JPH09504543A - 白内障の予防法及び予防手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 白内障の予防用組成物を製造するためのチオール結合性プロスタグランジン又はプロスタグランジン様化合物の使用、並びに白内障を予防するための該化合物の使用法を記載する。好ましい化合物は、環中にα，β−不飽和ケトンを有する化合物、特に、ＰＧＡ及びＰＧＪ並びにその誘導体、又はα鎖及び／又はω鎖中に１つ以上のα，β−不飽和ケトンを含む化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 白内障の予防法及び予防手段 本発明は、白内障予防用の眼に適合し得る化合物を製造するための、α，β− 不飽和ケトンを含むチオール結合性（ｔｈｉｏｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ）プロスタグ ランジン又はプロスタグランジン様物質、特にＡ型若しくはＪ型プロスタグラン ジン又はその類似体の使用に関する。 白内障は、水晶体の不透明化に対する一般名である。白内障は多くの原因によ って発生し、種類もいくつかある。例えば、白内障は、真性糖尿病のような代謝 性疾患及び種々の放射線、例えば、Ｘ線、紫外線及び赤外線が原因となって発現 し得る。しかし、最も一般的な形態の白内障は、老人性白内障であり、これは、 水晶体の正常な生理学的老化と見なし得る。また眼の局所的疾患及び外傷も白内 障の形成、例えば、水晶体の慢性虹彩炎及び外傷性病変の原因となり得る。不透 明化は、水晶体全体若しくは水晶体の特定の部分、例えば、核又皮質に局在する か、あるいは、表面、例えば、水晶体の前部若しくは後部皮膜下に局在し得る。 また先天性の白内障も存在する。 ある種の薬剤は、その副作用として白内障を発症させ得 る。そのような薬剤には、例えば、コルチコステロイド及びコリンエステラーゼ 阻害剤が含まれる。現在のところ、白内障の唯一の治療法は手術である。従って 、不透明化した水晶体を除去し、人造の眼内水晶体を移植する。通常そのような 手術は成功し、患者の視力は回復するが、視力を脅かす合併症が発生し得る。例 えば、手術を受けた患者の約０．１〜０．３％に視力を脅かす内眼球炎が発生し 得、これは世界中で１年当たり１０，０００件を超える症例に相当する。さらに 、手術の成果に悪影響を与え得るいくつかの危険因子、例えば、緑内障、糖尿病 及び近視がある。従って、白内障の手術を行うと特定の危険が生じ得、手術を延 期するのが望ましい患者が存在する。 白内障の治療又は予防については多くの研究が行われ、白内障の形成を元に戻 したり停止させたりすべく数種の薬剤が示唆されたが、そのような薬剤が効果的 であるか否かについてはまだ議論がある。該薬剤が真の治療効果を有するという 科学的な証拠は今のところ存在しない。タンパク質の大きな凝集物の形成、相分 離のための最高臨界温度、Ｔｃの増加についての関連、並びに特定の試薬の作用 が、例えば、Ｐａｎｄｅら，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ５７（１９ ９３）２５７−２６４、ＰａｎｄｅのＥｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ６８１（補足書 １）１９７及びＴｒｕｓｃｏｔｔらのＥｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ４９（１９８９ ）９２７−９４０により研究されてきた。 本出願人は、ある種のプロスタグランジン及びプロスタグランジン様物質（本 明細書では、「プロスタグランジン」という用語に含まれる）が試験管内で白内 障の形成を効果的に予防又は遅滞させることを思いがけず見いだした。より特定 的に言えば、α，β−不飽和ケトン（エノン）を含むそのような化合物、特にシ クロペンタン環中にα，β−不飽和ケトン（エノン）を含む化合物が効果的であ ると知見された。プロスタグランジン群には、特にＡ型及びＪ型のプロスタグラ ンジン（定義は以下を参照）並びにその種々の誘導体及び類似体が含まれる。し かし、全てのプロスタグランジンは、最初の代謝分解後には下方の側鎖（ω鎖） にα，β−不飽和ケトンを有し、従って、似通った作用を有し得、そのために潜 在的に重要なものであり得るが、本発明に使用するには、シクロペンタン環にα ，β−不飽和ケトンを有するプロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体 が好ましい。 プロスタグランジンの一般構造を以下に示す： プロスタグランジンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＪは、シクロペンタン環及び ２つの側鎖を含んでおり、上方の側鎖はα鎖で、下方の側鎖はω鎖である。炭素 原子の総数は２０で、その番号はα鎖のカルボキシル基から始まる。α鎖は、炭 素原子５と６の間にシス形に二重結合を有するのに対し、ω鎖は炭素原子１３と １４の間にトランス形に二重結合を有している。従って上記の２つの二重結合を 有するプロスタグランジンには数字２が末尾に付記され、α鎖に５，６二重結合 が無い場合には、数字１が末尾に付記される。従って、２つの二重結合を含むプ ロスタグランジンは、ＰＧＡ₂，ＰＧＢ₂、ＰＧＣ₂、ＰＧＤ₂、ＰＧＥ₂、ＰＧＦ_{2 a} 、ＰＧＪ₂と称され、二重結合を１つ含むプロスタグランジンは、ＰＧＡ₁、Ｐ ＧＢ₁、ＰＧＣ₁などと称される。さらに、ある種のプロスタグランジンは、炭素 原子１７と１８の間に３番目の二重結合を含み得、その二重結 合はシス立体配置を示す。これらは、ＰＧＡ₃、ＰＧＢ３、ＰＧＣ₃、ＰＧＤ₃な どと称される。 シクロペンタン環（Ｘ）の立体配置及び置換基により、プロスタグランジンが Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＪ型のものであるかどうかが決定される。シクロペ ンタン環の種々の立体配置を以下に示す： これらのうち、Ａ型及びＪ型のプロスタグランジン及びそれらの誘導体は、シ クロペンタン環中にα，β−不飽和ケトンを含んでいるために特に重要である。 α，β−不飽和ケトンは非常に反応性であり、チオール基、例えば、タンパク質 上のスルフヒドリル基との付加物を形成する。従って、そのようなチオール結合 性基（ｔｈｉｏｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を有するプロスタグランジン は、水晶体のクリスタリンと反応してチオール付加物を形成し、 それによって、スルフヒドリル基の水晶体タンパク質間でのジスルフィド架橋の 形成を防止し、従って、酸化ストレス（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）に よるタンパク質の凝集を防ぐ。 本発明の１つの実施態様においては、シクロペンタン環がα，β−不飽和ケト ンを含むプロスタグランジンタイプの化合物を用いる。これらのタイプの物質の 例としては、スルフヒドリル基がそれぞれ炭素１１及び９に結合するＰＧＡ及び ＰＧＪが含まれる。 特定のシクロペンタン環立体配置を有するＰＧＡ_1-3又はＰＧＪ_1-3の任意の誘 導体並びに該機能特性を示すように設計された類似分子は、本発明に有用である と予測され得る。この点に関してＡ型又はＪ型の安定化プロスタグランジン、例 えば、△⁷−ＰＧＡ₂及び△¹²−ＰＧＪ₂は重要なものであると思われる。 ある種のプロスタグランジンは、例えば眼において顕著な生物学的作用を有す ることが知られており、緑内障及び眼圧亢進症の治療に種々の誘導体を使用する ことを含むいくつかの特許出願が出願された（例えば、ＥＰ ０９３３８０号、 ＷＯ９０／０２５５３号及びＥＰ ０３４４２３５号 を参照されたい）。これらの中、環置換されたω鎖を含むプロスタグランジン、 特に炭素１７上にフェニル置換基を有するものは極めて有効であり、副作用が全 く無いか又は殆ど無いことが知見された。 これは最も重要なことである。というのは、本発明により使用すべきプロスタ グランジンは、タンパク質のスルフヒドリル基結合能以外は生物学的活性が全く 無いか又は弱い活性しか有していないことを特徴とするからである。プロスタグ ランジン化合物と水晶体タンパク質との間に形成される付加物又は錯体（ｃｏｍ ｐｌｅｘ）は、活性化合物の所要用量及び適用頻度を低減させるために、かなり 高い生成定数を有している必要がある。 従って、そのようなプロスタグランジン、例えば、Ａ型及びＪ型誘導体から、 眼に不利であり得るプロスタグランジンの全ての典型的な副作用、例えば、刺激 及び結膜充血（眼が赤くなる）及び眼の虹彩の色素沈着、並びに他の適用におい ては望ましい生物学的活性、例えば眼内圧低下作用を排除することが必要である 。 従って、新規なプロスタグランジンＡ型及びＪ型のような分子を製造して白内 障の形成の予防に用い得る。 Ａ型及びＪ型プロスタグランジンの重要な特徴は、上述のように、シクロペン タン環（Ｘ）のα，β−不飽和ケトンである。追加のα，β−不飽和ケトンをω 鎖及びα鎖に導入すると、チオール結合活性に関して二官能性又は多官能性分子 が得られることは勿論である。 従って、本発明に用いるべきプロスタグランジン誘導体又は類似体は、構造 〔ここで、該環は、α，β−不飽和ケトンを含む５〜７員環、例えば、 であり、該環は、例えば１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する１種以上の 低級アルキル基で任意に置換される〕 に一般化され得る。 Ｒ₁はＨ又は上記に定義の低級アルキルである。 α鎖及びω鎖は、天然のプロスタグランジンに関連した上記の構造を有し得る が、一般的には、炭素鎖Ｚ−Ｒ（ここで、Ｚは４〜１０個の炭素原子及び任意で １種以上のα，β−不飽和ケトンを含む）と定義される。同一又は異なるα鎖及 びω鎖は、任意で１種以上のアルキル基、特に上記に定義の低級アルキル基で置 換される。 Ｒは、水素、又はアルキル基、好ましくは１〜１０個、特には１〜６個、例え ば、１〜４個の炭素原子を有する基、又は基Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ₂（ここで、Ｒ₂は 水素、又は１〜１０個、特には１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えば 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチ ル若しくはベンジルである）、あるいは、芳香環、例えば、フェニル若しくは５ 〜６環原子を有する芳香族複素環式基、例えば、チアゾール、イミダゾール、ピ ロリジン、チオフェン及びオキサゾール、又は環中に３〜７個の原子を有するシ クロアルカン若しくはシクロアルケンからなる群から選択され、任意に上記に定 義のアルキル基で置換される環構造である。 ω鎖並びにα鎖は、任意に、好ましくはせいぜい１個の ヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮで遮断され得る。 α及びω鎖は、上記プロスタグランジンの一般的な記述に示されている構造を 有し得る。本発明の好ましい実施態様において、該鎖の一方又は両方は、以下の 構造： （ここで、Ｒは上記定義の通りである） により例示されるα，β−不飽和ケトンを含んでいる。 プロスタグランジン又はそれらの誘導体を眼に局所的に投与するために、種々 の親油性プロドラッグを用い得る。そのようなプロドラッグには、上記に示され た一般式で表される、例えば、１〜１０個の炭素原子を有するエステル（例えば アルキルエステル）及び特に１〜６個の炭素原子を有するエステルが含まれる。 そのようなエステルには、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ネオペンチル及びベンジルが含まれる。側鎖上のヒドロキ シル基を、例えばピバロル酸（Ｐｉｖａｌｏｌｉｃ ａｃｉｄ）又は酪酸などで エステル化しても よい。代替の親油性プロドラッグ類にはアミドが含まれる。プロスタグランジン の化学特性に応じて、ナトリウム、クロリド又はトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈ ａｍｉｎｅ）塩のような塩を用いてもよい。 該化合物は、眼に許容し得るｐＨ範囲で、水性又は油性溶液である生理学的に 許容しうる溶液として調製し得る。該化合物の眼への浸透を増強するためには、 増粘剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール 、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸及び眼用として公知の他のポリマーを本 発明の調剤に用いてもよく、該調剤にはさらに、プロスタグランジン可溶化剤及 び安定剤、例えば、シクロデキストリン又はその類似体を用いた系も含まれる。 徐放マトリックス、ゲル又は固体挿入物を用いて、眼に対する薬剤の浸透を強化 し、必要な適用回数を減らすことができる。活性化合物を含むそのような調剤は 、塩化ベンザルコニウム又は他の保存剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロブ タノール、パラヒドロキシ安息香酸及びフェニル水銀酸塩、例えば、硝酸塩、塩 化物、酢酸塩及びホウ酸塩などを加えて保存し得る。該調剤はさらに、添加剤、 例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ソルビトール、ホ ウ酸などを含んでいてよく、多用量ディスペンサーに封入し得る。あるいは、該 調剤を単用量ディスペンサーに封入してもよく、その場合、該調剤に保存剤を加 えても加えなくてもよい。 典型的には、白内障を予防するための新規な薬剤は、１日当たり１〜４回、一 定の間隔をあけて、通常長期的に、又は間欠的に眼に局所的に投与する必要があ る。間欠的にとは、有効成分による治療期間の後に治療しない期間を置き、その 後再び有効成分による治療を繰り返すことを意味する。徐放調剤によっては、軟 質又は硬質眼薬挿入物を、例えば、週に１回、又は月に１回、又はもっと長い間 隔をおいて交換することにより、薬剤を連続的に投与してもよい。 局所的治療に用いるべき用量は、特定のプロスタグランジン化合物及びその物 理化学特性に応じて変化し得る。点眼用組成物は、典型的には０．００１〜１０ ｍｇ／ｍｌ、特に０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの有効成分を含んでいなければならな い。 関連の試験管内モデル及び白内障予防用の新規な有効成分として現今の好まし い活性化合物ＰＧＡ₂−トロメタミ ン塩を用いる以下の比限定的実施例により本発明を例示する。 メタノール（３．０ｍｌ）中のＰＧＡ₂（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ；３０ｍｇ，０．０８９７ｍｍｏｌ）溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）−ア ミノエタン（１０．８ｍｇ；０．０８９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で ３時間激しく撹拌した。真空下に溶媒を除去し、薄黄色の油状物としてＰＧＡ₂ −トロメタミン塩４１ｍｇを得た。Ｂ．試験管内での白内障形成の予防 ウシ水晶体を用いて実験を行った。該水晶体を、死後５〜６時間以内に眼の後 部から取り出した。水晶体を出来るだけ傷つけないように嚢と共に取り出し、１ ５ｍｌのリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．５）に入れた。水晶体を２つのグループに分 割し、一方のグループをリン酸緩衝液中１０^-3Ｍの最終濃度でプロスタグランジ ンＡ₂トロメタミン塩と共にインキュベートし、他方のグループをリン酸緩衝液 のみと共にインキュベートした。室温で２４時間インキュベートした後、水晶体 を同じ緩衝液中０．２％の最終濃度の過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）を用い、３９〜４０ ℃で酸化ストレ スを加えたが、試料の半分はプロスタグランジンＡ₂トロメタミン塩を含み、後 の半分は該塩を含んでいなかった。さらに、ＰＧＡ₂−トロメタミン塩で予備イ ンキュベートした１個の水晶体及びＰＧＡ₂−トロメタミン塩で予備インキュベ ートしなかった１個の水晶体を、同一ではあるがＨ₂Ｏ₂を含まないインキュベー ション媒質中でインキュベートして、陰性対照として用いた。 過酸化水素と共にインキュベーションを開始後２４時間までの間に一定の間隔 でカラー写真を撮った。インキュベーション媒質中に水晶体を含むバイアルを、 紙に描いた格子模様上に置き、水晶体を通し格子模様の見え具合に基づいて白内 障の程度を評価した。０〜３までの等級を用いたが、０は完全に透明な水晶体、 １はやや不透明化した水晶体、２は中程度の不透明化水晶体、３は水晶体を通し て格子模様が実質的に全く見えない完全な白内障を示す。 ＰＧＡ₂−トロメタミン塩と共に予備インキュベートした水晶体、ＰＧＡ₂−ト ロメタミン塩と共に予備インキュベートしなかった水晶体（陽性対照）並びに陰 性対照を用いた実験の結果を表Ｉに示す。 表Ｉからわかるように、ＰＧＡ₂−トロメタミン塩と共に予備インキュベート した水晶体は、ＰＧＡ₂−トロメタミン塩と共に予備インキュベートしなかった 陽性対照水晶体より不透明化度が低く且つ不透明化するのがかなり遅かった。過 酸化水素攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）を全く加えなかった水晶体（Ｃ−１及びＣ −２）は、不透明化を全く示さないか又は極く僅かな不透明化を示しただけであ り、これは、３９〜４０℃で２４時間インキュベーションしても水晶体の透明度 に全く影響を与えないか又は極くわずかな影響しか及ぼさなかったことを示して いる。 これらの実験により、３９〜４０℃で０．２％過酸化水素溶液のような著しい 酸化を用いた場合でさえ、ＰＧＡ₂が水晶体を酸化損傷から保護することが確認 される。臨床条件下においては、水晶体に加えられる酸化ストレスの程度は本発 明の実験で用いられたものに比べて極く僅かに過ぎず、通常、白内障は数年又は 数十年の間に進行する。従って、はるかに少量の有効成分でさえ、水晶体の酸化 及び他の損傷に対する保護的な作用を有すると予測され得、薬剤を長期的に又は 一定の間隔をおいて眼に局所的に投与し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．白内障の予防用眼薬を製造するための、眼に適合し得るチオール結合性プロ スタグランジン又はプロスタグランジン様化合物の使用。 ２．プロスタグランジンがＡ型又はＪ型、特にＡ₂型又はＪ₂型のものである請求 項１に記載の使用。 ３．プロスタグランジン又はプロスタグランジン様化合物が、エステル、好まし くは、Ｃ₁−Ｃ₁₀エステル、アミド又は塩である請求項１又は２に記載の使用。 ４．有効量の少なくとも１種のチオール結合性プロスタグランジン又はプロスタ グランジン様化合物及び眼に適合し得る担体を含む、眼に局所投与するための組 成物。 ５．水晶体タンパク質との付加物を形成し得るチオール結合性プロスタグランジ ン又はプロスタグランジン様化合物を含む、眼に適合し得る調剤を眼に投与する ことによる白内障の予防方法。 ６．プロスタグランジンがＡ型又はＪ型、特にＡ₂型又はＪ₂型のものである請求 項５に記載の方法。 ７．プロスタグランジン又はプロスタグランジン様化合物 が、エステル、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₁₀エステル、アミド又は塩である請求項５ 又は６に記載の方法。 ８．眼に局所投与することを含む請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。