JPH09505277A - ４−ピペリドンのカルベン添加／アミノリシスによるスフェンタニル誘導体の製造方法 - Google Patents

４−ピペリドンのカルベン添加／アミノリシスによるスフェンタニル誘導体の製造方法

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JPH09505277A JP7510325A JP51032595A JPH09505277A JP H09505277 A JPH09505277 A JP H09505277A JP 7510325 A JP7510325 A JP 7510325A JP 51032595 A JP51032595 A JP 51032595A JP H09505277 A JPH09505277 A JP H09505277A
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Abstract

(57)【要約】 ４−ピペリドンへのジクロロカルベン添加およびその後のアミノリシスにより４−アミノ−４−カルボアモイルピペリジン（式１）を形成することを含む方法により、スフェンタニル等のピペリジン誘導体が形成される。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−ピペリドンのカルベン添加／アミノリシスによる スフェンタニル誘導体の製造方法発明の背景 発明の分野 本発明は、クエン酸スフェンタニルを含むピペリジン誘導体の製造方法に関す る。背景技術の説明 １９７４年に初めて合成された［Niemegeers et al.，Arzneim．Forsch．26: 1551-1556，1976］クエン酸スフェンタニルは、ピペリジン誘導体であり、且つ 効力のあるフェンタニール類似物の仲間である。クエン酸スフェンタニルは他の 麻酔薬と比較して優れた安全マージンを有する強力な鎮静剤である。クエン酸ス フェンタニルは、さらに、”ミュー(mu)”アヘン誘導体受容体に対する（フェン タニールよりも約１０倍高い）高い選択性および親和性によっても特徴付けられ る。スフェンタニルは、フェンタニールまたはモルヒネと異なり最小限の副作用 で完全な麻酔を生じさせる。フェンタニールと比較すれば、ヒトにおけるスフェ ンタニルの薬物速度論的プロフィールはフェンタニールよりも少量の分布を示し 、その結果アルフェンタニルとフェンタニールとの中間の末梢半減期を示す。大 手術中の患者に１００％酸素と共にスフェンタニルを大量投与すると、心臓血管 を優れて安定させ、心拍出量および心筋の酸素バランスを、最小限の心拍数の変 化と共に、維持する。さらに、スフェンタニルは、明確な心臓血管の減圧を伴わ ず に、外科的刺激に対する殆どのホルモン性応答を抑制する。また、スフェンタニ ルは、フェンタニールと同じくヒスタミン放出を引き起こさない。同様に、適当 な投与量よりも少量であるときに、スフェンタニルは他の麻酔薬に優る別の利点 を有し得る。メペリジン、モルヒネおよびフェンタニールと比較すると、調節麻 酔下にある一般的な手術中の患者において、スフェンタニルは、安定した心臓血 管変数、低い術前カテコールアミン血漿レベル、付加的吸入助薬の非常に僅かな 必要性、および術後呼吸不全の低い発生率を提供する。 その非常に低い心臓血管毒性のために、クエン酸スフェンタニルは大手術用全 身性静脈麻酔薬として評価されている。クエン酸スフェンタニルは、なによりも まず、開胸手術、および深刻な心臓血管の危険(cardiovascular compromise)を 有する患者における大手術に使用されている。 スフェンタニルの化学名は、Ｎ−[４−(メトキシメチル)−１[２−(２−チエ ニル)エチル]−４−ピペリジニル]−Ｎ−フェニルプロパンアミド２−ヒドロキ シ−１,２,３−プロパントリカルボキシレートであり、その実験式はＣ28Ｈ38Ｎ2 Ｏ9Ｓである。クエン酸スフェンタニルは白色結晶状粉末（分子量＝５７８.６ ８）であり、その融点は１３６.３℃であると報告されており、水および殆どの 一般的な有機溶媒に易溶である。 ヤンセン（Janssen）の米国特許第３,９９８,８３４号にスフェンタニルの合 成が開示されている。しかしながら、前記特許に記載の方法は非常に長く複雑で ある。従って、本技術分野において、スフェンタニルを含むピペリジン誘導体を 製造するための、改善された方法が必要とされている。 コラプレットらの文献［Colapret，et al.，Synthesis and Pharmacological Evaluation of 4,4-Disubstituted Piperidines，J．Med．Chem.，1989，32，96 8-974］は、シアン化カリウムの存在下に１−ベンジル−４−ピペリドンとアニ リンとの縮合［ストレッカー合成(the Strecker synthesis)］によりシアノアミ ンを製造することから始まる、スフェンタニルの合成を開示している。周知の如 く、シアン化カリウムは毒性の強い化合物であり、安全および環境に多大なリス クを強いる。 ライーの文献［Lai，Hindered Amines．Synthesis of Hindered Acyclic α- Aminoacetamides，American Chemical Society，1980］は、相変換条件下、５０ ％水性水酸化ナトリウムの存在下にシクロヘキサノンをクロロホルムと反応させ て、α−アニリノアセトアニリド誘導体を製造する反応を開示している。このラ イーの方法は（窒素を含まない）単純なケトン類だけをその対象としたものであ る。こうした限定の下においてさえ、ライーにより報告された最も高い収率は約 ３５％でしかない。図面の簡単な説明 図１は、本発明の方法を利用したクエン酸スフェンタニル製造の流れ図である 。発明の概要 本発明によれば、ピペリジン誘導体を製造するための方法は、ピペリドンを第 １アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成さ せる工程を含む。好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、ピペリジン誘導体を製造するための方法を提供する。 本発明の好ましい実施態様の１つによれば、ピペリジン誘導体は、ピペリドン をアニリン等の第１アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピ ペリジンを形成させることにより調製される。 好ましい実施態様において、ピペリドンが縮合させられる第１アミンはアニリ ンである。特に好ましい実施態様においては、ピペリドンはクロロホルムと反応 させられてエポキシド中間体を形成し、次いで、そのエポキシドが第１アミンと 反応させられて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成する。こ れを下記図式に示す。 上記図式に見られる通り、ここで形成されるエポキシドはジクロロエポキシド である。この実施態様において、上記エポキシドはアニリンと反応させられて上 記式１の化合物を形成する。 本発明の態様の１つによれば、ピペリジン環の窒素原子に−ＣＯＯ−(ＣＨ2)n −ＣＨ3置換基を有する４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンが加水 分解されて、環の窒素原子に結合した上記置換基を除去し、そしてピペリジン加 水分解生成物を形成する。この環の窒素原子置換基は、イソプロピルアルコール 等の有機溶媒中で、水酸化カリウム等のアルカリ塩基の過剰量を用いて加水分解 されることができる。好ましい実施態様において、そのようにして形成されるピ ペリジン加水分解生成物は、前掲の全体図式中に示した式２の４−(フェニルア ミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリドである。 好ましい実施態様において、上記ピペリジン加水分解生成物は、式Ｒ−(ＣＨ2 )n−Ｏ−Ｍｓのメシレート（メタンスルホニル）と縮合されるが、このときＲは フェニル、チエニルまたは４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ− テトラゾル−１−イルであり、ｎは１から約１０までのいずれかの整数であり、 Ｍｓはメタンスルホニルである。得られる生成物は窒素置換された Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物であり、これはアルキル化されて第３アミドを 形成することができる。前掲の全体図式において、Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生 成物は式３のピペリジンカルボキシアニリドである。第３アミドはまた、上記４ −アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンのアルキル化によっても製造され ることができる。 特に好ましい実施態様においては、上記第３アミドは前掲の全体図式中に示し た式４のアニリドである。 好ましい実施態様において、上述の如く製造された第３アミドは還元されてア ルコールを形成する。特に好ましい実施態様において、上記第３アミドは、テト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の不活性有機溶媒の存在下、リチウムトリエチルボ ロヒドリド等の過水素化物を用いて、アルコールに還元される。 前掲の全体図式に従い製造されるアルコールは、式５のＮ−(２−チエン−２ −イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジンで ある。 本発明の態様の１つによれば、上述の如く形成されたアルコールはアルキル化 されて、１〜約４の炭素原子を含むアルキル部分を有するエーテルを形成する。 好ましい実施態様において、上記アルコールは、ＴＨＦおよびクラウンエーテル の存在下、アルキルハライドを用いてアルキル化されて、上記エーテルを形成す る。特に好ましい実施態様においては、上記クラウンエーテルは１５−クラウン −５であり、上記アルキルハライドは沃化メチルであり、かつ上記エーテルのア ルキル部分が１つの炭素原子を含む。前掲の全体図式においては、形成されるエ ーテルを式６で表してある。 上述の如く形成されたエーテルは、式ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯＣｌ（ｎは１〜約４ のいずれかの整数）の化合物と反応して、アミドを形成することができる。エー テルのアルキル部分が（上記式６の化合物の如く）１つの炭素原子を有している 好ましい実施態様において、このエーテルは最も好ましくはＣＨ3ＣＨ2ＣＯＣｌ と反応してスフェンタニルを形成するが、そのスフェンタニルは前掲の全体図式 中における式７である。特に好ましい実施態様において、式６のエーテルはメチ レンクロリド中で反応させられて、上記式７のスフェンタニルを形成する。 上記スフェンタニルは、後述の実施例に記載した如くして、またはその他の適 切な方法により、塩酸塩として単離され、遊離塩基に変換され、そしてクエン酸 塩を形成することができる。 本発明を下記実施例によってより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例 により些かも制限されるものではない。実施例 １ １−(カルボエトキシ)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシア ニリド（１）の製造 チャージ １００ｇ （０.５８モル） Ｎ−カルボエトキシ−４−ピペリドン １０７ｇ （１.１６モル） アニリン ２６０ｍｌ ＴＨＦ ８０ｇ （２モル） 水酸化ナトリウム ８０ｍｌ 水 ６９ｇ （０.５９モル） クロロホルム ４ｇ （触媒的） ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド 窒素下、三首フラスコ内のピペリジンのＴＨＦ溶液の攪拌循環浴を冷却して、 これにクロロホルムを添加し、その直後にベンジルトリエチルアンモニウムクロ リドを添加した。１当量（０.６モル、２４ｇ）の水酸化ナトリウムの冷水溶液 （２５ｍｌ）を、上記フラスコの首の１つに装着した漏斗を介して、１５分間か けて滴下して、ポット内の温度が０〜９℃となるようにした。滴下終了時に、ア ニリンを素早く添加した。５〜１０分間後、残りの水酸化ナトリウム水溶液（水 ５６ｍｌ中５６ｇ）を５分間かけて添加した。さらに６〜７時間、５℃で攪拌し た後、混合液を１０〜１２℃で一晩攪拌した後室温まで暖め、そして透明な２相 系が得られるまで、大過剰量の水（８００ｍｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）と共 に攪拌し続けた。有機相を分離し、水（１００ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２Ｘ５０ｍｌ ）(アニリン除去の為)およびＮＨ4ＯＨの１０％水溶液（２０ｍｌ）を用いて洗 浄した後に乾燥させた。溶媒の蒸留により黄色粘性塊（１５０ｇ）が得られたが 、ガスクロマトグラフィーで調べたところ、上図の生成物１を約８６％含んでい た。この粗生成物を最小量のエーテル（１００ｍｌ）と共に攪拌したところ、濾 過後に、下記のスペクトラル特性を有する上図の生成物１の純品（９７ｇ、ピペ リドンに基づく収率４６％）が得られた。 Ｈ1ＮＭＲ：δ8.95(s,1H)，7.55-6.55(m,10H)，4.15(q,2H)，3.90(m,2H)， 3.10(t,2H)，2.30(dt,2H)，1.90(d,2H)，1.20(t,3H)． Ｃ13ＮＭＲ：δ173.12，155.49，143.12，137.63，129.50，129.44，124.47， 120.34，119.86，116.67，61.49，59.38，39.26，30.95，14.67 ． ＩＲ（ＫＢＲ）：3357，1684，1498および1250cm-1． 質量スペクトラ：367(M+)，247，158． ガスクロマトグラフィー変数： 装置： バリアン３４００（Variam 3400） カラム： ＤＢ−１７非晶性シリカキャピラリーカラム、 １５ Ｍ Ｘ ０.５３ ｍｍ ＩＤ、膜厚１μｍ カラム温度： 初期温度プログラム １５０℃に２分間保持 プログラム： ２６０℃までの勾配 ＠ １０°／分 ２６０℃で５分間保持 注入器： Megadoro オン−カラム インジェクター ＠ ２５０℃ 検出器： 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）＠ ３００℃ 空気３００ ｍｌ／分 水素３０ ｍｌ／分 キャリヤーガス： ヘリウム ＠ ９.２ ｍｌ／分 メイクアップガス：窒素 ＠ ２０ ｍｌ／分 サンプル： １〜２滴の試料を５ｍｌのメタノールに溶解させたもの 調製： １μｌの作製サンプルを調製済みガスクロマトグラフィー内 に注入した。メタノール溶媒フロントを除く各ピーク下の面 積を電子的に積算した。結果は、標準面積技法（standard area technique）により報告した。実施例 ２ ４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリド（２）の製造 チャージ ９７ｇ （０.２６モル） １−(カルボエトキシ)−４−(フェニルアミノ) −４−ピペリジンカルボキシアニリド（１） １３０ｇ （２.２モル） 水酸化カリウム ６００ｍｌ イソプロピルアルコール チャージを窒素の緩やかな流れの下で３時間環流させた。最初の１時間の間に 、顕著な起泡および二酸化炭素の発生が認められた。そこで、充分な注意を払い 、 この環流期間中に過剰な熱を与えないことを確実にした。３時間の環流後、液体 クロマトグラフィー（ＬＣ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ、ＤＢ−１） は、出発材料のピークの消失として表される、反応の完了を示した。この時点に おいて、概して約９６％の純度の生成物２が形成されたことが、ＬＣおよびＧＣ により示された。暗茶色の混合物を室温（ＲＴ）にまで冷却し、そして６５℃近 傍の温度で殆どのイソプロピルアルコールを蒸発させた。水（３００ｍｌ）およ びメチレンクロリド（５００ｍｌ）で残留物を希釈し、５分間攪拌した。有機層 を分離し、水（２ Ｘ ４０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させて茶色粘性塊を得た。この塊を室温（ＲＴ）下に １５分間、エーテル（１００ｍｌ）と共に攪拌した。厚い黄色のケークを濾過し て取り、少量の冷エーテルを用いて洗浄した後、風乾して上図の式２の化合物（ ６６ｇ）を黄白色の粉末として得た。ＬＣによる純度は９９％であった。単離収 率は８６％であった。 Ｈ1ＮＭＲ：δ9.05(s,1H)，7.60-6.65(m,10H)，4.10(s,1H)，3.05(d,2H)， 2.80(t,2H)，2.30（t，2H)，1.90(d,2H)，1.70(s,1H)． Ｃ13ＮＭＲ：δ173.73，143.35，137.70，129.29，128.89，124.14，119.9， 116.64，59.77，41.61，31.97． ＩＲ（ＫＢＲ）：3325，1674，1496，1441 cm-1． 質量スペクトラ： 295(M+)，175，145． ガスクロマトグラフィー変数： 装置： バリアン３４００（Variam 3400） カラム： ＤＢ−１非晶性シリカキャピラリーカラム、 １５ Ｍ Ｘ ０.５３ｍｍ ＩＤ、膜厚１μｍ カラム温度： 初期温度プログラム２３０℃に２分間保持 プログラム： ３１０℃までの勾配 ＠ １０°／分 ３１０℃で５分間保持 注入器： Megaboro オン−カラムインジェクター ＠ ２５０℃ 検出器： 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）＠ ３００℃ 空気３００ ｍｌ／分 水素３０ ｍｌ／分 キャリヤーガス： ヘリウム ＠ ９.２ ｍｌ／分 メイクアップガス：窒素 ＠ ２０ ｍｌ／分 サンプル： １〜２滴の試料を５ｍｌのメタノールに溶解させたもの 調製： １μｌの作製サンプルを調製済みガスクロマトグラフィー内 に注入した。メタノール溶媒フロントを除く各ピーク下の面 積を電子的に積算した。結果は、標準面積技法（standard area technique）により報告した。実施例 ３ ２−(２−チエニル)エタノールメタンスルホネートの製造 チャージ １００ｇ （０.７８モル） ２−(２−チエニル)エタノール １２０ｇ （１モル） メタンスルホニルクロリド １２０ｇ （１.１８モル） トリエチルアミン １０００ｍｌ メチレンクロリド メチレンクロリド中の上記アルコールをトリエチルアミン（１.５当量）と共 に、氷水浴温にて攪拌した。次に、メタンスルホニルクロリド（１.３当量）を 滴下して、発熱を制御した。６時間後、室温下に上記混合物を水（２ Ｘ ２００ ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの水溶液（２ Ｘ １００ｍｌ）を用いて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗メ シレート（１４４ｇ、９２％）を黄色系油として得た。ＧＣによる分析による純 度は９７％であった。このメシレートは直ちに次の実施例に用いたが、冷蔵庫内 に貯蔵すれば、常温より長い期間安定である。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ7.20(1H,m)，6.95(2H,m)，4.45(2H,t)，3.27(2H,t)， および2.91(3H,s)． ガスクロマトグラフィー変数： 装置： バリアン３４００（Variam 3400） カラム： ＤＢ−１７非晶性シリカキャピラリーカラム、 １５ Ｍ Ｘ ０.５３ ｍｍ ＩＤ、膜厚１μｍ カラム温度： 初期温度プログラム １５０℃に２分間保持 プログラム： ２６０℃までの勾配 ＠ １０°／分 ２６０℃で５分間保持 注入器： Megaboro オン−カラム インジェクター ＠ ２００℃ 検出器： 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）＠ ３００℃ 空気 ３００ ｍｌ／分 水素 ３０ ｍｌ／分 キャリヤーガス： ヘリウム ＠ ９.２ ｍｌ／分 メイクアップガス：窒素 ＠ ２０ ｍｌ／分 サンプル： １〜２滴の試料を５ｍｌのメタノールに溶解させたもの 調製： １μｌの作製サンプルを調製済みガスクロマトグラフィー内 に注入した。メタノール溶媒フロントを除く各ピーク下の面 積を電子的に積算した。結果は、標準面積技法（standard area technique）により報告した。実施例 ４ Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−ピペリジンカルボキシアニリド（３ ） の製造 チャージ ４２ｇ （０.１４５モル） ４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボ キシアニリド（２） ３５ｇ （０.１７５モル） ２−(２−チエニル)エタノールメタンスルホ ネート ２ｇ （触媒的） 炭酸カリウム ０.５ｇ （触媒的） 沃化カリウム（ＫＩ） ４００ｍｌ アセトニトリル ３０ｇ （０.２９モル） トリエチルアミン 上記ピペリジンおよび上記メシレートを１リットル容フラスコ内のアセトニト リルに溶解した。次いで、無水炭酸カリウムの一部を添加し、直ちに、沃化カリ ウムおよびトリエチルアミンを添加した。この混合物を窒素下に攪拌し、穏やか に環流させ、そして１時間毎にＧＣにより分析した。４時間終了時点で、前掲の 全体図式中の式３化合物の最大収量が記録され、出発材料は痕跡しか残されてい なかった。反応混合物を室温にまで冷却し、殆どのアセトニトリルを真空下に蒸 発させた。水（２００ｍｌ）およびメチレンクロリド（４００ｍｌ）を添加し、 ５分間攪拌した後、有機層を分離した。これを水（２ Ｘ ３０ｍｌ）を用いて洗 浄し、乾燥させ、溶媒を除去して黄茶色の固体塊を得た。エーテル（１００ｍｌ ）と共に粉砕して前掲の全体図式中の式３の化合物（４６ｇ）を黄色粉末として 得 たが、これはＧＣによる純度では９８％、そしてＬＣによる純度では９５％であ り、前掲の全体図式中の式２の化合物の痕跡は検出されなかった。単離収率は８ ０％であった。 Ｈ1ＮＭＲ：δ 9.05(s,1H)，7.8-6.65(m,13H)，4.10(s,1H)， 3.05-1.90(m,12H)． Ｃ13ＮＭＲ：δ 172.27，142.36，141.54，136.67，128.44，127.94，125.54， 123.53，123.55，122.92，118.86，115.56，68.73，58.76， 47.81，36.40，30.24，26.72． 質量スペクトラ：406(M+1)，308． ＩＲ（ＫＢＲ）：3407，3343，1665，1602，1533，1442cm-1． ガスクロマトグラフィー変数： 装置： バリアン３４００（Variam 3400） カラム： ＤＢ−１非晶性シリカキャピラリーカラム、 １５ Ｍ Ｘ ０.５３ ｍｍ ＩＤ、膜厚１μｍ カラム温度： 初期温度プログラム２３０℃に２分間保持 プログラム： ３１０℃までの勾配 ＠ １０°／分 ３１０℃で５分間保持 注入器： Megaboro オン−カラム インジェクター ＠ ２５０℃ 検出器： 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）＠ ３００℃ 空気 ３００ ｍｌ／分 水素 ３０ ｍｌ／分 キャリヤーガス： ヘリウム ＠ ９.２ｍｌ／分 メイクアップガス：窒素 ＠ ２０ｍｌ／分 サンプル： １〜２滴の試料を５ｍｌのメタノールに溶解させたもの 調製： １μｌの作製サンプルを調製済みガスクロマトグラフィー内 に注入した。メタノール溶媒フロントを除く各ピーク下の面 積を電子的に積算した。結果は、標準面積技法（standard area technique）により報告した。実施例 ５ Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジン カルボキシ（Ｎ−メチル）アニリド（４）の製造 チャージ ４５ｇ （０.１０７モル） Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４− (フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキ シアニリド（３） ３.４５ｇ(０.１３５モル) 水素化ナトリウム（９５％） ４８ｍｌ （０.１５モル） １５−クラウン−５ ２５０ｍｌ ＴＨＦ １７.８ｇ （０.１２モル） 沃化メチル 上図のアミド３をＴＨＦに溶解した。窒素保護（nitrogen blanket）下に周囲 温度で、１Ｌ容三首フラスコ内に入った９５％水素化ナトリウム粉末のＴＨＦ／ １５−クラウン−５懸濁液を攪拌し、上記アミド３のＴＨＦ溶液を滴下漏斗を用 いて滴下した。初期発熱および起泡の終了後(３０分間後)、淡褐色の懸濁液を恒 温加熱調節器を用いて、５０℃まで加熱し、４５分間おいた。この時点で、透明 な緑がかった淡褐色の溶液が得られた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、 沃化メチルを滴下漏斗を用いて緩やかに滴下したが、このとき、ポット内の温度 が４０℃を越えないこととした。添加完了時点で厚い白色沈殿が形成されたが、 これをその後周囲温度に２時間おいた後に、ＧＣ分析を行ったところ、前記アミ ド３の痕跡は認められなかった。殆どのＴＨＦをローターリーエバポレーターを 用いて除去し、残留物を水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（６００ｍｌ）で希 釈した。有機層を分離し、水（３ Ｘ ３０ｍｌ）で洗浄した後、無水炭酸カリウ ム（２０ｇ）を用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗茶色粉末を 得た。この粉末をｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）と共に５分間攪拌し、 そして濾過することにより、上図中の化合物４（３７ｇ）を黄白色の粉末として 得た。単離収集した上記化合物４の収率は８２％、ＬＣによる純度は９５％であ ったが、ＧＣによる純度は９９％であった。 Ｈ1ＮＭＲ：δ 7.40-6.45(m,13H)，3.20(s,3H)，2.90-2.10(m,12H)， 1.65(s,1H)． Ｃ13ＮＭＲ：δ 174.49，144.41，142.89，129.15，128.71，127.53，127.35， 126.53，124.56，123.50，117.55，114.37，70.51，59.80， 58.90，48.74，32.92，27.83. ＩＲ（ＫＢＲ）：3375，1628，1602，1592，1492，1367，749，712cm-1． 質量スペクトラ：419(m+)，322，285，189． ガスクロマトグラフィー変数： 装置： バリアン３４００（Variam 3400） カラム： ＤＢ−１非晶性シリカキャピラリーカラム、 １５ Ｍ Ｘ ０.５３ ｍｍ ＩＤ、膜厚１μｍ カラム温度： 初期温度プログラム２３０℃に２分間保持 プログラム： ３１０℃までの勾配 ＠ １０°／分 ３１０℃で５分間保持 注入器： Megaboro オン−カラム インジェクター ＠ ２５０℃ 検出器： 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）＠ ３００℃ 空気 ３００ ｍｌ／分 水素 ３０ ｍｌ／分 キャリヤーガス： ヘリウム ＠ ９.２ｍｌ／分 メイクアップガス：窒素 ＠ ２０ｍｌ／分 サンプル： １〜２滴の試料を５ｍｌのメタノールに溶解させたもの 調製： １μｌの作製サンプルを調製済みガスクロマトグラフィー内 に注入した。メタノール溶媒フロントを除く各ピーク下の面 積を電子的に積算した。結果は、標準面積技法（standard area technique）により報告した。実施例 ６ Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−(ヒドロキ シメチル)ピペリジン（５）の製造 チャージ ３７ｇ （０.０９モル） Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４− (フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシ （Ｎ−メチル）アニリド（４） ３６０ｍｌ（０.３６モル） １Ｍ リチウム トリエチルボロヒドリド （Li(Et)3BH）のＴＨＦ溶液 ６０ｍｌ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ３０ｍｌ 水 １４０ｍ ３０％過酸化水素 上図中の化合物４のＴＨＦ溶液を、窒素保護下に室温で、攪拌した１Ｍ リチ ウム トリエチルボロハイドリドのＴＨＦ溶液に素早く添加した。反応をＬＣに より追ったところ、室温下、２４時間後に終了したように思われた。アリコート （１ｍｌ）を最初に水で、次いで３０％過酸化水素で急冷した。ＬＣによる分析 は、８５％の生成物および２％未満の出発材料の存在を、Ｎ−メチルアニリン（ ＲＴ＝２.２５）および上図のアミン９の存在と共に示した(＜５％)。反応混合 物を氷で冷却した後、最初に、計算された量の水（４モル当量）を滴下して過剰 の水素化物および錯体を分解した。１０分間後、３０％過酸化水素（アルキルボ ラン１モル当たり３当量）を滴下して、トリエチルボランアミン錯体を酸化した 。酸化反応は発熱量が非常に大きく、充分な冷却が必要であった。この滴下には 約３０〜４０分間を要した。形成された厚いスラリーを濾過し、塩をＴＨＦを用 いて洗浄した。殆どのＴＨＦを真空下、５０〜５５℃で除去し、その残留物をメ チレンクロリド（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）と共に攪拌した。有機層 を乾燥および蒸留して、黄色塊を得た。ブチルエーテルを用いた滴定によりＮ− メチルアニリンを除去した。黄白色粉末として得られたアルコール５（２２ｇ） は、ＧＣによる純度が１００％、ＬＣによる純度が９７％であった。また、プロ トンＮＭＲは完全に積算された。上記アルコール５の単離収率は７８％であった 。 Ｈ1ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.40-6.80(m,8H)，3.75(s,2H)，3.40(s,1H)， 3.05(t,2H)，2.75(t,4H)，2.45(t,2H)，2.05(d,2H)， 1.79(t，2H)． Ｃ13ＮＭＲ：δ 1.45.14，142.80，129.24，126.61，124.60，123.51，120.04， 118.60，67.44，60.04，5573，49.16，32.76，27.92． ＩＲ（ＫＢＲ）：3379，3112，1604，1442，1306，849，694cm-1． 質量スペクトラ：317(M+1)+，219． ガスクロマトグラフィー変数： 装置： バリアン３４００（Variam 3400） カラム： ＤＢ−１非晶性シリカキャピラリーカラム、 １５ Ｍ Ｘ ０.５３ ｍｍ ＩＤ、膜厚１μｍ カラム温度： 初期温度プログラム ２３０℃に２分間保持 プログラム： ３１０℃までの勾配 ＠ １０°／分 ３１０℃で５分間保持 注入器： Megaboro オン−カラム インジェクター ＠ ２５０℃ 検出器： 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）＠ ３００℃ 空気 ３００ ｍｌ／分 水素 ３０ ｍｌ／分 キャリヤーガス： ヘリウム ＠ ９.２ ｍｌ／分 メイクアップガス：窒素 ＠ ２０ ｍｌ／分 サンプル： １〜２滴の試料を５ｍｌのメタノールに溶解させたもの 調製： １μｌの作製サンプルを調製済みガスクロマトグラフィー内 に注入した。メタノール溶媒フロントを除く各ピーク下の面 積を電子的に積算した。結果は、標準面積技法（standard area technique）により報告した。実施例 ７ Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−(メトキシ メチル)ピペリジン（６）の製造 チャージ ２２ｇ （０.０７モル） Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４− (フェニルアミノ)−４−(ヒドロキシメチル) ピペリジン（５） ２.０６ｇ（０.０８３モル）水素化ナトリウム １２ｇ（０.０８５モル） 沃化メチル １４０ｍｌ ＴＨＦ ２８ｍｌ（０.１モル） １５−クラウン−５ 上記アルコールをＴＨＦに溶解した。窒素保護下に周囲温度で、１Ｌ容三首フ ラスコ内に入った９５％水素化ナトリウム粉末のＴＨＦ／１５−クラウン−５懸 濁液を攪拌し、上記アルコールのＴＨＦ溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。初期 発熱および起泡の終了後(３０分間後)、淡褐色の懸濁液を恒温加熱調節器を用い て４５℃まで加熱し、５０分間おいた。その時点で、透明な緑がかった淡褐色の 溶液が得られた。周囲温度まで冷却した後、沃化メチルを滴下漏斗を用いて緩や かに滴下したが、このとき、ポット内の温度が４０℃を越えないこととした。厚 い白色沈殿が形成された。その後周囲温度に２時間おき、ＬＣ分析を行ったとこ ろ３％未満のアルコールが認められた。殆どのＴＨＦを真空下に除去し、残留物 を水（１００ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈した 。有機層を水（３ Ｘ ３０ｍｌ）で洗浄し、無水炭酸カリウム（１０ｇ）を用い て乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗エーテル６を得たが、該粗エー テル６のＬＣによる純度は８７％であった。アルコール５の痕跡（３％）は、最 小量のエチルエーテルに溶解した後でシリカゲルに通して濾過することにより容 易に除去されたが、その濾過に際して、シリカゲル（化合物１ｇ当たり３ｇのシ リカゲル）をガラス濾過器に適用し、溶出溶媒としてエーテルを用いた。ＬＣに より示された濾過残留物６の純度は少なくとも９９％であった。高極性アルコー ル５を上記シリカゲルから回収した。黄白色粉末として得られた６（１８ｇ）の 単離収率は７８％であった。 Ｈ1ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.35-6.80(m,8H)，3.35(s,2H)，3.30(s,3H)， 3.05(t,2H)，2.65(m,6H)，2.05-1.7(m,4H)． Ｃ13ＮＭＲ：δ 145.14，142.80，129.24，126.61，124.60，123.51，120.04， 118.60，67.44，63.45，60.04，55.73，49.16，32.76，27.92． ＩＲ（ＫＢＲ）：3354，2812，1601，1111，1253，851，700cm-1． 質量スペクトラ：330(M+)，285，233． 高速液体クロマトグラフィー条件： カラム： ハイパーシル（Hypersil）ODS（C18）4.6mm X 25cm 5μm 温度： 周囲温度 流速： ２ ｍｌ／分 検出： ０.１ auf ＠ ２２０ｎｍ 注入： ２５μｌ 移動相： ４５０：３１０：２４０ メタノール：酢酸アンモニウム溶液（１/ １００）：アセトニトリル。 氷酢酸の添加によりｐＨ７.２に調 節。濾過および脱気。 均質化（isocratic）１５分間運転。 ブランク − 移動相１００ｍｌ中に１６.５ｍｇのクエン酸を含むブランクを調 製した。このブランクをサンプルと共に注入した。 試料調製： １０ｍｌ容フラスコに８〜１０ｍｇのクエン酸スフェンタニルを計 り取り、移動相を用いて所定の容量とした。１ｍｌ取って１０ｍｌ にまで希釈し、移動相を用いて所定の容量とした。ブランク試料中 に出現したピークを除く、試料のクロマトグラム中の全てのピーク を積分した。結果は、面積百分率計算法により求めた。実施例 ８ Ｎ−[４−(メトキシメチル)−１−{２−(２−チエニル)エチル}−４−ピペリ ジニル]−Ｎ−フェニルプロパンアミド（７）の製造 チャージ １８ｇ（０.０５５モル） Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４− (フェニルアミノ)−４−(メトキシメチル) ピペリジン（６） ６.７ｇ（０.０７モル） プロピオニルクロリド １５０ｍｌ メチレンクロリド 室温下に、プロピオニルクロリド（１.３当量）を、ガラス栓付ＲＢフラスコ 内に入った前記化合物６の０.４Ｍ メチレンクロリド溶液に添加した。穏やかな 発熱が生じ、４０分間後におけるＬＣ分析では、９０％のスフェンタニル７と約 ７％の出発材料６とが認められた。次いで、約８重量％のトリエチルアミンを添 加し、室温下にさらに４０分間攪拌した。ＬＣでは９５％の生成物が認められ、 出発材料６の痕跡は認められなかった。次に、混合物を過剰量の希水酸化アンモ ニウムを用いて急冷し、下方のメチレンクロリド層を分離し、水で洗浄して乾燥 させた。メチレンクロリドを蒸発させて黄色粉末を得たが、これはＬＣにより９ ５％スフェンタニル７であるとされた。この粉末をエーテル（２５０ｍｌ）に溶 解し、４Ｎ 塩酸（１００ｍｌ）と共に攪拌して、塩酸塩とした。沈降した塩酸 塩を濾過して取り、エーテルで洗浄した後風乾した。（スフェンタニル・塩酸１ ｇ当たり６ｍｌの）水から再結晶させ、スフェンタニル・塩酸（１９.６ｇ）を 白色ペーストとして得たが、このペーストのＬＣによる純度は９９.５０％であ っ た。塩酸塩純品の単離収率は８５％であった。 Ｈ1ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.25-6.85(m,8H)，4.05(s,2H)，3.35(s,3H)， 3.14-1.56(m,14H)，0.95(t,3H)． Ｃ13ＮＭＲ：δ 高速液体クロマトグラフィー条件： カラム： ハイパーシル（Hypersil）ODS（C18）4.6mm X 25cm 5μm 温度： 周囲温度 流速： ２ ｍｌ／分 検出： ０.１ auf ＠ ２２０ｎｍ 注入： ２５μｌ 移動相： ４５０：３１０：２４０メタノール：酢酸アンモニウム溶液（１/ １００）：アセトニトリル。 氷酢酸の添加によりｐＨ７.２に調 節。濾過装置および脱気。 均質化： １５分間運転。 ブランク − 移動相１００ｍｌ中に１６.５ｍｇのクエン酸を含むブランクを調 製した。このブランクをサンプルと共に注入した。 試料調製： １０ｍｌ容フラスコに８〜１０ｍｇのクエン酸スフェンタニルを計 り取り、移動相を用いて所定の容量とした。１ｍｌ取って１０ｍｌ にまで希釈し、移動相を用いて所定の容量とした。ブランク試料中 に出現したピークを除く、試料のクロマトグラム中の全てのピーク を積分した。結果は、面積百分率計算法により求めた。実施例 ９ 実施例８にて得られたスフェンタニル・塩酸を温水に懸濁し、水酸化カリウム の１０％水溶液を用いてｐＨを１０〜１１に調節した後、エーテルを用いて抽出 した。有機層を水洗した後、乾燥および蒸発させて遊離塩基を得たが、該塩基の ＬＣによる純度は９９.６２％であった。当量のスフェンタニル遊離塩基と無水 クエン酸とを１００％エタノール中で暖めた。エタノールを除去した後、ふわふ わした白色粉末を５６℃の真空オーブン内で４８時間かけて乾燥させた。こうし て得られたクエン酸スフェンタニルは全てのＵＳＰ試験に合格した。 本発明は、入手の容易な１−カルボエトキシ−４−ピペリドンから出発し、ク エン酸スフェンタニルの新規かつ効率的な８工程合成を含む、ピペリジン誘導体 の製造のための新規な方法を提供する。この合成は、従来の１２工程法の最初の シアン化カリウム工程を排除し、安全性の点および環境的な点から非常に有意義 なものである。本方法は、従来法で使用される幾つかの試薬の使用を排除し、か つ全ての中間体の単離および同定を容易にする。従って、製造時間およびコスト が大いに減少される。この新規な方法は、充分にアルフェンタニルおよびその類 似物の合成に適用されることができる。また、初期工程においてシアン化カリウ ムを用いる、このクラスの化合物の従来の合成法全てに比べて優れている 本明細書に記載の態様の細部に渡る改変、変化および変更を行うことは可能で あり、従って、前記記述および添付図面に示される全てのことは単なる説明であ って、本発明を些かも制限するものでは無い。
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年３月８日 【補正内容】 ３３． 下記式の化合物： （式中、Ｒ1が−ＣＯＮＨＰｈかつＲ2が水素原子、Ｒ1が−ＣＯＮＨＰｈかつＲ2 がＲ−(ＣＨ2)n−、Ｒ1が−ＣＯＮＣＨ3ＰｈかつＲ2がＲ−(ＣＨ2)n−、Ｒ1が− ＣＨ2ＯＨかつＲ2がＲ−(ＣＨ2)n−、またはＲ1が−ＣＨ2ＯＣＨ3かつＲ2がＲ− (ＣＨ2)n−であり；そしてこのときＰｈはフェニル、Ｒはフェニル、チエニルま たは４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イル であり、そしてｎは１〜約１０のいずれかの整数である）。 ３４． Ｒ1が−ＣＯＮＨＰｈ、かつＲ2が水素原子である、請求項３３に記載の 化合物。 ３５． Ｒがチエニルである、請求項３３に記載の化合物。 ３６． ｎが２である、請求項３５に記載の化合物。 ３７． Ｒ1が−ＣＯＮＨＰｈである、請求項３６に記載の化合物。 ３８． Ｒ1が−ＣＯＮＣＨ3Ｐｈである、請求項３６に記載の化合物。 ３９． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＨである、請求項３６に記載の化合物。 ４０． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ3である、請求項３６に記載の化合物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年９月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １． ピペリジン誘導体の製造方法であって、 ピペリドンを第１アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペ リジンを形成させ、このとき該ピペリドンの窒素原子および該４−アミノ−４− カルボキシアミノ−ピペリジンのピペリジン部分の窒素原子が −ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基（式中、ｎは０〜約１０のいずれかの整数であ る）を有する、 ことを包含する、方法。 ２． 前記第１アミンがアニリンである、請求項１に記載の方法。 ３． ｎが２である、請求項１に記載の方法。 ４． 前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンの形成中に、前記ピ ペリドンがクロロホルムと反応してエポキシド中間体を形成し、次いで、該エポ キシドが前記第１アミンと反応して前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピ ペリジンを形成する、請求項１に記載の方法。 ５． 前記エポキシドがジクロロエポキシドである、請求項４に記載の方法。 ６． 前記ピペリドンが１−カルボエトキシ−４−ピペリドンである、請求項１ に記載の方法。 ７． 前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンが１−(カルボエト キシ)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリドである、請 求項６に記載の方法。 ８． 前記縮合反応に引き続き、前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペ リジンの前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基を加水分解させてピペリジン加水分解 生成物を形成させる工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。 ９． 前記ピペリジン加水分解生成物が４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジン カルボキシアニリドである、請求項８に記載の方法。 １０． 前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基が有機溶媒中でアルカリ塩基の過剰量 を用いて加水分解される、請求項８に記載の方法。 １１． 前記アルカリ塩基が水酸化カリウムであり、かつ前記有機溶媒がイソプ ロピルアルコールである、請求項１０に記載の方法。 １２． 前記ピペリジン加水分解生成物を式Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｍｓのメシレー ト（メタンスルホニル）と縮合させて、窒素置換されたＲ−（ＣＨ2）n−ピペリ ジン生成物を形成させ、このときＲはフェニル、チエニルまたは４−エチル−４ ,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イルであり、ｎは１から 約１０までのいずれかの整数であり、Ｍｓはメタンスルホニルである、請求項８ に記載の方法。 １３． 前記Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物をアルキル化して第３アミドを形 成する工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。 １４． 前記第３アミドを還元してアルコールを形成する工程をさらに含む、請 求項１３に記載の方法。 １５． 前記Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物の式中のｎが２である、請求項１ ４に記載の方法。 １６． 前記第３アミドが過水素化物を用いて前記アルコールに還元される、請 求項１４に記載の方法。 １７． 前記過水素化物がリチウムトリエチルボロヒドリドである、請求項１６ に記載の方法。 １８． 前記アルコールが、Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニ ルアミノ)−４−(ヒドロキシメチル)ピリジンである、請求項１４に記載の方法 。 １９． 還元工程が不活性有機溶媒中で実施される、請求項１４に記載の方法。 ２０． 前記不活性有機溶媒がＴＨＦである、請求項１９に記載の方法。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１１月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １． ピペリジン誘導体を製造する方法であって、 ピペリドンを第１アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペ リジンを形成させ、このとき該ピペリドンの窒素原子および該４−アミノ−４− カルボキシアミノ−ピペリジンのピペリジン部分の窒素原子が、−ＣＯＯ−(Ｃ Ｈ2)nＣＨ3置換基（ｎは０から約１０までの整数）を有する工程；および 前記縮合反応に引き続き、前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジン の前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基を加水分解させてピペリジン加水分解生成物 を形成させ、このとき該ピペリジン加水分解生成物は式Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｍｓ のメシレート(メタンスルホニル)と縮合して、窒素置換されたＲ−(ＣＨ2)n−ピ ペリジン生成物を形成し、このときＲはフェニル、チエニルまたは４−エチル− ４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イルであり、ｎは１か ら約１０までのいずれかの整数であり、そしてＭｓはメタンスルホニルである工 程をさらに含む、方法。 ２． 前記第１アミンがアニリンである、請求項１に記載の方法。 ３． 前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基のｎが２である、請求項１に記載の 方法。 ４． ピペリジン誘導体を製造する方法であって、 ピペリドンを第１アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペ リジンを形成させ、このとき該ピペリドンの窒素原子および該４−アミノ−４− カルボキシアミノ−ピペリジンのピペリジン部分の窒素原子が−ＣＯＯ−(ＣＨ2 )nＣＨ3置換基（ｎは０から約１０までの整数）を有しており、前記４−アミノ −４−カルボキシアミノ−ピペリジンの形成中に、前記ピペリドンがクロロホル ムと反応してエポキシド中間体を形成し、次いで該エポキシドが前記第１アミン と反応して前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成すること を含む、方法。 ５． 前記エポキシドがジクロロエポキシドである、請求項４に記載の方法。 ６． 前記ピペリドンが１−カルボエトキシ−４−ピペリドンである、請求項１ に記載の方法。 ７． 前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンが１−(カルボエト キシ)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリドである、請 求項６に記載の方法。 ８． 前記縮合反応に引き続き、前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペ リジンの前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基を加水分解させてピペリジン加水分解 生成物を形成させる工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。 ９． 前記ピペリジン加水分解生成物が４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジン カルボキシアニリドである、請求項８に記載の方法。 １０． 前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基が有機溶媒中でアルカリ塩基の過剰量 を用いて加水分解される、請求項８に記載の方法。 １１． 前記アルカリ塩基が水酸化カリウムであり、かつ前記有機溶媒がイソプ ロピルアルコールである、請求項１０に記載の方法。 １２． ピペリジン誘導体の製造方法であって、 ４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンが式Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｍｓの メシレート（メタンスルホニル）と縮合されて、窒素置換されたＲ−(ＣＨ2)n− ピペリジン生成物を形成し、このときＲはフェニル、チエニルまたは４−エチル −４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル-１−イルであり、ｎは１か ら約１０までのいずれかの整数であり、Ｍｓはメタンスルホニルである、方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ピペリドンを第１アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ −ピペリジンを形成させることを含む、ピペリジン誘導体の製造方法。 ２． 前記第１アミンがアニリンである、請求項１に記載の方法。 ３． 前記ピペリドンの窒素原子および前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ −ピペリジンのピペリジン部分の窒素原子が、−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基 （ｎは０から約１０までの整数）を有する、請求項１に記載の方法。 ４． 前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンの形成中に、前記ピ ペリドンがクロロホルムと反応して中間体エポキシドを形成し、次いで、該エポ キシドが前記第１アミンと反応して前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピ ペリジンを形成する、請求項１に記載の方法。 ５． 前記エポキシドがジクロロエポキシドである、請求項４に記載の方法。 ６． 前記ピペリドンが１−カルボエトキシ−４−ピペリドンである、請求項１ に記載の方法。 ７． 前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンが１−(カルボエト キシ)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリドである、請 求項６に記載の方法。 ８． 前記縮合反応に引き続き、前記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピぺ リジンの前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基を加水分解してピペリジン加水分解生 成物を形成する工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。 ９． 前記ピペリジン加水分解生成物が４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジン カルボキシアニリドである、請求項８に記載の方法。 １０． 前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基が有機溶媒中でアルカリ塩基の過剰量 を用いて加水分解される、請求項８に記載の方法。 １１． 前記アルカリ塩基が水酸化カリウムであり、かつ前記有機溶媒がイソプ ロピルアルコールである、請求項１０に記載の方法。 １２． 前記ピペリジン加水分解生成物を式Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｍｓのメシレー ト（メタンスルホニル）と縮合させて、窒素置換されたＲ−(ＣＨ2)n−ピペリジ ン生成物を形成し、このときＲはフェニル、チエニルまたは４−エチル-４,５− ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イルであり、ｎは１から約１０ までのいずれかの整数であり、Ｍｓはメタンスルホニルである、請求項８に記載 の方法。 １３． 前記Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物をアルキル化して第３アミドを形 成する工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。 １４． 前記第３アミドを還元してアルコールを形成する工程をさらに含む、請 求項１３に記載の方法。 １５． ４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンをアルキル化して第３ アミドを形成させ、次いで該第３アミドを還元してアルコールを形成させること を含む、ピペリジン誘導体の製造方法。 １６． 前記第３アミドが過水素化物を用いて前記アルコールに還元される、請 求項１５に記載の方法。 １７． 前記過水素化物がリチウムトリエチルボロヒドリドである、請求項１６ に記載の方法。 １８． 前記アルコールが、Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニ ルアミノ)−４−(ヒドロキシメチル)ピリジンである、請求項１４に記載の方法 。 １９． 前記還元工程が不活性有機溶媒中で実施される、請求項１４に記載の方 法。 ２０． 前記不活性有機溶媒がＴＨＦである、請求項１９に記載の方法。 ２１． 前記アルコールをアルキル化して１〜約４の炭素原子を含むアルキル部 分を有するエーテルを形成する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。 ２２． 前記アルコールが、ＴＨＦおよびクラウンエーテルの存在下にアルキル ハライドを用いてアルキル化される、請求項２１に記載の方法。 ２３． 前記クラウンエーテルが１５−クラウン−５である、請求項２２に記載 の方法。 ２４． 前記アルキルハライドが沃化メチルであり、かつ前記アルキル部分が１ つの炭素原子を含む、請求項２３に記載の方法。 ２５． 前記エーテルをＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯＣｌ（式中、ｎは０〜約４のいずれ かの整数）と反応させてアミドを形成させる工程をさらに含む、請求項２３に記 載の方法。 ２６． 前記エーテルのアルキル部分が１つの炭素原子を有し、かつ前記エーテ ルがＣＨ3ＣＨ2ＣＯＣｌと反応させられてスフェンタニルを形成する、請求項２ ５に記載の方法。 ２７． 前記エーテルがメチレンクロリド中で反応させられて前記スフェンタニ ルを形成する、請求項２６に記載の方法。 ２８． 前記スフェンタニルをスフェンタニルのクエン酸塩に変換する工程をさ らに含む、請求項２６に記載の方法。 ２９． ピペリジン誘導体を製造する方法であって、 ａ） １−カルボエトキシ−４−ピペリドンを第１アミンと縮合させて１−(カ ルボエトキシ)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリドを 形成させ； ｂ） 前記１−(カルボエトキシ)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカル ボキシアニリドを加水分解して、４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボ キシアニリドを形成させ； ｃ） 前記４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリドを式Ｒ− (ＣＨ2)n−Ｏ−Ｍｓのメシレート（メタンスルホニル）と縮合させて、窒素置換 されたＲ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物を形成させ、このときＲはフェニル、チ エニルまたは４−エチル-４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１ −イルであり、ｎは１から約１０までのいずれかの整数であり、そしてＭｓはメ タンスルホニルであり； ｄ） 前記Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物をアルキル化して第３アミドを形成 させ； ｅ） 前記第３アミドを還元してアルコールを形成させ、このとき該アルコール がＮ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−(ヒドロキ シメチル)ピリジンであり； ｆ） 前記アルコールをアルキル化してエーテルを形成させ； ｇ） 前記エーテルをＣＨ3ＣＨ2ＣＯＣｌと反応させてスフェンタニルを形成さ せ； ｈ） 前記スフェンタニルをスフェンタニルのクエン酸塩に変換させることを含 む、方法。 ３０． 前記縮合がＴＨＦの存在下に行われる、請求項１に記載の方法。 ３１． 前記第３アミドがクラウンエーテルの存在下に形成される、請求項１３ に記載の方法。 ３２． 前記クラウンエーテルが１５−クラウン−５である、請求項３１に記載 の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018515580A (ja) * 2015-05-27 2018-06-14 マリンクロッド エルエルシー スフェンタニルクエン酸塩及びスフェンタニル塩の調合

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1246801B1 (en) * 1999-12-06 2006-09-20 Mallinckrodt Inc. Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
JP2009515960A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 マリンクロッド・インコーポレイテッド レミフェンタニルの合成方法
US9289583B2 (en) * 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US20080312448A1 (en) * 2006-01-24 2008-12-18 Cheng Brian K Process for Synthesizing Remifentanil
WO2008005423A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
EP2604257B1 (en) * 2007-08-07 2017-06-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal dosage forms comprising sufentanil and triazolam
US20100056574A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-04 Mallinckrodt Inc. Crystalline Forms of Sufentanil
WO2010053944A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making piperidine derivatives
US8945592B2 (en) * 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
US20110091544A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for Mild Sedation, Anxiolysis and Analgesia in the Procedural Setting
EP2616464B1 (en) 2010-09-17 2018-01-03 Mallinckrodt LLC Improved process for the preparation of a precursor of sufentanil base
EP2455377B1 (de) 2010-11-11 2014-07-09 hameln rds gmbh Synthese von Fentanyl Analoga
US8608074B2 (en) * 2011-12-20 2013-12-17 Seiko Epson Corporation Method and apparatus for locating and decoding machine-readable symbols
CN106854203B (zh) * 2015-12-08 2020-12-01 江苏恩华药业股份有限公司 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法
WO2022195497A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Ami Organics Ltd. A process for the preparation of 4-piperidone hcl hydrate
CN119000964B (zh) * 2024-10-24 2025-01-28 安徽省公众检验研究院有限公司 一种n-(3-环己烯-1-基甲基)-4-氨基哌啶残留的气相分析方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5106983A (en) * 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018515580A (ja) * 2015-05-27 2018-06-14 マリンクロッド エルエルシー スフェンタニルクエン酸塩及びスフェンタニル塩の調合
JP2021059609A (ja) * 2015-05-27 2021-04-15 マリンクロッド エルエルシー スフェンタニルクエン酸塩及びスフェンタニル塩基の調合
US12371423B2 (en) 2015-05-27 2025-07-29 SpecGx LLC Preparation of sufentanil citrate and sufentanil base

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