JPH09504551A

JPH09504551A - 成長ホルモン放出促進性のベンゾ縮合大環状化合物

Info

Publication number: JPH09504551A
Application number: JP7513316A
Authority: JP
Inventors: デビータ，ロバート・ジエイ; スコーエン，ウイリアム・アール; フロンテイア，アリソン・ジエイ; ウイブラツト，マシユー・ジエイ、ジユニア
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-11-02
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 1997-05-06
Also published as: AU677744B2; WO1995012598A1; EP0726901A4; CA2174235A1; EP0726901A1; US5438136A; AU1045395A

Abstract

(57)【要約】ヒト及び動物の成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合大環状化合物と同定された新規の化合物を開示する。この特性は、食用肉製品の生産効率を高めるべく食料用動物の成長を促進するために使用でき、ヒトの場合には、天然成長ホルモンの正常な分泌が欠乏しているヒトの身長を伸ばすために使用できる。このようなベンゾ縮合大環状化合物を活性成分として含む成長促進組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】成長ホルモン放出促進性のベンゾ縮合大環状化合物発明の背景下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長可能性を有する総ての身体組織の成長を刺激する。成長ホルモンはまた、身体の代謝プロセスに下記の基本的作用を及ぼすことが知られている：１．身体の総ての細胞におけるタンパク質合成速度を高める。２．身体の細胞における炭水化物使用速度を低下させる。３．遊離脂肪酸の利用及びエネルギーを得るための脂肪酸の使用を促進する。成長ホルモンの分泌が足りないと小人症のような種々の医学的障害が生起し得る。成長ホルモンの放出方法は色々知られている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレッシン及びインスリンのような化学物質に誘発される低血糖症、並びに睡眠及び運動のような活動は、視床下部に何らかの方法で作用して、おそらくはソマトスタチンの分泌を低下させるか、又は既知の分泌刺激性成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは朱知の内因性成長ホルモン放出ホルモンの分泌を促進するか、あるいはこれらの効果を総て発揮することにより、下垂体からの成長ホルモンの放出を間接的に促す。成長ホルモンの増加が望まれる場合には、通常、外因性成長ホルモンを供給するか、又は成長ホルモンの産生及び／又は放出を刺激する物質を投与することによって問題の解決がはかられてきた。どちらの場合も、化合物はペプチド性であるため、注射で投与しなければならなかった。最初は死体の下垂体抽出物が成長ホルモン源として使用されていた。この方法では生成物の値段が著しく高くなり、また下垂体供給者に由来する病気が成長ホルモンの受納者に伝播し得る危険もあった。最近になって組換え成長ホルモンの使用が可能となったが、これも、病気感染の危険は伴わないものの、注射又は鼻腔内噴霧での投与を必要とする極めて高価な生成物である。内因性成長ホルモンの放出を刺激する別の化合物も開発された。例えば、ＧＲＦに関連した類似のペプチド性化合物、又は米国特許第４，４１１，８９０号に記載のペプチド類である。これらのペプチドは成長ホルモンよりはかなり小さいが、種々のプロテアーゼに対してやはり感受性を示す。大部分のペプチドと同様に、経口投与では生体利用率が低い。本発明の化合物は、非経口投与、鼻腔内投与又は経口投与が可能な、非ペプチド性の成長ホルモン放出促進剤である。発明の概要本発明は、天然即ち内因性成長ホルモンの放出を刺激することができるベンゾ縮合大環状化合物に関する。本発明の化合物は、例えば天然成長ホルモンが欠乏しているヒトの場合のように、又は食料生産用の動物を成長ホルモンの刺激によってより大きくより高生産性にしたい場合のように、成長ホルモンの産生又は分泌の刺激が必要な状態を処置するために使用することができる。従って、本発明の目的の一つは、ベンゾ縮合大環状化合物を開示することにある。本発明の別の目的は、この種の化合物の製造方法を開示することにある。本発明の別の目的は、ヒト及び動物における成長ホルモン分泌を促進するための前記化合物の使用方法を開示することにある。本発明の更に別の目的は、成長ホルモン分泌量を増加させるべくヒト及び動物を処置するために使用できるベンゾ縮合大環状化合物含有組成物を開示することにある。その他の目的は以下の説明で明らかにされよう。発明の説明本発明の新規のベンゾ縮合大環状化合物は、下記の構造式Ｉで最もよく示される：前記式中、ｎは０又は１であり、ｐは０〜３であり、ｑは０〜４であり、ｘは０〜３であり、ｙは０〜３であり、ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ¹⁰ −又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍは０〜２であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、シアノ、ニトロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4aＲ^4bＮ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ^4b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4aＲ^4bＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０〜３であり、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換基がフェニルもしくは置換フェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル又は置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニルを表し、但しフェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁− Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁のうちの１〜５であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はＣ₁− Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し、あるいはＲ^4a及びＲ^4b、又はＲ^4b 及びＲ^7bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｂ−（ＣＨ₂）_s−を形成し得、但しＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰を表し、ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰は前述の意味を表し、ＬはＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり、Ａはであり、Ｑは単結合又はであり、但し前記式中、ＫはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ^6dであり、Ｅ及びＪは独立してＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のうちの１〜５であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、またＲ^6b及びＲ^6cが一緒になって−（ＣＨ₂ ）_t−を形成し得、但しｔは２〜６であり、Ｒ^8a及びＲ^8bは独立して水素、トリフルオロメチル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹ 及びｍは前述の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって−（ＣＨ₂）_t −を形成し得、但しｔは２〜６であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る。本発明は該化合物の医薬的に許容し得る塩も包含する。前記構造式中で、且つ本明細書全体を通して、下記の用語は下記の意味を表す：前述のアルキル基は、指定の長さの直鎖又は分枝鎖形態のアルキル基を包含するものとする。これらのアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。前述のアルコキシ基は、指定の長さの直鎖又は分枝鎖形態のアルコキシ基を包含するものとする。この種のアルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。前述のアルキレン基は、指定の長さの直鎖又は分枝鎖形態の２価の基を包含するものとする。この種のアルキレン基の具体例としては、メチレン、エチレン、プロパ−１，３−ジイル、プロパ−１，２−ジイル、ブタ−１，４−ジイル、ペンタ−１，５−ジイル、２，２−ジメチルエチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレン等が挙げられる。「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、即ちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含するものとする。前述の用語のうち特定のものは前記構造式中に２回以上出現し得るが、そのような場合には各用語は互いに独立して定義するものとする。本発明の好ましい化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、前記構造式中で、ｎが０又は１であり、ｐが０〜３であり、ｑが０〜２であり、ｘが０〜２であり、ｙが０〜２であり、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＲ¹⁰−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍが０〜２であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０〜２であり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換基がフェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルを表し、Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bが独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但しフェニル又はアルキル上の置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ又はホルミルのうちの１〜５であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、ＬがＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり、Ａがであり、Ｑが単結合又はであり、但し前記式中ＫはＯ又はＮ−Ｒ^6dであり、Ｅ及びＪが独立してＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ又はホルミルのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はフェニルＣ₁ −Ｃ₁₀アルキルを表し、またＲ^6b及びＲ^6cが一緒になって−（ＣＨ₂）_t−を形成し得、但しｔは２〜４であり、Ｒ^8a及びＲ^8bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹ 及びｍは前述の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって−（ＣＨ₂）_t −を形成し得、但しｔは２〜４であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る場合に得られる。別の好ましい化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、前記構造式中で、ｎが０又は１であり、ｐが０〜２であり、ｑが０〜２であり、ｘが０〜２であり、ｙが０〜２であり、ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍが０又は１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０〜２であり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換基がフェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅ アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜５であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、ＬがＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり、Ａがであり、Ｑが単結合又はであり、但し前記式中ＫはＯ又はＮ−Ｒ^6dであり、Ｅ及びＪが独立してＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dが独立して水素又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、Ｒ^8a及びＲ^8bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びｍは前記の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって− （ＣＨ₂）_t−を形成し得、但しｔは２であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴ と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る場合に得られる。本発明の更に別の好ましい化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、前記構造式中で、ｎが０又は１であり、ｐが０〜２であり、ｑが１であり、ｘが０又は１であり、ｙが０又は１であり、ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍが０又は１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルを表し、但し置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０又は１であり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換基がフェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅ アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ² は前述の意味を表し、ＬがＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ａがであり、Ｑがであり、但し前記式中ＫはＯであり、Ｅ及びＪが独立してＣ₁−Ｃ₄アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、フルオロ、Ｒ¹、Ｒ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁ −Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dが水素を表し、Ｒ^8a及びＲ^8bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a及びｍは前述の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって−（ＣＨ₂）_t−を形成し得、但しｔは２であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る場合に得られる。本発明の代表的な好ましい成長ホルモン放出化合物としは下記のものが挙げられる：１．（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ− １０，１０−ジメチル−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；２．（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ− １０，１０−ジメチル−１８−フルオロ−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン −５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；３．（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ− １０，１０−ジメチル−１８−トリフルオロメチル−６Ｈ−２３，２６−エテノ −１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；４．（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ− １０，１０−ジメチル−１８−メトキシ−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン −５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；５．（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ− １０，１０−ジメチル−１８−メチルチオ−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；６．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９ −オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ− １７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；７．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９ −オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−メチルチオ−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；８．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−メトキシ−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；９．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９ −オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−フルオロ−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；１０．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−トリフルオロメチル −６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；１１．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；１２．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−メチルチオ−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；１３．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−メトキシ−６Ｈ−２６，２９ −エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；１４．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−フルオロ −６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；１５．（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−トリフルオロメチル−６Ｈ− ２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；１６．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ −１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；１７．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メトキシ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン− ５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；１８．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メチルチオ−１１，１４，１４−トリメチル− ２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；１９．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−フルオロ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；２０．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−トリフルオロメチル−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；２１．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１４，１４−ジメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ） −テトラオン；２２．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メトキシ−１４，１４−ジメチル−２７，３０ −エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；２３．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メチルチオ−１４，１４−ジメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；２４．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−フルオロ−１４，１４−ジメチル−２７，３０ −エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；２５．（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−トリフルオロメチル−１４，１４−ジメチル− ２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン −５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；２６．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１− エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；２７．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−フルオロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；２８．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；２９．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；３０．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５−トリメチル− ６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；３１．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ− １９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；３２．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；３３．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１５，１５−ジメチル− ６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；３４．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；３５．（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；３６．（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ− １９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４− トリオン；３７．（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−フルオロ−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；３８．（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−トリフルオロメチル−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；３９．（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−メトキシ−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；４０．（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−メチルチオ−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ− １９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４− トリオン；４１．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ− ２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４２．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５− トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４３．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ− ２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ− １９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４４．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４５．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４６．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４７．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル −６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４８．（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル −６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；４９．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５０．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−フルオロ−１３，１６，１６− トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン −７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５１．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−トリフルオロメチル−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５２．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メトキシ−１３，１６，１６− トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン −７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５３．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メチルチオ−１３，１６，１６ −トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５４．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−１６，１６−ジメチル−２９，３２− エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５５．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−フルオロ−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５６．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−トリフルオロメチル−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５７．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メトキシ−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５８．（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メチルチオ−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；５９．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６０．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６１．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６２．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６３．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６４．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６５．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６６．（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０− オクタヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；６７．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；６８．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；６９．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン− ７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；７０．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；７１．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；７２．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；７３．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；及び７４．（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン。使用する命名法の代表例を下に記す：（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１９− メチル−１０，１０−ジフェニル−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２０−クロロ−１４，１４−ジメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４− メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン（Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メチルスルホニル−１２，１２−ジメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン（Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２４−ブロモ−１６，１６−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２５−フルオロ−１３，１３−ジメチル−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１− エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン（Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２５−ヨード−１３，１３−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン（Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ −２４−エチル−１３，１３−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ− １９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン（Ｒ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−７，７，１４，１４−テトラメチル−７Ｈ，２５Ｈ−２６，２９−エテノ −１７，２４−メタノ−６，５−トリアジノ−５Ｈ−ジベンズ［ｏ，ｗ］［１，４，７，１１，１７］ペンタアザシクロペンタコシン−８，１５，３２−トリオン本発明の化合物はいずれも、前記構造式Ｉ中に星印で示されているように、少なくとも一つの不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の種類に依存して、分子上には更に別の不斉中心が存在し得る。このような不斉中心はいずれも二つの光学異性体を生成し、分離された純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物としての前記光学異性体は総て本発明の範囲内に包含される。式Ｉ中に星印で示されている不斉中心の場合には、式Ｉａに示すように、ベンゾ縮合大環状化合物のカルボニルのα位にあるアミノ置換基が構造面の上方に位置している化合物は、前記置換基が構造面の下方にある化合物よりも活性が大きく、従ってより好ましいことが判明した。置換基（Ｘ）_nのｎが０の時には、不斉中心はＲ−異性体と呼ばれる。ｎ＝１の場合にはＲ／Ｓ法則に従い、前記中心はＸの内容に応じてＲ又はＳと呼ばれる。本発明の化合物は通常、医薬的に許容し得る酸付加塩、例えば無機酸及び有機酸の使用によって誘導される塩の形態で分離する。前記酸の具体例としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸等が挙げられる。また、カルボキシのような酸性官能基を含む化合物では、対イオンをナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等から選択し得る無機塩及び有機塩基からの塩の形態で分離できる。本発明の化合物（Ｉ）は、式IIで示されるようなアミノラクタム中間体から製造する。これらの中間体の製造方法は、Ｆｉｓｈｅｒらの米国特許第５，２０６，２３５号及びそこでの引用文献に記述されている。式（II）の中間体から本発明の化合物（Ｉ）を製造するプロセスは、後述の図式で示される。式IIの化合物の製造方法は図式１に示す通りである。保護基Ｇの除去を当業者に公知の様々な方法で行って中間体１を得る。ベンジルオキシカルボニル基の除去は、例えば、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中でプラチナ又はパラジウムの存在下に水素で接触水素化を行うことにより実施する。接触水素化が別の潜在的に反応性の官能基の存在に起因して使用できない場合には、臭化水素酢酸溶液での処理によってベンジルオキシカルボニル基を除去することもできる。ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基の除去は、塩化メチレン又はメタノールのような溶媒中の溶液を、塩酸又はトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することにより実施する。別の保護基があるときの除去に必要な条件は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１に記載されている。中間体１は更に、アミノ基上で置換された新しい中間体（２）に変換し得る。アルデヒドによる中間体１の還元的アルキル化は、当業者に公知の条件下で実施する。例えば、メタノール又はエタノールのような不活性溶媒中で、プラチナ、パラジウムもしくはニッケル触媒の存在下で水素で接触水素化を行うことにより、又はシアノホウ水素化ナトリウムのような化学的還元剤を用いて、化合物２を得る。図式２に示すように、適切なラクタム中間体２をアルキル化剤３で処理して中間体４を生成する。図式中のＹは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メタンスルホニル又はＯ−（ｐ−トルエンスルホニル）のような離脱基であり、Ｇ”は保護基である。この種の保護基は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記述されている。アルキル化剤３の製造方法は、Ｆｉｓｈｅｒらの米国特許第５，２０６，２３５号及びそこでの引用文献に記載されている。ラクタム２のアルキル化は、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、−５℃〜１００℃ の温度で０．５〜２４時間実施するとよい。アルキル化の間は、アルキル化剤３上の置換基を保護する必要があり得る。不要副産物の分離及びアルキル化生成物４の精製は、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけることにより実施する（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ，Ａ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３）。アルキレンアミノ酸５（ＥはＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンである）のベンジルエステルの製造は図式３に示すように行う。アミノ酸５を、塩化メチレンのような不活性溶媒中、室温で数時間にわたり、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦで処理し、次いで溶媒を除去し、ベンジルアルコールで処理すると、エーテル又は他の適当な溶媒での沈殿により塩酸塩として分離される生成物が得られる。アミン上で更に置換を行ってエステル６を得る操作は、前述の還元的アルキル化によって行う。保護基Ｇ”の除去により中間体４をカルボキシル基部分で更に処理し、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなカップリング試薬及びエステル６と反応させて結合生成物７を得る。式Ｉの化合物の一態様である式IIIの化合物を、図式４に従い中間体７から製造する。中間体７の水添分解により保護基Ｇ’の除去及びベンジルエステルの開裂を行った後、得られた中間体をＫｅｃｋ及びＢｏｄｅｎの条件（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，２３９４−２３９５）を用いて環化すると、式II Iの化合物が得られる。例えば、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び４ −ジメチルアミノピリジン塩酸塩の希薄な還流クロロホルム溶液に前記中間体を加えると、式IIIの大環状化合物が生成する。式IIIの化合物を精製して不要副産物を除去する操作は、当業者に公知の方法、例えば逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー又はサイズ排除クロマトグラフィーによって行う。式Ｉの化合物の一態様である式IVの化合物も、図式５に従って中間体４から製造する。ＫがＮ−Ｒ^6cである式IVの化合物は、両方の保護基を逐次又は同時に除去し、次いで前述のＫｅｃｋらの条件を用いて大環状化することにより、中間体４から製造される。式Ｖの中間体を、Ｆｉｓｈｅｒらの米国特許第５，２０６，２３５号及びそこでの引用文献に記載の方法で製造する。中間体Ｖは、さきに図式１で説明したようにアルデヒドで還元的アルキル化を行うことにより、図式６に従って新しい中間体（８）に変換し得る。図式７に従い、Ｙ及びＥが前述の意味を有するアルキル化剤９と反応させることによって、中間体８のテトラゾリル部分を処理する。９のような試薬は市販されており、又は当業者により市販の中間体から容易に製造される。中間体８のアルキル化は、塩化メチレンのような不活性溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アルキル化剤９で処理することにより実施するとよい。生成物１０を分離し、前述のクロマトグラフィー方法で精製する。式Ｉの化合物の一態様である式VIの化合物を、図式８に従って中間体１０から製造する。総ての保護基を除去すると中間体が生成し、これをＴ．Ｊｏｎｅｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，２９９８−３０１７に記載の方法で環化する。即ち、１０をヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム及びトリアルキルアミン塩基で処理し、次いで保護基を除去すると、式VIの大環状化合物が得られる。ここで留意すべきこととして、中間体１０から酸感受性保護基を除去する場合にはトリフルオロ酢酸の使用を避ける。なぜなら、次の大環状化ステップでトリフルオロアセテートアニオンが競合反応を起こすからである。式Ｉの化合物の一態様である式VIIの化合物を、図式９に従って中間体８から製造する。トリチル（トリフェニルメチル）、ベンジル又は２−シアノエチル誘導体としてのテトラゾール部分の保護は、当業者に公知の方法、又はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の方法で実施する。得られた中間体は、保護基Ｇ’の除去により、官能基Ｋの部分を選択的に脱保護できる。脱保護した官能基Ｋから前述のＹのような離脱基への変換は、当業者に公知の幾つかの方法で実施し得る。例えば、Ｏ−メタンスルホネートエステルへの変換は、塩化メチレン中で塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンと反応させることにより実施する。あるいは、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで処理すれば、ヒドロキシル基が対応する臭化物に変換される。得られた中間体は、テトラゾール保護基の開裂により更に処理し得る。このようにして得た新しい中間体は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ＤＭＦ又はテトラヒドロフランのような極性溶媒中の極めて稀薄な溶液を、適当な補助溶媒中の炭酸カリウム又はトリエチルアミンのような塩基で処理することにより、式VIIの化合物に環化できる。アルキル化剤１５の一般的な製造方法を図式１０に示す。ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとしての置換ブロモフェニルアルコール１１の保護は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールもしくはトリエチルアミンのような塩基での処理により実施する。ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム塩基を用いてアルコール１１のハロゲン金属交換を行い、次いでホウ酸トリイソプロピルで処理し、希水性酸で後処理すると、アリールボロン酸１２が得られる。中間体１３のような化合物は多くの場合市販されており、又は当業者に公知の方法で市販の中間体から製造できる。中間体１３を、当業者に公知の方法、又はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のような方法を用いて、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルのような保護基Ｇ”で保護すると、中間体１４が得られる。中間体１２及び１４を、水酸化ナトリウムのような塩基水溶液を含む混合溶媒系中、昇温下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に反応させると、カップリングが生じてビフェニル生成物が得られる。このようにして得た生成物を、酸素官能基部分で選択的に脱保護し、次いで塩化メタンスルホニルで誘導体化すると、Ｏ−メタンスルホネートエステル１５が得られる。保護されたベンジルアミン中間体２０の有用な製造方法を図式１１に示す。４ −ブロモベンジルｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル１６をｎ−ブチルリチウムで金属化し、次いでホウ酸トリイソプロピルで処理すると、アリールボロン酸１７が得られる。この物質１７を、混合溶媒系中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び水酸化ナトリウムの存在下、昇温下に２−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルアミン１８と反応させると、結合生成物１９が高収率で得られる。フッ化テトラブチルアンモニウム及び塩化メタンスルホニルで順次処理することにより、脱シリル及びＯ−メタンスルホネート２０への変換を行う。中間体１５（又は２０）と式IIの化合物との反応を、図式２で説明し、且つ中間体１５からのラクタム２１の製造に関して図式１２にも示すアルキル化条件を用いて実施する。図式１３に従い２１を更に処理する。保護基Ｇ”を選択的に除去し、その結果遊離したアミンを、置換アミノ酸エステル２２と１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって製造した試薬で処理する。得られた中間体から保護基Ｇを除去し、次いで非保護アミンの還元的アミノ化を図式１に従って実施すると、尿素生成物２３が得られる。式Ｉの化合物の一態様である式VIIIの化合物を、図式１４に従い中間体２３から製造する。保護基Ｇ’を除去し、ベンジルエステルを水添分解し、前述のＫｅｃｋらの条件を用いて大環状化すると、生成物VIIIが得られる。別の方法として、式VIIIの化合物は図式１５に従い中間体２から製造することもできる。図式２で説明した条件下でラクタム２をアルキル化剤１５（又は２０）と反応させると、中間体２４が得られる。保護基Ｇ’を除去し、非保護官能基Ｋを前述のようにＥＤＡＣ及びＤＭＡＰの存在下でＮ−保護アミノ酸誘導体２５とカップリングさせることにより、中間体２４を更に処理する。保護基Ｇ”及びＧ'''を除去し、次いでトリエチルアミンのようなアミン塩基で処理して環化し、その後ＣＤＩを塩化メチレン、クロロホルム又はＴＨＦのような適当な溶媒中で、室温又は必要であれば昇温下にゆっくり加えると、生成物VIIIが得られる。式IXで示すことのできる式Ｉの化合物を、図式１６に従って中間体２４から製造する。２４の保護基Ｇ”を選択的に除去し、次いでＤＭＡＰの存在下で無水物２６と反応させる。Ｇ’基を除去し、その結果得られたアミノ酸誘導体を前述のＫｅｃｋらの条件下で環化すると、式IXの化合物が得られる。当業者には明らかなように、式IXの化合物の製造では、前述の手順を逆にすることもできる。即ち、最初に基Ｇ’を除去し、２６と反応させ、基Ｇ”を除去し、次いで前述のように環化しても式IXの化合物が得られる。アルキル化剤２９の製造を図式１７に従って行う。２７の酸素原子をＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のように適当な基Ｇ”で保護して中間体２８を形成する。２８とアリールボロン酸１２とを前述のようにパラジウム触媒の存在下でカップリングさせ、次いでシリルエーテルを除去し、塩化メタンスルホニルと反応させると、Ｏ−メタンスルホネートエステル２９が得られる。図式１８に従い、ラクタム２とアルキル化剤２９とを図式２で説明した条件下で反応させることにより、中間体３０を製造する。式Ｉの化合物の一態様である式Ｘの化合物を、図式１９に従い中間体３０から製造する。２９から保護基Ｇ’を選択的に除去し、次いで非保護官能基を前述のようにＮ−保護アミノ酸誘導体２５とカップリングさせる。残りの保護基Ｇ”及びＧ'''を除去し、次いで図式１４で説明したようにＣＤＩで環化すると、式Ｘの大環状化合物が形成される。式ＸＩで示すことのできる式Ｉの化合物を、図式２０に従い中間体２４から製造する。保護基Ｇ’の除去により中間体２４を選択的に脱保護し、得られた中間体をＥＤＡＣ及びＤＭＡＰの存在下でＯ−保護ω−ヒドロキシ酸３１とカップリングさせる。保護基Ｇ”及びＧ'''を除去して中間ヒドロキシルアミンを形成し、これをＣＤＩで環化すると（図式１４）、式ＸＩの大環状カルバメート化合物が得られる。式Ｉの最終生成物への変換は、前述の図式で説明した種々の中間体から残りの保護基の総てを同時に又は逐次除去することによって行う。塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩として得られる最終生成物は、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は再結晶化によって精製するとよい。尚、前述の反応式の実施順序は重要ではなく、当業者は反応を容易にするために、又は望ましくない反応生成物を回避するために、反応順序を適宜変えることができる。式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモンの分泌が下垂体レベルでどのように調節されるのかを理解するための独自の手段としてｉｎｖｉｔｒｏで有用である。これには、成長ホルモンの分泌に影響すると考えられるか又は影響することが知られている多くの因子、例えば年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸並びに絶食及び非絶食状態を評価するための使用が含まれる。本発明の化合物はまた、別のホルモンが成長ホルモン放出活性をどのように変えるかを調べるためにも使用できる。例えば、ソマトスタチンが成長ホルモンの放出を阻止するという事実は既に確立されている。成長ホルモンの放出に対する作用に関して研究の必要がある重要な別のホルモンとしては、生殖腺ホルモン、例えばテストステロン、エストラジオール及びプロゲステロン；副腎ホルモン、例えばコルチゾール及び他のコルチコイド、エピネフリン及びノルエピネフリン；膵臓及び胃腸ホルモン、例えばインスリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン；血管作用性腸管ペプチド、例えばボンベシン；並びに甲状腺ホルモン、例えばチロキシン及びトリヨードチロニンが挙げられる。式Ｉの化合物は、下垂体ホルモンの一部、例えば成長ホルモン及びエンドルフィンペプチドが下垂体に作用して成長ホルモンの放出を変化させる負又は正のフィードバック効果の有無を調べるためにも使用できる。特に、成長ホルモンの放出を仲介するサブ細胞メカニズムを解明するためのこれらの化合物の使用は、科学的に極めて重要である。式Ｉの化合物は、ｉｎｖｉｖｏで成長ホルモンを放出させるために、ヒトを含む動物に投与できる。例えば、該化合物は、ブタ、ウシ、ヒツジ等の商業的に重要な動物に、その成長の速度及び程度を高め且つ乳の生産を増加させるために投与し得る。本発明の化合物はまた、下垂体が成長ホルモンを放出できるかどうかを直接決定するための診断手段としてヒトにｉｎｖｉｖｏ投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は子供にｉｎｖｉｖｏ投与できる。このような投与の前後に血清試料を採り、成長ホルモンに関してアッセイし得る。これらの各試料中の成長ホルモン量の比較は、患者の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接決定するための手段となる。従って本発明は、活性成分としての少なくとも１種類の式Ｉの化合物を、医薬用担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物をその範囲内に包含する。本発明の医薬組成物の活性成分は任意に、少なくとも１種類の式Ｉ化合物以外の成長促進剤、又は異なる活性を示す別の組成物、例えば抗生物質もしくは他の医薬的活性物質も含み得る。成長促進剤の非限定的具体例としては、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン類、米国特許第３，２３９，３４５号に開示されている化合物、例えばゼラノール、及び米国特許第４，０３６，９７９号に開示されている化合物、例えばスルベノクス、又は米国特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチドが挙げられる。本明細書で開示する新規のベンゾ縮合大環状成長ホルモン分泌促進剤はまた、別の成長ホルモン分泌促進剤、例えば米国特許第４，４１１，８９０号、特許公開ＷＯ８９／０７１１０号、ＷＯ８９／０７１１１号及びＷＯ９３／０４０８１号又はＢ−ＨＴ９２０に記載のＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１又はＧＨＲＰ−２と組み合わせて、又は成長ホルモン放出因子及びその類似体、又は成長ホルモン及びその類似体と組み合わせて使用できる。本明細書で開示する新規のベンゾ縮合大環状成長ホルモン分泌促進剤は更に、α₂アドレナリン作用性アゴニスト又は β₃アドレナリン作用性アゴニストと組み合わせて肥満症の治療に使用でき、あるいは傍甲状腺ホルモン又はビスホスホネート、例えばＭＫ−２１７（アレンドロネート）と組み合わせて骨粗鬆症の治療に使用できる。本明細書で開示する新規のベンゾ縮合大環状成長ホルモン分泌促進剤は更に、Ｋｕｐｆｅｒら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，３９１（１９９３）に記載のように窒素消耗の異化作用を反転させるためにＩＧＦ−１と組み合わせて使用することもできる。当業者に良く知られているように、成長ホルモンの既知の用途及び潜在的用途は無数にある。従って、内因性成長ホルモンの放出を刺激するための本発明の化合物の投与は、成長ホルモンと同じ効果又は用途を有する。成長ホルモンの種々の用途は下記のようにまとめることができる：中高年のヒトの成長ホルモン放出の刺激、糖質コルチコイドの異化副作用の予防、骨粗鬆症の治療、免疫系の刺激、遅延の治療、創傷治癒の促進、骨折治癒の促進、発育遅延の原因となる腎臓欠陥又は不全の治療、成長ホルモン欠乏児を含む生理的短身の治療、慢性疾患に関連した短身の治療、肥満症及び肥満に関連した発育遅延の治療、プレーダー−ウィリィ症候群及びターナー症候群に関連した発育遅延の治療、火傷患者の回復の促進及び入院期間の短縮、子宮内発育遅延、骨格異形成、高コルチゾール症及びクッシング症候群の治療、拍動性成長ホルモン放出の誘発、ストレスのある患者の成長ホルモンの代替、骨軟骨形成不全症、ヌーナン症候群、精神分裂症、鬱病、アルツハイマー病、創傷治癒遅延、及び心理社会的奪剥の治療、肺機能不全及び人口呼吸装置依存状態の治療、大手術後のタンパク質異化応答の減衰、癌又はエイズのような慢性疾患に起因する悪液質及びタンパク質損失の低下。膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバント治療、胸腺発達の刺激及び年齢に関連した胸腺機能低下の阻止、免疫抑制患者の治療、筋力、運動性、皮膚の厚みの維持、代謝恒常性、虚弱中高年の腎臓止血の改善、骨芽細胞、骨の改造及び軟骨成長の刺激、ペットの免疫系の刺激及びペットの加齢障害の治療、家畜の成長促進及び羊毛の発育の刺激。本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば筋内、腹腔内、静脈又は皮下への注射もしくはインプラント）、鼻腔内投与、膣内投与、直腸投与、舌下投与又は局所投与によって投与することができ、各投与経路に適した投薬形態に組成できる。経口投与に適した固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。この種の固体投薬形態では、活性化合物を１種類以上の医薬的に許容し得る不活性担体、例えばスクロース、ラクトース又は澱粉と混合する。この種の投薬形態は更に、慣用されていることだが、不活性希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸薬は、小腸コーティングした状態に製造することもできる。経口投与に適した液体投薬形態としては、当業界で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水を含む医薬的に許容し得るエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。組成物は前記不活性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤のようなアジュバント、並びに甘味料、香料も含み得る。非経口投与に適した本発明の製剤としては、無菌水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルションが挙げられる。非水性溶媒又はベヒクルの具体例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及びコーン油、ゼラチン及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。この種の投薬形態は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントも含み得る。これらの組成物は、例えば細菌保持フィルターでの濾過、組成物中への減菌剤の混入、組成物の照射又は組成物の加熱によって減菌し得る。これらの組成物は、使用直前に無菌水又は他の注射用無菌媒質中に溶解できる無菌固体組成物の形態に製造することもできる。直腸又は膣内投与に適した組成物は、活性物質の他に、カカオバター又は座薬蝋のような賦形剤を含み得る座薬であるのが好ましい。鼻腔内又は舌下投与に適した組成物も、当業者によく知られている標準的賦形剤を用いて製造する。本発明の組成物の活性成分量は様々であり得る。しかしながら活性成分の量は、適当な投薬形態が得られるようなものでなければならない。用量の選択は、所望の治療効果、投与経路及び治療期間に依存する。成長ホルモンの効果的な放出を実現するためには、通常０．０００１〜１００ｍｇ／体重Ｋｇ／日の用量で患者及び動物、例えば哺乳動物に投与する。以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものであって、発明の範囲を限定するものではない。実施例１（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ− １９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）− テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド（Ｆｉｓｈｅｒら，米国特許第５，２０６，２３５号の方法で製造）を２ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に、０℃で、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。総ての揮発物質を真空下で除去すると、生成物が１３０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、８４％）得られた。ステップＢ：３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル −Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩乾燥メタノール２５ｍｌ中１．０ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３− メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩（ステップＡ）の溶液に、乾燥３Å粉末状分子篩３．０ｇを加え、次いで乾燥メタノール５ｍｌ中２．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）− ２−ベンジルオキシプロパナール（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ及びＫｌｏｓｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９８５，２６，１２６１−１２６４の手順でＤ−乳酸エチルから製造）の溶液を加えた。該混合物のｐＨをトリフルオロ酢酸及びトリエチルアミンの添加により慎重に６に調整した。該反応物を室温で２時間撹拌し、テトラヒドロフラン中１．０Ｍシアノホウ水素化ナトリウム溶液１５．４ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。該反応物を７２時間撹拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過した。濾液に５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え（シアン化水素ガスの発生に注意！）、得られた混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して透明な油状物質を得、これをＣ−８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにかけて、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（６０：４０）で溶離しながら精製すると、１．２７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ、９２％）の生成物が白色固体物質として得られた。ステップＣ：３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル −Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミドステップＢで得た中間体２．０３４ｇ（３．７８８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に、４０ｍｌの水を加えた。水性層のｐＨを１０〜１１に調整するのに十分な量の固体炭酸カリウムを加えながら、前記混合物を激しく撹拌した。撹拌を停止し、層を分離させた。有機層を除去し、水性層を塩化メチレンで更に２回抽出した。抽出物をまとめて炭酸カリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去すると、１．５３ｇ（３．６２ｍｍｏｌ、９５％）の生成物が白色固体物質として得られた。ステップＤ：４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中６００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）− イル］ブタンアミド（ステップＣ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、５９．５ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム／油分散液を加えた。５分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド４ｍｌ中４５０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉら，欧州特許公開第３２４，３７７号に記載の方法で製造）の溶液をカニューレを介して滴下した。４−ブロモメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルの入っていたフラスコを２ｍｌのジメチルホルムアミドで濯ぎ、これを反応混合物に加えた。該混合物を室温に暖め、１．５時間撹拌した。該反応混合物を３００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの水、５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上でカラムフラッシュクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム／メタノール中１０％水酸化アンモニウム（９３／７）で溶離しながら精製すると、９００ｍｇ（９２％）の生成物が得られた。ステップＥ：４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼビン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ステップＤで得た中間体９００ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１６ｍｌ中溶液にアニソールを１０滴加え、次いで１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。該反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空除去した。得られた油状物質を１０ｍｌの四塩化炭素に溶解し、溶媒を真空除去した。このプロセスを１０ｍｌのクロロホルム及び１０ｍｌの塩化メチレンを順次用いて繰り返すと、微量のアニソールを含む生成物が黄色味を帯びた白色の泡状物質として９５９ｍｇ（９８％）得られた。ステップＦ：４−アミノ酪酸ベンジル塩酸塩塩化メチレン２５ｍｌ中１．０ｇの４−アミノ酪酸の溶液に、窒素雰囲気下０ ℃で、５５．５ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、次いで１．５７ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。該反応物を室温に暖め、５時間後に溶媒を真空除去し、残渣をベンジルアルコール２５ｍｌに溶解した。該溶液を透明な黄色になるまで撹拌し、次いで２５ｍｌのジエチルエーテルを加えた。所望の生成物が結晶化した。これを濾過し、最少量のエタノールで粉砕すると、１．８５ｇ（＞１００％）の生成物が白色結晶質化合物として得られた。ステップＧ：Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニル）プロピル−４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２− カルボキサミド塩酸塩ステップＥで得た中間体２７４ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍｌ中溶液に、０．１６９ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ、３．３等量）のトリエチルアミン及び２１０ｍｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４０４ｍｍｏｌ，１等量）を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、９２．６ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ、１．１等量）の４−アミノ酪酸ベンジル塩酸塩（ステップＦ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を１５０ｍｌの酢酸エチルに加え、５０ｍｌの水、５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール中１０％水酸化アンモニウム（９３：７）で溶離しながらシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製すると、生成物と副産物であるトリスピロリジノホスホラミドとの混合物が４２１ｍｇ（＞１００％）得られた。前記副産物はシリカ上で生成物と同時溶離されものである。該混合物を５ｍｌの６Ｎ塩酸に溶解し、溶媒を高真空下で除去し、このプロセスを更に５ｍｌの６Ｎ塩酸を用いて繰り返すと、次のステップで使用するための塩酸塩が３１２ｍｇ得られた。ステップＨ：Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−４’−［［３（Ｒ）−［［３ −［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド塩酸塩ステップＧで得た中間体３１２ｍｇ（０．３６９ｍｏｌ）を５ｍｌの１：１アセトニトリル／水に溶解した溶液を、室温、４０ｐｓｉ、６２．４ｍｇの３０％パラジウム−炭触媒の存在下で２４時間水素化した。該反応混合物をセライトで濾過し、アセトニトリルで濯ぎ、濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣をアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（４０：６０）で溶離しながらＣ−１８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、１８３ｍｇ（ステップＧ及びＨを通じて６７％、０．２４６ｍｍｏｌ）の生成物が白色固体物質として得られた。該化合物を５ｍｌの６Ｎ塩酸に溶解し、溶媒を高真空下で除去し、このプロセスを更に５ｍｌの塩酸を用いて繰り返すと、次のステップで使用するための塩酸塩が１２６．５ｍｇ得られた。ステップＩ：（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩６．３ｍｌのクロロホルム（エタノール無含有、Ｐｅｒｒｉｎ，Ｐｅｒｒｉｎ及びＡｒｍａｒｅｇｏ，ＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＣｈｅｍｉｃａｌｓ，ｐ．１６７−１６８，第二版，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓに記載の方法で精製）中６９．８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（０．５７１ｍｍｏｌ）、６０．３ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン塩酸塩（０．３８０ｍｍｏｌ）及び７８．４ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら還流に加熱した。別のフラスコ内で、ステップＨで得た中間体１２７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を１．８ｍｌのクロロホルムに溶解し、４６．４ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンで処理した。この溶液を５ｍｌ気密シリンジ内に配置し、シリンジポンプを用いて２０時間かけて前記還流クロロホルム溶液に加えた。ステップＨの中間体及び４−ジメチルアミノピリジン混合物が入っていたシリンジ及びフラスコを更に１．８ｍｌのクロロホルムで濯ぎ、これもシリンジポンプで２時間かけて反応混合物に加えた。該反応混合物を還流で更に２時間撹拌し、室温に冷却し、次いで７５ｍｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を３０ｍｌの水、３０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び３０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（４５：５５）で溶離しながらＣ−１８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、表題の化合物が白色固体物質として７７．２ｍｇ（５６％）得られた。実施例２（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニル）メチル−４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１− オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ− １−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ −３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（実施例１、ステップＥ）及びグリシンベンジルエステル塩酸塩から、実施例１、ステップＧに記載の手順で製造した。ステップＢ：Ｎ−（３−カルボキシメチル）−４’−［［３（Ｒ）−［［３− ［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩ステップＡで得た中間体から、実施例１、ステップＨに記載の手順で製造した。ステップＣ：（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩実施例１、ステップＩに記載の手順で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、ステップＢで得た中間体から表題の化合物を製造した。実施例３（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ） −テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニル）エチル−４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１− オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン −１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩実施例１、ステップＥで得た中間体及び３−アミノプロピオン酸ベンジル塩酸塩から、実施例１、ステップＧに記載の手順で製造した。ステップＢ：Ｎ−（３−カルボキシエチル）−４’−［［３（Ｒ）−［［３− ［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩ステップＡで得た中間体から、実施例１、ステップＨに記載の手順で製造した。ステップＣ：（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩実施例１、ステップＩに記載の手順で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、ステップＢで得た中間体から表題の化合物を製造した。実施例４（１３Ｒ，２０Ｒ）−７，８，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２−ドデカヒドロ−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロオクタコシン−５，１１，１８，３５（６Ｈ，１３Ｈ，２８Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：５−アミノ吉草酸ベンジル塩酸塩実施例１、ステップＦに記載の手順で、５−アミノ吉草酸（５−アミノペンタン酸）から製造した。ステップＢ：Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル）ブチル−４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１− オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ− １−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩実施例１、ステップＥで得た中間体及び５−アミノ吉草酸ベンジル塩酸塩（ステップＡ）から、実施例１、ステップＧに記載の手順で製造した。＊ δ１．３０〜δ３．３０のスペクトル範囲は残留トリスピロリジノホスホラミド副産物からの信号に起因し極めて複雑で解釈が難しい。ステップＣ：Ｎ−（３−カルボキシブチル）−４’−［［３（Ｒ）−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン −１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩実施例１、ステップＨの手順に従い、ステップＢで得た中間体から製造した。ステップＤ：（１３Ｒ，２０Ｒ）−７，８，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２−ドデカヒドロ−１３，１６，１６−トリメチル− ２９，３２−エテノ −２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロオクタコシン−５，１１，１８，３５（６Ｈ，１３Ｈ，２８Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩実施例１、ステップＩに記載の手順で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、ステップＣで得た中間体から表題の化合物を製造した。実施例５（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１０，１０−ジメチル−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：４’−［［３（Ｒ）−［［３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔ−ブチル酢酸塩４００ｍｇ（０．５９２ｍｍｏｌ）の４’−［［３（Ｒ）−［［３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｆｉｓｈｅｒら，米国特許第５，２０６，２３５号に記載の方法で製造）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、０．０３４ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）の酢酸及び８０ｍｇ（２０％ｗ／ｗ）の水酸化パラジウムを加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。セライトでの濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空除去すると、３４５ｍｇ（９７％）の生成物が白色固体物質として得られた。ステップＢ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノールテトラヒドロフランと水との混合物（３：１）３２ｍｌ中２．８ｇ（３３ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム及び３．６５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液に、１．０ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールをシリンジで滴下した。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１００ｍｌの酢酸エチル中に注入した。該混合物を１００ｍｌの水、１００ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液及び１００ｍｌのブラインで洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（６５：３５）で溶離しながらシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、２．２７ｇ（８５％）の生成物が透明油状物として得られた。ステップＣ：Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシナル乾燥塩化メチレン３５ｍｌ中７００ｍｇ（４．３４ｍｍｏｌ）の２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノールの溶液に、４．８ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び４．０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドを加えた。得られた溶液に２．８ｇ（１７ｍｍｏｌ）のピリジン−三酸化硫黄複合体を少しずつ加えた。得られた褐色の溶液を室温で３時間撹拌した。該混合物を５００ｍｌのエーテルで希釈し、分液漏斗に移した。該混合物を１Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去すると、５５０ｍｇ（８０％）の生成物が油状物質として得られた。ステップＤ：４’−［［３（Ｒ）−［［３−（２−アミノエチル）アミノ−３ −メチル−１−オキソブチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸，二塩酸塩ステップＡで得た中間体３４５ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥メタノールに溶解した溶液に、０．０８８ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び３．４ｇ（１０％ｗ／ｗ）の粉末状４Å分子篩を順次加えた。該混合物に、メタノール５ｍｌ中５４０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシナルの溶液を加えた。該反応混合物のｐＨを酢酸４滴の添加によって６．５に調整した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、テトラヒドロフラン中１．０Ｍシアノホウ水素化ナトリウム溶液３．４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。濾液に酢酸を２ｍｌ加えた（シアン化水素ガスの発生に注意！）。３時間撹拌した後、溶媒を真空除去した。残渣を５ｍｌの塩化メチレンに溶解した。得られた溶液に５滴のアニソール及び５ｍｌのトリフルオロ酢酸を順次加えた。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をメタノール／０ .１％トリフルオロ酢酸水溶液（５５：４５）で溶離しながらＣ−８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにかけて精製した。得られた精製トリフルオロ酢酸塩を１０ｍｌの６Ｎ塩酸に溶解し、溶媒を真空除去した。この操作を更に２回繰り返すと、２７３ｍｇ（７３％）の生成物が白色固体物質として得られた。ステップＥ：（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１０，１０−ジメチル−６Ｈ− ２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン，トリフルオロ酢酸塩実施例１、ステップＩに記載の手順で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、ステップＤで得た中間体から表題の化合物を製造した。実施例６（Ｒ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−１３，１３−ジメチル−７Ｈ，２５Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４ −メタノ−６，５−トリアジノ−５Ｈ−ジベンゾ［ｏ，ｗ］［１，４，７，１１，１７］ペンタアザシクロペンタコシン−８，１５，３２−トリオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：３−［［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［１−（カルボキシメチル）テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド，ｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩及び３−［［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［２−（カルボキシメチル）テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド，ｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩１２４ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の３−［［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｆｉｓｈｅｒら，米国特許第５，２０６，２３５号に記載の方法で製造）を１ｍｌのアセトンに溶解した溶液に、０．０６８ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、次いで０．０４０ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルを滴下した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣を７０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水（２５ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣をメタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離しながらＣ−１８上で逆相高圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、３９ｍｇ（３９％）のＮ−２テトラゾール異性体及び７８ｍｇ（５５％）のＮ−１テトラゾール異性体が得られた。ステップＢ：３−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［１−（カルボキシメチル）テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド，二トリフルオロ酢酸塩ステップＡのＮ−１異性体生成物７８ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液に、１０滴のアニソール及び２ｍｌのトリフルオロ酢酸を順次加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をメタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５０：５０）で溶離しながらＣ−８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、４５ｍｇ（６３％）の生成物が白色固体物質として得られた。ステップＣ：３−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［１−（カルボキシメチル）テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド，二塩酸塩ステップＢで得た中間体４１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、２ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液を加えた。溶媒を真空除去すると、３４ｍｇ（１００％）の生成物が得られた。これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ステップＤ：（Ｒ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−１３，１３−ジメチル−７Ｈ，２５Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノ−６，５−トリアジノ−５Ｈ−ジベンズ［ｏ，ｗ］［１，４，７，１１，１７］ペンタアザシクロペンタコシン−８，１５，３２−トリオン，トリフルオロ酢酸塩乾燥塩化メチレン１８ｍｌ中７．３ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のヨウ化２− クロロ−１−メチル−ピリジニウムの溶液に、窒素雰囲気下で０．００６ｍｌ（０．０４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。得られた溶液に、乾燥塩化メチレン３ｍｌ中１５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のステップＣの中間体及び０．０１２ｍｌ（０．０８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液をシリンジで３時間かけて加えた。添加終了後、シリンジを１ｍｌの乾燥塩化メチレンで濯ぎ、得られた溶液もシリンジで反応混合物に加えた。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を１０ｍｌの水で停止させ、層を分離させた。水性層を塩化メチレンで再抽出した。有機抽出物をまとめてブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去し、残渣をメタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（６０：４０）で溶離しながらＣ−１８上で逆相高圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、表題の化合物が白色固体物質として６．９ｍｇ（４４％）得られた。実施例７（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノ−８，５− ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：３−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［２−（カルボキシメチル）テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド，二トリフルオロ酢酸塩実施例６、ステップＡで得たＮ−２異性体中間体から、実施例６、ステップＢに記載の手順で製造した。ステップＢ：（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン，トリフルオロ酢酸塩乾燥塩化メチレン２０ｍｌ中８ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）のヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジウムの溶液に０．００７ｍｌ（０．０４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。得られた溶液に、乾燥塩化メチレン４ｍｌ中１９ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のステップＡの中間体及び０．０１７ｍｌ（０．０８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液をシリンジで３時間かけて加えた。添加終了後、シリンジを１ｍｌの乾燥塩化メチレンで濯ぎ、得られた溶液もシリンジで反応混合物に加えた。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を１０ｍｌの水で停止させ、層を分離させた。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をまとめてブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて精製すると、６ｍｇの白色固体物質が得られた。前記固体物質を１ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液に０．５ｍｌの炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。該混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を塩化ナトリウム飽和水溶液に溶解した。該水溶液を酢酸エチル（３ ×３０ｍｌ）で抽出し、有機層をまとめて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去し、残渣をメタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（６０：４０）で溶離しながらＣ−１８上で逆相高圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、表題化合物が白色固体物質として４．１ｍｇ（２６％）得られた。実施例８（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：４−ブロモベンジル−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル乾燥ジメチルホルムアミド４７０ｍｌ中２８．２ｇ（０．１５０ｍｏｌ）の４ −ブロモベンジルアルコールの溶液に、窒素雰囲気下で、３１．４ｍｌ（０．２２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。該反応混合物を０℃に冷却し、４３ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）のｔ−ブチルクロロジフェニルシランを添加漏斗を用いて滴下した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１１のジエチルエーテル及び５００ｍｌの水を入れた分液漏斗内に注入した。この混合物に１２５ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液を加えた。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×３５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をまとめて水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。固体を濾過によって除去し、溶媒を真空除去すると、油状物質が得られた。該物質は静置しておくと結晶化した。該粗生成物を入れたフラスコを一晩フリーザー内に配置し、次いで最少量のメタノールで粉砕し、濾過した。固体を数時間風乾し、次いで真空下で一晩乾燥すると、５９．５ｇ（９３％）の生成物が黄色がかった白色の固体物質として得られた（融点４４〜４７℃）。ステップＢ：４−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）フェニルボロン酸乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中２０ｇ（４７ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンジル−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ステップＡ）の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ヘキサン中２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液１９．７４ｍｌ（４９．３５ｍｍｏｌ）をシリンジで２０分かけて滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで１１．６ｍｌ（５０．３ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルをシリンジで加えた。該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に暖め、更に２時間撹拌した。次いで、濃塩酸１００ｍｌを含む７５０ｍｌの水とジエチルエーテル５００ｍｌとを加えて、反応を停止した。該混合物を１時間撹拌し、次いで有機層を分離した。水性層をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物をまとめて塩化ナトリウム飽和水溶液（４×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去して油状物質を得、これをヘキサンに溶解して結晶化し、溶媒を真空蒸発させると、１５．６ｇ（８５％）の生成物が白色固体物質として得られた（融点１７１〜１７４℃）。ステップＣ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ブロモベンジルアミン乾燥塩化メチレン１００ｍｌ中８．８８ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）の２−ブロモベンジルアミン塩酸塩のスラリーに、窒素雰囲気下で、１２．２４ｍｌ（８７．８０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをシリンジで加えた。得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで９．６ｇ（４４ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３５０ｍｌの塩化メチレンで希釈した。該溶液を水（２×１５０ｍｌ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４×１５０ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去して油状物質を得、これを熱いヘキサンに溶解し、濾過し、溶液を冷却して結晶化した。生成物を濾過し、真空乾燥すると、８．６６ｇ（９０％）の生成物が白色固体物質として得られた（融点５１〜５３℃）。ステップＤ：２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−［（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−１，１’−ビフェニルベンゼン６４ｍｌ中３．２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の４−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）フェニルボロン酸（ステップＢ）の溶液に、２．２ｍｌの水、６．４ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び８．３ｍｌのイソプロパノールを加えた。該混合物に１８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２．２０ｇ（７．８１ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔ− ブトキシカルボニル）−２−ブロモベンジルアミン（ステップＣ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、還流で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。該反応混合物を１００ｍｌの水で希釈し、分液漏斗に移し、エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物をまとめて重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去して粗成生物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離しながらシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、４．３１ｇ（１００％）の生成物が透明油状物として得られた。ステップＥ：２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，１’ −ビフェニル−４−メタノール乾燥テトラヒドロフラン２５ｍｌ中３．８５ｇ（７．００ｍｍｏｌ）の２’− ［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−［（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−１，１’−ビフェニル（ステップＤ）の溶液に、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン中１．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液１０．５ｍｌ（０．５３０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、次いで７００ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。該混合物を水（３×１５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去して油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（５５：４５）で溶離しながらシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、２．０２ｇ（９２％）の生成物が白色固体物質として得られた（融点８９−９３℃）。ステップＦ：２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，１’ −ビフェニル−４−メタノール，メタンスルホネートエステル乾燥塩化メチレン１ｍｌ中５３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−メタノール（ステップＥ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、０．０３５ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．０１６ｍｌ（０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルをシリンジで順次加えた。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで７５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空除去すると６１ｍｇ（９７％）の生成物が白色固体物質として得られた。これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ステップＧ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾアゼペン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド（Ｆｉｓｈｅｒら，米国特許第５，２０６，２３５号の方法で製造）及び２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニル −４−メタノール，メタンスルホネートエステル（ステップＦ）から、実施例１、ステップＤの手順で製造した。ステップＨ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−アミノメチル［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩ステップＧで得た中間体から、実施例１、ステップＥの手順で製造した。ステップＩ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３− メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［［［［２ −（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド乾燥塩化メチレン１．０ｍｌ中５００ｍｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）のステップＨの中間体のスラリーに、窒素雰囲気下で、０．１９４ｍｌ（１．３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌した（混合物Ａ）。別のフラスコ内に、窒素雰囲気下で、乾燥塩化メチレン４．０ｍｌ中１８２ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩を配置した。このスラリーに０．１９４ｍｌ（１．３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１５分後、１６２ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで予め調製したアミン溶液（混合物Ａ）をカニューレで反応混合物に加えた。室温で２４時間撹拌した後、該反応混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、７５ｍｌの水、７５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び７５ｍｌのブラインで洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた物質を酢酸エチル／ヘキサン（８０：２０）で溶離しながらシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、４５２ｍｇ（８４％）の生成物が白色泡状物質として得られた。ステップＪ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［［［［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミドステップＩで得た中間体４５２ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、４０ｍｇ（２０％ｗ／ｗ）の水酸化パラジウムを加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、溶媒を真空除去すると、３７３ｇ（１００％）の生成物が白色固体物質として得られた。ステップＫ：３−［２（Ｒ）−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［［［［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミドステップＪで得た中間体４１８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を１２ｍｌの乾燥メタノールに溶解した溶液に、２．０ｇの乾燥３Å粉末状分子篩を加え、次いで乾燥メタノール３ｍｌ中４６６ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパナール（（Ｒ）−乳酸メチルからＯｋａｙ，ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍ．１９８９，１９，２１２５−２１３２の方法で製造）の溶液を加えた。該混合物のｐＨを酢酸の添加により慎重に６に調整した。該反応物を室温で２時間撹拌し、テトラヒドロフラン中１．０Ｍシアノホウ水素化ナトリウム溶液２．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。該反応物を１６時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。濾液を３００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を１００ｍｌの水及び１００ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をクロロホルム／メタノール中１０％水酸化アンモニウム（９５／５→９１／９）で溶離しながらシリカゲル上でカラムフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製すると、３３５ｍｇ（６６％）の生成物が得られた。ステップＬ：３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［［［［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド塩酸塩ステップＫで得た中間体３３５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解した溶液に、６滴のアニソール及び５ｍｌのトリフルオロ酢酸を順次加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（４０：６０）で溶離しながらＣ−１８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、２３８ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ、８３％）の生成物が白色固体物質として得られた。該化合物を６Ｎ塩酸５ｍｌに溶解し、溶媒を高真空下で除去し、このプロセスを更に５ｍｌの塩酸を用いて繰り返すと、次のステップで使用するための塩酸塩が１２６．５ｍｇ得られた。ステップＭ：（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−１３，１６，１６−トリメチル −２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＬで得た中間体から、実施例１、ステップＩの手順で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、表題の化合物を製造した。実施例９（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＡ：３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１− ［［２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ） −イル］ブタンアミド（実施例１、ステップＣ）及び２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−メタノール，メタンスルホネートエステル（実施例８、ステップＦ）から、実施例１、ステップＤに記載の手順で製造した。ステップＢ：３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２’−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ） −イル］ブタンアミドステップＡで得た中間体５２５ｍｇ（０．６９５ｍｍｏｌ）を６ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、０．３５０ｍｌ（０．７００ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸及び１００ｍｇ（２０％ｗ／ｗ）の３０％パラジウム−炭を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、４０ｐｓｉで２４時間振盪した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、溶媒を真空除去した。残渣をクロロホルム／メタノール中１０％水酸化アンモニウム（９５／５）で溶離しながらシリカゲル上でカラムフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製すると、４１５ｍｇ（９５％）の生成物が白色固体物質として得られた。ステップＣ：３−［２（Ｒ）−［［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］カルボニルオキシ］プロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミドステップＢで得た中間体２００ｍｇを乾燥重水素化クロロホルム３ｍｌに溶解した溶液に、シリンジで０．０９８ｍｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、次いで６１．３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン、１８４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１１７ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。得られた混合物を還流に加熱し、４５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を７５ｍｌの水及び７５ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をクロロホルム／メタノール中１０％水酸化アンモニウム（９５／５）で溶離しながらシリカゲル上でカラムフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製すると、２００ｍｇ（８０％）の生成物が得られた。ステップＤ：３−［２（Ｒ）−［（アミノメチル）カルボニルオキシ］プロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［アミノメチルー［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド三トリフルオロ酢酸塩ステップＣで得た中間体から実施例１、ステップＥの手順で製造した。ステップＥ：（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル− ６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩ステップＤで得た中間体２０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に、室温で、シリンジを用いて、０．０３１ｍｌ（０．２２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。別のフラスコ内で、４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを１ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液を５ｍｌ気密シリンジ内に配置し、元の撹拌下の反応混合物に、室温で、シリンジポンプを用いて、２０時間かけて加えた。該反応混合物を室温で更に４時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣を７５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を３０ｍｌの水及び３０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（４０：６０）で溶離しながらＣ−１８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにかけて精製すると、表題の化合物が白色固体物質として７ｍｇ（４４％）得られた。実施例１０（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオンステップＡ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ −１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩この中間体は、実施例１、ステップＡの手順に従い、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド（Ｆｉｓｈｅｒら，米国特許第５，２０６，２３５号の方法で製造）から製造する。ステップＢ：３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル −Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ） −イル］ブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩この中間体は、ステップＡで得た中間体から、実施例１、ステップＢの手順で製造する。ステップＣ：３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル −Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ） −イル］ブタンアミドこの中間体は、ステップＢで得た中間体から、実施例１、ステップＣの手順で製造する。ステップＤ：４’−［［３（Ｓ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−３，４−ジヒドロ− ４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔ−ブチルこの中間体は、ステップＣで得た中間体と、４−ブロモメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉら，欧州特許公開第３２４，３７７号の手順で製造）とから、実施例１、ステップＤの手順で製造する。ステップＥ：４’−［［３（Ｓ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン −５−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸この中間体は、ステップＤで得た中間体から、実施例１、ステップＥの手順で製造する。ステップＦ：Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニル）プロピル−４’−［［３（Ｓ）−［［３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩この中間体は、ステップＥで得た中間体と、４−アミノ酪酸ベンジル塩酸塩（実施例１、ステップＦ）とから、実施例１、ステップＧの手順で製造する。ステップＧ：Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−４’−［［３（Ｓ）−［［３ −［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５ −イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，塩酸塩この中間体は、ステップＦで得た中間体から、実施例１、ステップＨの手順で製造する。ステップＨ：（１２Ｒ，１９Ｓ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩表題の化合物は、ステップＧで得た中間体から、実施例１、ステップＩの手順で製造する。実施例１１（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオンステップＡ：３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル −Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミドこの中間体は、３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド（実施例１０、ステップＣ）及び２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−メタノール、メタンスルホネートエステル（実施例８、ステップＦ）から、実施例１、ステップＤの手順で製造する。ステップＢ：３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミドこの中間体は、ステップＡで得た中間体から、実施例９、ステップＢの手順で製造する。ステップＣ：３−［２（Ｒ）［［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］カルボニルオキシ］プロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［３，４−ジヒドロ− ４−オキソ−５−［［２’−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミドこの中間体は、ステップＢで得た中間体及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンから、実施例９、ステップＣの手順で製造する。ステップＤ：３−［２（Ｒ）［（アミノメチル）カルボニルオキシ］プロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［［２’− アミノメチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド三トリフルオロ酢酸塩この中間体は、ステップＣで得た中間体から、実施例１、ステップＥの手順で製造する。ステップＥ：（１２Ｒ，１９Ｓ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７−デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ− ２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン，トリフルオロ酢酸塩表題の化合物は、ステップＤで得た中間体から、実施例９、ステップＥの手順で製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者スコーエン，ウイリアム・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、エデイソン、メアリエレン・ドライブ・６ (72)発明者フロンテイア，アリソン・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、ブラウン・プレイス・1402 (72)発明者ウイブラツト，マシユー・ジエイ、ジユニアアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07092、マウンテンサイド、グロウス・レーン・1612

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式：［式中、ｎは０又は１であり、ｐは０〜３であり、ｑは０〜４であり、ｘは０〜３であり、ｙは０〜３であり、ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ¹⁰−又は−ＣＨ＝ＣＨ −であり、ｍは０〜２であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、シアノ、ニトロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4aＲ^4bＮ（ＣＨ₂）_v −、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ^4b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4aＲ^4bＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０〜３であり、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換基がフェニルもしくは置換フェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、Ｒ⁴、Ｒ^4aびＲ^4bは独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル又は置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニルを表し、但しフェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ² で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ のうちの１〜５であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₅アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し、あるいはＲ^4a及びＲ^4b、又はＲ^4b及びＲ^7bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｂ− （ＣＨ₂）_s−を形成し得、但しＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰を表し、ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ₁及びＲ₁₀は前述の意味を表し、ＬはＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり、Ａはであり、Ｑは単結合又はであり、但し前記式中、ＫはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ^6dであり、Ｅ及びＪは独立してＣ₁ −Ｃ₆アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹のうちの１〜５であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、またＲ^6b及びＲ^6cが一緒になって−（ＣＨ₂ ）_t−を形成し得、但しｔは２〜６であり、Ｒ^8a及びＲ^8bは独立して水素、トリフルオロメチル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びｍは前述の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって−（ＣＨ₂）_t− を形成し得、但しｔは２〜６であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る］で示される化合物及びその医薬的に許容し得る塩。２．ｎが０又は１であり、ｐが０〜３であり、ｑが０〜２であり、Ｘが０〜２であり、ｙが０〜２であり、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＲ¹⁰−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍが０〜２であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０〜２であり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換基がフェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルを表し、Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bが独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但しフェニル又はアルキル上の置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ又はホルミルのうちの１〜５であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、ＬがＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり、Ａがであり、Ｑが単結合又はであり、但し前記式中ＫはＯ又はＮ−Ｒ^6dであり、Ｅ及びＪが独立してＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ又はホルミルのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はフェニルＣ₁ −Ｃ₁₀アルキルを表し、またＲ^6b及びＲ^6cが一緒になって−（ＣＨ₂）_t−を形成し得、但しｔは２〜４であり、Ｒ^8a及びＲ^8bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びｍは前述の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって− （ＣＨ₂）_tを形成し得、但しｔは２〜４であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴ と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容し得る塩。３．ｎが０又は１であり、ｐが０〜２であり、ｑが０〜２であり、ｘが０〜２であり、ｙが０〜２であり、ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍが０又は１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）、−、フェニル又は置換フェニルを表し、但しフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０〜２であり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は置換基がフェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜５であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、ＬがＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり、Ａがであり、Ｑが単結合又はであり、但し前記式中ＫはＯ又はＮ−Ｒ^6dであり、Ｅ及びＪが独立してＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dが独立して水素又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、Ｒ^8a及びＲ^8bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｒ¹びＲ²で独立に二置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びｍは前記の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって−（ＣＨ₂）_t− を形成し得、但しｔは２であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る請求項２に記載の化合物及びその医薬的に許容し得る塩。４．ｎが０又は１であり、ｐが０〜２であり、ｑが１であり、ｘが０又は１であり、ｙが０又は１であり、ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍが０又は１であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルを表し、但し置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシのうちの１〜３であり、ｖは０又は１であり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は置換基がフェニルである置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅ アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、ＬがＡ又はＡで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ａがであり、Ｑがであり、但し前記式中ＫはＯであり、Ｅ及びＪが独立してＣ₁−Ｃ₄アルキレン又は置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンを表し、但し置換基はヒドロキシ、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹及びＲ²は前述の意味を表し、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c及びＲ^6dが水素を表し、Ｒ^8a及びＲ^8bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、但し置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立に二置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシのうちの１〜３であり、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ^7a及びｍは前述の意味を表し、あるいはＲ^8a及びＲ^8bが一緒になって−（ＣＨ₂）_t−を形成し得、但しｔは２であり、またＲ^8a及びＲ^8bが独立してＲ⁴と結合して、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を形成し得る請求項３に記載の化合物及びその医薬的に許容し得る塩。５．下記の構造式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ⁴、Ｒ^6a、Ｒ^8a、Ｒ^8b、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、ｘ及びｙは請求項１に記載の意味を表す］で示される請求項１に記載の立体特異性化合物。６．（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ− １０，１０−ジメチル−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１０，１０−ジメチル−１８−フルオロ−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１０，１０−ジメチル−１８−トリフルオロメチル−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１０，１０−ジメチル−１８−メトキシ−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１−メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；（Ｒ）−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１０，１０−ジメチル−１８−メチルチオ−６Ｈ−２３，２６−エテノ−１４，２１− メタノジベンゾ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４］テトラアザシクロドコシン−５，１２，２９（７Ｈ，２２Ｈ）−トリオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−メチルチオ−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−メトキシ−６Ｈ−２６，２９ −エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−フルオロ−６Ｈ−２６，２９ −エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０，１３，１３−トリメチル−２１−トリフルオロメチル−６Ｈ− ２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−メチルチオ−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ） −テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−メトキシ−６Ｈ−２６，２９−エテノ −１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）− テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−フルオロ−６Ｈ−２６，２９−エテノ −１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１０Ｒ，１７Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１３，１３−ジメチル−２１−トリフルオロメチル−６Ｈ−２６，２９−エテノ−１７，２４−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロペンタコシン−５，８，１５，３２（７Ｈ，１０Ｈ，２５Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ） −テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メトキシ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０ −エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メチルチオ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−フルオロ−１１，１４，１４−トリメチル−２７，３０ −エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−トリフルオロメチル−１１，１４，１４−トリメチル− ２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１４，１４−ジメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メトキシ−１４，１４−ジメチル−２７，３０−エテノ −１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−メチルチオ−１４，１４−ジメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−フルオロ−１４，１４−ジメチル−２７，３０−エテノ −１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１１Ｒ，１８Ｒ）−７，８，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−２２−トリフルオロメチル−１４，１４−ジメチル−２７，３０−エテノ−１８，２５−メタノ−２５Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘキサコシン−５，９，１６，３３（６Ｈ，１１Ｈ，２６Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ− １９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−フルオロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５−トリメチル− ６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノー１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１− エテノ−１９，２６− メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１− エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１ −エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３］オキサテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−フルオロ−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１− エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−トリフルオロメチル−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−メトキシ−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１− エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；（Ｒ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１−デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−２３−メチルチオ−９Ｈ，２７Ｈ−２８，３１ −エテノ−１９，２６−メタノ−８，５−ニトリロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｑ，ｙ］［１，２，３，６，９，１３，１９］ヘプタアザシクロヘプタコシン−１０，１７，３４−トリオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ-２８，３１−エテノ−１９，２６ −メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル −６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５− トリメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ） −テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２７−ドデカヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ− ２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２− エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４− フルオロ−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７− メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ） −テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−トリフルオロメチル−１３，１６，１６ −トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メトキシ−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メチルチオ−１３，１６，１６−トリメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ− ２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−フルオロ−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−トリフルオロメチル−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メトキシ−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１３Ｒ，２０Ｒ）−５，９，１０，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２８−ドデカヒドロ−２４−メチルチオ−１６，１６−ジメチル−２９，３２−エテノ−２０，２７−メタノ−２７Ｈ−ジベンズ［ｌ，ｔ］［１，４，８，１４，２３，２５］オキサペンタアザシクロオクタコシン−７，１１，１８，３５（６Ｈ，８Ｈ，１３Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６ −メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１− エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３］オキサチアテトラアザシクロヘプタコシン−５，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ，２７Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−２３−トリフルオロメチル−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン −７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−２３−メトキシ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−２３−メチルチオ−１２，１５，１５−トリメチル−６Ｈ，１２Ｈ −２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−２３−フルオロ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−２３−メトキシ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオン；又は（１２Ｒ，１９Ｒ）−５，８，９，１３，１４，１５，１６，１９，２０，２７ −デカヒドロ−２３−メチルチオ−１５，１５−ジメチル−６Ｈ，１２Ｈ−２８，３１−エテノ−１９，２６−メタノジベンズ［ｌ，ｔ］［１，１１，４，８，１４，２３，２５］オキサチアペンタアザシクロヘプタコシン−７，１０，１７，３４（７Ｈ，１８Ｈ）−テトラオンである請求項１に記載の化合物。７．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ^6a、Ｒ^8a、Ｒ^8b、Ｘ、ｎ、ｐ、ｘ及びｙは請求項１に記載の意味を表し、Ｇは保護基である］で示される化合物を、下記の式：［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｌ及びｑは請求項１に記載の意味を表し、Ｙは離脱基であり、Ｇ”は保護基である］で示される化合物と反応させ、次いで保護基ＧをＪ−Ｋ− Ｇ’で置換し、得られた化合物を環化することからなる前記製造方法。８．保護基Ｇがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホニル又はＯ−（ｐ−トルエンスルホニル）である請求項７に記載の方法。９．下記の式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ⁴、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^8a、Ｒ^8b、Ｅ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、ｘ及びｙは請求項１に記載の意味を表し、Ｇ ’は保護基である］で示される化合物から保護基を除去し、該化合物を環化することからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。１０．動物の内因性成長ホルモンの量を増加させる方法であって、請求項１に記載の化合物を非ヒト動物に有効量投与することからなる方法。１１．ヒト又は動物の成長ホルモンの内因性産生又は放出を増加させるために有用な組成物であって、不活性担体と、有効量の請求項１に記載の化合物とを含む組成物。１２．ヒト又は動物の成長ホルモンの内因性産生／放出を増加させるために有用な組成物であって、不活性担体と、有効量の請求項１に記載の化合物を、別の成長ホルモン分泌促進剤、例えばＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、Ｂ−ＨＴ９２０又は成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくはその類似体の一つ、又はＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２と組み合わせて含む組成物。１３．肥満症の治療方法であって、請求項１に記載の化合物をα₂アドレナリン作用アゴニスト又はβ₃アドレナリン作用アゴニストと組み合わせて非ヒト肥満症患者に投与することからなる方法。１４．肥満症を治療するための組成物であって、不活性担体と、請求項１に記載の化合物をα₂アドレナリン作用アゴニスト又はβ₃アドレナリン作用アゴニストと組み合わせて含む組成物。１５．骨粗鬆症の治療方法であって、請求項１に記載の化合物を傍甲状腺ホルモン又はビスホスホネートと組み合わせて非ヒト骨粗鬆症患者に投与することからなる方法。１６．骨粗鬆症を治療するための組成物であって、不活性担体と、請求項１に記載の化合物を傍甲状腺ホルモン又はビスホスホネートと組み合わせて含む組成物。１７．窒素消耗の異化作用の治療方法であって、請求項１に記載の化合物をインスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）と組み合わせて非ヒト患者に投与することからなる方法。１８．窒素消耗の異化作用を治療するための組成物であって、不活性担体と、請求項１に記載の化合物をインスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）と組み合わせて含む組成物。