JPH09505275A - ３‐（５‐テトラゾリル‐ベンジル）アミノ‐ピペリジン誘導体およびタチキニンのアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のピペリジン誘導体またはその薬学上許容される塩または溶媒和物；それらの製造方法；およびタチキニンにより媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。（式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基である；Ｒ²は式（ａ）である；Ｒ³は水素またはハロゲン原子である；Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素またはハロゲン原子であるか、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはトリフルオロメチル基である；Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_1-4アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁶、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはトリフルオロメチル基である；Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して水素原子、またはＣ_1-4アルキルまたはアシル基を表すことができる；ｘは０または１を表す；ｎは０、１または２を表す；ｍは０または１を表す）

Description

【発明の詳細な説明】 ３−（５−テトラゾリル−ベンジル）アミノ−ピペリジン誘導体 およびタチキニンのアンタゴニスト 本発明はピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物 およびそれらの医学的使用に関する。 特に、本発明は、物質Ｐ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ）および他のニュウーロキ ニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｓ）を包含するタチキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ｓ）の有効な特定のアンタゴニストである新規化合物に関する。 物質Ｐアンタゴニスト活性を有するとして記載される３−アミノピペリジン誘 導体は、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ−Ａ−９１０９８４４号およびＷＯ−Ａ− ９３０１１７０号に記載されている。 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和 物を提供する。 （式中、 Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基である； Ｒ²は である； Ｒ³は水素またはハロゲン原子である； Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素またはハロゲン原子であるか、またはＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはトリフルオロメチル基である； Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_{1 -4} アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはトリフルオロメチ ル基である； Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して水素原子、またはＣ_1-4アルキルまたはアシル基 を表すことができる； ｘは０または１を表す； ｎは０、１または２を表す； ｍは０または１を表す。） 一般式（Ｉ）の化合物の適当な薬学上許容される塩は、薬学上許容される有機 または無機の酸と形成される付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、 アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ −トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石 酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩、を包含する。二塩酸塩は特に適当である 。 他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学上許容されるが、式（Ｉ）の化 合物およびそれらの薬学上許容される酸付加塩を得るときの中間体として有用で ある塩の製造において有用であろう。 溶媒和物は、例えば、水和物であることができる。 本発明による化合物に対する以後の言及は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの 薬学上許容される酸付加塩ならびに薬学上許容される溶媒和物を包含する。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つのキラル中心（式（Ｉ）において＊で示す ）を含有し、従って、５対の光学的異性体（すなわち、鏡像異性体）およびラセ ミ体混合物を包含するそれらの混合物の形態で存在することを当業者は理解する であろう。 例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ）および（ｂ）により表されるようなシ ス異性体、または式（ｃ）および（ｄ）により表されるようなトランス異性体、 またはそれらの混合物であることができる。 式（ａ）〜（ｄ）により表される式（Ｉ）の化合物のすべておよびラセミ体混 合物を包含するそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。 式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、シス異性体（すなわち、式（ａ）および（ ｂ）により表されるような）の形態である。２Ｓ，３Ｓ異性体（式（ｂ）により 表されるよう）は特に好ましい。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｃ_1-4アルコキシ基は、直鎖状もしくは分 枝鎖状のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２ −オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは３−メチルプロプ−２−オキシで あることができる。Ｃ_1-4アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で あることができ、そして、例えば、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２−イ ル、ブチル、ブト−２−イル、２−メチルプロプ−１−イルまたは２−メチルプ ロプ−２−イルであることができる。 一般式（Ｉ）について言及すると、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素または ヨウ素原子、例えば、フッ素、塩素または臭素原子であることができる。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ¹は適当にはメトキシ、エトキシ、プロ プ−２−オキシ基である。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ²は適当には基 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ³はハロゲン原子を表し、これは塩素、 またはより好ましくはフッ素である。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ⁴またはＲ⁵がＣ_1-4アルキル基を表すと き、これは適当にはメチル基であるか、またはＲ⁴またはＲ⁵がＣ_1-4アルコキシ 基を表すとき、これは適当にはメトキシ基である。Ｒ⁴の適当な意味は水素、メ チル、メトキシ、フッ素またはトリフルオロメチルを包含する。Ｒ⁵の適当な 意味は水素、フッ素、塩素または臭素を包含する。Ｒ⁴およびＲ⁵は適当には両方 共水素であるか、または適当には両方共フッ素であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵の 一方はメチル基であり、そして他方はハロゲン、例えば、フッ素または臭素原子 である。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸基であり、これは適当には ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、例えば、ＮＨメチル、ＮＨアシル、すなわち、 ＮＨＣ（Ｏ）メチル、またはＮ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｎ（メチル）₂またはＮ（ エチル）₂である。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ⁶がＣ_1-4アルキル基であるとき、これは 適当にはメチル、エチルまたはプロピルである。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ⁶が-Ｓ（Ｏ）_nＣ_1-4アルキル基であると き、これは適当には−Ｓ（Ｏ）_nメチル、例えば、−Ｓ−メチルまたは−ＳＯ₂メ チルである。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）で あるとき、Ｒ⁶は適当には水素原子またはＣ_1-4アルキル、例えば、メチル、エチ ルまたはプロピル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル（ここでｍは０である）、Ｓ（Ｏ ）_nＣ_1-4アルキル、例えば、−Ｓ（Ｏ）_nメチル、例えば、−Ｓ−メチルまたは −ＳＯ₂メチル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、例えば、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル） 、例えば、ＮＨメチル、ＮＨアシル、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）メチル、またはＮ（ Ｃ_1-4アルキル）₂、例えば、Ｎ（メチル）₂またはＮ（エチル）₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ ）ＣＦ₃またはトリフルオロメチル基である。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ²が上に定義した通りである基（Ｂ）で あるとき、Ｒ⁶は適当には水素である。Ｒ²が上に定義した通りである（Ｃ）であ るとき、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル、例えば、メチルまたはエチル、または（ＣＨ₂）_m シクロプロピル（ここでｍは１である）基である。 一般式（Ｉ）について言及すると、Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）で あるとき、ｘは適当には０または１である。Ｒ²が上に定義した通りである基（ Ｂ）であるとき、ｘは適当には０または１である。Ｒ²が上に定義した通りであ る基（Ｃ）であるとき、ｘは適当には０である。 Ｒ¹は好ましくはメトキシである。 Ｒ²は好ましくは上に定義した通りである基（Ａ）である。 Ｒ³は好ましくは水素原子である。 Ｒ⁴およびＲ⁵は好ましくは水素原子である。 Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、例えば、メチル、またはトリフルオロメチル 基である。 ｘは好ましくは０である。 式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ¹がＣ_1-4アルコキシ基であり、Ｒ² が であり、ここでＲ⁶が水素原子、Ｃ_1-4アルキル、シクロプロピルまたはトリフル オロメチル基であり、ｘが０であり、そしてＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々水素であ る、ものである。 また、Ｒ¹がＣ_1-4アルコキシ基であり、Ｒ²が であり、ここでＲ⁶が水素原子、Ｃ_1-4アルキル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_n Ｃ_1-4アルキル（ここでｎは０である）またはトリフルオロメチル基であり、ｘ が０であり、そしてＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々水素である、式（Ｉ）の化合物の クラスは好ましい。 さらに、Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）であ り、ｘが０であり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素原子であり、そしてＲ⁶が水素原子 またはメチルまたはトリフルオロメチル基である、式（Ｉ）の化合物のクラスは 好ましい。 本発明による特定の化合物は、次のものを包含する： ２−メトキシ−［５−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］ −（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ［５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンジル］− （シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（シス−２−フェ ニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］− （シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ［５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベン ジル］−（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ２−メトキシ−［５−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； およびそれらの２Ｓ，３Ｓ鏡像異性体およびそれらの薬学上許容される塩およ び溶媒和物。 本発明による追加の化合物は、次のものを包含する： シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（２−ｐ− トリル−ピペリジン−３−イル）−アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イ ル−ベンジル］−［２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イル］−アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジ ル］−（２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イル）−アミン； シス−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−メ トキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジ ル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−３−イル］−アミン； シス−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル ］−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］ −アミン； シス−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−メ トキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アミン； シス−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２− メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル−ベンジル］ −アミン； シス−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピペリジン−３−イル ］−［２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル−ベンジル］−ア ミン； シス−［２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メ トキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン； シス−［２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メ トキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン； シス−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［ ２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン ； シス−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［ ２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル］−アミン； シス−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［ ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベン ジル］−アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル ］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］− アミン； シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−［２−（４ −トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン； 特にそれらの２Ｓ，３Ｓ鏡像異性体および： ［２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］ −（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン； ［２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル− １−イル）−ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミ ン； Ｎ−（１−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イ ルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトアミド ； ［５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベン ジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン； ［５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベン ジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン； １，１，１−トリフルオロ−３−（１−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ−フェ ニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾル −５−イル）−プロパン−２-オン； ［５−（５−メタンスルホニル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベ ンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン； ［３−クロロ−２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン； ［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］−［２−メ トキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］ −アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−［２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］ −（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アミン； （５−（５−アミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンジル］− （２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン； （２−エトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］ ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； （２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３ Ｓ］）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； およびそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物。 好ましい本発明による化合物は、次の通りである： （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（２Ｓ−フェニル −ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；および ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン： およびそれらの薬学上許容される塩、特に二塩酸塩、および溶媒和物。 化合 物は異なる方法でそして異なる命名法に従い命名することができることが理解さ れるであろう。例えば、「（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ ル）−（［２Ｓ，３Ｓ］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミン二塩 酸塩」は、また、「［２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル］− （［２Ｓ，３Ｓ］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミン［２Ｓ］− フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン二塩酸塩」または「（２−メトキ シ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン− ３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩」と命名することができる。「（２−メトキシ− ５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（シス−２−フェニル−ピペリジン− ３−イル）−アミン」は、また、「シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１ −イル−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン」と命 名することができる。化合物は「．．．−３−ピペリジンアミン」または「．． ．ピペリジン−３−イルアミン」と命名することができる。すべての名称は等し く正しい。Ｒ，Ｓの表示は正方形の括弧（例えば、［２Ｓ］）内に現れるか、ま たは現れないことができる。 本発明の化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの双方の物質Ｐおよ び他のニュウーロキニンを包含するタチキニンのアンタゴニストであり、従って 、物質Ｐおよび他のニュウーロキニンを包含するタチキニンにより仲介される症 状の治療において使用される。 本発明の化合物は、Ｕ−３７３ＭＧヒト星状膠細胞腫細胞の細胞膜の中のＮＫ₁ レセプターからの［³Ｈ］一物質Ｐ（ＳＰ）を置換する能力によりｉｎ ｖｉｔ ｒｏで決定したとき、ＮＫ₁レセプター結合性を有する。Ｕ−３７３ＭＧ膜（２ ５〜３５μｇタンパク質／管）を調製し、そして［³Ｈ］−ＳＰ（０．６〜０． ８ｎＭ）と２０℃において４０分間インキュベートした。１μＭ（＋）ＣＰ −９９，９９４の存在下に残留するものとして、非特異的結合を定義した。 ＮＫ₁結合性は、また、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜の中で 発現される組み換えヒトＮＫ₁レセプターから［³Ｈ］一物質Ｐ（ＳＰ）を置換す る化合物の能力により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで決定した。ＣＨＯ膜（３〜５μｇタ ンパク質／管）を調製し、そして［³Ｈ］−ＳＰ（０．６〜０．８ｎＭ）と２０ ℃において４０分間インキュベートした。１μＭ（＋）ＣＰ９９，９９４の存在 下に残留するものとして、非特異的結合を定義した。 本発明の化合物は、例えば、フェレットにおける放射線誘発嘔吐を抑制する能 力により示されるように、抗嘔吐活性を有することが示された。嘔吐のこのモデ ルにおいて、むかつきおよびおうとの開始は、体全体の照射（２Ｇｒｅｙ＝２０ ０ラド）後ほぼ２０分に起こる。被検化合物を照射直後に投与し（例えば、腹腔 内（ｉ．ｐ．）、経口（ｐ．ｏ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）） そして嘔吐へのその効果を適当な対照と比較することによって決定した。 抗嘔吐活性を、また、他の嘔吐発生物質、例えば、シスプラチンおよびトコン 、を使用して証明することができる。また、照射または嘔吐発生物質による処置 の前に、例えば、照射の１．５、３または６時間前に、被検化合物を投与するこ とができる。 本発明の化合物は、上の試験において０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ （皮下、ｓ． ｃ．の投与量で放射線誘発嘔吐を抑制することが示された。 本発明の化合物は有効な特異的ＮＫ₁アンタゴニストである。さらに、本発明 の化合物はすぐれた経口生物学利用能を示し、そして好適な作用期間を有する。 本発明の化合物は鎮痛薬として有用であり、特にそれらは下記の治療において 有用である：外傷の疼痛、例えば、手術後疼痛；外傷性捻除痛、例えば、腕神経 叢痛；慢性疼痛、例えば、関節炎痛、例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチまた は乾癬性関節炎；神経疾患性疼痛、例えば、庖疹後神経痛、分節または肋間神経 痛、フィブロミアギア（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、カウザルギー、末梢神経 疾患、糖尿病性神経疾患、化学療法誘発神経疾患、ＡＩＤＳ関連神経疾患、後頭 神経疾患、膝神経疾患、舌咽神経疾患、交感神経ジストロフィー、幻肢疼痛；種 々の形態の頭痛、例えば、片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上 顎洞痛、群発性頭痛；歯痛；癌痛；内蔵起源の疼痛；胃腸痛；神経エントラップ メント痛；スポーツの損傷の疼痛；月経困難痛；月経痛；腹膜炎；クモ膜炎；筋 骨格痛；背下部痛、例えば、脊髄狭窄；盤脱出（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｄｉｓｃ ）；坐神経痛；アンギナ；強直性脊髄炎；通風；熱傷；搬痕痛；かゆみ；および 視床痛、例えば、拍動後視床痛。 本発明の化合物は、また、抗炎症薬として有用であり、特にそれらはぜん息、 インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療にお いて；胃腸管の疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および 非ステロイド抗炎症薬誘発損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、庖疹および湿疹； 膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および切迫（例えば、尿）失禁；および眼お よび歯の炎症の治療において有用である。 本発明の化合物は、また、アレルギー性疾患、特に皮膚アレルギー性疾患、例 えば、じんま疹、および気道のアレルギー性疾患、例えば、鼻炎、の治療におい て有用である。 本発明の化合物は、また、ＣＮＳ疾患、特に精神病、例えば、精神分裂病、躁 病または痴呆；認識疾患、例えば、アルツハイマー病；不安；ＡＩＤＳ関連痴呆 ；糖尿病性神経疾患；多発性硬化症；抑うつ；パーキンソン病；および薬物また は乱用物質への依存性、の治療において有用でありそして、また、本発明の化合 物は筋弛緩薬および鎮痙薬として作用することができる。 本発明の化合物は、また、嘔吐、すなわち、悪心、むかつきおよびはきけ、の 治療において有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅延または後期の嘔吐および予期嘔 吐を包含する。本発明の化合物は、誘発された嘔吐の治療においても有用である 。例えば、嘔吐は、下記のものにより誘発されることができる：薬物、例えば、 癌化学療法薬、例えば、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムス チン、ロムスチンおよびクロランブシル；細胞障害性抗生物質、例えば、ダクチ ノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗代謝 物質、例えば、シタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル；ビ ンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン ；および他のもの、例えば、シスプラチン、デカルバジン、プロカルバジンおよ びヒドロキシ尿素；およびそれらの組み合わせ；放射線病；放射線療法、例えば 、胸郭または腹の照射、例えば、癌の治療における；毒物；トキシン、例えば、 代謝性疾患または感染、例えば、胃炎、により生ずるか、または細菌性またはウ イルス性胃腸感染の間に放出されるトキシン；前庭疾患、例えば、運動性疾病、 めまい、めまい感およびメニエール病；手術後の疾病；胃腸の閉塞；胃腸運動性 の減少；内蔵痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋間圧の増加；頭 蓋間圧の減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ；およ び胃−食道の逆流疾患、酸消化不良、飲食物の過度の耽溺、酸胃、酸性胃、胸や け／嘔吐、胸やけ、例えば、エピソード的胸やけ、夜間胸やけ、および食物誘発 胸やけおよび消化不良。 本発明の化合物は、また、胃腸疾患、例えば、過敏腸症候群；皮膚疾患、例え ば、乾癖、かゆみおよび日焼け；血管痙攣性疾患、例えば、アンギナ、血管性頭 痛およびレイナウド（Ｒｅｙｎａｕｄ）病；脳性虚血、例えば、クモ膜下出血； 線維症および膠原病、例えば、水腫性硬化症および好酸球性肝蛭症；免疫の増強 または抑制に関連する疾患、例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性 疾患、例えば、結合組織炎；およびせき、の治療において有用である。 従って、本発明は、療法、例えば、ヒトの医薬、において使用するための式 （Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物を提供する。 また、本発明の他の面として、物質Ｐまたは他のニュウーロキニンを包含する タチキニンにより媒介される症状の治療において使用するための薬物の製造にお ける、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物の使用が 提供される。 別またはそれ以上の面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学 上許容される塩または溶媒和物を投与することを含んでなる、ヒトを包含する哺 乳動物を治療する方法、物質Ｐまたは他のニュウーロキニンを包含するタチキニ ンにより媒介される症状を治療する方法、が提供される。 治療に対する言及は、確立された症候の予防ならびに軽減を包含することを意 図する。式（Ｉ）の化合物はそのままで投与できるが、活性成分は好ましくは医 薬処方物として提供される。 従って、本発明は、また、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学 上許容される塩または溶媒和物と、薬学上許容される担体とを含んでなり、そし て慣用のルートにより投与するために処方される医薬組成物が提供される。この ような組成物は、好ましくは、医薬、ヒトの医薬、において使用するための適合 した形態であり、そして慣用法により、１種または２種以上の薬学上許容される 担体または賦形剤を使用して好都合に処方することができる。 式（Ｉ）の化合物は、経口、経頬、非経口、局所（眼または鼻を包含する）、 デポー剤または経直腸の投与のために、または吸入または通気（口または鼻を通 る）による投与に適当な形態で処方することができる。 経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤、の形態を 取ることができ、そして慣用手段により、薬学上許容される賦形剤、例えば、結 合剤（例えば、前ゲル化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロ キシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、微結晶質セルロースまたは リン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクま たはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリウム 澱粉）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を使用して製造され る。錠剤はこの分野においてよく知られている方法によりコーティングすること ができる。経口投与のための液状製剤は、例えば、溶液、シロップ剤または懸濁 液、の形態を取ることができるか、または使用前に水または他の適当なビヒクル で構成のための乾燥生成物として提供することができる。このような液状製剤は 、慣用手段により生理学上許容される添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビ トールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、 レシチンまたはアカシアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性 エステル、エチルアルコールまたは分溜植物油）；および保存剤（例えば、メチ ルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を使用して 製造することができる。製剤は、また、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を 適当ならば含有することができる。 経口投与の製剤は、適当には活性化合物の調節放出性を与えるように処方する ことができる。 経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態 を取ることができる。 本発明の化合物は、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与のために 処方することができる。注射用処方物は単位投与形態で、例えば、アンプルまた は多投与用容器で、保存剤を添加して提供することができる。組成物は、油性ま たは水性のビヒクルの中の懸濁液、溶液または乳濁液のようなの形態を取ること ができ、そして処方剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有す ることができる。また、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、無菌の 発熱物質を含まない水、で構成するための粉末状の形態であることができる。 本発明の組成物は局所投与のために軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッ サリー、エーロゾルまたは点滴剤（例えば、眼、耳または鼻の点滴剤）の形態で 処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤 を使用して適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方することができ る。眼への投与の軟膏は、無菌的方法で滅菌した成分を使用して調製できる。 ローションは水性または油性の基剤を使用して処方することができそして、一 般に、また、１種または２種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、 または着色剤を含有するするであろう。点滴剤は水性または非水性の基剤を使用 して処方することができ、また、１種または２種以上の分散剤、安定剤、可溶化 剤または懸濁剤を含む。それらは保存剤を含有することもできる。 本発明の組成物は、また、経直腸組成物、例えば、坐剤または保持浣腸、の形 態で処方することができ、これらは慣用の坐剤用基剤、例えば、カカオバターま たは他のグリセリドを含有する。 本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方することができる。このよう な長く作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射 により投与できる。従って、例えば、本発明の化合物は適当なポリマーまたは疎 水性物質（例えば、許容される油の中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、 または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩、を使用して処方することができる。 鼻内投与のために、本発明の化合物は、適当な計量または単位投与装置を介す るか、または適当な送出し装置を使用する投与に適当な担体との粉末状混合物と して、投与するために処方することができる。 組成物は、投与法に依存して、少なくとも０．１％、例えば、０．１〜９９％ 、の活性物質を含有する。本発明の化合物の提案される投与量は、０．０５ｍｇ ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ ／ｋｇ体重／日である。患者の年令および症状に依存して、投与量に対して日常 的 変動を行うことが必要であり、そして正確な投与量は究極的に主治医または獣医 の判断によることが理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、１種または２種以上の治療薬を使用して 投与することができ、そして慣用法において任意の好都合なルートにより投与す ることができる。適当な投与量は当業者にとって容易に明らかであろう。例えば 、式（Ｉ）の化合物は全身性抗炎症性コルチコステロイド、例えば、メチルプレ ドニゾロンまたはデキサメタゾン、または５ＨＴ₃アンタゴニスト、例えば、オ ンダンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロプラミド、と組み合わせて投与 することができる。物質Ｐおよび他のニュウーロキニンを包含するタチキニンに 対するアンタゴニスト、例えば、式（Ｉ）の化合物は、また、交感神経様作用薬 、例えば、エフェドリン、シュードエフェドリンおよびオキシメタゾリン、と組 み合わせて投与することができる。ＮＫ₁レセプターにおいて特異的なアンタゴ ニストである化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、ＮＫ₂レセプターにおいて 特異的なアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。 式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物は、以後概説する一般 的方法により製造することができる。下記の説明において、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、 Ｒ⁴およびＲ⁵は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である。 第１の一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ） の化合物を、式（ＩＩＩ） の化合物と反応させて中間体イミンを形成し、これは必要に応じて単離すること ができ、次いで前記イミンを適当な金属還元剤、例えば、金属水素化物、例えば 、ボラン水素化物、アラン水素化物または金属水素化物錯体、例えば、水素化リ チウムアルミニウムまたはホウ水素化ナトリウム、または有機金属錯体、例えば 、ボラン−メチルサルファイド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリ エチルシラン、ナトリウムトリアセトキソボロハイドライド、ナトリウムシアノ ボロハイドライドなど、を使用して還元することによって製造することができる 。また、接触水素化は、例えば、白金触媒を適当な溶媒、例えば、エタノールの 中の使用して実施することができる。 縮合反応は、好都合には、適当な溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノ ール）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）または 塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）の中の周囲温 度から反応混合物の還流温度までの範囲の温度において実施する。反応は好まし くは触媒量の酸性縮合剤、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または酢酸および／ または脱水剤、例えば、モレキュラーシーブ、の存在下に実施するか、または反 応はディーン−スターク条件下に実施することができる。 還元工程は、好都合には、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホ ルムアミド、ベンゼン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはジクロ ロエタン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ サンおよび１，２−ジメトキシエタン、およびアルコール、例えば、エタノール 、の中で０℃から反応混合物の還流温度までの範囲の温度において実施すること ができる。 方法（Ａ）は、また、縮合反応をナトリウムシアノボロハイドライドまたはナ トリウムトリアセトキソボロハイドライドの存在下に実施する場合、中間体イミ ンを単離しないで１工程で実施することができる。従って、それ以上の還元はこ の場合において不必要である。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ｃ）である方法（Ａ）を実施するとき、Ｒ⁶ は好ましくはＣ_1-4アルキル基である。 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ） の化合物を、適当な還元条件下に、例えば、接触水素化条件下に、例えば、白金 触媒、例えば、酸化白金（ＩＶ）を使用して、適当な溶媒、例えば、エタノール 、の中で、好ましくは濃塩酸の存在下に、反応することによって製造できる。 式（ＩＶ）の化合物は、２−クロロ−３-ニトロピリジンを式（Ｖ） の化合物と、パラジウム（０）触媒、例えば、トリス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）の存在下に反応させることによって製造できる。この反応は 、溶媒、例えば、エーテル、例えば、ジメトキシエタンの存在下に、高温におい て、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下に、実施することができ る。 式（Ｖ）の化合物は、対応する化合物をグリニヤール反応条件下に反応させ、 次いでトリイソプロピルボランと反応させることによって製造できる。 また、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ） の化合物を、金属水素化物錯体、例えば、ホウ水素化ナトリウム、を使用して塩 化ジルコニウム（ＩＶ）の存在下に適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの 中で反応させることによって製造できる。 式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ） の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩とピリジンの存在下に反応させることによ って製造できる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ） の化合物をオゾンとカリウムｔ−ブトキシドの存在下に適当な溶媒、例えば、ジ クロロメタンとメタノールとの混合物の中で反応させることによって製造できる 。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ） の化合物をメチル−４−ニトロブチレートおよび酢酸アンモニウムと、適当な溶 媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールの中で高温において反応させるこ とによって製造できる。 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ） の化合物をＣ_1-4アルキル化剤、例えば、ヨウ化Ｃ_1-4アルキルと、塩基、例えば 、炭酸カリウムの存在下に反応させることによって製造できる。 式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ） の化合物をヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢酸の存在下に高温におい て反応させることによって製造できる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘが０である式（ＸＩ） の化合物は、適当なｐ−ヒドロキシアニリン、またはその保護された誘導体を、 式（ＸＩＩ） Ｒ⁶−Ｃ（ＯＲ⁹）₃ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ⁹はメチルまたはエチルである）の化合物、例えば、トリエチルオル トアセテートと酢酸の中の反応させ、次いでアジ化ナトリウムと高温において反 応させ、そして必要に応じて脱保護することによって製造できる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘが０である式（ＸＩ） の化合物は、また、式（ＸＩＩＩ） の化合物、またはその保護された誘導体を、アジ化ナトリウムと、酢酸の中の高 温において反応させ、次いで必要に応じて脱保護することによって製造できる。 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ） の化合物、またはその保護された誘導体を、樹脂支持トリフェニルホスフィンと 四塩化炭素の中の高温において反応させることによって製造できる。 式（ＸＩＶ）の化合物は、減圧下にｐ−ヒドロキシアニリン、またはその保護 された誘導体を、適当な酸クロライドまたは無水物、例えば、Ｒ⁶−ＣＯＣｌま たはＲ⁶−ＣＯ・Ｏ・ＣＯ−Ｒ⁶、例えば、トリフルオロ酢酸無水物またはシクロ プロパンカルボニルクロライドと反応させることによって製造できる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘが０である式（ＸＩ） の化合物は、また、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその保護された誘導体を、酸 無水物、例えば、トリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸 無水物またはアジ化ナトリウムとアセトニトリルの中で反応させることによって 製造できる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）であり、ｘが０であり、そしてＲ⁶が− ＮＨ₂である式（ＩＩＩ）の化合物は、また、式（ＸＶ） の化合物、またはその保護された誘導体を、塩化アンモニウムまたはアジ化ナト リウムと、高温において、適当には溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの中で 反応させ、次いで必要に応じて脱保護することによって製造できる。 式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）であり、ｘが ０であり、そしてＲ⁶が水素である式（ＩＩＩ）の化合物、またはその保護され た誘導体を、ｎ−ブチルリチウムと適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの 中の反応させることによって製造できる。 Ｒ⁶が１つの基を表す、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその保護された誘導体 は、慣用手順、例えば、アルキル化、アシル化または酸化を使用して、Ｒ⁶が異 なる基を表す、式（ＩＩＩ）の他の化合物、またはその保護された誘導体に変換 することができる。 式（ＩＩＩ）の化合物は、また、式（ＸＶＩ） の化合物を適当な酸化剤、例えば、二酸化マンガンと適当な溶媒、例えば、エー テル、例えば、テトラヒドロフランの中で高温において酸化することによって製 造できる。 式（ＸＩＶ）の化合物は、また、式（ＸＶＩＩ） の化合物を適当な還元剤、例えば、金属水素化物錯体、例えば、ホウ水素化リチ ウムで適当な溶媒、例えば、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、 またはアルコール、例えば、エタノール、またはそれらの混合物の中で還元する ことによって製造できる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘが０である式（ＸＶＩ Ｉ）の化合物は、対応する２−アルコキシ−５−アミノ安息香酸メチルエステル から、上に定義した式（ＸＩＩ）の化合物、例えば、トリエチルオルトホルメー ト、およびアジ化ナトリウムと、氷酢酸およびジメチルホルムアミドの中で高温 において反応させることによって製造できる。 適当な２−アルコキシ−５−アミノ安息香酸メチルエステルは既知であるか、 または既知の化合物を製造する既知の方法、例えば、Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａ ｌ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、（１９７３）、５１、１６２−７０に記載され ている方法に従い製造することができる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）または（Ｂ）であり、そしてＸが１で ある式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ） （式中、ｈａｌはハロゲン、例えば、臭素または塩素原子である）をテトラゾー ルと塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下に適当な溶媒 、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドの中で反応させることに よって製造できる。 ｘが１である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ） の化合物、またはその保護された誘導体を、四ハロゲン化炭素、四臭化炭素と、 トリフェニルホスフィンおよび適当な溶媒、例えば、エーテルの存在下に反応さ せ、次いで必要に応じて脱保護することによって製造できる。 式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｒ¹に対してオルトのアルデヒド基の保護後、対応 するアルデヒドを反応することによって製造できる。 Ｒ²が基（Ｂ）である式（ＸＩ）の化合物は、適当な１−フルオロ−４−ニト ロベンゼンを１Ｈ−テトラゾールと適当な溶媒の中で高温において反応させ、次 いでニトロ基を接触水素化により還元し、生ずるアミノ官能を硝酸によりアルコ ールに変換することによって製造できる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ｃ）である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ ＸＸ） の化合物を、式（ＸＸＩ） の化合物と、パラジウム（０）触媒、例えば、トリス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）の存在下に適当な溶媒、例えば、エーテル（例えば、ジメト キシエタン）高温において反応させることによって製造することができる。 式（ＸＸ）の化合物は、上の式（Ｖ）の化合物の製造について類似する方法に 従い製造することができる。 Ｒ²が上に定義した通りである基（Ｃ）であり、ｘが０であり、そしてＲ⁶が水 素である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ） の化合物、またはその保護された誘導体を、トリブチル錫アジドと、高温におい て反応させ、次いで必要に応じて脱保護することによって製造できる。 式（ＸＸＩＩ）の化合物は、適当なｐ−ヒドロキシベンゾニトリルおよびヘキ サメチレンテトラミンから、化合物（ＸＩ）からの化合物（Ｘ）の製造について 前述したように製造できる。 さらに一般的方法（Ｂ）に従い、Ｒ²が上に定義した通りである基（Ａ）であ り、ｘが０でありそしてＲ²が−ＮＨ₂である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ Ｉ） の化合物を塩化アンモニウムまたはアジ化ナトリウムと、化合物（ＸＶ）からの 化合物（ＩＩＩ）の製造について前述したような条件下に製造できる。 式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物の化 合物と方法（Ａ）について前述した条件下に反応させることによって製造できる 。 さらに一般的方法（Ｃ）に従い式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ） の化合物を、適当な還元剤、例えば、金属水素化物、例えば、ボラン水素化物と 、適当な溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランの中で高温にお いて反応させることによって製造できる。 式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶ） 化合物と方法（Ａ）について前述した条件下に反応させることによって製造でき る。 式（ＸＸＶ）の化合物は既知であるか、または既知の化合物を製造する既知の 方法、例えば、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０４３６３３４号に記載されている方 法に従い製造することができる。 ヒドロキシル官能に適当な保護基は、慣用手順に従い導入しそして除去できる ベンジル基を包含する。例えば、脱保護は接触水素化により実施できる。 アルデヒド官能は、慣用手順に従い導入しそして除去できるアセタールとして 保護することができる。例えば、脱保護は酸加水分解により実施できる。 式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（Ｘ ＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＸＩＩＩ）および 式（ＸＸＩＶ）の化合物は新規であり、従って、本発明の他の面を形成する。 式（ＸＸＩＩＩ）および式（ＸＸＩＶ）の化合物は同様に式（Ｉ）の化合物の 化合物の製造のための中間体であり、それらの自身の権利においてタチキニンの アンタゴニストとして活性を有し、従って、療法におけるそれらの使用は本発明 の他の面を形成する。 式（Ｉ）の化合物を塩、例えば、薬学上許容される塩、として単離しようする とき、これは遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適当な量の適当な酸と適当な 溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル （例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテト ラヒドロフラン）の中で反応させることによって実施できる。 薬学上許容される塩は、また、式（Ｉ）の化合物の他の塩（他の薬学上許容さ れる塩を包含する）から慣用法に従い製造できる。 式（Ｉ）の化合物は、溶媒分子に関連して、適当な溶媒からの結晶化または前 記溶媒の蒸発により単離して溶媒和物を得ることができる。 一般式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を必要とするとき、これは、例えば 、式（Ｉ）の化合物の対応する鏡像異性体混合物の分割により慣用法に従い得る ことができる。 従って、１つの実施例において、適当な光学的に活性な酸を使用して、一般式 （Ｉ）の化合物の鏡像異性体混合物と塩を形成できる。生ずる異性体の塩の混合 物を、例えば、分別結晶化により、ジアステレオマーの塩に分離し、これらの塩 から一般式（Ｉ）の化合物の要求される鏡像異性体を慣用法により要求される遊 離塩基に単離することができる。 また、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、適当な光学的に活性な中間体か ら任意の本明細書に記載する一般的方法に従い合成することができる。 鏡像異性体混合物から式（ＩＩ）の光学的に活性な中間体を製造する特に適当 なルートは、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハ ク酸を使用する分別結晶化による。従って、中間体（ＩＩ）のシス（Ｓ，Ｓ）形 は、その鏡像異性体混合物（例えば、ラセミ体混合物）から、（２Ｒ，３Ｒ）− ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸を使用して適当な溶媒、例 えば、水性アルコール、例えば、水性エタノールの分別結晶化により、生ずる塩 を単離しそして慣用手順により、例えば、水性アンモニアを使用して、それを対 応する光学的に活性な遊離塩基に変換することによって得ることができる。 ２−フェニル−ピペリジン−３−イルイミンを包含する中間体（ＩＩ）と（２ Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸との間で形成 する塩は新規であり、そして本発明の他の面を形成する。 式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体は、また、対応する鏡像異性体混合物の キラルカラムのクロマトグラフィーにより、例えば、キラル調製用高性能液体ク ロマトグラフィーにより、得ることができる。 一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオマーは、慣用法により、例えば、任 意の本明細書に記載する方法を使用して適当な非対称出発物質からの合成により 、または適当なジアステレオマーの誘導体、例えば、塩（これは引き続いて慣用 法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる ）への一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物の変換により、得ることができる。 また、ジアステレオマーはそれ以上の誘導化を必要としないで分離可能である 。 標準的分割法は、例えば、¨Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒ ｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ¨、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ著（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌ ｌ、１９６２）および¨Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔ ｓ¨、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著に記載されている。 前述の種々の一般的方法は、要求される化合物の段階的形成における任意の段 階において所望の基を導入するために有用であり、そしてこれらの一般的方法は このような多段階法における異なる仕方で組み合わせることができることが理解 されるであろう。多段階法における反応順序は、もちろん、使用する反応条件が 最終生成物において所望の分子の中の基に影響を与えないように選択すべきであ る。 本発明を下記の中間体および実施例によりを例示するが、これらは本発明の限 定として意図しない。すべての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラ フィー（ＦＣＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）を使用して実施した。下記 の略号を使用する：エーテル−ジエチルエーテル。 中間体１ ４−テトラゾル−１−イル−フェノール 氷酢酸（１４０ｍｌ）の中のｐ−アミノ−フェノールの攪拌した溶液に、７０ 〜７５℃において窒素雰囲気下に、トリエチルオルトホルメート（０．１ｍｏｌ ）を添加した。この混合物をこの温度において４時間攪拌し、次いでアジ化ナト リウム（０．３２ｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして反応を１８時間続け、室温 に冷却し、そして氷水（４００ｍｌ）中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３× ４００ｍｌ）および酢酸エチル（１×４００ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過しそして濃縮すると、暗褐色残留物が得られ、これを２００ｍｌのエ タノール：ジエチルエーテル（１：１ｖ／ｖ）で粉砕しそして濾液すると、標題 化 合物が３０％の収率で得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０．６５が得ら れた。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体２ ４−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール ｐ−アミノ−フェノール（０．０５ｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（ ０．０５ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１６ｍｏｌ）から、標題化合物 が暗褐色固体状物として８％の収率で得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ ０．８。 中間体３ ４−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール ｐ−アミノフェノール（０．０５ｍｏｌ）、トリエチルオルトアセテート（０ ．０５ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１６ｍｏｌ）から、標題化合物が 暗褐色固体状物として９％の収率で得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０ ．７２。 中間体４ ４−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−フェノール ｐ−アミノフェノール（６ｇ）、トリメチルオルトブチレート（８．１ｇ）お よびアジ化ナトリウム（１０ｇ）から、標題化合物が暗褐色液状物として得られ た、（０．５５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル／ジクロロメタン（１：９））Ｒ ｆ０．２７。 中間体５ ２−ヒドロキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（０．０４ｍ ｏｌ）の中の４−テトラゾル−１−イル−フェノール（０．０１ｍｏｌ）の溶液 を７０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、そして硫酸（５０ｍｌ）の２Ｎ溶液 で急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、濾過しそして濃縮すると、残留物が得られ、これをＦＣＣ（ジクロ ロメタン／メタノール（９：１）により精製すると、標題化合物が３０％の収率 で得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール（９：１））Ｒｆ０． ６。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体６ ２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒ ド ４−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（３．９７ｍｍｏｌ ）から、標題化合物（７０の％の収率）が薄黄色固体状物として得られた。Ｔ． ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール（９：１））Ｒｆ０．９。 中間体７ ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒ ド ４−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（４．７３ｍｍｏｌ ） から、標題化合物が白色固体状物として５０％の収率で得られた。Ｔ．ｌ．ｃ． （ジクロロメタン／メタノール（９：１））Ｒｆ０．９。 中間体８ ２−ヒドロキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデ ヒド ４−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（０．５５ｇ）か ら、標題化合物（０．３ｇ）が薄黄色液状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エ ーテル／ジクロロメタン（１：９））Ｒｆ０．４１。 中間体９ ５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズ アルデヒド ４−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（１．５ｇ ）から、標題化合物（８１０ｍｇ）が白色固体状物として得られた。ｍ．ｐ．９ ６℃。 中間体１０ ２−ヒドロキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンズアルデヒド ４−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（１０ ．６４ｇ）から、標題化合物が白色固体状物として得られた（５．０ｇ）。Ｔ． ｌ．ｃ．（ジクロロメタン）Ｒｆ＝０．３５。 中間体１１ ２−ヒドロキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデ ヒド ４−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（２．３２ｇ）か ら、標題化合物が白色固体状物として得られた（１．７５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ ５％酢酸エチル／ジクロロメタン）Ｒｆ０．６。 中間体１２ ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）− ベンズアルデヒド ２−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（２ ．８ｇ）から、標題化合物が白色固体状物として得られた（２．２ｇ）。Ｔ．ｌ ．ｃ．（シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１））Ｒｆ０．７。 中間体１３ ２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンズアルデヒド ４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール（４５ ｍｍｏｌ）から、標題化合物（８．８ｇ）が薄黄色固体状物として得られた。Ｔ ．ｌ．ｃ．（ヘキサン／エーテル（２：１））Ｒｆ０．３６。 中間体１４ ２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の中の２−ヒドロキシ−５−テトラゾル−１ −イル−ベンズアルデヒド（２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３． ９５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの 混合物を窒素雰囲気下に２時間攪拌した。この混合物を水（１００ｍｌ）中に注 ぎ、そして形成した白色固体状物を濾過すると、標題化合物が６７％の収率で得 られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０．４５。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体１５ ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデ ヒド（２．７９ｍｍｏｌ）から、標題化合物が白色針状結晶として４２％の収率 で得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール（９：１））Ｒｆ０． ５。 中間体１６ ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデ ヒド（２．８４ｍｍｏｌ）から、標題化合物力白色固体状物として６７％の収率 で得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０．４。 中間体１７ ２−メトキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒ ド ２−ヒドロキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアル デヒド（３００ｍｇ）から、標題化合物（２６５ｍｇ）が白色固体状物として得 られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０．２７。 中間体１８ ５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズア ルデヒド ５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベン ズアルデヒド（８００ｍｇ）から、標題化合物（８００ｍｇ）が白色固体状物と して得られた、ｍ．ｐ．１４２℃。 中間体１９ ２−メトキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）−ベン ズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）− ベンズアルデヒド（５．０ｇ）から、標題化合物が黄色固体状物として得られた （２．１ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．８。 中間体２０ ２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒ ド ２−ヒドロキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアル デヒド（０．６３６ｇ）から、標題化合物が黄色固体状物として得られた（０． ５７５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）Ｒｆ０．５５。 中間体２１ ２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１− イル）−ベンズアルデヒド １−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）− １Ｈ−テトラゾル−５−イルアミン（０．５ｇ）から、標題化合物が固体状物と して得られた（０．１５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（５％メタノール／ジクロロメタン ）Ｒｆ０．６。 中間体２２ ３−フルオロ−２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンズアルデヒド ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル） −ベンズアルデヒド（２．２ｇ）から、標題化合物がクリーム色固体状物として 得られた（１．５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１） ）Ｒｆ＝０．４。 中間体２３ ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベン ズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンズアルデヒド（１．５６ｍｍｏｌ）から、標題化合物が黄色固体状物として 得られた（０．４８ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル／ヘキサン（２：１））Ｒ ｆ０．３８。 中間体２４ ２−エトキシ−５−テトラゾル−１−イルベンズアルデヒド ヨウ化エチルおよび２−ヒドロキシ−５−テトラゾル-１−イルベンズアルデ ヒド（２．６ｍｍｏｌ）から、標題化合物（０．５２ｇ）が黄色固体状物として 得られた。ιｍａｘ（ＫＢｒ）１６６７ｃｍ^-1。 中間体２５ ２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベンズアルデヒド ヨウ化イソプロピルおよび２−ヒドロキシ−５−テトラゾル−１−イルベンズ アルデヒド（２．６ｍｍｏｌ）から、標題化合物（０．４０ｇ）が黄色固体状物 として得られた。ιｍａｘ（ＫＢｒ）１６８１ｃｍ^-1。 中間体２６ ［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イル−アミン［２Ｒ，３Ｒ］−ビ ス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−スクシネート（１：１） ６０℃のエタノール（５．２１）および水（７８３ｍｌ）の中のラセミ体２− フェニル−ピペリジン−３−イルアミン（６６ｇ）の攪拌した溶液に、（２Ｒ， ３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸（１４３ｇ）を５ 分かけて少しずつ添加した。次いで、この溶液を６０〜７０℃の間の温度におい て０．５時間攪拌した。この溶液を周囲温度において一夜放冷した。この固体状 物質を集め、そして７０℃において真空乾燥した（８０ｇ）。試料（１０ｇ）を エタノール（５１０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）から再結晶化すると、ほぼ透明 な無色結晶質固体状物が得られた（７．６ｇ）。ｍ．ｐ．１６９−１７１℃。 実測値：Ｃ，６２．６；Ｈ，６．２；Ｎ，４．５、Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｏ₈２ Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６２．６；Ｈ，６．４；Ｎ，４．７％．〔α〕²⁰ Ｄα＝＋３４．３° 同様に下記の化合物を製造した： 中間体２７ ２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン−２Ｒ，３ Ｒ−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−スクシネート ラセミ体２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（１ ．０ｇ）および（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハ ク酸（２．０ｇ）から、標題化合物が白色結晶質固体状物としてが得られた（８ ０３．５ｍｇ）。δ（ＣＤ₃ＯＤ）のデータ： １．５−２．２（ｍ，５Ｈ），２．４（ｓ，６Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）， ５．８６（ｓ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３（ｄ，４ Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７および５Ｈｚ）． ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ−ＨカラムのキラルＨＰＬＣ（２％イソプロピルアル コールを含有するヘキサンで溶離する）は唯一の鏡像異性体を示した（ｔＲ＝３ ５．８３分）。Ｔ．ｌ．ｃ．（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０ ．３６。 中間体２８ ［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン ［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン［２Ｓ，３Ｓ］−ビ ス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸塩（１：１）（６．９ｇ）を濃 ０．８８０水性アンモニア溶液（１００ｍｌ）の中に取り、そして数分間震盪し た。この塩基性溶液をクロロホルム（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、そして真空濃縮すると、［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ ］−イルアミン（１．８５ｇ）が無色油状物として得られた。 ［α］₂₀Ｄ（ＨＣｌ塩）＝＋６５．４８^O（Ｃ＝０．００６ｇ／ｍｌ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，Ｄ₂Ｏ）δ２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝ ４Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５ ９（ｍ，３Ｈ）． 遊離塩基の少量の試料（５０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ分析のためにトリフルオ ロアセチル類似体に誘導化した。この試料をアセトニトリル（４ｍｌ）の中に溶 解し、そして１−（トリフルオロアセチル）イミダゾール（０．４ｍｌ）で処理 した。この溶液を６５℃において１時間攪拌し、真空濃縮し、そして残留物をジ クロロメタン（５ｍｌ）の中に溶解した。有機層を希硫酸（２ｍｌ）で洗浄し、 次いで有機層を濃縮しそしてヘキサン−イソプロピルアルコール（９８：２）の 中にＨＰＬＣカラム上への注入のために溶解した。 キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ−Ｈカラム、ロットＮｏ．０９−０ ２−２０７０９、溶離剤、ヘキサン−イソプロピルアルコール（９８：２）、流 速１ｍｌ／分、検出ＵＶ２３０ｎｍ、温度４０℃）保持時間１２．９３分。 中間体２９ Ｎ−（４−ベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド 窒素雰囲気下に０℃のジクロロメタン（７５０ｍｌ）の中の４−ベンジルオキ シアニリン塩酸塩（０．１９ｍｏｌ）の混合物を無水トリフルオロ酢酸（２７． ６ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（６０ｍｌ）を滴下して処理した。２４時間 後、この混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１．５リットル）中に注ぎ、そし て２Ｎ塩酸（１リットル）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして 真空蒸発させると、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（５２．３ｇ） 。 Ｔ．ｌ．ｃ．（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．３６。 中間体３０ トランス−６−（３−ブロモ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン エタノール（４００ｍｌ）の中の３−ブロモベンズアルデヒド（８２．２０ｇ ）、メチル−４−ニトロブチレート（６５．３ｇ）および酢酸アンモニウム（６ ８．５ｇ）の混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、そして生ずる 混合物をエタノール（５００ｍｌ）で粉砕すると、標題化合物が白色固体状物と してが得られた（９７．４６ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｍ），４．７ ０（１Ｈ，ｍ）５．２５（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（ ４Ｈ，ｍ）． 同様に下記の化合物を製造した： 中間体３１ トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジン−２−オ ン ｐ−アニスアルデヒド（５ｇ）およびメチル４−ニトロブチレート（５．４ｇ ）から、標題化合物（７．３７ｇ）が白色固体状物としてが得られた。Ｔ．ｌ． ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．３５。 中間体３２ トランス−６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジ ン−２−オン ３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（３０ｇ）およびメチル−４−ニト ロブチレート（２１．１７ｇ）から、標題化合物（２４．５ｇ）が褐色粉末状物 として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．４。 中間体３３ ６−（３−クロロ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン ３−クロロベンズアルデヒド（５ｇ）およびメチル−４−ニトロブチレート（ ５．２３ｇ）から、標題化合物（６．８４ｇ）が白色粉末状物としてが得られた 。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．５５。 中間体３４ ６−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン ジクロロメタン（５００ｍｌ）およびメタノール（５００ｍｌ）の中のトラン ス−６−（３−ブロモ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン（９６ ．３ｇ）の攪拌した溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３８．７ｇ）を添加した 。この混合物を−７０℃に冷却し、そしてオゾンを攪拌した溶液を通して７時間 泡立てて通入した。この混合物を窒素でパージし、そしてｐＨ６．５リン酸塩緩 衝液（５００ｍｌ）を添加した。チオ硫酸ナトリウム（１２０ｇ）および水（５ ００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を攪拌しながら一夜室温に加温した。こ の混合物を過酸化物について試験し、次いでジクロロメタン（６００ｍｌ×３） で抽出した。一緒にした有機抽出液を水（５００ｍｌ）、次いで飽和ブライン（ ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空蒸発した。エーテル およびヘキサンで粉砕すると、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（７ ０．０ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．４３。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体３５ ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジン−２− オン（７．３７ｇ）から、標題化合物（５．５３ｇ）が黄色粉末状物として得ら れた。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．３。 中間体３６ ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン トランス−６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−ニトロ−ピペリ ジン−２−オン（２４．５ｇ）から、標題化合物（１９．９ｇ）が褐色油状物と して得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．４５。 中間体３７ ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン ６−（３−クロロ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン（６．８ ｇ）から、標題化合物（５．２７ｇ）が白色固体状物としてが得られた。Ｔ．ｌ ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．４７。 中間体３８ ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン５− オキシム ピリジン（３００ｍｌ）の中の６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）− ピペリジン−２，５−ジオン（３８．２ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（ １９．８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に室温において攪拌した。４時間後、こ の混合物を真空蒸発した。粗混合物をクロロホルム（２００ｍｌ）ｔｏ水（２０ ０ｍｌ）との間に分配し、次いで８％重炭酸ナトリウム溶液（約３００ｍｌ）の 添加により塩基性とした。この混合物をクロロホルム（３００ｍｌ×２）で抽出 した。一緒にした有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、そして真空蒸発した。エ ーテルで粉砕すると、標題化合物が薄黄色固体状物として得られた（３４．９ｇ ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．４４、０．２８、Ｅ／Ｚ混合物。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体３９ ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシム ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン（５．２７ｇ ）およびヒドロキシルアミン（３．３４ｇ）から、標題化合物（４．３８ｇ）が 薄褐色粉末状物としてが得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．３４、 ０．２１。 中間体４０ ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン−５ −オキシム ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン（ １９．７ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７７ｇ）から、標題化合物 （６．３７ｇ）が黄色固体状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒ ｆ０．５６。 実施例４１ ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシム ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン（５．２７ｇ） およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２７ｇ）から、標題化合物（４．５７ｇ ）が黄色粉末状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ０．５５、 ０．３３（Ｅ／Ｚ混合物）。 中間体４２ シス−２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン 窒素雰囲気下に０℃に冷却した塩化ジルコニウム（ＩＶ）（６．１７ｇ）を含 有するフラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を添加した。ホウ水 素化ナトリウム（４．０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を攪拌しながら室温に １５分かけて加温した。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の中の６−（３− ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシム（ ｘｇ）の懸濁液を滴下し，そしてこの混合物を室温において１８時間攪拌した。 メタノール（６０ｍｌ）の中の濃塩酸（１０ｍｌ）を注意して添加し、そしてこ の混合物を３時間加熱還流した。この混合物を真空蒸発し、そして残留物を０． ８８アンモニア（４０ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）との間に分配した。 水性相をクロロホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発させと、油状物が得られた。これをエタノー ル（５０ｍｌ）の中に溶解し、そしてエーテル性塩酸の添加により酸性にした。 この溶液を蒸発させ、そして残留物をイソプロパノール−ヘキサンから再結晶化 すると、白色固体状物が得られた。この固体状物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ ２００ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（２００ｍｌ×３）で抽出した。 一緒にした有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させると、標 題化合物が黄褐色油状物として得られた（１．１０ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロ ロメタン／エタノール／アンモニア（９１：８：１）Ｒｆ０．５１。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体４３ シス−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシム （４．１８ｇ）から、標題化合物（４．１８ｇ）が白色粉末状物としてが得られ た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（１５０：８：１ ）Ｒｆ０．１。 中間体４４ シス−２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミ ン ６−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン（６．２ｇ）か ら、標題化合物（２ｇ）が黄色油状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロ メタン／エタノール／アンモニア（１５０：８：１）Ｒｆ０．３。 中間体４５ シス−２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン二塩酸塩 ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシム（ ４．５５ｇ）から、標題化合物（３６１ｍｇ）が白色固体状物としてが得られた 。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１） Ｒｆ０．４９。 中間体４６ ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ニトロピリジン ジメトキシエタン（４７ｍｌ、脱気した）の中の２−クロロ−３−ニトロピリ ジン（４．２４ｇ）の溶液を窒素雰囲気下にトリス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）（１．５４７ｇ）で処理し、そして生ずる溶液を室温において ０．７５時間攪拌した。この溶液をエタノール（２４ｍｌ、脱気した）で処理し 、次いで水性炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、４７ｍｌ）で処理すると、薄黄色懸濁 液が得られ、これを５時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸 エチル（１００ｍｌ）で希釈した。生ずる混合物を濾過し、そして濾液を水（２ ×１００ｍｌ）で洗浄し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ） で洗浄した。有機層を分離し、そして水溶液をさらに酢酸エチルで希釈した。一 緒にした有機部分をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）しそ して蒸発させると、赤黒色油状物（１２．１０６ｇ）が得られた。ＦＣＣ（シク ロヘキサン−酢酸エチル；４：１）により、標題化合物が黄色固体状物として得 られた（５．５５ｇ）。 Ｃ₁₂Ｈ₉ＦＮ₂Ｏ₂，についての微量分析：計算値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，３． ９１；Ｎ，１２．０７；Ｆ，８．１８％． 実測値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，３．９２；Ｎ，１１．８０；Ｆ，８．２％． 同様に下記の化合物を製造した： 中間体４７ ２−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．３７１ｇ）および３−フルオロフェニ ルボロン酸（８．３０ｇ）から、標題化合物が黄色結晶質固体状物（３．３９ｇ ）として得られた。 中間体４８ ２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（４．６０ｇ）および４−フルオロフェニル ボロン酸（５．９９ｇ）から、標題化合物が黄色固体状物（５．０７ｇ）として 得られた。 δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（ｄ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５および５．５Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ および５．０Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９４（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ） 中間体４９ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．２４ｇ）および３，４−ジフルオロフ ェニルボロン酸（２．９０ｇ）から、標題化合物（２．８４ｇ）が得られた。 δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．８９ （ｍ，３Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５および１Ｈｚ），９．０６（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）． 中間体５０ シス−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ニトロピリジン エタノール（２００ｍｌ）の中の２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル） −３−ニトロピリジン（５．５１４ｇ）の溶液を窒素雰囲気下にエタノール（１ ０ｍｌ）の中の酸化白金（１．５９２ｇ）に注意して添加した。次いで、この混 合物を濃塩酸（１６ｍｌ）で処理し、そして室温において大気圧の水素下に１６ 時間攪拌した。この溶液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして濾液を蒸 発させると、薄黄色固体状物が得られ、これをクロロホルム（２１００ｍｌ）と 水（２５００ｍｌ）との間でよく攪拌しながら懸濁させた。濃アンモニア溶液を 水性相が約ｐＨ９となるまで添加した。有機相を分離し、そして水性相をクロロ ホルム（３×１５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分をブラインで洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして溶媒を蒸発させると、透明な黄褐色油状物（４ ．３１６ｇ）が得られた。ＦＣＣ（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア 、９５：４：１）により、標題化合物がワックス状固体状物として得られた（２ ．５８４ｇ）。 δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）１．３−１．８（ｍ，４Ｈ），２．２（ａ，３Ｈ）．２ ．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．０１ （ｄｍ，１Ｈ），Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７−３．８（幅広いｓ，２Ｈ），３．６ ８（ｓ，１Ｈ），６．６７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ）． 同様に下記の化合物を製造した： 中間体５１ シス−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ピペリジンアミン ２−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン（３．２９２ｇ）から、 標題化合物が得られた（０．５８４ｇ）。Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＦＮ₂についての質量分析、 ２８９（２Ｍ＋Ｈ⁺）、１９５（ＭＨ⁺）。 中間体５２ シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンアミン ２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン（４．８８ｇ）から、標 題化合物が無色油状物として得られた（３．０８ｇ）。Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＦＮ₂について の質量分析、ｍ／ｚ、１９５（ＭＨ⁺）。 中間体５３ シス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンアミン ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン（２．８３ｇ）か ら、標題化合物が薄黄色油状物として得られた（１．６９ｇ）。Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｆ₂Ｎ₂ についての質量分析、ｍ／ｚ、２１３（ＭＨ⁺）。 中間体５４ ３，４−ジフルオロフェニルボロン酸 マグネシウム削り屑（１．３２ｇ）を窒素雰囲気下に１０分間攪拌し、次いで 無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）添加し、次いで１−ブロモ−３，４−ジフ ルオロベンゼン（７．０ｇ）を５分かけて添加した。乾燥テトラヒドロフラン（ ８０ｍｌ）の中のトリ−イソプロピルボレート（１３．６５ｇ）の溶液を窒素雰 囲気下に−７８℃（ドライアイス−アセトン）に冷却し、そして前もって形成し たグリニヤール溶液を１０分かけて添加した。この混合物を２時間攪拌し、次い で４５分かけて室温に放温した。反応を塩酸（４Ｍ、８０ｍｌ）で急冷し、そし て室温において一夜攪拌した。この溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽 出し、そして一緒にした有機溶液を水性水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、４×１０ ０ｍｌ）で抽出した。一緒にした水性塩基性溶液をｐＨ３（４Ｍ塩酸）に酸性に し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした有機画分を酸性 にしたブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒 を除去すると、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（２．７ｇ）。 δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ＋Ｄ₂Ｏ）７．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５および７． ５Ｈｚ），７．６０−７．７８（ｍ，２Ｈ）． 中間体５５ トランス−５−ニトロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジ ン−２−オン エタノール（１５０ｍｌ）の中の酢酸アンモニウム（２１．２１ｇ）、４−ト リフルオロメチルベンズアルデヒド（１９．６１ｍｌ）およびメチル４−ニトロ ブチレート（１７．５ｍｌ）を窒素雰囲気下に３．５時間攪拌しかつ還流させた 。室温に冷却した後、オレンジ色固体状物が形成し、これを濾過し、エタノール （２×１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空乾燥すると、標題化合物が得られた（ ３０．５６ｇ）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃についての質量分析、ｍ／ｚ５．７７（２Ｍ＋Ｈ⁺），３０ ６（Ｍ＋ＮＨ４），２８９（ＭＨ⁺） 中間体５６ ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン カリウムｔ−ブトキシド（８．６６５ｇ）を、窒素雰囲気下に室温において、 ジクロロメタン（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）との混合物の中のト ランス−５−ニトロ−６−（４−トリフルオロメチル）−フェニル）−ピペリジ ン−２−オン（２０．１８ｇ）の攪拌した懸濁液を徐々に添加した。オレンジ色 溶液が形成し、これを−７０℃に冷却し、そしてオゾンをこの溶液を通して４時 間泡立てて通入し、次いで窒素をさらに２０分間泡立てて通入した。リン酸塩緩 衝液（ｐＨ６、２００ｍｌ）およびチオ硫酸ナトリウム（５水和物、２５．１ｇ ）を添加し、そしてこの混合物を室温に放温した。酢酸エチル（４×２００ｍｌ ）で抽出すると、黄色固体状物（１５．８２ｇ）が得られ、これをＦＣＣ（酢酸 エチルおよび次いでメタノール：ジクロロメタン、１：１５）により、標題化合 物が得られた（８．６２ｇ）。 δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７３ （ｍ，２Ｈ），５．１４（幅広いｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５５，および７ ．７７（２ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ（両方）），８．２９−８．３６（幅広いＳ， １Ｈ）。 中間体５７ ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン、５ −オキシム ピリジン（４７ｍｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８．１８ｇ）を、窒 素雰囲気下に６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２，５ −ジオンの攪拌した溶液に添加した。この混合物を２１時間加熱還流させ、室温 に冷却し、水性塩酸（２Ｍ、１００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水性塩酸（３×１００ｍｌ）で洗浄し、そして 一緒にした水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶 液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空蒸発させると、粗生成物（５．８４ｇ） が得られ、これをトルエン（３×５０ｍｌ）と共沸させた。ＦＣＣ（ジクロロメ タン：メタノール、１２：１）により、標題化合物（３．２６ｇ）が幾何異性体 （２：１）分離不可能な混合物として得られた。 主要な異性体 δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：２．０−２．４（ｍ，４Ｈ），５．１ ５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４９および７．７５（２ｄ，４Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ、双方について）．８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１１．０８ （ｓ，１Ｈ）．少量の異性体の¹Ｈ−ＮＭＲシグナルは、５．７７（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５９および７．７２（２ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、双方に ついて），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．１４（ｓ，１Ｈ）で ある。 中間体５８ シス−５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン− ２−オン ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン、 ５−オキシム（２．６ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ） との混合物の中に溶解し、そしてラネーニッケル［水の中の５０％懸濁液、５． ０５ｇ、水（２×２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）で洗浄した］に窒素 雰囲気下に添加した。この混合物を５０ｐｓｉの水素圧下に４０時間室温におい て水素化し、次いで濾過した。濾液を真空蒸発させると、粗生成物（２．４３ｇ ）が得られた。ＦＣＣ（１０％メタノール−ジクロロメタン、次いで０．５％濃 アンモニアを含有する同一溶媒系）により、標題化合物が得られた（１．２６２ ｇ）。Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏについて質量分析、ｍ／ｚ、２５９（ＭＨ⁺）。 中間体５９ ［４−メトキシ−３−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ−メチ ル）−フェニル］−シアナミド二塩酸塩 ジクロロメタン（１０ｍｌ）の中の（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル ）−シアナミド（０．２３８ｇ）の懸濁液に、２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３ Ｓ−イルアミン（０．２２５ｇ）、ナトリウムトリアセトキソボロハイドライド （０．５ｇ）および酢酸（０．１４ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温に おいて窒素雰囲気下に１８時間攪拌した。生ずる溶液を８％水性重炭酸ナトリウ ム溶液（２０ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し た。次いで、一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空蒸発させた 。生ずる残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：エ タノール：アンモニア（１００：１０：５）で溶離し、そして塩酸溶液（３ｍｌ の１Ｍのエーテル溶液）で処理すると、固体状物が沈澱した。溶媒を除去し、そ してこの物質を真空乾燥すると、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（ ０．１７５ｇ）。ｍ．ｐ．２５５−８℃（分解）。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体６０ シス−５−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル）−ベンジルアミノ−６ −（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オン シス−５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン −２−オン（４０４ｍｇ）および２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベ ンズアルデヒド（４１１ｍｇ）から、標題化合物が得られた（２７３ｍｇ）。 δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）１．５９−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．３１ （ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，１Ｈ ），３．５３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ， １Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈ ｚ），７．６４−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ ，１Ｈ）． 中間体６１ シス−５−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベン ジルアミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２− オン シス−５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン −２−オン（２０７ｍｇ）および２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル −１−イル）−ベンズアルデヒド（１５５ｍｇ）から、標題化合物が得られた（ ２１７ｍｇ）。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂についての質量分析、ｍ／ｚ、４６１（ＭＨ⁺ ）。 中間体６２ ４−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−フェノール ０℃のアセトニトリル（２００ｍｌ）の中の酢酸アンモニウム４−ベンゾイル アミノ−フェニルエステル（１０．２８ｇ）の懸濁液に、アジ化ナトリウム（２ ．６２ｇ）を添加した。無水トリフルオロ酢酸（６．８ｍｌ）を次いで窒素雰囲 気下に滴下した。室温において８時間攪拌した後、水性アンモニア（３５％溶液 、２００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をを１６時間攪拌した。次いで、こ の混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を一緒にし、乾 燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーによ り精製し、ジクロロメタンの中の１０％酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が 固体状物として得られた（２．５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（５％酢酸エチル／ジクロ ロメタン）Ｒｆ０．２８。 中間体６３ Ｎ−［１−（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５ −イル］−アセトアミド ジクロロメタン（５ｍｌ）の中の１−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イ ル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミン（０．５ｇ ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５３ｍｌ）、無水酢酸（０．１８ｍｌ） およびジメチルアミノピリジン（１０ｍｌ）を順次に添加した。この混合物をア ルゴン雰囲気下に２時間攪拌した。次いでピリジン（１ｍｌ）添加し、そしてこ の混合物を１８時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発乾固し、そして残留物をテトラ ヒドロフラン（１０ｍｌ）の中に溶解した。次いで塩化水素溶液（１０ｍｌ、２ Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。次いでこの混合物をジク ロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、そしてブライン（２０ｍｌ）を添加した。相 を分離し、そして水性層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層 を一緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させ、そして残留物をカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン混合物で溶離 し、そして主生成物を集めた。この物質をエーテルの中で粉砕して結晶化させる と、標題化合物が黄色固体状物として得られた（１５５ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ ５％メタノール／ジクロロメタン）Ｒｆ０．３。 中間体６４ １−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−１ Ｈ−テトラゾール トルエン（４００ｍｌ）の中の２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベ ンズアルデヒド（８ｇ）の懸濁液に、エチレングリコール（８ｍｌ）およびｐ− トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を添加した。この混合物をディーン−スターク 条件下に窒素雰囲気下に１２時間還流させると、水の発生が止んだ。この混合物 を放冷し、そして液体をデカンテーションし、そして８％水性重炭酸ナトリウム 溶液（１００ｍｌ）で抽出した。沈澱した固体状物をジクロロメタン（２００ｍ ｌ）の中に溶解し、次いで水性層で抽出した。次いで水性層をジクロロメタン（ １００ｍｌ）で抽出した。次いで有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そ して真空蒸発させると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（９．１２ｇ ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（５％メタノール／メチルｔ−ブチルエーテル）Ｒｆ０．５。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体６５ １−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−５ −メチル−１Ｈ−テトラゾール ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒ ド（４００ｍｇ）およびエチレングリコール（０．３２ｍｌ）から、標題化合物 （５００ｍｇ）が薄オレンジ色固体状物としてが得られた、ｍ．ｐ．１０３℃。 中間体６６ １−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−５ −メチルスルファニル−１Ｈ−テトラゾール ２−メトキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンズアルデヒド（２．１ｇ）およびエチレングリコール（９．３ｍｌ）から、標 題化合物が灰色固体状物として得られた（２．３ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチ ル／シクロヘキサン（１：１））Ｒｆ＝０．８。 中間体６７ （２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−シアナ ミド −７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の中の１−（３−［１，３ ］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの 溶液に、窒素雰囲気下に、ヘキサン（３０ｍｌの１．６ｍｏｌ ｄｍ^-3）の中の ｎ−ブチルリチウムを添加した。窒素ガスが発生した。窒素雰囲気下に５分間攪 拌した後、この混合物を０℃に１００分かけて放温し、次いで８％水性重炭酸ナ トリウム溶液（２００ｍｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、酢酸エチル（１ ５０ｍｌ）を添加し、そして層を分離した。次いで水性層をジクロロメタン（２ ×２００ｍｌ）で抽出し、そして有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そ して真空蒸発させると、標題化合物が油状物として得られた（８．０ｇ）。Ｔ． ｌ．ｃ．（５％メタノール／メチルｔ−ブチルエーテル）Ｒｆ０．７。 中間体６８ １−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−１ Ｈ−テトラゾル−５−イルアミン ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の中の（２−［１，３］ジオキソラン− ２−イル−４−メトキシ−フェニル）−シアナミド（７．８２ｇ）の溶液に、塩 化アンモニウム（２２．８ｇ）およびアジ化ナトリウム（１８．５ｇ）を添加し 、そしてこの混合物を窒素雰囲気下に８０℃加熱した。２．５時間攪拌した後、 この混合物を冷却し、そしてブライン（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を 添加した。この混合物をジクロロメタン（３×２５０ｍｌおよび１×１００ｍｌ ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させ た。生ずる固体状残留物をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空乾燥す ると、標題化合物が薄黄色固体状物として得られた（７．２ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ． （５％メタノール／メチルｔ−ブチルエーテル）Ｒｆ０．１３。 中間体６９ ［５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズ アルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の中の１−（３−［１，３］ジオキソラン −２−イル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミン（ ５００ｍｇ）の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（２ｍｌの１ ．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を室温において窒素雰囲気下に添加した。こ の混合物を５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）を添加した。この 混合物を５分間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）を添加した。 この混合物を１８時間攪拌し、次いで水性塩化水素溶液（１０ｍｌ；２Ｍ）を添 加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。ブライン（２０ｍｌ）およびジク ロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、そして層を分離した。水性層をジクロロメタ ン（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し 、そして真空蒸発させた。生ずる残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製 し、ジクロロメタンの中の１０％酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が黄色固 体状物として得られた（２３０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（５％メタノール／ジクロ ロメタン）Ｒｆ０．４５。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体７０ ［５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズ アルデヒド １−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）− １Ｈ−テトラゾル−５−イルアミン（０．５ｇ）およびヨウ化エチル（０．３２ ｍｌ、２つの部分で）から、標題化合物が黄色固体状物として得られた（０．２ ２４ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（５％メタノール／ジクロロメタン）Ｒｆ０．５。 中間体７１ （３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−シアナミド ０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の１−（３−［１，３］ジオキソ ラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（０．４６ｇ ）の溶液に、窒素雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（１．７ｍｌ；１．６Ｍのヘ キサン溶液）を添加した。５分後、希水性塩化水素溶液（５ｍｌ）およびアセト ン（２ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌した後、ジクロロメタン（３ ０ｍｌ）および８％水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加した。層を分 離し、そして水性層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を一 緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発させると、オレンジ色固体状物が残 った。この物質を少量のエーテルおよびシクロヘキサンで洗浄し、そして真空乾 燥すると、標題化合物がオレンジ色固体状物として得られた（０．３１ｇ）。Ｔ ．ｌ．ｃ．（５％メタノール／メチルｔ−ブチルエーテル）Ｒｆ０．６。 中間体７２ ２−メトキシ−５−［５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル ）−テトラゾル−１−イル］−ベンズアルデヒド ヘキサンの中のｎ−ブチルリチウム（０．２５ｍｌ；１．６Ｍ）を、−７８℃ のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の中の１−（３−［１，３］ジオキソラン−２ −イル−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１００ ｍｇ）の溶液に添加した。１０分後、無水トリフルオロ酢酸（０．０６４ｍｌ） を添加し、そして反応混合物を窒素雰囲気下に室温において７２時間攪拌した。 ８％水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、そして生成物をジクロロ メタン（２×２０ｍｌ）の中で抽出した。一緒にした有機部分を真空濃縮すると 、黄色油状物が得られた。アセトン（３ｍｌ）および２Ｎ塩酸（３ｍｌ）の中の この油状物の溶液を室温において２時間攪拌した。アセトンを真空除去し、そし て生成物をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分を 硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、黄色ゴム状物が得られた。ク ロマトグラフィーにより精製し、メタノール／メチルｔ−ブチルエーテル（２． ５：９７．５）で抽出すると、標題化合物（５０ｍｇ）が薄黄色固体状物として が得られた、ｍ．ｐ．１２８℃。 中間体７３ １−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−５ −メタンスルホニル−１Ｈ−テトラゾール ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（１．２ｇ）を、室温において窒素雰囲 気下に、クロロホルム（１５ｍｌ）の中の１−（３−［１，３］ジオキソラン− ２−イル−４−メトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−テトラ ゾール（８００ｍｇ）の溶液に添加した。３時間後、追加量のＭＣＰＢＡ（１． ２ｇ）を添加し、そして２４時間攪拌した。この混合物を水性亜硫酸ナトリウム （２００ｍｌ）中に注ぎ、そして３０分間攪拌した。次いでこれをクロロホルム （３×６０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発させると、標題 化合物が黄色固体状物として得られた（８００ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エ チル／シクロヘキサン（１：１））Ｒｆ＝０．５。 中間体７４ ５−（５−メタンスルホニル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズ アルデヒド テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）および塩酸（２Ｎ、７．５ｍｌ）の中の１− （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−５−メ タンスルホニル−１Ｈ−テトラゾール（８００ｍｇ）を室温において１．５時間 攪拌した。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液（８％）で塩基性とし、ブライン（ ５０ｍｌ）で飽和させ、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、そして蒸発させると、標題化合物がオレンジ色固体状物として得られた（ ３０７ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１））Ｒｆ＝ ０．５。 中間体７５ １−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−テ トラゾール ４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニルアミンを酢酸（５０ｍｌ）の溶 液として得られた窒素雰囲気下に７５℃に加熱した。トリエチルオルトアセテー ト（１０．３ｍｌ）を添加した。この温度においてさらに４５分後、アジ化ナト リウム（７．８ｇ）を滴下した。加熱をさらに３時間続け、反応混合物を一夜冷 却し、そして重炭酸ナトリウム溶液（８％、約５００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロ メタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発させた 。残留物をＦＣＣ（ジクロロメタン：メタノール（９９５：５））により、標題 化合物が固体状物として得られた（４．６ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタ ン／メタノール（９９５：５））Ｒｆ０．４５。 中間体７６ ２−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール エタノール（３００ｍｌ）の中の１−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ− フェニル）−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４．６ｇ）の懸濁液を、室温に おいて加圧下に炭素担持パラジウム（１０％ペースト、１．４ｇ）の前もって還 元した懸濁液の存在下に、吸収が止むまで、水素化した。触媒を濾去し、そして 濾液を蒸発させると、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（３．６ ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール（９９５：５））Ｒｆ０．４ ５。 中間体７７ シクロプロパンカルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド ジクロロメタン（６０ｍｌ）の中の４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（１１ ．８ｇ）およびトリエチルアミン（１５．３３ｍｌ）の攪拌した溶液に、シクロ プロパンカルボニルクロライド（４．５４ｍｌ）を５分かけて滴下した。反応混 合物を窒素雰囲気下に室温において２時間攪拌した。この溶液を２Ｎ塩酸（１０ ０ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を２Ｎ炭酸ナ トリウム溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、１０％ブライン（５０ｍｌ） で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮すると、薄褐色固体 状物が得られ、これをジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄すると、標題化 合物（１２ｇ）が白色固体状物としてが得られた、ｍ．ｐ．１６２℃。 中間体７８ １−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾ ール ０℃のアセトニトリル（２５０ｍｌ）の中のシクロプロパンカルボン酸（４− ベンジルオキシ−フェニル）−アミド（１５ｇ）の溶液に、トリフルオロメタン スルホン酸無水物（９．４２ｍｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を室温 において窒素雰囲気下に１６時間攪拌した。１０％水性重炭酸ナトリウム溶液（ ８０ｍｌ）を添加し、そして有機層を分離した。水性層をさらに酢酸エチル（２ ×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、そして真空濃縮すると、褐色油状物が得られた。クロマトグラフィーにより精 製し、酢酸エチル：イソヘキサン（１：１）で抽出すると、標題化合物（２．４ ｇ）が黄色固体状物として得られた、ｍ．ｐ．１１８℃。 中間体７９ ４−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−フェノール エタノール（７５ｍｌ）の中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５− シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール（２．３ｇ）の溶液をエタノール（１０ｍ ｌ）の中の１０％炭素担持パラジウム触媒（４００ｍｇ）の懸濁液に添加し、そ してこの混合物を水素雰囲気下に１時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、そ してこの溶液を真空濃縮すると、標題化合物（１．５７ｇ）が黄色固体状物とし て得られた、ｍ．ｐ．１８４℃。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体８０ ４−テトラゾル−２−イル−フェニルアミン ２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（７．３ｇ）から、標題 化合物がベージュ色固体状物として得られた（５．４ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（シク ロヘキサン／酢酸エチル（３：１））Ｒｆ０．６５。 中間体８１ ４−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）−フェノール テトラ ヒドロフラン（３０ｍｌ）の中の１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−テト ラゾル−５−チオール（１０ｇ）の溶液に、水（１２０ｍｌ）の中の水酸化ナト リウム（２．０６ｇ）の溶液を添加し、次いでヨウ化メチル（３．５ｍｌ）を添 加し、そして室温において５時間攪拌した。この混合物をブライン（１２０ｍｌ ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そ して蒸発させると、標題化合物が褐色固体状物として得られた（１０．６４ｇ） 。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール（９９０：１０））Ｒｆ＝０．４ ２。 中間体８２ ３−ニトロ−２−ｐ−トリル−ピリジン ２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびジエトキシエタン（１００ｍｌ ）の中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０．６ｇ）、ｐ−トリルボロン酸 （１９．６９ｇ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ ０．１６ｇ）の攪拌した混合物を窒素雰囲気下に加熱還流した。６４時間後、こ の混合物を冷却し、次いでヒフロ（ｈｙｆｌｏ）を通して濾過し、さらにジメト キシエタンで溶離した。濾液を真空蒸発させると、油状物が得られ、これをエー テル（３００ｍｌ）の中に再溶解し、そして５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００ ｍｌ）で洗浄した。水性部分をさらにエーテル（３００ｍｌ×２）で抽出した。 一緒にした有機抽出液を水（２００ｍｌ）、１Ｎ塩酸（２×１００ｍｌ）および 飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空蒸発させた。生ずる 結晶質固体状物をヘキサンで粉砕すると、標題化合物が黄色結晶質固体状物（１ １．６６ｇ）として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（ヘキサン／酢酸エチル（２：１） ）Ｒｆ０．５２。 同様に下記の化合物を製造した： 中間体８３ ５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−メトキシ−ベンズアル デヒド ５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−テトラゾール（６２０ｍｇ）および３−ホル ミル−４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（０．６９ｇ）から、標題化合物（４ ８３ｍｇ）が白色固体状物としてが得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０ ．２。 中間体８４ ５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−メトキ シ−ベンズアルデヒド ５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾールと５−ブロモ− ２−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール（１．９１ｇ）および３−ホルミル− ４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（１．８６ｇ）との混合物から、標題化合物 （６５７ｍｇ）が黄色固体状物として得られた。 ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ０．４５（２Ｈ，ｍ）；０．７０（２Ｈ，ｍ）；１． ３（１Ｈ，ｍ）；４．０５（３Ｈ，ｓ）；４．３（２Ｈ，ｄ）；７．２（１Ｈ， ｄ）；８．０（１Ｈ，ｍ）；８．１５（１Ｈ，ｄ）；１０．５５（１Ｈ，ｓ） 中間体８５ シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン エタノール（２００ｍｌ）および濃塩酸（１５ｍｌ）の中の３−ニトロ−２− ｐ−トリル−ピリジン（５．０ｇ）の攪拌した溶液を、前もって還元した酸化白 金（１．５ｇ）の存在下に２３℃において１気圧で、水素の吸収が完結するまで （約３時間）、水素化した。この混合物をヒフロを通して濾過し、パッドをヒフ ロで洗浄し、次いで濾液を真空蒸発させた。イソプロパノール水から再結晶化す ると、クリーム色固体状物が得られた。この固体状物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶 液で処理し、そしてジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした 有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させると、標題化合物がオ レンジ褐色油状物として得られた（２．２０ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタ ン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．４３。 中間体８６ （４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ −エチリデン）−アミン 四塩化炭素（８００ｍｌ）の中の樹脂支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏ ｌトリフェニルホスフィン／ｇ樹脂；５８．６ｇ）およびＮ−（４−ベンジルオ キシ）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの混合物を窒素雰囲気下に１ ８時間加熱還流した。この混合物を放冷し、次いで濾過し、樹脂をジクロロメタ ン（１リットル）およびエーテル（１リットル）で洗浄した。有機物質を真空濃 縮させると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（２０．７ｇ）。Ｔ．ｌ ．ｃ．（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．８１。 中間体８７ １−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テト ラゾール （４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオ ロ−エチリデン）−アミン（６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に７０℃において 氷酢酸（２５０ｍｌ）の攪拌したフラスコに添加した。４分後、アジ化ナトリウ ム（２１０ｍｌ）を添加し、そして加熱を３時間続けた。冷却後、混合物を濾過 し、濾液を水（７５０ｍｌ）中に注ぎ、次いでジクロロメタン（５００ｍｌ×３ ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発 させた。ＦＣＣにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶離すると 、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（１４．５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ シクロヘキサン／酢酸エチル（１９：１））Ｒｆ０．２２。 中間体８８ ４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−フェノール エタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の中の１ −（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラ ゾール（４５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において大気圧下に１０％炭素担持 パラジウム触媒（６ｇ）の存在下に水素化した。２時間後、この混合物を濾過し 、そして濾液を蒸発させると、標題化合物（１０．４ｇ）がクリーム色固体状物 として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（２ ００：８：１）Ｒｆ０．３。 中間体８９ ２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イルメチル−ベンズアルデヒド（Ａ）およ び２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イルメチル−ベンズアルデヒド（Ｂ） ジクロロメタン（１０ｍｌ）の中の５−ブロモメチル−２−メトキシ−ベンズ アルデヒドと５−クロロメチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．５ｇ） 、テトラゾール（３０６ｍｇ）およびトリエチルアミン（６０８μｌ）との混合 物を室温において４８時間攪拌した。この混合物を塩酸（２０ｍｌ；２Ｎ）、次 いで炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ；２Ｎ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 そして溶媒を除去すると、粗生成物（３７３ｍｇ）が残った。これをカラムクロ マトグラフィーにより精製し、エーテルで溶離すると、標題化合物（Ａ）（１０ ３ｍｇ）、Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０．３７および標題化合物（Ｂ）（１ ７０ｍｇ）、Ｔ．ｌ．ｃ．（エーテル）Ｒｆ０．０５が得られた。 中間体９０ ２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）の中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン （２０ｇ）、炭酸カリウム（２３．５ｇ）および１Ｈ−テトラゾール（１２ｇ） の混合物を窒素雰囲気下に２４時間１００℃に加熱した。冷却すると、溶媒を蒸 発させ、そして残留物を水の中に取り、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽 出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発させると、オレンジ色固体状物が得ら れた。これをＦＣＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１））により精製する と、標題化合物が固体状物として得られた（６．５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（シクロ ヘキサン／酢酸エチル（３：１０）Ｒｆ０．４３。 中間体９１ ４−テトラゾル−２−イル−フェノール 水（４２ｍｌ）および濃硫酸（１０ｍｌ）の中の４−テトラゾル−２−イル− フェニルアミン（５．４ｇ）の懸濁液を、５℃の水（８．５ｍｌ）の中の亜硝酸 ナトリウム（２．３ｇ）の溶液にゆっくり添加した。生ずる緑色溶液をこの温度 において約３０分間攪拌し、水（５０ｍｌ）と濃硫酸（６７ｍｌ）との混合物で 処理し、そして１２０℃に１時間加熱した。水（１７０ｍｌ）を添加し、反応混 合物を冷却し、ブライン（１００ｍｌ）で飽和させ、そしてジクロロメタン（３ ×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発させると、標題化 合物がオレンジ色固体状物として得られた（１．６ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エ チル／シクロヘキサン（１：１））Ｒｆ０．５５。 中間体９２ ２−ヒドロキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンズアルデヒド ヘキサメチレンテトラミン（５．６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）の中 の４−テトラゾル−２−イル−フェノール（１．６ｇ）に添加し、そしてこの混 合物を６０℃に２４時間加熱した。冷却したとき、この溶液を硫酸（２Ｎ、１０ ０ｍｌ）中に注ぎ、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） し、そして蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ジクロロメタン）により精製すると、 標題化合物が黄色固体状物として得られた（９３０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジク ロロメタン）Ｒｆ０．５６。 中間体９３ ２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンズアルデヒド 炭酸カリウム（１．０６ｇ）およびヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を、室温にお いてジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の中の２−ヒドロキシ−５−テトラゾル− ２−イル−ベンズアルデヒド（９３０ｍｇ）の溶液に添加した。この混合物を２ 時間攪拌し、次いで蒸発させると、オレンジ色固体状物が得られた。これを水 （４０ｍｌ）の中に溶解し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ジクロロメタン）により 精製すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（４２３ｍｇ）。Ｔ．ｌ ．ｃ．（酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１））Ｒｆ０．４４。 中間体９４ ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンズアルデヒド トリブチルチナジド（１．７ｇ）を３−［１，３］ジオキソラン−２−イル− ４−メトキシ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ）に添加し、次いで２つの部分（２ ×１．７ｇ）のトリブチルチナジドを添加した。この混合物を１６０℃において ２時間攪拌した。冷却後、濃厚な油状物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ ）とエーテル（３×３０ｍｌ）との間に分配した。相を濃塩酸で酸性にし、そし てこの混合物を酢酸エチル（３×７０ｍｌ）の中に抽出した。酢酸エチルの画分 を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮すると、標題化合物が薄黄色固体状物とし て得られた（５３０ｍｇ）。 （δ，ＣＤＣｌ₃）４．０４（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），８．４３ （１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），１０．５３（１Ｈ，ａ）． 中間体９５ ２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンズアル デヒド（Ａ）および２−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５− イル）−ベンズアルデヒド（Ｂ） ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の中の炭酸カリウム（４００ｍｇ）および ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンズアルデヒド（４０ ０ｍｇ）の混合物を０．５時間攪拌し、次いでヨードメタン（０．１８ｍｌ）を 添加し、そして攪拌を２０時間続けた。水（２０ｍｌ）を添加し、そしてこの混 合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。オレンジ色物質を乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、そして真空濃縮すると、黄色固体状物（３７０ｍｇ）が得られた。こ の固体状物をＦＣＣにより精製し、ペトロール／エーテル（１：１→０：１）で 溶離すると、標題化合物（Ｂ）（３２０ｍｇ）、Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン ／エタノール／アンモニア（２００：８：１）Ｒｆ０．６２および標題化合物（ Ａ）、Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（２００：８： １）Ｒｆ０．３７が得られた。 中間体９６ １−シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾールおよび２−シクロプロピルメチ ル−２Ｈ−テトラゾール ジクロロメタン（５００ｍｌ）の中のシクロプロピルメチルブロミド（１５ｇ ）、テトラゾール（１２ｇ）、トリエチルアミン（２３．８ｍｌ）および４−ジ メチルアミノピリジン（２５ｍｇ）の混合物を室温において一夜放置した。この 混合物を水（２５０ｍｌ）および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２×２５０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空濃縮すると、標題化合物が約（ １：１）混合物として得られた（８．０ｇ）。 中間体９７ ５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５−ブロモ −２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール クロロホルム（２０ｍｌ）の中の臭素（２１．５ｇ）の溶液を、還流において 窒素雰囲気下に、酢酸（５０ｍｌ）およびクロロホルム（１００ｍｌ）の中の１ −シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾールおよび２−シクロプロピルメチル −２Ｈ−テトラゾール（８．０ｇ）の溶液に滴下した。１８時間加熱した後、こ の混合物を冷却し、そして真空蒸発させると、赤色油状物が得られた。これを酢 酸エチル（２００ｍｌ）の中に溶解し、そしてナトリウムメタビスサルファイト 溶液、水（１００ｍｌ）、次いで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、そして真空蒸発させた。エーテルで粉砕すると、標題化合物（１．９１ｇ）が 灰色固体状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（ヘキサン／酢酸エチル（９：１） ）Ｒｆ０．８７。粉砕物を蒸発させると、第２部分の標題化合物が黒色油状物と して得られた（７．５２ｇ）。 中間体９８ ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）安息香酸，メチルエステル 氷酢酸（８ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の中の２−メトキシ −５−アミノ安息香酸、メチルエステル（１ｇ）およびトリエチルオルトホルメ ート（１．３８ｍｌ）の攪拌した溶液に、アジ化ナトリウム（０．５４ｇ）を添 加した。この混合物を７９〜８０℃に加熱した。１．２５時間後、この溶液を放 冷し（氷水浴）そして水（１０ｍｌ）の中の亜硝酸ナトリウム（０．５７ｇ）の 溶液をゆっくり添加した。３０分間攪拌した後、水（４０ｍｌ）を添加した。１ 時間後、反応混合物を濾過した。残留白色固体状物を水で洗浄し、そして２５℃ において真空乾燥すると、標題化合物（０．８３ｇ）が得られた；ｍｐ１８５− １８７℃。 中間体９９ ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）フェニルメタノール テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の中の２−メトキシ−５−（テトラゾル−１ −イル）安息香酸、メチルエステル（１ｇ）の攪拌し、冷却した（氷水浴）懸濁 液に、窒素雰囲気下に、ホウ水素化リチウム（１９６ｍｇ）を添加した。２分後 、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）の中のメタノール（２８８ｍｇ）の溶液を１分 かけて添加した。冷却浴を除去し、そしてこの混合物を８６分間攪拌した。この 溶液を冷却し（氷水浴）そして３Ｍ水性塩酸（０．５〜１ｍｌ）を添加し、濃厚 なゲルが形成した。水（５ｍｌ）を添加し、次いでさらに３Ｍ水性塩酸（５ｍｌ ）を添加した。次いで、水（１ｍｌ）の中の亜硝酸ナトリウム（３２５ｍｇ）の 溶液を添加した。１．２５時間後、水（１５ｍｌ）を添加し、そして生ずる溶液 を酢酸エチルで抽出した。有機相を順次に希塩酸および水で洗浄し、次いで乾燥 （ＭｇＳＯ₄）した。蒸発させると、黄色固体状物が得られ、これを酢酸エチル （約３ｍｌ）とともに攪拌した。濾過すると、灰色／白色固体状物が得られ、こ れを酢酸エチルと石油エーテル（ｂｐ６０−８０℃）（１：１）の混合物で洗浄 し、そして乾燥すると、標題化合物が得られた（３３１ｍｇ）； ｎｍｒ，δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ ，Ｊ＝約８Ｈｚ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝約１０Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝約１０Ｈｚ，Ｊ＝約４Ｈｚ） ，７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝約４Ｈｚ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）． 中間体１００ ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド 活性二酸化マンガン（７７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の中の２− メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）フェニルメタノール（４０ｍｇ）の攪 拌した溶液に添加した。３０分後、この混合物を７０℃の油浴の中で加熱した。 さらに３０分後、活性二酸化マンガン（６７ｍｇ）を添加した。さらに１時間後 、この混合物を放冷し、次いで濾過した。濾液を蒸発させると、標題化合物が黄 色固体状物として得られた（３３ｍｇ）； 実施例１ （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（シス−２−フェニ ル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ジクロロメタン（２５ｍｌ）の中のシス−２−フェニルピペリジン−３−イル アミン（１．２２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−テトラゾル−５−イル− ベンズアルデヒド（１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキソボ ロハイドライド（１．７０ｍｍｏｌ）および２滴の氷酢酸を添加した。この混合 物を室温において窒素雰囲気下に１８時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、そし て残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で急冷し、そして酢酸エチル（ ３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｎ塩酸溶液（２０ｍｌ）で処理し、そし て酸性部分を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、そしてジクロロメタン（３ ×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そし て濃縮すると、残留物が得られ、これをＦＣＣ（ジクロロメタン／エタノール／ アンモニア−２００：８：１）により精製すると、白色泡状物が得られ、これを エタノール（１５ｍｌ）の中に溶解し、そしてエタノールの中の１Ｍ塩酸溶液（ ２．５ｍｌ）で処理した。溶媒を真空蒸発させ、そして生ずる白色固体状物をイ ソプロパノールで粉砕し、そして濾過すると、標題化合物が得られた（４９％） 。ｍ．ｐ．２４２−２４３℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／ア ンモニア（２００：８：１）Ｒｆ０．５。 同様に下記の化合物を製造した： 実施例２ （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］） −２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（０．５５ ｇ）および［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イル−アミン（０．４ ７ｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた、収率８１％。ｍ．ｐ ．２４３−２４４℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア （２００：８：１）Ｒｆ０．５。 実施例３ ［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−（ シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒ ド（１．１４ｍｍｏｌ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた、収 率６０％。ｍ．ｐ．２４７−２４８℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノ ール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．５５。 実施例４ ［５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンジル］−（ シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデ ヒド（１．０７ｍｍｏｌ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた、 収率６８％。ｍ．ｐ．２４５−２４６℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタ ノール／アンモニア（２００：８：１）Ｒｆ０．６。 実施例５ ２−メトキシ−［５−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］− （シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデ ヒド（２６０ｍｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（３４３ ｍｇ）。ｍ．ｐ．２４７−２４９℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノー ル／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．４７。 実施例６ ［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−（ ［２Ｓ，３Ｓ］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩 ジクロロメタン（５０ｍｌ）の中の［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ ］−イルアミン（４．６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−（５−メチル−テ トラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリ ウムトリアセトキソボロハイドライド（６．９ｍｍｏｌ）および５滴の氷酢酸を 添加した。この混合物を室温において窒素雰囲気下に１８時間攪拌した。溶媒を 真空蒸発させ、そして残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で急冷し、 そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｎ塩酸溶液（５０ｍｌ） で処理し、そして酸性部分を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、そしてジク ロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、 濾過し、そして濃縮すると、残留物が得られ、これをＦＣＣ（ジクロロメタン／ エタノール／アンモニア−１５０：８：１）により精製すると、淡黄色油状物が 得られ、これをエタノール（５０ｍｌ）の中に溶解し、そしてエタノールの中の １Ｍ塩酸溶液（１０ｍｌ）で処理した。溶媒を真空蒸発させると、標題化合物が 白色固体状物としてが得られた（９２％）。ｍ．ｐ．２４４−２４６℃。Ｔ．ｌ ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（１５０：８：１）Ｒｆ０． ３ ０。 実施例７ ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミ ン二塩酸塩 ジクロロメタン（２５ｍｌ）の中の［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ ］−イル−アミン（１．１４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（５−トリフルオ ロメチル−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ）、ナト リウムトリアセトキソボロハイドライド（２．３７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモ ニウム（３滴）の混合物を２３℃において窒素雰囲気下に６４時間攪拌した。２ Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタ ン（３×２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出液を飽和ブライン（５０ｍｌ） で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発させた。ＦＣＣ（ジクロロメタン ／エタノール／アンモニア−４００：１０：１→１００：１０：１）により精製 すると、無色粘性油状物が得られた。これをメタノール（１０ｍｌ）の中に溶解 し、そして２Ｎエーテル性塩化水素（約１０ｍｌ）で処理した。真空蒸発しそし てｉ−プロピルアセテートで粉砕すると、標題化合物が白色固体状物としてが得 られた（２１０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニ ア（２００：１０：１）Ｒｆ０．３９。旋光度（濃度０．００３ｇ／ｍｌ、水） ＋５０．３５°。 同様に下記の化合物を製造した： 実施例８ ［５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンジ ル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（１７６ｍｇ）および５−（ ５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒ ド（２４４ｍｇ）から、標題化合物（３００ｍｇ）が薄黄色固体状物としてが得 られた、ｍ．ｐ．２７２℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール／酢酸 ／水（１２０：１５：３：２）Ｒｆ０．２２。 実施例９ ２−メトキシ−［５−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン（２８２ｍｇ）およ び２−メトキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンズアルデヒド（４００ｍｇ）から、標題化合物が灰色固体状物として得られた （４８４ｍｇ）、ｍ．ｐ．２４５℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノー ル／アンモニア（９４５：５０：５））Ｒｆ＝０．３。 実施例１０ ［２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］− （２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデ ヒド（０．３５ｇ）および２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（０ ．２１８ｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（０．５２５ｇ ）；ｍ．ｐ．２４８−２５０℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／ アンモニア（２００：８：１）Ｒｆ０．２５。 実施例１１ ［２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１ −イル）−ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン 二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１ −イル）−ベンズアルデヒド（１１７ｍｇ）および２Ｓ−フェニル−ピペリジン −３Ｓ−イルアミン（９３ｍｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得ら れた（２００ｍｇ）；ｍ．ｐ．２６０−２６３℃（分解）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジク ロロメタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．０５。 実施例１２ Ｎ−（１−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトアミ ド二塩酸塩 ［１−（３−ホルミル−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イ ル］−アセトアミド（１４１ｍｇ）および２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ− イルアミン（１００ｍｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（ １５０ｍｇ）；ｍ．ｐ．２２８−２３０℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エ タノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．１。 実施例１３ ［５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンジ ル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズ アルデヒド（２００ｍｇ）および２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミ ン（１５０ｍｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（３０７ｍ ｇ）；ｍ．ｐ．２６６−２６９℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール ／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．２１。 実施例１４ ［５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンジ ル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズ アルデヒド（０．２１５ｍｇ）および２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル アミン（０．１３７ｇ）から、標題化合物が白色粉末状物として得られた（０． ３４ｇ）。ｍ．ｐ．２２９−２３１℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノ ール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．２４。 実施例１５ １，１，１−トリフルオロ−３−（１−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ−フェニ ル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−テトラゾル −５−イル）−プロパン−２−オン二塩酸塩 ２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（２８ｍｇ）および２−メト キシ−５−［５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）−テト ラゾル−１−イル］−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ）から、標題化合物（３０ｍ ｇ）が白色固体状物としてが得られた、ｍ．ｐ．２８４℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジク ロロメタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．３２。 実施例１６ ［５−（５−メタンスルホニル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベン ジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン（１２５ｍｇ）およ び５−（５−メタンスルホニル−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベン ズアルデヒ（２００ｍｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（ １７３ｍｇ）、ｍ．ｐ．２３５℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール ／アンモニア（９６７：３０：３））Ｒｆ＝０．１２。 実施例１７ ［３−フルオロ−２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン（３１３ｍｇ）およ び３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル） −ベンズアルデヒド（７５５ｍｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得 られた（２７５ｍｇ）、ｍ．ｐ．２２２℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メ タノール／アンモニア（９６７：３０：３））Ｒｆ＝０．２３。 実施例１８ シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（２−ｐ−ト リル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン（０．１６７ｇ）および ２−メトキシ−５−（５−テトラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（０．１８ ０ｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（２３７ｍｇ）、ｍ． ｐ．１５２−１５３℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニ ア（２００：８：１）Ｒｆ０．２０。 実施例１９ シス−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル −ベンジル］−［２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イル］−アミン二塩酸塩 シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン（３００ｍｇ）および２ −メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズ アルデヒド（４２９ｍｇ）から、標題化合物（３００ｍｇ）が薄黄色固体状物と してが得られた、ｍ．ｐ．２４０℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノー ル／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．３５。 実施例２０ シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル ］−（２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン（５００ｍｇ）および２ −メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（ ５７３ｍｇ）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（１９１ｍｇ） 、ｍ．ｐ．２５２−３℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモ ニア（９５：４：１）Ｒｆ０．２２。 実施例２１ シス−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−メト キシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アミン二塩酸塩 シス−２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（５００ ｍｇ）および２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベン ズアルデヒド（４０３ｍｇ）から、標題化合物がクリーム色固体状物として得ら れた（１４５ｍｇ）、ｍ．ｐ．２４５℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタ ノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．４０。 実施例２２ シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル ］−［２−（４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−３−イル］−アミン二塩酸 塩 シス−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（４４３ｍ ｇ）［シス−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン二 塩酸塩（６７７ｍｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）と０．８８アンモニア（１ ０ｍｌ）との間に分配した。相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２× ３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物質を水（２０ｍｌ）およびブライン（ ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させると、遊離塩 基（４４３ｍｇ）が残った］および２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾ ル−１−イル）−ベンズアルデヒド（４６９ｍｇ）から、標題化合物（１１５ｍ ｇ）が白色粉末状物としてが得られた、ｍ．ｐ．＞１４５℃（暗色化した）、＞ １９０℃（分解）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（ １５０：８：１）Ｒｆ０．２３。 実施例２３ シス−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］ −［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］− アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒ ド（８１２ｍｇ）およびシス−２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピ ペリジン−３−イルアミン（１．０３ｇ）から、標題化合物（７５２ｍｇ）が白 色粉末状物としてが得られた、ｍ．ｐ．＞２２０℃分解した。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジ クロロメタン／エタノール／アンモニア（１５０：８：１）Ｒｆ０．２７。 実施例２４ シス−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２−メト キシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（３００ｍｇ） およびシス−２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（４ ２３ｍｇ）［シス−２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミ ン二塩酸塩（３６０ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）と０．８８アンモニア （１０ｍｌ）との間に分配した。相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（ ２×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物質を水（３０ｍｌ）およびブライ ン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させると、遊 離塩基（２６０ｍｇ）が残った］およびから、標題化合物（２７９ｇ）が白色粉 末状物としてが得られた、ｍ．ｐ．＞２１８℃、暗色化した、＞２４５℃分解し た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（１５０：８：１ ）Ｒｆ０．２４。 実施例２５ ［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］−［２−メト キシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］− アミン二塩酸塩 ２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（３００ ｍｇ）および２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１− イル−ベンズアルデヒド（４１８ｍｇ）から、標題化合物（４５０ｍｇ）が薄黄 色固体状物としてが得られた、ｍ．ｐ．２７４℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタ ン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．５７。 実施例２６ シス−［２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メト キシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］− アミン二塩酸塩 シス−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（３６ １ｍｇ）および２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル）− １−イル−ベンズアルデヒド（５０６ｍｇ）から、標題化合物（１４０ｍｇ）が 薄黄色固体状物としてが得られた、ｍ．ｐ．２３９℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロ メタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．５１。 実施例２７ シス−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピペリジン−３−イル］ −［２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンジル］−ア ミン二塩酸塩 シス−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピペリジン−３−イルア ミン（０．４０７ｇ）および２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル）−１ −イル−ベンズアルデヒド（０．４５２ｇ）から、標題化合物がクリーム色固体 状物として得られた（０．６０３ｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．００−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２． ４３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ ，１Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．００ −４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６ ．９３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７． ３６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ ）．Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＦＮ₆Ｏ．２ＨＣｌ．０．１１Ｈ₂Ｏについての微量分析．計算値： Ｃ，５４．４４；Ｈ，６．０７；Ｎ，１７．３１；Ｃｌ，１４．６１；Ｈ₂Ｏ， ０．４％．実測値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，５．９８；Ｎ，１７．０５；Ｃｌ，１ ４：６；Ｈ₂Ｏ，０．４％． 実施例２８ シス−［２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メト キシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（３−フルオロフェニル）−３−ピペリジンアミンミン（０．３９ ０ｇ）および２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンズ アルデヒド（０．４６ｇ）から、遊離塩基（０．６ｇ）が得られ、その一部分（ ０．７６ｇ）を塩化水素で処理すると、標題化合物が白色固体状物としてが得ら れた（０．４０９ｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．０５−２．４（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ， ３Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈ ｚ），７．０７−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８および ２Ｈｚ），７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８． ５および２Ｈｚ）７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５２−７．６０ （ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９および２．５Ｈｚ）．Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｆ Ｎ₆Ｏ．２ＨＣｌ．０．１Ｈ₂Ｏについての微量分析．計算値：Ｃ，５３．５２； Ｈ， ５．８２；Ｎ，１７．８３；Ｃｌ，１５．０５；Ｈ₂Ｏ，０．４％．実測値：Ｃ ，５３．５３；Ｈ，５．７２；Ｎ，１７．８５；Ｃｌ，１４．９；Ｈ₂Ｏ，０． ４％． 実施例２９ （２Ｓ，３Ｓ）−［２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］− （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アミン二塩酸塩 ２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン−２Ｒ， ３Ｒ−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−スクシネート（２．１４ｇ）［ これを水性アンモニア（２５ｍｌのＨ₂Ｏの中の２５ｍｌの濃アンモニア）の中 に溶解し、そしてクロロホルム（３×４０ｍｌ）で抽出すると、遊離塩基が透明 な液体（０．６４２ｇ）として得られた］および２−メトキシ−５−テトラゾル −１−イル−ベンズアルデヒド（７１０ｍｇ）から、標題化合物が白色粉末状物 として得られた（６０３．６ｍｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．０５−２．４（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，１Ｈ ），３．２６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７ ７（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１７および４．４１（ ２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、双方について），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ Ｈｚ），７．２２（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７． ５および５Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８５（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝８および２Ｈｚ）．Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏ．２ＨＣｌ．０３Ｈ₂Ｏについて の微量分析．計算値：Ｃ，５２．１４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１８．２４；Ｈ₂Ｏ ，１．２％．実測値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，５．４６；Ｎ，１８．０９；Ｈ₂Ｏ ，１．２％． 実施例３０シス−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メトキ シ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンアミンミン（９６ｍｇ ）および２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンズアル デヒド（１１３ｍｇ）から、標題化合物が得られた（３４ｍｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．０３−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，１ Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３ ．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ） ，４．１３および４．３９（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ、双方について），４． ９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２７ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５および２．５Ｈｚ）．Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＦＮ₆Ｏ．２ＨＣｌ．０ ．７Ｈ₂Ｏについての微量分析．計算値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，５．９４；Ｎ， １７．４４；Ｈ₂Ｏ，２．６％．実測値：Ｃ，５２．１４；Ｈ，５．９４；Ｎ， １７．２８；Ｈ₂Ｏ，２．６％． 実施例３１ シス−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２ −メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル−ベンジル］−アミン二塩 酸塩 シス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンアミン（１．４ ９ｇ）および２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンズ アルデヒド（２１８ｍｇ）から、還元的アミン化生成物（１８７ｍｇ）が得られ 、その一部分（１２０ｍｇ）を濃塩酸（３滴）で処理すると、標題化合物が得ら れ た（６４ｍｇｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．０３−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３ ．７４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ） ，４．１５および４．４２（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ、双方について），４． ９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６ ８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０および２．５Ｈｚ）．Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＦＮ₆Ｏ．２ＨＣｌ 微量分析．計算値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，５．３８；Ｎ，１７．２５％．実測値 ：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．１７；Ｎ，１７．３１％． 実施例３２ シス−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル］−［２ −メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンアミン（３５６ ｍｇ）および２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（３ ６０ｍｇ）から、標題化合物が得られた（５２９ｍｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．０５−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５９（ｍ，１ Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３ ．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６および４．４ １（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ、双方について），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３ Ｈｚ），７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ，７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および２ Ｈｚ），９．５９（ｓ，１Ｈ）．Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₆Ｏ．２ＨＣｌ．０．４Ｈ₂Ｏに ついての微量分析．計算値：Ｃ，４９．９９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１７．４９； Ｈ₂Ｏ，１．５％．実測値：Ｃ，４９．８９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１７．３ ８；Ｈ₂Ｏ，１．５％． 実施例３３ シス−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］− ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベ ンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（ ９３ｍｇ）および２−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベ ンズアルデヒド（１２０ｍｇ）から、標題化合物（１２０ｍｇ）が白色固体状物 としてが得られた、ｍ．ｐ．２６６℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノ ール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．４２。 実施例３４ シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル ］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］− アミン二塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中のシス−５−［２−メトキシ−５− （５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジルアミノ］−６−（４−トリフ ルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オン（１９３．８ｍｇ）の攪拌溶 液に、ボラン（ＴＨＦの中の１Ｍ、２．５３ｍｌ）を添加した。この混合物を室 温において窒素雰囲気下に７０時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム溶液で急冷し、 酢酸エチルで抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去すると、残留 物が得られ、これをメタノール（２５ｍｌ）の中のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ） で処理し、そして水蒸気浴上で３０分間加熱した。蒸発させると、トリフルオロ 酢酸塩が得られ、これを水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、５０ｍｌ）と酢酸エチル （５０ｍｌ）との間に分配した。有機溶液を分離し、さらに水性炭酸ナトリウム （２Ｍ、２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空濃縮する と、粗生成物（１９９ｍｇ）が得られ、これをＦＣＣにより精製し、５％メタノ ール＾ジクロロメタンで溶離すると、還元生成物（１１５．８ｍｇ）が得られた 。この反応生成物（１０７．３ｍｇ）をジオキサン（０．７ｍｌ）と酢酸エチル （０．３６ｍｏｌ）との混合物の中に溶解し、そして濃塩酸（０．２６ｍｌ）を 添加した。白色沈澱が形成し、これを濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そ して乾燥した（９８．５ｍｇ）。この塩酸塩をメタノール（５ｍｌ）と水（０． ６ｍｌ）との混合物の中に溶解し、そしてアセトン（２０ｍｌ）を添加した。固 体状物が徐々に形成し、これを濾過し、４０〜４５℃において乾燥すると、標題 化合物がクリーム色白色固体状物として得られた（４３．９ｍｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．０８−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ ，３Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ） ，４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９および２Ｈ ｚ）７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₆Ｏについての質量分析 ：ｍ／ｚ４４７（ＭＨ⁺） 同様に下記の化合物を製造した： 実施例３５ シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−［２−（４− トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン二塩酸塩 シス−５−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル）−ベンジルアミノ− ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オン（２７３． １ｍｇ）およびボラン（ＴＨＦの中の１Ｍ、３．７ｍｌ）から、標題化合物が得 られた（９８．８ｍｇ）。 δ（Ｄ₂Ｏ）２．０５−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０８−４ ．２１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ．１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．７．７８（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ），９．５９（ ｓ，１Ｈ）．Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏについての質量分析：ｍ／ｚ４３３（ＭＨ⁺）． 実施例３６ （５−（５−アミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンジル］−（ ２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩 ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の中の［４−メトキシ−３−（２Ｓ−フェニ ル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ−メチル）−フェニル］−シアナミド二塩酸 塩（０．０８ｇ）の遊離塩基に、アジ化ナトリウム（０．１３ｇ）および塩化ア ンモニウム（０．１６ｇ）を添加し、そしてこの混合物を窒素雰囲気下に１００ ℃に１８時間加熱した。この混合物を放冷し、そしてブライン（１０ｍｌ）を添 加した。この溶液をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を 一緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空蒸発させた。残留物をカラムクロ マトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（２０ ０：８：１）で溶離した。単離された生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）の中に 溶解し、そして塩化水素（１ｍｌのエーテルの中の１Ｍ溶液）で処理すると、 白色沈澱が得られた。溶媒を蒸発させると、標題化合物が得られた（０．０４８ ｇ）、ｍ．ｐ．２２８−２３０℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール ／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．１。 実施例３７ （２−エトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］） −２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩 ジクロロメタン（２０ｍｌ）の中の［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ ］−イルアミン（１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２．７ｍｍｏｌ）を添加し た。次いでナトリウムトリアセトキソボロハイドライド（２．７ｍｍｏｌ）を添 加し、そしてこの混合物を２時間攪拌し、そして溶媒を除去した。残留物を酢酸 エチル（５０ｍｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。水性相を酢酸 エチル（２×５０ｍｌ）で再抽出し、そして一緒にした有機物質を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、そして濃縮すると、ゴム状物質が得られ、これを熱エタノール（１ ０ｍｌ）の中に溶解し、そして濃塩酸で処理した。結晶を収獲し、そして乾燥す ると、標題化合物（０．６８ｇ）が白色結晶質固体状物としてが得られた。 δ（Ｄ₂Ｏ）１．３２−２．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ），２．１５（２Ｈ， ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ）， ３．７４（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄＪ＝１６Ｈ ｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４５（３ Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３ ，９Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｓ）． 実測値：Ｃ，５５．５１％；Ｈ，６．１４％，Ｎ，１８．４１％；Ｃｌ，１５． ６％．Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ．２ＨＣｌの計算値について Ｃ．５５．８８％，Ｈ，６．２５％；Ｎ１８．２６％；Ｃｌ，１５．７％ 同様に下記の化合物を製造した： 実施例３８ （２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ ］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩 ２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベンズアルデヒド（１．２９ ｍｍｏｌ）から、標題化合物（０．４４ｇ）が白色結晶質物質が得られた。 δ（Ｄ₂Ｏ）１．３０（６Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ） ，４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄＪ＝１６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄＪ＝３Ｈｚ ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄＪ＝３ Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄＪ＝３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄＪ＝３．９Ｈ ｚ），９．５８（１Ｈ，ｓ）． 実測値：Ｃ，５５．１３％；Ｈ，６．６４％；Ｎ，１７．４７％，Ｃｌ，１４． ８％、Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ．２ＨＣｌ．０．８Ｈ₂Ｏについての計算値；Ｃ，５５．０ ７％；Ｈ，６．６４％；Ｎ，１７．５１％；Ｃｌ，１４．８％ 実施例３９ （２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンジル）−（２Ｓ−フェニル− ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イル−アミン（１７３ｍｇ）お よび２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ ） から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（２８５ｍｇ）、ｍ．ｐ．２ ２２℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９４５：５ ０：５））Ｒｆ０．３。 実施例４０ （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（２Ｓ−フェニル− ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（１３４ｍｇ）および２−メ トキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（１６５ｍｇ）から、標 題化合物が白色固体状物としてが得られた（２３５ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジク ロロメタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．２９。［α］_D ＝＋５３．１３°（ｃ＝０．００２ｇ／ｍｌ、Ｈ₂Ｏ）。 実施例４１ （２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンジル）−（２Ｓ−フェニル− ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩 ２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（８１ｍｇ）および２−メト キシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ）から、標題 化合物が白色固体状物としてが得られた（１２２ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロ ロメタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．３６。ιｍａｘ （ＫＢｒ）３４１２、２９２７、１５６１、１５１０、１４５５、１２５９、１ ０２９ｃｍ^-1。 実施例４２ ［２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル ］ −（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−フェニル−ピペリジン−３−イルイミン（８１ｍｇ）および２−メトキシ −５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンズアルデヒド（１０ ０ｍｇ）から、標題化合物が得られた（５０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメ タン／エタノール／アンモニア（２００：８：１）Ｒｆ０．０６。 （δ，ＣＤＣｌ₃）１．４５（１Ｈ，ｄｑ），１．５９（１Ｈ，ｔｔ），１． ６９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８７（１Ｈ，ｔｔ），２．１４（１Ｈ，ｂｒｄ）， ２．７３−２．８７（２Ｈ，ｔｄおよびｑ），３．２６（１Ｈ，ｄｄｄ），３． ５３，３．７３（２Ｈ，ＡＢ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ） ，４．０（３Ｈ，ｓ）６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．３１（６Ｈ，ｍ） ，７．５６（１Ｈ，ｄｄ） 実施例４３［２−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル ］−（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−フェニル−ピペリジン−３−イルイミン（２４０ｍｇ）および２−メトキ シ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンズアルデヒド（３ ００ｍｇ）から、標題化合物が得られた（３７０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロ ロメタン／エタノール／アンモニア（２００：８：１）Ｒｆ０．１０。 （δ，ＣＤＣｌ₃）１．４１（１Ｈ，ｄｑ），１．６１（１Ｈ，ｔｔ），１．９ １（１Ｈ，ｔｔ），１．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１６（１Ｈ，ｂｒｄ），２ ．８（１Ｈ，ｔｄ），２．８４（１Ｈ，ｑ），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ），３． ４４，３．７５（２Ｈ，ＡＢ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ） ，４．３９（３Ｈ，ｓ）６．７５（１Ｈ，ｄ），７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ）． 実施例４４ ［５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−メトキシ−ベンジル ］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン塩酸塩 ５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−メトキシ−ベンズア ルデヒド（４３０ｍｇ）および２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン （３２６ｍｇ）から、標題化合物（４３４ｍｇ）が白色固体状物としてが得られ た。ｍ．ｐ．２７３−４℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アン モニア（１００：８：１）Ｒｆ０．４３。 実施例４５ ［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−メト キシ−ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩 酸塩 ［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−メ トキシ−ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二 塩酸塩（３００ｍｇ）および２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（ ２０４ｍｇ）から、標題化合物（３２０ｍｇ）が黄色固体状物として得られた、 ｍ．ｐ．２５０−２５２℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン／エタノール／アン モニア（９４：５：１））Ｒｆ０．３４。 調剤の実施例 実施例Ａ 無菌の処方物 ｍｇ／ｍｌ 実施例２の化合物（二塩酸塩） ０．３ｍｇ 塩化ナトリウムＵＳＰ ６．０ｍｇ 酢酸ナトリウム ２．６ｍｇ 酢酸 １．１ｍｇ 注射用水 １ｍｌとする量 成分を注射用水の一部分の中に溶解する。処方物を最終体積にし、そして均質 て０．２５ｍｇ／ｍｌの実施例２の化合物を供給した。 この溶液は注射用に、例えば、アンプル、バイアルまたは注射器の中に充填し そして密閉することによって、包装することができる。アンプル、バイアルまた は注射器を無菌的に充填しおよび／または最後に、例えば、１２１℃においてオ ートクレーブ処理することによって、滅菌することができる。 遊離塩基として５ｍｇ／ｍｌの実施例２の化合物を提供するように６ｍｇの実 施例２の化合物（二塩酸塩）を含有する他の無菌の処方物を、同様な方法におい て、調製することができる。 経口投与の錠剤 錠剤は、通常の方法、例えば、直接圧縮または湿式造粒、により製造すること ができる。 錠剤は、適当な薄層形成物質、例えば、オパドライ・ホワイト（Ｏｐｄｒｙ Ｗｈｉｇｔｅ）ＹＳ−１−７０２７で、標準的技術を使用してコーティングする ことができる。また、錠剤は糖コーティングすることができる。 実施例Ｂ 直接圧縮錠剤 錠 剤 ｍｇ／錠剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） ０．６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．７５ｍｇ アビセル（Ａｖｉｃｅｌ） ＰＨ１０２ １５０．００ｍｇとする量 実施例２の化合物（二塩酸塩）を３０メッシュの篩に通過させ、そしてアビセ ルＰＨ１０２およびステアリン酸マグネシウムと配合する。生ずる混合物を９／ ３２”の直径のパンチを装備した適当な錠剤装置により錠剤に圧縮して、遊離塩 基として０．５ｍｇ／錠剤の実施例２の化合物を提供する。 例えば、２．４、６．０または１２．０ｍｇ／錠剤の実施例２の化合物（二塩 酸塩）を含有する他の強度の狂犬病を同様な方法で製造して、遊離塩基として２ 、５および１０ｍｇ／錠剤の実施例２の化合物を提供することができる。 実施例Ｃ 湿式造粒 実施例Ｂに記載するような処方物を使用することができる。実施例２の化合物 （二塩酸塩）を適当な体積の造粒溶液（精製した水または水の中の１０％ＰＶＰ Ｋ２９／３２）の中に溶解する。乾燥後、顆粒を、例えば、２０メッシュの篩 を通して、篩がけし、そしてステアリン酸マグネシウムを配合する。次いで、顆 粒を実施例Ｂに記載するように錠剤に圧縮する。 他の強度錠剤、例えば、実施例Ｂに記載されているもの、を同様な方法で製造 することができる。 実施例Ｄ 坐剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） １０．０ｍｇ ワイトプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ） Ｗ３２、硬質脂肪 ２０００．０とする量 微小化薬物を溶融したワイトプゾルＷ３２の一部分とほぼ３６℃でほぼ１５分 間高速ミキサーの中で配合する。均質化スラリーを溶融したワイトプゾルＷ３２ の残部の中に混入し、そして満足すべき分散が達成されるまでほぼ３６℃におい て配合する。２０００ｍｇの処方物を型に充填して、１０ｍｇ／坐剤の実施例２ の化合物（二塩酸塩）を得る。 実施例Ｅ カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） １２．０ｍｇ ポリエチレングリコール ９２．８９ｍｇ プロピレングリコール ２００ｍｇとする量 ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを必要に応じて加熱して 一緒に配合する。微小化した実施例２の化合物（二塩酸塩）を配合物に添加する 。均質になるまで混合する。適当なゼラチン塊の中に充填して、２００ｍｇの処 方物を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成して、遊離塩基として１０ｍｇ／カ プセルの実施例２の化合物を提供する。追加の強度、例えば、遊離塩基として０ ．５、２．０および５．０ｍｇ／カプセルの実施例２の化合物を同様な方法にお いて調製することができる。 実施例Ｆ 経口用シロップ剤 ｍｇ／ｍｌ 実施例２の化合物（二塩酸塩） ６．０ｍｇ スクロース ２００ｍｇ メチルパラベン １．２ｍｇ プロピルパラベン ０．１５ｍｇ 香味剤 １．５ｍｇ クエン酸 ０．１ｍｇ 精製水 １ｍｌとする量 ほぼ９０℃に加熱した水の小部分の中にパラベンを溶解する。パラベン溶液を 大きい部分の残りの水に添加する。他の成分を添加しそして溶解する。処方物を 最終体積にし、そして均質になるまで混合する。処方物を容器、例えば、単位投 与カップまたは多投与に使用するびん、の中に充填して、遊離塩基として５ｍｇ ／ｍｌの実施例２の化合物を提供する。 実施例Ｇ 経皮系 実施例２の化合物（二塩酸塩） ５％（の式（Ｉ）の化合物） シリコーン流体 ９０％ コロイド状二酸化ケイ素 ５％ シリコーン流体および薬物を一緒に混合し、そしてコロイド状二酸化ケイ素を 添加して粘度を増加させる。次いで、この物質を引き続いて下記の成分から構成 されたヒートシールしたポリマーのラミネートの中に投与する：ポリエステル剥 離ライナー、シリコーンまたはアクリルポリマーから構成された皮膚接触接着剤 、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレンまたはポリ酢酸ビニル）またはポリウ レタンであるコントロール膜、およびポリエステルのマルチラミネート。 実施例Ｈ 凍結乾燥生成物 実施例２の化合物（二塩酸塩） ６．０ｍｇ マンニトール ５０．０ｍｇ 酢酸塩緩衝剤 ８．２ｍｇ 注射用水 １ｍｌとする量 一部分の注射用水の中に成分を溶解する。処方物を最終体積にし、そして均質 になるまで混合する。処方物を滅菌フィルターを通して濾過し、そしてガラス製 バイアルの中に充填する。凍結乾燥しそしてバイアルを密閉する。使用前に適当 な溶媒を使用して再構成する。 実施例Ｉ 硬質ゼラチンカプセル剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） １２．００ｍｇ ラクトース ８０．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．７５ｍｇ アビセル（Ａｖｉｃｅｌ） ｐＨ１０２ １５０．００ｍｇとする量 実施例２の化合物（二塩酸塩）を３０メッシュの篩に通過させ、そしてラクト ース、アビセルｐＨ１０２およびステアリン酸マグネシウムと配合する。生ずる 混合物を適当なカプセル化装置により硬質ゼラチンカプセルの中にカプセル化し て、遊離塩基として１０ｍｇ／カプセルの実施例２の化合物を提供する。 ０．５、２および５ｍｇ／カプセルの実施例２の化合物（二塩酸塩）を提供す るように、他の強度のカプセル剤を同様に製造することができる。 生物学的データ 前述したように、本発明の化合物は前述の試験を使用してフェレットにおいて 放射線誘発嘔吐を抑制することが示された。さらに詳しくは、実施例２の化合物 は、すなわち、（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（［ ２Ｓ，３Ｓ］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩は、 照射の１．５時間前に、化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の投与量で投与し たとき、フェレットにおける照射誘発嘔吐を抑制した。実施例７の化合物、すな わち、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル ）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル） −アミン二塩酸塩は、照射の１．５時間前に、化合物を０．０３ｍｇ／ｋｇ ｓ ．ｃ．の投与量で投与したとき、フェレットにおける照射誘発嘔吐を抑制した。 上記ｉｎ ｖｉｖｏ試験において、本発明による化合物を投与することによっ て明らかに不利なまたは毒性効果は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エバンス，ブライアン イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ジーブリン，ジェラード マーティン ポ ール イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ハーン，マイケル メンティース イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ハバード，タニア イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 リューエル，ジアオ‐クイング イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ミドルミス，デイビッド イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ネイラー，アラン イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ペッグ，ニール アンソニー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 バイナダー，マリア ビクトリア イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ワトソン，スティーブン ポール イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物。 （式中、 Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基である； Ｒ²は である； Ｒ³は水素またはハロゲン原子である； Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素またはハロゲン原子であるか、またはＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはトリフルオロメチル基である； Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_{1 -4} アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはトリフ ルオロメチル基である； Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して水素原子、またはＣ_1-4アルキルまたはアシル基 を表すことができる； ｘは０または１を表す； ｎは０、１または２を表す； ｍは０または１を表す） ２． Ｒ¹がＣ_1-4アルコキシ基であり、Ｒ²がであり、Ｒ⁶が水素原子、Ｃ_1-4 アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチル基であり、ｘが０であり、 そしてＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々水素である、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ¹がメトキシ基である、請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒ²が である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ³が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ⁴およびＲ⁵が各々水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記 載の化合物。 ７． Ｒ⁶が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはトリフルオロメチル基である、請求項 １〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８． ｘが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９． （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（２Ｓ−フ ェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミンまたはその薬学上許容される塩また は溶媒和物である化合物。 １０． ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１− イル）−ベンキシジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミ ンまたはその薬学上許容される塩または溶媒和物である化合物。 １１． 二塩酸塩の形態である請求項９または1０に記載の化合物。 １２． 治療において使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の 化合物。 １３． 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩または溶媒和物と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。 １４． 有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬 学上許容される塩または溶媒和物を投与することを含んでなる、哺乳動物におけ る、物質Ｐまたは他のニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｓ）を包含するタ チキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ）により媒介される症状を治療する方法。 １５． 物質Ｐまたは他のニューロキニンを包含するタチキニンにより媒介さ れる症状の治療において使用するための薬物の製造における、請求項１〜１１の いずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物の使 用。 １６． （Ａ）式（ＩＩ） の化合物を、式（ＩＩＩ） の化合物と反応させ、次いで還元する；または さらに一般的方法（Ｂ）に従い、式（Ｉ）の化合物（Ｒ²が上に定義した通り である基（Ａ）であり、ｘが０でありそしてＲ⁶が-ＮＨ₂である）は、式（ＸＸ ＩＩＩ） の化合物を塩化アンモニウムまたはアジ化ナトリウムと反応させる；または （Ｃ）式（ＸＸＩＶ） の化合物を還元する ことを含んでなる請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学上 許容される塩または溶媒和物を製造する方法。