能基を導入するために、樹脂に結合した物質（４．６ｇ、０．８３ｍ ｍｏｌ））をＣＨＣｌ₃２０ｍｌ、ＭｅＯＨ １０ｍｌの混合物中に置きそして 粉末状の無水炭酸カリウム（３．６ｍｍｏｌ）を加えた（もし溶解度に問題があ る場合は１８−クラウン−６が添加され得る。）。５０℃において１５分間加熱 し、その後側鎖臭化物（０．９２ｍｍｏｌ）を加えそして混合物を４時間還流し た。ろ過の後に、残渣を洗浄した。 アセチレン３７からオレフィン３９への還元： アセチレンから相当するオレフィンへのこの選択的な還元は、Org.Syn．Coll.,V ol.V,880に記載されたようにしてリンドラー触媒を使用して達成された。 ヘキサン１０ｍｌ中の樹脂に結合した３７（５．５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、リン ドラー触媒１０ｍｇおよびキノリン５０ｍｌを加えた。反応容器を排気しそして わずかに加圧した水素ガス下に３時間置き、ろ過および洗浄して３９を与えた。 オレフィン３９からエチレン同族体４１への還元：酢酸エチル１０ｍｌ中の樹 脂に結合した３９（５．５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂５０ｍｇを置 きそして加圧された水素ガスに６時間暴露させた。混合物をろ過しそして標準の 方法により洗浄して４１を得た。 ３７、３９、４１および５８からの保護基の除去：樹 脂に結合した物質（１１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中に 置きそしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温において１ 時間攪拌しそしてその後樹脂をろ過および洗浄した。 樹脂から最終生成物を取り除き３８、４０、４２および５９を得た：樹脂（３ ．０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌ中に懸濁させた。攪拌した 混合物を窒素雰囲気下においてレイオネット光化学反応機(Rayonet photochemic al reactor)（最大波長が３５０ｎｍである、１６個のブラックライト蛍光電球 よりなる）を使用して４時間照射した。 照射後、混合物をろ過して所望の溶液中の生成物３８、４０、４２および５９ を与えた。 実施例５ １−［４−メチル−３−エトキシグアニジノフェニル］−２−［３’−エトキシ ベンジル−５’−エトキシグアニジノフェニル］エタン（７０）および（４−メ チル−３−エトキシグアニジノフェニル）−（３’−エトキシベンジル−５’− エトキシグアニジノフェニル）メタン（８７）の製造 以下のスキームＶＩ、スキームＶＩａおよび操作は、表題化合物の製造を説明 するものである。 ２−アセトキシ−４−ブロモベンジルブロマイド、６０もしくは２−アセトキ シ−４−トリメチルスタニルベンジルブロマイド、８１を樹脂３１上に導入して ６１もしくは８２を与える：樹脂３１は上記実施例３において記載されたように して製造された。 出発物質６０および８１は商業的に入手可能な物質より、有機合成の当業者に よく知られている反応により製造された。例えば、２−アセトキシ−４−ブロモ ベンジルブロマイドは２−メチル−５−ニトロアニリン（Aldich）より、標準条 件下におけるジアゾ化により製造された。ジアゾ化合物を酢酸中において１時間 ８０℃においてChem.Lett.,1991,459に記載されているようにして加水分解して 相当するアセトキシ化合物を与えた。臭素は、ニトロ還元、ジアゾ化、臭素置換 を介して標準条件下において導入し、そして最終的に所望の生成物を標準条件下 においてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することより得た。 相当するトリメチルスタニル誘導体８１は、上記の前末端中間体、２−アセト キシ−４−ブロモトルエンより製造された。トリメチルスタニル基は、ブロモト ルエン（２．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７１ｍｇ、０． ０６１ｍｍｏｌ）が入っている乾燥した（dry）フラスコ中に置くことにより導 入された。トルエン（８．８ｍｌ）を加えその後へキサニスズ（５ｇ，１５．２ ６ｍｍｏｌ）を注射器を介 して加えた。反応を１２０℃まで１．５時間加熱した。冷却し、セライトを通し てろ過し、そして蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解しそして５０％ＫＦ５０ ｍｌで３回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させそして蒸発させて、精製後 所望の生成物（７７％収量）を与えた。最終的に臭化ベンゼンを標準条件下にお いてＮＢＳとの反応により導入した。 樹脂３１（２．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４５ｍｌ中に懸濁させ た。ＤＭＦ１５ｍｌ、ｂ−メルカプトエタノール（０．２５ｍｌ、３．５ｍｍｏ ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加え そして混合物を２ないし３分間搖さぶり、ろ過し、そして同一の量のＢＭＥおよ びＤＩＥＡを使用して操作を２回以上繰り返した。樹脂をその後ＤＭＦで５回、 メタノールで３回、ＣＨ₂Ｃｌ₂で４回洗浄し、そしてその後ＤＭＦで３回洗浄し た。この樹脂に、その後ＤＭＦ１５ｍｌ中に溶解した６０（０．４２ｇ、１．２ １ｍｍｏｌ）を加え、そしてＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え そして混合物を６．５時間揺さぶり、ろ過しそしてＤＭＦで５回、メタノールで ３回およびＣＨ₂Ｃｌ₂で６回洗浄した。樹脂をその後真空ポンプ下において乾燥 させて２．２ｇの６１を与えた。同一の操作を８１から８２への転化に使用した 。 アセテート基の除去、側鎖の導入により６２および８３を与えた： 樹脂に結合した物質６１（４．６ｇ ０．８３ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍ ｌ）中に置きそして過剰の２Ｎ水酸化アンモニウムを加えそしてその溶液を室温 に２４時間放置した(Haslam et al.,J.Chem.Soc.,2137(1964))。樹脂をろ過、洗 浄し、そして以下の一般のアルキル化反応させた(Venutri et al.,J.Med.Chem.3 1,2132(1988))。 樹脂に結合した物質（４．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ₃３０ｍｌ 、ＭｅＯＨ１５ｍｌ混合物中に置き、そして粉末状の無水炭酸カリウム（０．５ ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃において１５分間加熱し、そ の後（２−Ｎ−ＰＭＣ−グアニジノ）−（１−メタンスルホニル）エタノール（ ０．９２ｍｍｏｌ、以下の製法を参照）を加えそして混合物を４時間還流した。 ろ過の後に、残渣を標準的な方法で洗浄した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のこの物質 に、テトラブチルフッ化アンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、２．０ｍｌ）を加 え、そして反応を室温で３時間攪拌した。ろ過および洗浄後、６２が得られた。 同一の操作を８２から８３へ転化するのに使用した。 （２−Ｎ−ＰＭＣ−グアニジノ）−（１−メタンスルホニル）エタノールの製 造： エタノールアミン（１０．０ｇ、０．１６３ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍ ｌ）に溶解しそしてイミダゾール（２４．４１ｇ、０．３５８ｍｏｌ）を加えた 。 ０℃まで冷却しそしてＴＢＤＭＳＣｌ（２７．１４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加 えた。混合物を０℃において２時間攪拌し、その後室温でさらに２時間攪拌した 。酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えそして混合物を０．５ＭのＨ₂ＳＯ₄（４００ ｍｌ）、飽和したＮａＨＣＯ₃（４００ｍｌ）および飽和したＮａＣｌ（４００ ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥、蒸発し、このようにして得られる物質（１２．０ ｇ、収量４２％）を使用した。ホルムアミドスルホン酸（１．０ｇ、８．０５ｍ ｍｏｌ）；Tet.Lett.,29,3183,(1988)および上記の物質（１．４１ｇ、８．０５ ｍｍｏｌ）を無水（dry）メタノール（１０ｍｌ）中に溶解しそして室温におい て２時間攪拌した。 溶媒を真空中で取り除きそして生成物をアセトン（２７ｍｌ）に溶解し、水（ ７ｍｌ）およびＮａＯＨ（１０ｍｌ、３．２Ｍ）を加えた。０℃に冷却しそして ＰＭＣＣｌ（３．６６ｇ、Raylo Chemicals,Alberta,Canada）をアセトン（８ｍ ｌ）中に加えた。１時間０℃において攪拌した後に、反応物を酢酸エチルで希釈 し、各々１回ずつ２５ｍｌの飽和したＮＨ₄Ｃｌ、水、および飽和したＮａＣｌ で洗浄し、乾燥および蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、所望の生成物１．７１ｇ （４６％）を与えた。 生成物（０．５７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、 ０℃に冷却しおよびテトラブチ ルフッ化アンモニウム（３７１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、 酢酸エチルで希釈し、各々１回ずつ２５ｍｌの飽和したＮＨ₄Ｃｌ、水、および 飽和したＮａＣｌで洗浄し、乾燥および蒸発させた。生成物をフラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール：１９：１）により精製して、 所望の生成物０．４３ｇ（９４％）を与えた。 この物質（６４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中に溶解 し、０℃に冷却しおよびＤＭＡＰ（２．２ｍｇ）を加えた。メタノスルホニルク ロリド（３５．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えてそして反応を２０分後完 了させた。混合物の蒸発に続いて、精製を行い（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）所望の生 成物９５ｍｇ（収量の９２％）を与えた。 ２置換されたフェニルアセチレン６３の製造およびジフェニルアセチレン６４ の生成： ３，５−ジヒドロキシヨードベンゼンを３，５−ジメトキシアニリン(Aldrich) より、全て標準条件下において、ジアゾ化およびヨウ素導入に続いてメトキシ基 をジメチル化することにより製造した。この物質（３．７８ｇ、１６．０ｍｍｏ ｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１．１５ｍ ｌ，８０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．５５ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ （３９０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えそして１６時間攪拌した。蒸発させて乾 燥し、そしてヘ キサン：酢酸エチル（４：１）で希釈したシリカゲルのプラグに通して所望の生 成物を与えた。この物質（１２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３２ｍｌ）および ベンゼン（１６ｍｌ）の混合物中に溶解した。水酸化カリウム（０．７２ｇ、１ ２．８ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌ中に溶解しそして３０分間に渡って加えた 。３０分後エーテルで希釈し、そして、０．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄、飽和したＮａＨＣ Ｏ₃および飽和したＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、そして蒸発させ た。生成物をトルエンより再結晶させて、モノアセテート８６％収量を与え、そ れをＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．４５ｍｌ、２４．８ ｍｍｏｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾ イル（１．８ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間で終了させて 、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和したＮＨ₄Ｃｌ、飽和したＮａＨＣＯ₃お よび飽和したＮａＣｌで洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発さ せた。精製はシリカクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １９：１）を 介して行うことにより所望の３−アセトキシ−５−ベンゾイルオキシ−ヨードベ ンゼン４．４ｇ（収量の９５％）を与えた。 置換されたフェニルアセチレン６３をこのヨードベンゼンよりLau et al.(J.O rg.Chem.,1981,46,2280)に記載された一般の操作により製造した。 ヨードベンゼン（１．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＭＳ−アセチレン（０．４７ ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート（１０ｍｇ）、およびトリフェ ニルホスフィン（２０ｍｇ）と一緒に無水（dry）トリエチルアミン（５ｍｌ） 中に置いた。混合物を４時間還流加熱し、冷却し、固体をろ過により取り除き、 ろ過物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）と混合し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 し、乾燥、および濃縮してＴＭＳフェニルアセチレンを与えた。この物質を、Ｔ ＨＦ（８ｍｌ）中に溶解しそしてテトラブチルフッ化アンモニウム（３ｍｌ、Ｔ ＨＦ中で１Ｍ）を加えそして３時間室温において攪拌することにより、遊離した アセチレンに転化した。標準的な仕上げの後に、所望の置換されたフェニルアセ チレン６３を得た。 樹脂に結合したベンジルブロマイド６２（５．５ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ １０ｍｌ）中に溶解した。この懸濁液に、無水（dry）トリエチルアミン（５ｍ ｌ）中のアセチレン６３（０．８５ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート （１０ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１５ｍｇ）が加えられた。混合 物を４時間還流加熱し、冷却し、そして標準的な方法で洗浄することにより６４ を与えた。 ベンジルブロマイド８４の製造および８３から８５への転化：置換されたベン ジルブロマイド５６を相当する３−アセトキシ−５−ベンジルオキシトルエンよ りＮ− ブロム酢酸アミドと標準条件下において反応させることにより製造した。３−ア セトキシ−５−ベンジルオキシトルエンを順番にオルチノール(Aldrich)より上 記のフェニルアセチレン６３を製造するのに使用された同一の保護スキームによ り製造した。 ８３から８５へ転化するために、Milstein and Stille(JACS(1979)101,4992) の一般的な操作を使用した。樹脂に結合した８３（５．５ｇ、１ｍｍｏｌ；上記 の方法により製造した）をヘキサメチルホスホルアミド１０ｍｌ中に懸濁させた 。これに、ベンジルクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（２ ）（０．０５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド８４（１．７５ｇ、５ｍｍｏ ｌ）を加えた。反応物を１０時間６５℃に加熱、冷却、ろ過および通常の方法で 洗浄して８５を与えた。 以下の条件が６４および８５に適用されて６５および８６を与えた。 アセテート基の除去、側鎖の導入、ベンゾエート基の除去、および側鎖の導入 により６５もしくは８６を与えた：樹脂に結合した物質（４．６ｇ ０．８３ｍ ｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）中に置きそして過剰の２Ｎ水酸化アンモニウム を加えそして溶液を室温に２４時間放置した(Haslam et al.,J.Chem.Soc.,2137( 1964))。樹脂をろ過、洗浄し、そして以下の一般のアルキル化反応させた(Venut ri et al.,J.Med.Chem.31,213 2(1988))。 樹脂に結合した物質（４．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ₃３０ｍｌ 、ＭｅＯＨ１５ｍｌの混合物中に置き、そして粉末状の無水炭酸カリウム（０． ５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃において１５分間加熱し、そ の後（２−ブロモエチル）ベンゼン（１７１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、Aldrich ）を加えそして混合物を４時間還流した。ろ過の後に、残渣を洗浄した。ベンゾ エートの除去はBellにより記載されたようにして行った(Tet.Lett.,27,2263(198 6))。樹脂に結合した物質（４．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍ ｌ）中に置きそしてｎ−ブチルアミン（０．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた 。混合物を室温で３時間攪拌し続いてろ過しそして樹脂を洗浄した。 第二の官能基を導入するために、樹脂に結合した物質（４．６ｇ、０．８３ｍ ｍｏｌ））をＣＨＣｌ₃３０ｍｌ、ＭｅＯＨ１５ｍｌの混合物中に置きそして粉 末状の無水炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃におい て１５分間加熱し、その後（２−Ｎ−ＰＭＣ−グアニジノ）−（１−メタンスル ホニル）エタノール（０．９２ｍｍｏｌ、上記の製造参照）を加えそして混合物 を４時間還流した。ろ過の後に、標準的な方法で残渣を洗浄した。 アセチレン６５からオレフィン６７への還元： この選択的なアセチレンから相当するオレフィンへの還 元は、Org.Syn．Coll.,Vol.V,880に記載されたようにしてリンドラー触媒を使用 して達成された。 ヘキサン１０ｍｌ中の樹脂に結合した６５（５．５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、リン ドラー触媒１０ｍｇおよびキノリン５０ｍｌを加えた。反応容器を空にしそして わずかに加圧した水素ガス下に３時間置き、ろ過および洗浄して６７を与えた（ Ｚ−オレフィンのみが与えられることが期待される）。 オレフィン６７からエチレン同族体６９への還元：酢酸エチル１０ｍｌ中に懸 濁した樹脂に結合した６７（５．５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂５０ ｍｇを加えそして反応を加圧された水素ガスに１時間暴露させた。混合物をろ過 しそして標準の方法により洗浄して６９を得た。 保護基の除去：樹脂に結合した物質（１１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （１００ｍｌ）中に置きそしてトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。混合 物を室温において１時間攪拌しそしてその後樹脂をろ過および洗浄した。 樹脂から最終生成物を取り除いて６６、６８、７０および８７を得た：樹脂に 結合した物質（３．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌ中に懸濁 させた。 攪拌した混合物を窒素雰囲気下においてライネット光化学反応機（最大波長が ３５０ｎｍである、１６個のブ ラックライト蛍光電球よりなる）を４時間使用して照射した。照射後、混合物を ろ過して所望の溶液中の生成物６６、６８、７０および８７を与えた。 実施例６ タンパクキナーゼＣのアフィニティー測定 タンパクキナーゼＣの阻害能力について、例えばA.C.McArdle and P.M.Conn,M ethods in Enzymology(1989)168,287-301およびU.kikkawa et al.Biochem.Bioph ys.Res.Commum.(1986),135,636-634に記載された幅広く使用されている操作に従 い、ラットの脳を酵素源として使用して本発明の化合物を試験した。他には、タ ンパクキナーゼＣの活性は、P.Basta et al.,Biochim.Biophys.Acta.(1992)1132 ，154-160において記載された、精製されたヒトタンパクキナーゼＣを使用する ことにより測定した。 実施例７ 膜受容体アフィニティー測定 Ａ ブラジキニン受容体 本発明に従って製造された化合物のブラジキニン受容体のアフィニティーは、 S.G.Farmer et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1989)248,677において記載されたギ ネアピジレアル膜(guinea pigileal membrane)から［³Ｈ］ブラジキニン結合を 置き換える能力を試験することにより測定した。 Ｂ 他の受容体 本発明の化合物の受容体アフィニティーを試験するための一般的な有効な方法 は、H.I.Yamamura et al.,Methods in Neurotaransmitter Receptor Analysis,R aven Press,1990において記載されている。 実施例８ 目的酵素との内部反応の測定 Ａ．アンギオテンシン転化酵素 酵素を転化するアンギオテンシン転化酵素を阻害する、本発明の化合物の能力 を測定するために有用な方法は、J.W.Ryan,Methods in Enzymology(1988)164,19 4-211において記載されている。 Ｂ．ホスホリパーゼＡ₂ 本発明の化合物のホスホリパーゼＡ₂を阻害する効力を試験するための有用な 操作は、J.Reynolds et al.,Methods in Enzymology(1991)197,3-23において記 載されている。 実施例９ イオンチャンネル結合の測定 キセノプスオチツ(Xenopus oocytes)は、イオンチャンネルおよび受容体研究 のための道具として良く知られている。A.L.Buller and M.M.Whiteは、本発明の 化合物と種々のイオンチャンネルもしくは受容体の間の内部反応を測定するのに 有用な方法を記載している。Methods in Enzymology(1992)207,368-375において 記載されている。 実施例１０ 転写開始ファクター効果 J.M.Gottesfeldは、本発明の化合物の能力を分析するのに適した操作を記載し ている参考文献の例である。Methods in Enzymology(1977)170,346-359において 記載されている。 本明細書中で挙げられた全参考文献の開示は、その参考文献の全体中に組み込 まれている。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年１２月５日 【補正内容】 請求の範囲 １．全てが、一般式 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はおのおの独立して、ＯＲ⁷、 ＳＲ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、炭素原子数１ないし６のアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ま たはＣＮを表し； Ｒ⁶は水素原子または を表し； Ｒ⁵は水素原子、フェニル基または置換されたフェニル基を表し； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はおのおの独立して、水素原子、炭素 原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキル−ＣＯ₂Ｒ^I5 、アリール基、アリールアルキル基、メトキシ基を除く炭素原子数１ないし６の アルキル−ＯＲ¹⁶、炭素原子数１ないし６のアルキル−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、炭素原子数 １ないし６のアルキル−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、または炭素原子数１ないし６の アルキル置換複素環を表し； Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、おのおの独立して、水素原子または炭素原子 数１ないし６のアルキル基を表す。）で表される化合物のユニバーサルライブラ リーを連続的に製造する方法であって、 ａ）固体相支持体に結合された開裂可能なリンカーを有する該固体相支持体を 準備し； ｂ）一般式： （式中、Ｌは上記開裂可能なリンカーに結合できる部分であり、ならびにＸは 第二のスカホールドへの共有結合を促進できる部分である。）で表される第一の スカホールドを準備し； ｃ）第一のスカホールドを上記リンカーに結合させ； ｄ）一般式 （式中、ＹはＸと反応して第一のスカホールドおよび第二のスカホールドを共 有結合させる部分である。）で表される第二のスカホールドを準備し； ｅ）上記第一のスカホールドおよび第二のスカホールドを結合させて上記リン カーに連結した式Ｉに示される化合物を形成させ；ならびに ｆ）上記式Ｉの化合物を上記リンカーから開裂させる段階からなる方法。 ２．段階（ｂ）が一般式 （式中、Ｐ¹およびＰ²は保護基を表す。）で表される基本化合物を準備するこ とを含み；ならびに 段階（ｃ）が上記リンカーに上記基本化合物を結合させる後であるがステップ （ｃ）の前に、上記保護基を除去しおよび官能基で置換して第一のスカホールド 形成させることを含む、請求項１に記載の方法。 ３．段階（ｄ）が、式 （式中、Ｐ³およびＰ⁴は保護基を表す。）で表される第二の基本化合物を準備 することを含み；ならびに 段階（ｅ）が上記第一のスカホールドおよび第二の基本化合物に結合させる後 であるがステップ（ｆ）の前に、上記保護基を除去し、および官能基で置換して 第二のスカホールドを形成させることを含む、請求項２に記載の方法。 ４．段階（ｂ）が式 で表される基本化合物を準備し；ニトリル部分を加水分解してカルボキシル部分 にし；そして上記基本化合物をアミンと反応させて、Ｒ¹およびＲ²がおのおのＣ （Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²である第一のスカホールドを生成させることを含む、請求項１ に記載の方法。 ５．段階（ｄ）が式 で表される第二の基本化合物を準備し；ニトリル部分を加水分解してカルボキシ ル部分にし；そして上記第二の基本化合物をアミンと反応させて、Ｒ³およびＲ⁴ がおのおのＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²である第二のスカホールドを生成させることを含 む、請求項４に記載の方法。 ６．前記固体相支持体がメリフィールド樹脂である請求項１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/19 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/19 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハンゴーラー，デイヴィッド，ガリー，ジ ュニア. アメリカ合衆国，ニューヨーク州 14051 イースト アムハースト，ヒドゥン オ ーク ドライヴ 8431 (72)発明者 ヘッジガー，マーク，エドワード アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01752―2545 マールボロ，ブライアーウ ッド レーン 36―７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．約２００ないし約１０００ダルトンの分子量を有する化合物のユニバーサル ライブラリー(universal library)を製造し； ユニバーサルライブラリーからの化合物を所定の生物学的標的に接触させおよ び 該化合物および生物学的標的間の相互作用の強さを決定することからなる、所 望の生物学的有用性を有する非ペプチド低分子量化合物を製造および選択する方 法。 ２．前記化合物が約３００ないし約６００ダルトンの分子量を有する、請求項１ に記載の方法。 ３．前記ユニバーサルライブラリー中の前記化合物がおのおの式 〔式中、Ｍ₁およびＭ₂は、独立して、単結合またはＣＲＲ’、ＣＲＲ’ＣＲＲ ’、ＣＲ＝ＣＲ’またはＣ≡Ｃ（式中、ＲおよびＲ’は独立して、Ｈまたは炭素 原子数１ないし６のアルキル基を表す。）を表し； Ｘ₁、Ｙ₁およびＺ₁は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但 し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨでありおよび１つ以下がＣＨＣ Ｈであり； Ｘ₂、Ｙ₂およびＺ₂は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＷはＨまたは を表し； Ｘ₃，Ｙ₃およびＺ₃は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＶはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ基、（炭素原子数０ないし ４のアルキル）ＯＨ、（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＳＨ、（炭素原子数 ０ないし４のアルキル）ＮＲＲまたは（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＣＯ₂ Ｒ（基中、ＲはＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す。）を表す 。〕で表されるスカホールド（scaffold）を含む請求項２に記載の方法。 ４．少なくとも１つの官能基を第一のスカホールド分子に連結させ、第二のスカ ホールド分子を第一のスカホール ド分子に連結させ、そして少なくとも１つの官能基を第二のスカホールド分子に 連結させることからなる方法により、ユニバーサルライブラリーを製造する請求 項２に記載の方法。 ５．さらに、第三スカホールド分子を第一または第二のスカホールド分子に連結 させ、そして少なくとも１つの官能基を第三のスカホールド分子に連結させるこ とからなる、請求項４に記載の方法。 ６．第一のスカホールド分子がフェニル環である請求項４に記載の方法。 ７．第二のスカホールド分子がフェニル環である請求項４に記載の方法。 ８．第一、第二および第三スカホールド分子がフェニル環である請求項４に記載 の方法。 ９．前記ユニバーサルライブラリー中の前記化合物が、式： 〔式中、 Ｘ₁、Ｙ₁およびＺ₁は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ であり および１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｘ₂、Ｙ₂およびＺ₂は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＷはＨまたは を表し； Ｙ₃，Ｙ₃およびＺ₃は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｍ₁およびＭ₂は、独立して、単結合またはＣＲ₈₄Ｒ₈₅、ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ 、ＣＲ₈₄＝ＣＲ₈₅またはＣ≡Ｃを表し； ＶはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ基、（炭素原子数０ないし ４のアルキル）ＯＨ、（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＳＨ、（炭素原子数 ０ないし４のアルキル）ＮＲ₂₂Ｒ₂₃または（炭素原子数０ないし４のアルキル） ＣＯ₂Ｒ₇₆を表し； Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆は、独立して、Ｏ，Ｓ，ＮＲ₆₀；あるいは 炭素原子数０ないし６のアル キルＣ（Ｏ）ＮＲ₂₁として存在しないかもしくは存在するが、但し少なくとも３ つは存在し； Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、Ｈ、炭素原子数０ないし ６のアルキルＣＯＲ₁₅、炭素原子数１ないし６のアルキルＲ₁₆Ｒ₁₇、メトキシメ チル基を除く炭素原子数１ないし６のアルキルＯＲ₂₄、炭素原子数１ないし６の アルキルＮＲ₂₅Ｒ₂₆、炭素原子数０ないし６のアルキルＮＲ₈₀Ｃ（ＮＲ₈₁）ＮＲ₈₂ Ｒ₈₃、炭素原子数１ないし６のアルキルインドールまたは炭素原子数０ないし ６のアルキル−Ｄを表し； Ｄは１または多数の縮合された飽和または不飽和５もしくは６員の環状炭化水 素または１以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む複素環系のいずれかであり、それら は未置換であるか、または炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＮＲ₇Ｒ₈、ＯＲ₉ 、ＳＲ₁₀もしくはＣＯＲ₁₁、ハロゲン原子、ＣＦ₃から選択された１ないし４の 置換基の許容され得る組合せにより置換されており； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃、Ｒ₆₀、Ｒ₈₀、Ｒ₈₁、 Ｒ₈₂、Ｒ₈₃、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし６のア ルキル基を表し； Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆およびＲ₇₆は、独立 して、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニル基または置換されたフ ェニル基を表し； Ｒ₁₁はＯＲ₁₂またはＮＲ₁₃Ｒ₁₄を表し； Ｒ₁₅はＯＲ₁₈またはＮＲ₁₉Ｒ₂₀を表す。〕で表され、あるいはそれらのいずれ かの薬学的に有用な塩で表される請求項１に記載の方法。 １０．前記ライブラリー中の前記化合物が以下の式 〔式中、 Ｍ₁は、単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； Ｖ₁はＨ、ＣＨ₃、ＯＨまたはＣＨ₂ＯＨを表し； Ａ₇、Ａ₈、Ａ₉およびＡ₁₀は、独立して、Ｏとして不在であるか存在し、但し ３つはＯであり；そしてＲ₃₀、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂およびＲ₃₃は、独立して、ＯＨ、ＮＨ₂ 、ＣＯ₂Ｈ、フェニル基、置換されたフェニル基、ＣＯＮＨ₂、ＮＲ₈₀Ｃ（ＮＲ_{8 1} ）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃（基中、Ｒ₈₀ないしＲ₈₃はＨまたは炭素原子数１ないし４のアル キル基を表す。）、炭素原子数１ないし６のアルキル基、イミダゾール基または インドール基を表す。〕で表される請求項９に記載の方法。 １１．前記ライブラリー中の前記化合物が、以下の式 〔式中、 Ｍ₁は、単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； ＢおよびＢ’はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＮＲ₄₀Ｃ（ＮＲ₄₁）ＮＲ₄₂Ｒ₆₁またはＯ(ＣＨ₂ )_n'ＮＲ₄₃Ｒ₄₄（基中、Ｒ₄₀，Ｒ₄₁，Ｒ₄₂，Ｒ₄₃，Ｒ₄₄およびＲ₆₁は、独立して 、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し； ｎおよびｎ’は２または３を表す。）を表すが、但しＢおよびＢ’のうち１つ はＨを表し； Ｅは （ＸはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し；ｎは１ないし３を表し；およびｎ ’は１または２を表す。）を表し； Ｆ，Ｆ’およびＦ”はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＮＲ₄₅Ｃ（ＮＲ₄₆ ）ＮＲ₄₇Ｒ₆₂またはＯ(ＣＨ₂)_n'ＮＲ₄₈Ｒ₄₉（基中、Ｒ₄₅，Ｒ₄₆，Ｒ₄₇，Ｒ₄₈ ，Ｒ₄₉，およびＲ₆₂は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基 を表しおよびｎおよびｎ’は２または３を表す。）を表すが、但し、Ｆ，Ｆ’お よびＦ”のうち２つはＨを表し； ＧおよびＧ’はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＯＲ₅₀、または （基中、Ｘ’はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し； Ｒ₅₀はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し； Ｒ₅₁はＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基、ハロゲン原子、ＯＨまたはＯ −炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し； ｎは１ないし３を表し；およびｎ’は１または２を表す。）を表すが、但し、 ＧおよびＧ’の１つがＨを表す。〕で表される請求項９に記載の方法。 １２．前記ライブラリー中の前記化合物が以下の式 ｛式中、Ｍ₁は単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表 し； Ｊ、Ｊ’およびＭは、独立して、Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ₅₀Ｃ（ＮＲ₅₁）ＮＲ₅₂Ｒ₆₅ま たはＯ(ＣＨ₂)_n'Ｒ₅₃Ｒ₅₄（基中、Ｒ₅₀、Ｒ₅₁、Ｒ₅₂、Ｒ₅₃、Ｒ₅₄およびＲ₆₅は 、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し、ならびにｎお よびｎ’は、独立して、２ないし３を表す。）を表し； ＱおよびＱ’はＨまたはＯ（炭素原子数１ないし４のアルキル）Ｔ 〔基中、Ｔは炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＣＯ₂Ｒ₅₅、ＯＲ₅₆または （基中、Ｘ₇はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯを表し； ｎ"'は１または２を表し；ＵはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ ゲン原子、ＣＦ₃またはＯＲ₅₇を表し；ならびに Ｒ₅₅、Ｒ₅₆およびＲ₅₇は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし６のアルキ ル基を表す。）を表す。〕を表すが；但しＱまたはＱ’がＨを表す。｝で表され る請求項９に記載の方法。 １３．以下の式 〔式中、 Ｘ₁、Ｙ₁およびＺ₁は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｘ₂、Ｙ₂およびＺ₂は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＷはＨまたは を表し； Ｘ₃，Ｙ₃およびＺ₃は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｍ₁およびＭ₂は、独立して、単結合または ＣＲ₈₄Ｒ₈₅、ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ＣＲ₈₄Ｒ₈₅、ＣＲ₈₄＝ＣＲ₈₅またはＣ≡Ｃを表し； ＶはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ基、（炭素原子数０ないし ４のアルキル）ＯＨ、（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＳＨ、（炭素原子数 ０ないし４のアルキル）ＮＲ₂₂Ｒ₂₃または（炭素原子数０ないし４のアルキル） ＣＯ₂Ｒ₇₆を表し； Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆は、独立して、Ｏ，Ｓ，ＮＲ₆₀；あるいは 炭素原子数０ないし６のアルキルＣ（Ｏ）ＮＲ₂₁として存在しないかもしくは存 在するが、但し少なくとも３つは存在し； Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、Ｈ、炭素原子数０ないし ６のアルキルＣＯＲ₁₅、炭素原子数１ないし６のアルキルＲ₁₆Ｒ₁₇、メトキシメ チル基を除く炭素原子数１ないし６のアルキルＯＲ₂₄、炭素原子数１ないし６の アルキルＮＲ₂₅Ｒ₂₆、炭素原子数０ないし６のアルキルＮＲ₈₀Ｃ（ＮＲ₈₁）ＮＲ₈₂ Ｒ₈₃、炭素原子数１ないし６のアルキルインドールまたは炭素原子数０ないし ６のアルキル−Ｄを表し； Ｄは１または多数の縮合された飽和または不飽和５もしくは６員の環状炭化水 素または１以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む複素環系のいずれかであり、それら は未置換であるか、または炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＮＲ₇Ｒ₈、ＯＲ₉ 、ＳＲ₁₀もしくはＣＯＲ₁₁、ハロゲン原子、ＣＦ₃から選択された１ないし４の 置換基の許 容され得る組合せにより置換されており； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃、Ｒ₆₀、Ｒ₈₀、Ｒ₈₁、 Ｒ₈₂、Ｒ₈₃、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし６のア ルキル基を表し； Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆およびＲ₇₆は、独立 して、Ｈ、炭素原子数１ないし４のアルキル基、フェニル基または置換されたフ ェニル基を表し； Ｒ₁₁はＯＲ₁₂またはＮＲ₁₃Ｒ₁₄を表し； Ｒ₁₅はＯＲ₁₈またはＮＲ₁₉Ｒ₂₀を表す。〕で表される薬学的に有用な化合物； あるいは２，２’，５，５’−（テトラプロピニル−１−オキシ）ビフェニルお よびその塩ならびに、Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆の少なくとも３つが酸 素原子でありおよび、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも３つが、 水素原子、メチル基、エチル基またはフェニル基である化合物およびその塩を除 く、薬学的に有用なその塩。 １４．Ｍ₁が単結合でありおよびＷがＨである、請求項１３に記載の化合物。 １５．Ｘ₁，Ｙ₁，Ｘ₂およびＹ₂がＣＨを表しおよびＺ₁およびＺ₂はＣＨＣＨであ る請求項１４に記載の化合物。 １６．Ａ₁、Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆が酸素原子である請求項１５に記載の 化合物。 １７．以下の式 〔式中、 Ｍ₁は、単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； Ｖ₁はＨ、ＣＨ₃、ＯＨまたはＣＨ₂ＯＨを表し； Ａ₇、Ａ₈、Ａ₉およびＡ₁₀は、独立して、Ｏとして不在であるか存在し、但し ３つはＯであり；そしてＲ₃₀、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂およびＲ₃₃は、独立して、ＯＨ、ＮＨ₂ 、ＣＯ₂Ｈ、フェニル基、置換されたフェニル基、ＣＯＮＨ₂、ＮＲ₈₀Ｃ（ＮＲ_{8 1} ）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃（基中、Ｒ₈₀ないしＲ₈₃はＨまたは炭素原子数１ないし４のアル キル基を表す。）、炭素原子数１ないし６のアルキル基、イミダゾール基または インドール基を表す。〕で表される請求項１３に記載の化合物。 １８．以下の式 〔式中、 Ｍ₁は、単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； ＢおよびＢ’はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＮＲ₄₀Ｃ（ＮＲ₄₁）ＮＲ₄₂Ｒ₆₁またはＯ(ＣＨ₂ )_n'ＮＲ₄₃Ｒ₄₄（基中、Ｒ₄₀，Ｒ₄₁，Ｒ₄₂，Ｒ₄₃，Ｒ₄₄およびＲ₆₁は、独立して 、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し； ｎおよびｎ’は２または３を表す。）を表すが、但しＢおよびＢ’のうち１つ はＨを表し； Ｅは （基中、ＸはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し；ｎは１ないし３を表し；お よびｎ’は１または２を表す。）を表し； Ｆ，Ｆ’およびＦ”はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＮＲ₄₅Ｃ（ＮＲ₄₆）ＮＲ₄₇Ｒ₆₂またはＯ (ＣＨ₂)_n'ＮＲ₄₈Ｒ₄₉（基中、Ｒ₄₅，Ｒ₄₆，Ｒ₄₇，Ｒ₄₈，Ｒ₄₉，およびＲ₆₂は、 独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基およびｎおよびｎ’は２ または３を表す。）を表すが、但し、Ｆ，Ｆ’およびＦ”のうち２つはＨを表し ； ＧおよびＧ’はＨ、Ｏ(ＣＨ₂)_nＯＲ₅₀、または （基中、Ｘ’はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し； Ｒ₅₀はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し； Ｒ₅₁はＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基、ハロゲン原子、ＯＨまたはＯ −炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し； ｎは１ないし３を表し；およびｎ’は１または２を表す。）を表すが、但し、 ＧおよびＧ’の１つがＨを表す。〕で表される請求項１３に記載の化合物。 １９．式中、 ＢまたはＢ’がＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し； Ｅが または を表し； ＦまたはＦ”がＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し；および ＧおよびＧ’はＨを表す、請求項１８に記載の化合物。 ２０．１−メチル−２，５’−ジエトキシ−グアニジノ−３’−オキシベンジル ビフェニルである、請求項１９に記載の化合物。 ２１．以下の式 ｛式中、Ｍ₁は単結合またはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表 し； Ｊ、Ｊ’およびＭは、独立して、Ｏ(ＣＨ₂)_nＲ₅₀Ｃ（ＮＲ₅₁）ＮＲ₅₂Ｒ₆₅また はＯ(ＣＨ₂)_n'Ｒ₅₃Ｒ₅₄（基中、Ｒ₅₀、Ｒ₅₁、Ｒ₅₂、Ｒ₅₃、Ｒ₅₄およびＲ₆₅は、 独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基を表 し、ならびにｎおよびｎ’は、独立して、２ないし３を表す。）を表し； ＱおよびＱ’はＨまたはＯ（炭素原子数１ないし４のアルキル）Ｔ 〔基中、Ｔは炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＣＯ₂Ｒ₅₅、ＯＲ₅₆または （基中、Ｘ₇はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯを表し； ｎ"'は１または２を表し；ＵがＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ ゲン原子、ＣＦ₃またはＯＲ₅₇を表し；ならびに Ｒ₅₅、Ｒ₅₆およびＲ₅₇は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし６のアルキ ル基を表す。）を表す。〕を表すが、但しＱまたはＱ’がＨを表す。｝で表され る請求項１３に記載の化合物。 ２２．以下の式： 〔式中、 ＷはＨまたは を表し； Ｘ₁、Ｙ₁およびＺ₁は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｘ₂、Ｙ₂およびＺ₂は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｘ₃，Ｙ₃およびＺ₃は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｍ₁およびＭ₂は、独立して、単結合または Ｒ₈₄Ｒ₈₅、ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ 、ＣＲ₈₄＝ＣＲ₈₅またはＣ≡Ｃを表し； Ｖ’はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ基、（炭素原子数０ない し４のアルキル）ＯＨ、（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＳＨ、（炭素原子 数０ないし４のアルキル）ＮＲ₂₂Ｒ₂₃または（炭素原子数０ないし４のアルキル ）ＣＯ₂Ｒ₇₆あるいは固体支持体への結合 を表し； Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆は、独立して、Ｏ，Ｓ，ＮＲ₆₀；あるいは 炭素原子数０ないし６のアルキルＣ（Ｏ）ＮＲ₂₁として存在しないかもしくは存 在するが、但し少なくとも３つは存在し； Ｒ'₁，Ｒ'₂，Ｒ'₃，Ｒ'₄，Ｒ'₅およびＲ'₆は、独立して、保護基またはＨ、 炭素原子数０ないし６のアルキルＣＯＲ₁₅、炭素原子数１ないし６のアルキルＲ₁₆ Ｒ₁₇、メトキシメチル基を除く炭素原子数１ないし６のアルキルＯＲ₂₄、炭素 原子数１ないし６のアルキルＮＲ₂₅Ｒ₂₆、炭素原子数０ないし６のアルキルＮＲ₈₀ Ｃ（ＮＲ₈₁）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃、炭素原子数１ないし６のアルキルインドールまたは 炭素原子数０ないし６のアルキル−Ｄを表し；但し、Ｒ'₁ないしＲ'₆は少なくと も１つが保護基であり； Ｄは１または多数の縮合された飽和または不飽和５もしくは６員の環状炭化水 素または１以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む複素環系のいずれかであり、それら は未置換であるか、または炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＮＲ₇Ｒ₈、ＯＲ₉ 、ＳＲ₁₀もしくはＣＯＲ₁₁、ハロゲン原子、ＣＦ₃から選択された１ないし４の 置換基の許容され得る組合せにより置換されており； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃、Ｒ₆₀、Ｒ₈₀、Ｒ₈₁、 Ｒ₈₂、Ｒ₈₃、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし６のア ルキル基を表し； Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆およびＲ₇₆は、独立 して、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニル基または置換されたフ ェニル基を表し； Ｒ₁₁はＯＲ₁₂またはＮＲ₁₃Ｒ₁₄を表し； Ｒ₁₅はＯＲ₁₈またはＮＲ₁₉Ｒ₂₀を表す。〕で表される化合物。 ２３．前記式中、Ｘ₁、Ｙ₁、Ｘ₂、Ｙ₂、Ｘ₃およびＹ₃がＣＨでありおよびＺ₁、 Ｚ₂およびＺ₃がＣＨＣＨである請求項２２に記載の化合物。 ２４．前記式中、Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆が酸素原子を表す、請求項 ２３に記載の化合物。 ２５．前記式中、Ｘ₁、Ｙ₁、Ｘ₂、Ｙ₂がＣＨであり、Ｚ₁およびＺ₂がＣＨＣＨで あり、ＷがＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基である、請求項２２に記 載の化合物。 ２６．前記式中、Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃およびＡ₄が酸素原子を表す、請求項２５に記載 の化合物。 ２７．下式中のＶ置換基を介して固体支持体と結合する以下の式 〔式中、 Ｘ₁、Ｙ₁およびＺ₁は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｘ₂、Ｙ₂およびＺ₂は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； ＷはＨまたは を表し； Ｘ₃，Ｙ₃およびＺ₃は、ＣＨ、ＣＨＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨのいずれかの 許容し得る組合せを表すが、但し、少なくとも１つにおいてＣＨまたはＣＨＣＨ でありおよび１つ以下がＣＨＣＨであり； Ｍ₁およびＭ₂は、独立して、単結合またはＣＲ₈₄Ｒ₈₅、ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ＣＲ₈₄Ｒ₈₅ 、ＣＲ₈₄＝ＣＲ₈₅またはＣ≡Ｃを表し； ＶはＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロゲン基、（炭素原子数０な いし４のアルキル）ＯＨ、（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＳＨ、（炭素原 子数０な いし４のアルキル）ＮＲ₂₂Ｒ₂₃または（炭素原子数０ないし４のアルキル）ＣＯ₂ Ｒ₇₆を表し； Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ａ₄，Ａ₅およびＡ₆は、独立して、Ｏ，Ｓ，ＮＲ₆₀；あるいは 炭素原子数０ないし６のアルキルＣ（Ｏ）ＮＲ₂₁として存在しないかもしくは存 在するが、但し少なくとも３つは存在し； Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、Ｈ、炭素原子数０ないし ６のアルキルＣＯＲ₁₅、炭素原子数１ないし６のアルキルＲ₁₆Ｒ₁₇、メトキシメ チル基を除く炭素原子数１ないし６のアルキルＯＲ₂₄、炭素原子数１ないし６の アルキルＮＲ₂₅Ｒ₂₆、炭素原子数０ないし６のアルキルＮＲ₈₀Ｃ（ＮＲ₈₁）ＮＲ₈₂ Ｒ₈₃、炭素原子数１ないし６のアルキルインドールまたは炭素原子数０ないし ６のアルキル−Ｄを表し； Ｄは１または多数の縮合された飽和または不飽和５もしくは６員の環状炭化水 素または１以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む複素環系のいずれかであり、それら は未置換であるか、または炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＮＲ₇Ｒ₈、ＯＲ₉ 、ＳＲ₁₀もしくはＣＯＲ₁₁、ハロゲン原子、ＣＦ₃から選択された１ないし４の 置換基の許容され得る組合せにより置換されており； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃、Ｒ₆₀、Ｒ₈₀、Ｒ₈₁、 Ｒ₈₂、Ｒ₈₃、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、独立して、Ｈまたは炭素原子数１ないし６のア ルキル基を表し； Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆およびＲ₇₆は、独立 して、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニル基または置換されたフ ェニル基を表し； Ｒ₁₁はＯＲ₁₂またはＮＲ₁₃Ｒ₁₄を表し； Ｒ₁₅はＯＲ₁₈またはＮＲ₁₉Ｒ₂₀を表す。〕で表される化合物を固体支持体から 開裂させることからなる、上記化合物あるいはそれらのいずれかの薬学的に有用 な塩を製造する方法。