JPH09504560A

JPH09504560A - ポリアミノ酸の製造方法

Info

Publication number: JPH09504560A
Application number: JP7506260A
Authority: JP
Inventors: スーラ、ジェラール; − ミシェルグローセリン、ジン; ジョルダ、ラファエル; カスタン、カテリネ
Original assignee: Flamel Technologies SA
Current assignee: Flamel Technologies SA
Priority date: 1993-08-10
Filing date: 1994-08-09
Publication date: 1997-05-06
Anticipated expiration: 2019-02-23
Also published as: DE69429002D1; US5780579A; EP0713505A1; FR2708932A1; EP0713505B1; ES2169081T3; DE69429002T2; WO1995004772A1; FR2708932B1; ATE208406T1; JP3499559B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、少なくとも一つの強塩基タイプの開始剤を用いて、液体媒質中で少なくとも一つのアミノ酸のN-カルボキシアンハイドライド（ＮＣＡ類）を重合することよる、分子量が制御されたポリアミノ酸の製造方法であって、前記液体反応媒質中に所定量の水および／またはアルコールを含ませることを特徴とする方法に関する。応用分野は、生体材料としての用途に用いられる機械的特性および流動特性を有するポリアミノ酸の合成である。

Description

【発明の詳細な説明】ポリアミノ酸の製造方法〔発明の技術分野〕本発明は、アミノ酸Ｎ-カルボキシアンハイドライド（以下ＮＣＡ類という）からポリアミノ酸を合成する技術分野に属する。より正確に言えば、本発明は強塩基タイプの重合開始剤による、液体媒質中でのＮＣＡ類の重合に関する。〔従来の技術〕ポリアミノ酸は、生体材料の分野での用途をもった、生体適合性で且つ生物的に分解可能なポリマーである。特に、これらは、例えば補綴物および移植物を製造するための出発材料として、或いは活性成分を放出させる基体として使用するための有用な生体材料を構成する。合理的な縫合糸として、一時的な皮膚代替物として、または織物繊維としてのポリアミノ酸の応用が既に記述されていいる。これら種々の用途に使用可能であるためには、フィルム形成、紡糸、成型等のような、最終製品を形成するための操作で取り扱うことができるように、当該ポリアミノ酸が液状または半液状の形態であり得ることが重要である。これは、合成されるポリアミノ酸の固有粘度および／または重量平均分子量Ｍ_wを制御することを意味する。加えて、これとは逆に、これらポリアミノ酸は、それ未満では予想される用途で期待される構造的および機械的性質を満足しないような閾値（例えば、Ｍ_w＝50,000に設定され得る）よりも大きい分子量Ｍ_wを有するのが望ましい。 H．K．Kricheldorfの著書「αアミノ酸-N-カルボキシアンハイドライトおよび関連ヘテロ環」，Spring-Verlag(1987)には、ＮＣＡ類の重合は一般には液体媒質中において、プロティック救核剤（例えば水、一級アミン及び二級アミン）、強塩基（例えばアルコキシド若しくは三級アミン）またはホスフィンのような重合開始剤を用いて行われることが教示されている。これらの強塩基の外に、英国特許第GB-996,760号には、ＮＣＡ重合開始剤として、トリアルキルリチウムまたはトリアルキルアルミニウムのような有機金属試薬が提案されている。 Kricheldorfは、Ｄｐｎが200よりも大きいポリマーを与える強塩基タイプの開始剤とは対照的に、プロティック救核剤によって開始されるＮＣＡ類の重合は高分子量を生じない（200未満のＤｐｎ）と述べている（第９２頁）。これらのポリマーは、正にポリアミノ酸の応用に適することが立証されたものであるので、当業者は、合成経路として強塩基によるＮＣＡ類の重合開始を採用してきた。しかしながら、このタイプの重合開始剤の欠点は、正に、それらが反応をあまりに良好に促進するため、重合度や分子量Ｍ_wを制御できないことである。その結果、これはポリアミノ酸に極めて高い還元粘度(reduced viscosities)をもたらす。このことは、これらポリマーを成型加工品に変換するための操作の点で、明らかに不利である。結局のところ、本発明の一つの本質的な目的は、液体媒質中において強塩基タイプの開始剤の存在下に、ＮＣＡからポリアミノ酸を合成する方法であって：・制御可能な重量平均分子量Ｍ_w（特に限定されるものではないが、有利には高分子量、即ち、好ましくは5,000以上、より好ましくは8,000以上）の最終生成物を得ることが可能であり、・これら最終生成物の還元粘度(reduced viscosity)の制御が可能で、且つ好ましくは予め所定の還元粘度を設定することが可能であり、・しかも、実施が単純で且つ経済的である方法を提供することである。そこで、鋭意調査および実験を行った結果、名誉なことに、出願人はこの目的を達成するために、特にＮＣＡ類の重合が予想に反して液体反応媒質中で行われ得べきこと、特に水および／またはアルコールからなる液体媒質中で行えることを立証することができた。得られるポリアミノ酸の分子量の制御に関しては、こうして得られた結果は極めて驚くべきことである。その理由は、有意な量の水およびアルコールのような反応物が存在する限り、これはＮＣＡ類の加水分解または加アルコール分解を誘導し、結局のところオリゴマーまたは低分子量のポリマー（例えば、200未満のＤＰ_R）になってしまうということが、当該技術においては承認されていたからである：Kricheldolfp.60 and Becker et al.，J.A.C.S.，5 January 1953,pp.7 37 to 744を参照のこと。加えて、英国特許第996,760号は、溶媒に対して１０^-2重量％の微量の水が最終ポリマーの還元粘度を増大させること（3.5から4.2）を教示している（実施例１−２）。〔発明の開示〕上記事情に鑑み、本発明は、少なくとも一つの強塩基タイプの開始剤を用いて、液体媒質中で少なくとも一つのアミノ酸のN-カルボキシアンハイドライドを重合することよる、分子量が制御されたポリアミノ酸の製造方法であって、前記液体反応媒質中に所定量の水および／またはアルコールを含ませることを特徴とする方法に関する。これによって、前記ポリマーの還元粘度を制御し、結局はその重量平均分子量（Ｍ_w）を制御することが可能である。アルコールに関していえば、好ましくは線状もしくは環状のＣ_1-24のモノアルコールおよび／またはジアルコール、または芳香族アルコールから選択される。より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、フェノール、グリコルから選択され、これらは単独で用いてもよく、また相互の混合物として用いてもよい。最終ポリマーの還元粘度および分子量を調節する手段として用いられるアルコールは、ＮＣＡ類に対して０〜300モル％、好ましくは10〜1000モル％、より好ましくは10〜500モル％の比率で、また水に関しては、残余の液体媒質に対して0 .1〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の比率で用いることができる。水および／またはアルコールを使用することに伴う副次的な利点は、重合速度が促進されることである。本発明の有利な形態に従えば、前記の液体媒質は有機共溶媒である。こうして、本発明に従えば、異なったアミノ酸に対応する１以上のＮＣＡモノマーについて、反応媒質中の水および／またはアルコールの濃度の関数として、ポリマーまたはコポリマーの還元粘度の変化曲線を確立することが可能である。有利なことに、この曲線は、所定の粘度のポリマーまたはコポリマーを得るために反応媒質中に導入すべき水および／またはアルコールの量を決定するために使用することができる。これによって、ポリアミノ酸を構成する出発材料の物理的特性を、所定の最終用途（糸、フィルム、マトリックス等）に適した種々の成型および加工操作に適合させることが可能になる。更に、水および／またはアルコールのような共反応体の使用は、経済性および使用の便宜と同義であることが指摘されるべきである。本発明による方法のための出発材料は、Ｌ，Ｄアミノ酸またはラセミ体（Ｌ＋Ｄ）のアミノ酸のＮ−カルボキシアンハイドライドである。このような出発材料は、種々のエナンショマーおよび／またはラセミ体の混合物であってよい。所定のアミノ酸のＮＣＡからなる唯一のタイプのモノマーを用いることも可能であり、或いはコポリマーを形成するために異なったアミノ酸のＮＣＡ類を構成する異なったモノマー類を用いることも可能である。アミノ酸ＡＮＣ類は、公知かつ適切な技術、例えば、W.H.Daly et al.，Tetra hedron Letters，Vol.29，No.6, p5859(1988)に記載の技術によって製造し得る。これらＮＣＡ類の前駆体は、以下のアミノ酸単独またはこれらの混合物から選択される：グリシン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、α−アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、α−アミノアジピン酸、オルニチン、リジン、アルギニン、システイン、メチオニン、スレオニン、セリン、チロシン。反応媒質中のＮＣＡモノマーの濃度は、有利には、有機溶媒に対して１〜40重量％、好ましくは２〜20重量％、より好ましくは４〜15重量％である。本発明の有利な態様に従えば、開始剤は三級アミン類および／またはホスフィン類から選択される。本発明に特徴的な重合開始剤としては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、tris-N-プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、4,4',4"-tris（ジメチルアミノ）トリフェニルメタン及び次の三級ホスフィン類が挙げられる：トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン及びジフェニルメチルホスフィン。本発明の好ましい態様に従えば、トリエチルアミンが開始剤として用いられる。重量については、開始剤はＮＣＡに対して0.001〜１モル、好ましくは0.005〜 0.1モルである。本発明に従えば重合は液体媒質中で行われ、これは、換言すれば溶液または懸濁液中で行われることを意味する。溶液重合の場合は、使用される有機共溶媒は次の化学物質から選択される：環状もしくは線状のエーテル、ニトリル、ハロゲン化脂肪族、芳香族、ハロゲン化芳香族、ニトロ誘導体、エステル、ケトン、アミン、スルホン、スルホキシドまたはこれらの混合物。懸濁重合の場合、有機共溶媒はアルカン：例えばペンタン、ヘキサン、オクタン、デカン、フッ化アルカンまたはこれらの混合物から選択される。ハロゲン化脂肪族炭化水素としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロメタン、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエチレン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1,1,1,2-テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、1,2-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、1,2,3-ジクロロプロパン、ジクロロメタン、1-ブロモ-3-クロロプロパン、臭化イソブチレンおよびブロモホルムが挙げられる。環状エーテルは、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランであり得る。ニトリルの一例はアセトニトリルであり、芳香族の例はトルエンおよびキシレンであり、ニトロ誘導体の一例はニトロメタンであり、エステルの一例は酢酸メチルである。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、それぞれ使用し得るアミドおよびスルホキシドの例である。スルホンの一例としては、スルホランが挙げられる。なお、ジオキサンは特に好ましい有機溶媒の一つである。実際には、この重合反応は常圧および周囲雰囲気において、-20℃〜+150℃、好ましくは+10℃〜+90℃の反応媒質温度で行われる。この方法は、分子量および還元粘度が制御され得るポリアミノ酸（ポリマー、コポリマー）に至る方法を与える。この制御は、使用の容易さまたは当該方法の経済性を妨げることなく達成される。〔産業上の利用可能性〕機械的特性および流動特性を有するポリアミノ酸の合成は、生体材料としての応用に用いられる。本発明は、グルタミン酸メチルおよび／またはロイシンから誘導されたＮＣＡ類の重合を示す以下の実施例の記載から、より良く理解され、またその利点および実施上の変形が明瞭になるであろう。添付の図面は、実施例の理解を容易にするであろう。〔図面の簡単な説明〕図１は、重合媒質に添加する水の関数としてポリマーの還元粘度を示している。図２は、実施例１の重合における重合反応速度定数ｋの変化を、反応媒質中の水野量の関数として示している。図３は、反応媒質に添加する水野量の関数として、コポリマーの粘度の減少を示している。図４は、実施例４の重合において、赤外線によってモニターされたＮＣＡ類の消失速度プロファイルを示している。〔発明を実施するための最良の形態〕実施例還元粘度（ポリアミノ酸を特徴づけする標準法）は、濃度Ｃが0.5ｇ／リットルの酸フッ化酢酸（ＴＦＡ）中の溶液で測定される。Ubbelohde管（ref.510 03/ 0c）を用い、サーモスタットで25℃に調節した浴中に配置した。ｔ₀が純粋なＴＦＡの流出時間であり、ｔがポリマー溶液の流出時間であるとすれば、還元粘度は以下のように表される。 η_red＝（ｔ−ｔ₀）／（ｔ×Ｃ）この還元粘度は、以下の実施例４に示すように、ポリアミノ酸の重量平均分子量Ｍ_wを反映する。実施例１１．１ Glu(OMe)-NCA＝グルタミン酸メチル・N-カルボキシアンハイドライドの製造 32.5gのグルタミン酸メチルおよび250mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、冷却器、滴下漏斗およびマグネティクスターラを付設した0.5リットルの反応容器中に加える。38mlのＴＨＦ中のbis-トリクロロメチルカーボネート（25ｇ）を滴下漏斗に導入する。この反応容器を52℃の油浴中に置き、また窒素気流下に置く。反応マスが50℃に達したら直ぐに、トリホスゲン溶液の添加を開始する。この溶液を20分に亘って滴下する。反応媒質を更に25分に亘って攪拌し、次いで不溶性物質を除去するために濾過する。この濾液を濃縮し、次いで300mlのシクロヘキサンを添加した後、該混合物を-28℃に15時間冷却する。白色の沈殿を濾別し、30.7ｇの粗グルタミン酸メチルＮＣＡを得る。この生成物をジクロロエタン／シクロヘキサンから再結晶させて、28ｇの純粋なグルタミン酸メチルＮＣＡを得る。融点＝96.7℃；融解熱＝138.9ｊ／ｇ；塩素含量＝0.16％１．２Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＮＣＡの重合５ｇのGlu(OMe)-NCAおよびナトリウム上で新たに蒸留されたジオキサン（75ml ）を、予め窒素でフラッシュした250mlの反応容器内に導入する。この重合反応容器を40℃に維持した油浴中に置き、反応媒質を65回転／分（反応媒質の温度は 38℃）で攪拌する。10分後、0.029ｇのトリエチルアミンを添加する。24時間反応させた後、粘性の混合物を75mlのジオキサンで希釈する。このポリＧｌｕ（ＯＭｅ）を、２リットルの脱イオン水中において室温で析出させることにより単離し、500mlの水で２回洗浄し、水真空(water vacuum)下で五酸化燐の存在下に一定重量になるまで乾燥する。3.65ｇのLeu-Glu(OMe)コポリマーが得られる（収率 95％）。このコポリマーの還元粘度（酸フッ化酢酸中で測定）は3.54 dl/gである。１．３ポリグルタミン酸メチルの粘度に対する水の影響反応媒質中に存在する水の量を、ジオキサンに対する２％〜10％（重量比）の範囲で研究した。表１には、反応媒質に添加する水の量を増大させて得られたポリマーの特性を纏めてある。添付の図１は、重合媒質に添加された水の関数として、ポリマーの還元粘度の変化を示している。添付の図２は、重合媒質中の水の量の関数として、重合反応の速度定数ｋの変化を示している。実施例２２．１Ｌｅｕ−ＮＣＡの製造 26.5gのロイシンおよび250mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、冷却器、滴下漏斗およびマグネティクスターラを付設した0.5リットルの反応容器中に加える。38mlのＴＨＦ中のbis-トリクロロメチルカーボネート（トリホスゲン；25ｇ）を滴下漏斗に導入する。この反応容器を52℃の油浴中に置き、また窒素気流下に置く。反応マスが50℃に達したら直ぐに、トリホスゲン溶液の添加を開始する。この溶液を15分に亘って滴下する。反応媒質を更に30分に亘って攪拌し、次いで不溶性材料を除去するために濾過する。この濾液を濃縮し、次いで300mlのシクロヘキサンを添加した後、該混合物を-28℃に15時間冷却する。白色の沈殿を濾別し、24.5ｇの粗ロイシンＮＣＡを得る。この生成物をクロロホルム／シクロヘキサンから再結晶させて、20ｇの純粋なＬｅｕ−ＮＣＡを得る。融点＝76.9℃；融解熱＝99.8ｊ／ｇ；塩素含量＝0.12％２．２Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＮＣＡ／Ｌｅｕ−ＮＣＡ混合物の重合 Glu(OMe)-NCAおよLeu-NCAの混合物（５ｇの45モル％Leu-NCA）および蒸留ジオキサン（75ml）を、予め窒素でフラッシュした250mlの反応容器内に導入する。この重合反応容器を40℃に維持した油浴中に置き、反応媒質を65rev／min（反応媒質の温度は38℃）で攪拌する。10分後、トリエチルアミン（0.029ｇ）を迅速に添加する。５時間反応させた後、粘性の混合物を75mlのジオキサンで希釈し、攪拌を150回転/分に増大させてポリマーを速やかに溶解させる。このＬｅｕ／Ｇｌｕ（ＯＭｅ）コポリマーを、２リットルの脱イオン水中において室温で析出させることにより単離し、500mlの水で２回洗浄し、真空下で五酸化燐の存在下に一定重量になるまで乾燥する。3.53ｇのLeu-Glu(OMe)コポリマーが得られる（収率95％）。このコポリマーの還元粘度（三フッ化酢酸中で測定）は3.7 dl/gである。２．３Ｌｅｕ／Ｇｌｕ（ＯＭｅ）コポリマーの粘度に対する水の影響反応媒質中に存在する水の量を、ジオキサンに対する２％〜10％（重量比）で研究した。表２には、反応媒質に添加する水の量を増大させて得られたコポリマーの特性を纏めてある。添付の図３は、重合媒質に添加された水の量の関数として、コポリマーの粘度が減少することを示している。２．４Ｌｅｕ／Ｇｌｕ（ＯＭｅ）コポリマーの還元粘度（分子量）に対するアルコールの影響４つの生成物からなるこのコポリマーシリーズの目的は、コポリマーの還元粘度を変化させ、またその組成を一定に維持することである。採用されたモノマー比率は、ＧｌｕＯＭｅが53％、ロイシンが47％である。使用した極性溶媒は、アブソリュートエタノールである。アブソリュートエタノールの量は、ＮＣＡｓに対して21〜458モル％（即ち、0 .5〜8.5重量％／ジオキサン）の範囲で変化させた；導入したモノマー類の比率は一定のままであった。その結果を下記の表３に示す。実験条件・Leu／Glu（OMe）モル％＝47／53 ・［Leu／Glu（OMe）］ＮＣＡ＝20ｇ（0.1123モル）・ジオキサン＋アブソリュートＥｔＯＨ＝300ml ・Ｅｔ３Ｎ＝0.125ｇ（１モル％／ＮＣＡ）・Ｔ＝40℃ ・攪拌＝80回転／分実施例３：開始剤の影響３．１Ｌｅｕ−ＮＣＡ／Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＮＣＡ混合物の水を用いた重合トリエチルアミンを除外し、ジオキサンの10重量％に等しい量の水を添加して、実施例２を繰り返した。赤外線でモニターしたＮＣＡ類の消失速度プロファイルは、重合が８時間で完了することを示している（添付の図４を参照されたい）。次いで、反応媒質を標準的な重合の場合と同じ方法で処理する。白色の固体が回収され（重量収率＝97％）、その¹Ｈ− ＮＭＲスペクトルはＬＥＵ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）コポリマーのものと同一である。この生成物の三フッ化酢酸中での還元粘度は非常に低く、η_red＝0.48 dl/gである。この比較試験は、開始剤なしで水を単独で用いると、低分子量のコポリマーの形成が導かれることを示している。実施例４：重量平均分子量Ｍ_wおよび還元粘度η_red の間の対応異なったロイシン／グルタミン酸メチルコポリマー（Leu/Glu(Ome)⇔47/53モル）のサンプル（１〜３）を、実施例２の手順に従って製造した。それらの重量平均分子量Ｍｗを、光拡散(light diffusion)によって測定した。それらの還元粘度自体は、上記のようにして測定した。表４に示したこれらの結果は、Ｍ_wおよびη_redが同じ方向に変化することを明瞭に示している。従って、これら二つの値の間には直接の相関が存在する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月２０日【補正内容】量％の微量の水が最終ポリマーの還元粘度を増大させること（3.5から4.2）を教示している（実施例１−２）。〔発明の開示〕上記事情に鑑み、本発明は、液体媒質中で少なくとも一つのアルカリ性開始剤を用いて、少なくとも一つのアミノ酸のN-カルボキシアンハイドライド（ＮＣＡ類）を重合することよる、分子量が制御されたポリアミノ酸の製造方法であって、三級ホスフィンおよび／またはアミン〜選択される開始剤を用いることと、反応媒質中に、・残余の液体媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の水、・および／またはＮＣＡ類に対して300モル％以下、好ましくは10〜1000 モル％、より好ましくは10〜500モル％のアルコールを導入することと、最終ポリマーの分子量を制御するために、水および／またはアルコールの量を変化させることとを特徴とする方法に関する。これによって、前記ポリマーの還元粘度を制御し、結局はその重量平均分子量（Ｍ_w）を制御することが可能である。アルコールに関していえば、好ましくは線状もしくは環状のＣ_1-24のモノアルコールおよび／またはジアルコール、または芳香族アルコールから選択される。より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、フェノール、グリコルから選択され、これらは単独で用いてもよく、また相互の混合物として用いてもよい。最終ポリマーの還元粘度および分子量を調節する手段として用いられるアルコールは、ＮＣＡ類に対して０〜300モル％、好ましくは10〜1000モル％、より好ましくは10〜500モル％の比率で、また水に関しては、残余の液体媒質に対して0 .1〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の比率で用いることができる。水および／またはアルコールを使用することに伴う副次的な利点は、重合速度が促進されることである。請求の範囲１．液体媒質中で少なくとも一つのアルカリ性開始剤を用いて、少なくとも一つのアミノ酸のN-カルボキシアンハイドライド（ＮＣＡ類）を重合することよる、分子量が制御されたポリアミノ酸の製造方法であって、三級ホスフィンおよび／またはアミン〜選択される開始剤を用いることと、反応媒質中に、・残余の液体媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の水、・および／またはＮＣＡ類に対して300モル％以下、好ましくは10〜1000 モル％、より好ましくは10〜500モル％のアルコールを導入することと、最終ポリマーの分子量を制御するために、水および／またはアルコールの量を変化させることとを特徴とする方法。２．請求項１項に記載の方法であって、・１以上の所定のポリアミノ酸について、得られるポリマーの還元粘度を、反応媒質中の水および／またはアルコールの濃度の関数として与える曲線を確立することと、・目的のポリアミノ酸について所定の還元粘度を選択することと、・前記目的のポリアミノ酸を得るように、この量での重合を行うこととからなることを特徴とする方法。３．請求項１または２に記載の方法であって、前記アルコールは、線状もしくは環状のＣ_1-24のモノアルコールおよび／またはジアルコール、または芳香族アルコールから選択され、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、フェノール、グリコール（これらは単独で用いてもよく、また相互の混合物として用いてもよい）から選択されることとを特徴とする方法。４．請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記液体媒質が有機共溶媒を含むことを特徴とする方法。５．請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記ＮＣＡ（類）は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、α −アミノイソ酪酸、ペンタメチレンスピロアミノ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、α−アミノアジピン酸、オルニチン、リジン、アルギニン、システイン、メチオニン、スレオニン、セリン、およびチロシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸から得られたものであることを特徴とする方法。６．請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記有機共溶媒が、・環状もしくは線状のエーテル、・ニトリル、・ハロゲン化脂肪族、・芳香族、・ハロゲン化芳香族、・ニトロ誘導体、・エステル、・ケトン、・アミド、・スルホン、・スルホキシド・上記の混合物からなる群から選択され、好ましくは、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ニトロメタン、酢酸メチル、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択され、特に好ましくはジオキサンであることを特徴とする方法。７．少なくとも一つの強塩基タイプの開始時を用い、任意に少なくとも一つの有機共溶媒が添加される液体媒質中において、少なくとも一つのアミノ酸のN-カルボキシアンハイドライド類（ＮＣＡ類）の重合によって製造されるポリアミノ酸の分子量を制御するための、水および／またはアルコールの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジョルダ、ラファエルフランス国、69110 ステ・フォイ・レ・リヨン、アブニュ・ドゥ・マレシャル・フォシュ 73 (72)発明者カスタン、カテリネフランス国、69530 ブリグネ、リュ・デ・コクリコ 18

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも一つの強塩基タイプの開始剤を用いて、液体媒質中で少なくとも一つのアミノ酸のN-カルボキシアンハイドライド（ＮＣＡ類）を重合することよる、分子量が制御されたポリアミノ酸の製造方法であって、前記液体反応媒質中に所定量の水および／またはアルコールを含ませることを特徴とする方法。２．請求項１に記載の方法であって、・前記アルコールは、線状もしくは環状のＣ_1-24のモノアルコールおよび／またはジアルコール、または芳香族アルコールから選択され、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、フェノール、グリコール（これらは単独で用いてもよく、また相互の混合物として用いてもよい）から選択されることと、・前記アルコールは、ＮＣＡ類に対して０〜300モル％、好ましくは10〜100 0モル％、より好ましくは10〜500モル％の比率で存在することを特徴とする方法。３．請求項１または２に記載の方法であって、前記水は、残余の液体媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の比率で存在することを特徴とする方法。４．請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記液体媒質が有機共溶媒を含むことを特徴とする方法。５．請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記ＮＣＡ（類）は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、α−アミノイソ酪酸、ペンタメチレンスピロアミノ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、α−アミノアジピン酸、オルニチン、リジン、アルギニン、システイン、メチオニン、スレオニン、セリン、およびチロシンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸から得られたものであることを特徴とする方法。７．請求項１〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記有機共溶媒が、・環状もしくは線状のエーテル、・ニトリル、・ハロゲン化脂肪族、・芳香族、・ハロゲン化芳香族、・ニトロ誘導体、・エステル、・ケトン、・アミド、・スルホン、・スルホキシド・上記の混合物からなる群から選択され、好ましくは、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ニトロメタン、酢酸メチル、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択され、特に好ましくはジオキサンであることを特徴とする方法。８．請求項１〜７の何れか１項に記載の方法であって、・１以上の所定のポリアミノ酸について、得られるポリマーの還元粘度を、反応媒質中の水および／またはアルコールの濃度の関数として与える曲線を確立することと、・目的のポリアミノ酸について所定の還元粘度を選択することと、・前記目的のポリアミノ酸を得るように、この量での重合を行うこととからなることを特徴とする方法。９．少なくとも一つの強塩基タイプの開始時を用い、任意に少なくとも一つの有機共溶媒が添加される液体媒質中において、少なくとも一つのアミノ酸のN-カルボキシアンハイドライド類（ＮＣＡ類）の重合によって製造されるポリアミノ酸の分子量を制御するための、水および／またはアルコールの使用。