JPH09505278A - モノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 身体表面又は膜を通しての透過によって薬物を投与するために、身体表面又は膜に適用する組成物であって、治療有効量の投与すべき薬物と；モノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透過促進性混合物とを組合せて含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 モノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤 関連出願 これは米国出願第０８／１２９，４９４号（１９９３年９月２９日出願）（こ れはその全体で本明細書に援用される）の一部継続出願であり、その出願日から 利益が主張される。 発明の分野 本発明は薬物及び他の生物学的活性剤の経皮投与に関する。さらに詳しくは、 本発明は経皮薬物投与系に組み入れた場合に、薬物の経皮吸収を促進するための 新規な方法及び組成物に関する。さらに詳しくは、但し限定する訳ではなく、本 発明はモノグリセリドと乳酸エステルとの透過促進性混合物を用いる薬物の経皮 投与に関する。さらになお詳しくは、但し限定する訳ではなく、本発明は組成物 中にモノグリセリドと乳酸エステルとが特定の重量％で存在する、モノグリセリ ドと乳酸エステルとの透過促進性混合物を用いる薬物の経皮投与に関する。 発明の背景 薬物の非経口投与の経皮経路は他の投与経路を凌駕する多くの利益を提供し、 広範囲な薬物又は他の有効剤を投与する経皮系は米国特許第３，５９８，１２２ 号、第３，５９８，１２３号、第３，７３１，６８３号、第３，７９７，４９４ 号、第４，０３１，８９４号、第４，２０１，２１１号、第４，２８６，５９２ 号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９，４５４号、第４，４３５，１８０ 号、第４，５５９，２２２号、第４，５６８，３４３号、第４，５７３，９９５ 号、第４，５８８，５８０号、第４，６４５，５０２号、第４，７０４，２８２ 号、第４，７８８、０６２号、第４，８１６，２５８号、第４，８４９，２２６ 号、第４，９０８，０２７号、第４，９４３，４３５号、第５，００４，６１０ 号に開示される。上記特許の開示は本明細書に援用される。 多くの場合に、経皮投与の理想的な候補であるように思われる薬物は、妥当な サイズの系から治療有効速度で投与されることができないような、無傷の皮膚を 通る、低い透過性を有することが判明している。 皮膚透過性を高めようと試みて、皮膚を種々な化学薬品で予め処理するか、又 は薬物を透過促進剤の存在下で同時に投与することが提案されている。米国特許 第３，４７２，９３１号、第３，５２７，８６４号、第３，８９６，２３８号、 第３，９０３，２５６号、第３，９５２，０９９号、第４，０４６，８８６号、 第４，１３０，６４３号、第４，１３０，６６７号、第４，２９９，８２６号、 第４，３３５，１１５号、第４，３４３，７９８号、第４，３７９，４５４号、 第４，４０５，６１６号及び第４，７４６，５１５号（これらの特許の全ては本 明細書に援用される）、英国特許第１，００１，９４９号、及びＩｄｓｏｎ、「 経皮吸収」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４巻，ｂ６号，１９７５年６月，９０ １〜９２４頁（特に９１９〜９２１頁）に開示されるように、この目的のために 、種々な物質が提案されている。 有用であると見なされるためには、透過促進剤は少なくとも１種、好ましくは 有意な数の薬物の皮膚透過性を強化する能力を有するべきである。より重要には 、妥当なサイズの系（好ましくは、５〜５０ｃｍ²）からの薬物投与速度が治療 レベルであるように、透過促進剤は皮膚透過性を強化することができるべきであ る。さらに、促進剤は、皮膚表面へ適用する場合に、長時間暴露時にかつ閉塞下 で無毒、無刺激性であり、かつ反復暴露時に非感作性であるべきである。好まし くは、促進剤は局所反応、灼熱感又は刺痛感を生じることなく薬物を投与するこ とができるべきである。 本発明は薬物の皮膚透過性を大きく増大させ、皮膚への薬物適用から所望の治 療効果の発揮までの遅延時間をも短縮する。 透過促進剤を結合することは技術上周知であるが（例えば、ヨーロッパ特許出 願第０２９５４１１号及び第０３６８３３９号を参照）、本発明はモノグリセリ ドと乳酸エステルとの新規な組合せを用いる。さらに、本発明は新規な成分（モ ノグリセリドと乳酸エステル）の特定の重量％、すなわち、１５〜２５重量％の モノグリセリドと、８〜２５重量％の乳酸エステルとを用いる。複合効果（及び さらに特定重量％）は、有意でかつ意外な改良、すなわち、モノグリセリド又は 乳酸エステル単独の使用に比べて並びに指定重量％でのモノグリセリドと乳酸エ ステルの組合せに比べて加算効果を越えた改良を生じる。 発明の概要 本発明は、皮膚刺激を殆ど又は全く生じない、広範囲なカテゴリーの有効剤の 透過を改良するための改良組成物と方法とに関する。本発明の系は、特定の皮膚 又は他の身体部位に薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に配置するために適 したキャリヤー又はマトリックスを含む。このキャリヤー又はマトリックスは所 定投与期間にわたって部位に治療有効量の薬物と、皮膚への薬物の透過を促進す るために有効な量での、特定の濃度で存在するモノグリセリドと乳酸エステル、 すなわち、１５〜２５重量％のモノグリセリドと８〜２５重量％の乳酸エステル 、好ましくは２０重量％のモノグリセリドと１２重量％の乳酸エステルの透過促 進性混合物とを連続的に同時投与するために充分な量の薬物と透過促進性混合物 とを含む。 本明細書で用いるかぎり、“経皮”投与又は適用なる用語は、局所適用又はイ オン導入による皮膚、粘膜及び／又は他の身体表面の通過によって作用剤を投与 又は適用することを意味する。 本明細書で用いるかぎり、“治療有効”量又は速度なる用語は、所望の治療結 果を得るために必要な、薬物又は活性剤の量又は速度を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“モノグリセリド”なる用語は、グリセロールモノ オレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート又は これらの混合物を意味する。モノグリセリドは一般にモノグリセリドの混合物と して入手可能であり、この混合物は最大量で存在するモノグリセリドからその名 前を得る。本発明の好ましい実施態様では、透過促進剤モノグリセリド成分はグ リセロールモノラウレートである。 本明細書で用いるかぎり、“グリセロールモノオレエート”なる用語は、グリ セロールモノオレエート自体か又は、グリセロールモノオレエートが最大量で存 在するグリセリドの混合物を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“グリセロールモノラウレート”なる用語は、グリ セロールモノラウレート自体か又は、グリセロールモノラウレートが最大量で存 在するグリセリドの混合物を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“グリセロールモノリノレエート”なる用語は、グ リセロールモノリノレエート自体か又は、グリセロールモノリノレエートが最大 量で存在するグリセリドの混合物を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“乳酸エステル”又は“アルコールの乳酸エステル ”なる用語は、乳酸エチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル又はこ れらの混合物を意味する。好ましくは、乳酸エステルは乳酸ラウリル、乳酸エチ ル又はこれらの混合物である。 本明細書で用いるかぎり、“時間の実質的な部分”なる用語は、時間の少なく とも約６０％、好ましくは時間の少なくとも約９０％を意味する。相関的に、“ 実質的に一定”なる用語は、時間の実質的な部分にわたって約±２０％未満、好 ましくは約±１０％未満の変動を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“透過促進性混合物”なる用語は、１種以上の乳酸 エステルと、１種以上のモノグリセリドとを含む混合物を意味する。モノグリセ リド又は混合物、好ましくはグリセロールモノラウレートは約１５〜約２５重量 ％の範囲内で存在する。第２成分、すなわち乳酸エステル、例えば、ラウリル、 ミリスチル、セチル、エチル、メチル又はオレイン酸、安息香酸又は乳酸は約８ 〜約２５重量％の範囲内で存在する。より好ましくは、透過促進剤混合物は重量 でモノグリセリド２０％と乳酸エステル１２％とを含む。 本明細書で用いるかぎり、“所定投与期間”又は“長時間”なる用語は、数時 間から７日間以上までの時間の薬物投与を意味する。好ましくは、この時間は１ ６時間から３乃至４日間までである。 本明細書で用いるかぎり、“透過促進量又は速度”なる用語は、薬物に対する 適用部位の大きな透過性を与える速度又は量を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“ポリ−Ｎ−ビニルアミド”なる用語は、架橋ポリ −Ｎ−ビニルアミド又は例えばポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポリ−Ｎ −ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミド、ポリ −Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニ ル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル− ５−メチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン 等のようなポリ−Ｎ−ビニルアミドの組合せを意味する。好ましくは、ポリ−Ｎ −ビニルアミドはポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（より好ましくは、Ｐｏｌ ｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１ ０（登録商標）、ＧＡＦ）である。 図面の簡単な説明 本発明を添付図面に関連してさらに詳細に説明する： 図１は本発明による経皮薬物投与系の１実施態様の横断面図であり； 図２は本発明の経皮薬物投与系の他の実施態様の横断面図であり； 図３は本発明による経皮薬物投与系のさらに他の実施態様の横断面図であり； 図４は本発明による経皮薬物投与系のさらに他の実施態様の横断面図であり； 図５は、グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロで の３５℃におけるヒト表皮を通るアルプラゾラム(alprazolam)の流量のグラフで あり； 図６は、グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロで の３５℃におけるヒト表皮を通るアルプラゾラムの流量のグラフであり； 図７は、グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロで の３５℃におけるヒト表皮を通るエストラジオールの流量のグラフであり； 図８は、グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロで の３５℃におけるヒト表皮を通るテストステロンの流量のグラフであり； 図９は、グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとの重量％を変えた、イ ンビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るアルプラゾラムの累積流量の棒グラ フであり； 図１０は、種々な流動促進剤によるインビトロでの３５℃におけるヒト表皮を 通るテストステロンの累積流量のグラフであり； 図１１は、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るアルプラゾラムの流 量に対するグリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとの種々な濃度の影響を 示す棒グラフである。 発明の説明 本発明は、皮膚を通る薬物の投与を助けるために、１種以上のモノグリセリド と１種以上の乳酸エステルとを同時投与する。さらに、このために、本発明はモ ノグリセリドと乳酸エステルとが特定の濃度（例えば、それぞれ、１５〜２５重 量％と８〜２５重量％）で存在することを必要とする。本発明による複合効果と 好ましい濃度とが、モノグリセリド若しくは乳酸エステルの単独の使用に又は非 特定重量％での使用に比べた場合に、薬物の透過性の顕著な増大、すなわち、加 算を越えた増大を生じることが、判明している。本発明による透過促進の改良は 上記の比較的広範囲な乳酸エステル／モノグリセリド重量％にわたって得られる が、発明者はそれぞれ２０重量％と、１２重量％のモノグリセリドと乳酸エステ ルが不利な副作用なしに最大の促進を生じることを発見している。 本発明は１実施態様において、身体表面又は膜を通しての透過によって薬物を 投与するために身体表面又は膜に適用する組成物であって、 （ａ）治療有効量の投与すべき薬物と； （ｂ）（ｉ）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、 （ii）８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物と を含有する透過促進性混合物と を組合せて含む前記組成物に関する。 薬物は組成物中に０．０１〜５０重量％の範囲の量で存在することができる。 透過促進性混合物は好ましくはモノグリセリドと乳酸エステルとをそれぞれ、２ ０重量％と１２重量％とで含む。 本発明は皮膚を通る薬物透過性の促進に特別な有用性を見いだしている。しか し、本発明は粘膜を通る流動(flux)を促進することにも有用である。さらに、本 発明は全身的及び局所的活性薬物の両方の投与に有用である。本発明によると、 透過促進性混合物と投与すべき薬物とを適当な身体表面に、好ましくはそのため の薬剤学的に受容されるキャリヤーに含めて、薬物−及び透過促進性混合物−伝 達関係に配置して、所望の期間適所に維持する。 薬物と透過促進性混合物とは典型的に、以下でさらに詳述するように、例えば 、軟膏、ゲル、クリーム、座薬又は舌下錠若しくはバッカル錠剤として身体に直 接適用することができるような生理的に適合するマトリックス又はキャリヤー内 に分散される。皮膚に直接適用される液体、軟膏、ローション、クリーム又はゲ ルとして用いられる場合に、投与部位を閉鎖することが、必要ではないとしても 、好ましい。このような組成物は他の透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、顔料 、 ビヒクル、不活性フィラー、賦形剤、ゲル化剤、血管収縮薬、及び技術上周知で あるような、局所組成物の他の成分をも含むことができる。 他の実施態様では、薬物と透過促進性混合物とを以下でさらに詳述するような 、経皮投与デバイスから投与することができる。適当な経皮投与デバイスを図１ 、２、３及び４に示す。図面では、種々な図を通して、同じ又は同様な要素を表 示するために同じ参照数字を用いる。図は正確な縮尺で描かれていない。 図１では、経皮投与デバイス１０は薬物と透過促進性混合物とを含む溜め１２ を含む。溜め１２は好ましくは、その中に分散した薬物と透過促進性混合物とを 含むマトリックスの形状である。溜め１２はバッキング層１４とインライン接触 接着剤層１６との間に挿入される。デバイス１０は接着剤層１６によって皮膚表 面１８に接着する。接着剤層１６は任意に透過促進性混合物及び／又は薬物を含 むことができる。除去可能な剥離ライナー（図１に図示せず）が通常、接着剤層 １６の露出面に沿って備えられ、デバイス１０を皮膚１８に適用する前に除去さ れる。任意に、速度制御膜（図示せず）が溜め１２と接着剤層１６との間に存在 することができる。 或いは、図２に示すように、経皮治療デバイス２０を患者の皮膚又は粘膜に接 着性オーバーレイ２２を用いて付着させることができる。デバイス２０は好まし くはその中に分散した薬物と透過促進性混合物とを含むマトリックスの形状であ る、薬物−及び透過促進性混合物−含有溜め１２から構成される。バッキング層 １４は溜め１２の１面に隣接して備えられる。接着性オーバーレイ２２はデバイ スを皮膚上に維持し、デバイスの他の要素と共に成形加工されるか、又はデバイ スの他の要素とは別々に備えられる。ある種の製法(formulation)では、図１に 示すようなインライン接触接着剤１６よりも、接着性オーバーレイ２２が好まし い。バッキング層１４は溜め１２よりもやや大きいことが好ましく、このように して、溜め１２内の物質がオーバーレイ２２内の物質と不利に相互作用すること を阻止する。任意に、速度制御膜（図２に図示せず）を溜め１２の皮膚近位側に 備えることもできる。除去可能な剥離ライナー２４をデバイス２０に備え、デバ イス２０を皮膚に適用する直前に除去する。 図３では、経皮投与デバイス３０は実質的に図１に関して述べたように、薬物 −及び透過促進性混合物−含有溜め（“薬物溜め”）１２を含む。透過促進剤溜 め（“促進剤溜め”）２６は、完全に分散した透過促進性混合物と、平衡時に飽 和以下の薬物とを含む。促進剤溜め２６は好ましくは、薬物溜め１２の形成に用 いられるマトリックスと実質的に同じマトリックスから製造される。促進剤溜め ２６から薬物溜め１２への透過促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜２ ８を２つの溜めの間に挿入する。薬物溜め１２から皮膚への促進剤の放出速度を 制御するための速度制御膜（図３に図示せず）も任意に用いて、接着剤層１６と 溜め１２との間に挿入することができる。 速度制御膜は、投与デバイス中へ及びからの作用剤の速度を制御すると技術上 知られ、薬物溜め１２の透過性よりも低い、透過促進剤に対する透過性を有する 、透過性、半透性又は微孔質物質から成形加工することができる。適当な物質に は、限定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレンｎ−ブチル アセテート、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーがある。 デバイス３０の透過促進剤溜め２６にはバッキング１４が重ねられる。溜め１ ２の皮膚近位側には、接着剤層１６と除去可能なライナー２４とが存在し、ライ ナー２４はデバイス３０の皮膚への適用前に除去される。 図１、２及び３の実施態様では、溜めのキャリヤー又はマトリックスは浸出又 は流出なしにその形状を維持するために充分な粘度を有する。しかし、マトリッ クス又はキャリヤーが例えば液体又はゲルのような低粘度の流動性物質であるな らば、組成物を例えば米国特許第４，３７９，４５４号（上記）から技術上周知 であり、図４に図示したような、ポウチ又はポケットに完全に封入することがで きる。図４に示すデバイス４０はバッキング要素１４を含み、これはデバイスの 保護カバーとして役立ち、構造的サポートを与え、デバイス４０の成分がデバイ スから漏出するのを防止する。デバイス４０はまた溜め１２をも含み、溜め１２ は薬物と透過促進剤とを含み、バッキング要素１４から遠位のその表面上にデバ イス４０からの薬物及び／又は透過促進性混合物の放出を制御するための速度制 御膜２８を有する。バッキング要素１４の外縁は溜め１２の縁を覆い、流体密封 性配置において速度制御膜２８の外縁と、その周辺に沿って結合する。この密封 溜めは縁に圧力、融合、粘着、接着剤を加えることによって、又は技術上周知の 他の方法によって形成することができる。このようにして、溜め１２は膜１４と 速度制御膜２８との間に完全に含まれる。速度制御膜２８の皮膚近位側には、接 着剤層１６と除去可能なライナー２４とが存在し、ライナー２４はデバイス４０ の皮膚への適用前に除去される。 図４のデバイス４０の代替え実施態様では、溜め１２は透過促進性混合物と、 飽和以下の薬物とを含む。飽和の薬物と追加量の透過促進性混合物とは、別の溜 めとして作用する接着剤層１６中に存在する。 薬物と透過促進性混合物とは、例えば軟膏、ゲル、クリーム若しくはローショ ンとして皮膚若しくは粘膜に直接適用することによってヒト皮膚若しくは粘膜に 同範囲に投与することができるが、好ましくは、薬物及び促進剤の飽和又は飽和 未満製剤を含む皮膚パッチ又は他の既知の経皮投与デバイスから投与される。こ の製剤(formulation)は非水性であり、薬物と透過促進性混合物とを必要な流量( flux)で投与するように設計される。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は 鉱油から構成される。鉱油ベースゲル(mineral oil-based gel)は典型的に、例 えばコロイド状二酸化ケイ素のような、ゲル化剤 １〜２重量％をも含む。特定 のゲルが適当であるか否かは、その成分が薬物と透過促進性混合物の両方及び製 剤中の他の成分と適合するかどうかに依存する。 溜めマトリックスは薬物、透過促進剤及びそれらのためのキャリヤーと適合性 であるべきある。本明細書で用いるかぎり、“マトリックス”なる用語は造形品 (shape)に固定された、成分の充分に混合された複合体を意味する。 非水性製剤を用いる場合には、溜めマトリックスは好ましくは疎水性ポリマー から構成される。適当なポリマーマトリックスは経皮薬物投与の分野において周 知であり、例は本明細書に援用される上記特許に挙げられる。典型的な積層系は ポリマー膜及び／又は例えばエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーのよう なマトリックス（例えば、米国特許第４，１４４，３１７号に記載されるもの、 好ましくは約９％から約６０％までの酢酸ビニル（ＶＡ）含量、さらに好ましく は約９％〜４０％ＶＡを有する）を含む。高分子量ポリイソブチレン４〜２５％ と低分子量ポリイソブチレン２０〜８１％を含み、残部が例えば鉱油又はポリイ ソブチンであるポリイソブチレン／油ポリマーもマトリックス材料として用いる ことができる。 治療デバイス中に存在する、有効な治療結果を得るために必要な薬物量は例え ば治療すべき特定の適応症のための薬物の最小必要用量；マトリックス、接着剤 層及び速度制御膜（存在する場合）の溶解性及び透過性；デバイスを皮膚に固定 する時間のような、多くの要素に依存する。薬物の最小量は、所定適用期間にわ たって所望の放出速度を維持するために充分な量がデバイス中に存在しなければ ならないと言う必要条件によって決定される。安全のための最大量は、薬物の存 在量が有害レベルに達する放出速度を越えることができないと言う必要条件によ って決定される。 薬物は通常、マトリックス又はキャリヤー中に飽和を越える濃度で存在し、過 剰量は系の薬物投与期間の所望の長さの関数である。しかし、薬物が皮膚又は粘 膜部位に所望の治療速度を与えるために充分な量で、充分な時間連続的に投与さ れるかぎり、薬物は飽和未満のレベルでも本発明から逸脱せずに存在することが できる。 透過促進性混合物はマトリックス又はキャリヤー中に、好ましくは、予定投与 期間を通して溜め中に促進剤の透過促進量を与えるために充分な濃度で分散され る。図３と４におけるように、付加的な別の透過促進剤マトリックスが存在する 場合には、透過促進剤は通常、別の溜め中に飽和を越えて存在する。 透過促進剤混合物の成分の特定重量％の予想外の効果は、一部は、乳酸エステ ル中のモノグリセリドの溶解性による。モノグリセリドがそれ自体で効果的な透 過促進剤であることは知られている。この促進はモノグリセリドが皮膚の脂質層 に可溶化することによって生ずる。脂質層へのモノグリセリドの可溶化は乳酸エ ステル濃度の関数として増大する。例えば、乳酸ラウリル中のグリセロールモノ ラウレートの溶解度は、溶液を撹拌したときに、３５０ｍｇ／ｇ溶液である。Ｇ ＭＬは、例えばＥＶＡ４０マトリックス中に実際に不溶である。したがって、溶 解したＧＭＬ（すなわち、遊離ＧＭＬ）量はポリマー中の乳酸ラウリル負荷によ って、この負荷に比例して指定される。 ３５０ｍｇ／ｇのＧＭＬ溶解度に基づくと、ＥＶＡ４０中の乳酸ラウリルの種 々な重量％に基づく遊離ＧＭＬ濃度は次の通りである：乳酸ラウリル重量％ 溶液中のＧＭＬ重量％ １２％ ４．２％ ２０％ ７．０％ ２７％ ９．５％ ３０％ １０．５％ したがって、溶液中のＧＭＬ量に基づくと、乳酸ラウリルの高い重量％は高レ ベルの遊離ＧＭＬを生じ、したがって、透過を高める大きい効率を生じると考え られる。しかし、実施例によって示されるように、ＧＭＬ ２０重量％と乳酸ラ ウリル １２重量％とを含む、好ましい製剤はＧＭＬ ２０重量％と乳酸ラウリ ル ２０重量％とを含む製剤と同様に、薬物透過性を促進するために効果的であ る。本発明は１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、 ８〜２５重量％の乳酸エステルとを含む透過促進性混合物に関するが、モノグリ セリド ２０重量％と乳酸エステル １２重量％とが、より高い割合の乳酸エス テル組成物と同様に効果的であり、しかも周知の可能な刺激剤である乳酸エステ ルの少ない割合を投与するので、好ましい。 本発明に重要である薬物と透過促進性混合物との他に、マトリックス又はキャ リヤーは染料、顔料、不活性フィラー、賦形剤及び、技術上知られた薬剤学的製 品又は経皮デバイスの他の通常の成分を含むこともできる。 個人による及び同じ身体の部位による皮膚透過性の大きな変化のために、薬物 と透過促進性混合物とを速度制御された経皮投与デバイスから投与することが好 ましい。速度制御は速度制御膜又は接着剤又は両方によって、並びに他の手段に よって得ることができる。 ある一定量の薬物が可逆的に皮膚に結合するので、したがって、デバイスの皮 膚接触層は負荷用量としてこの量の薬物を含むことが好ましい。 本発明のデバイスの表面積は１ｃｍ²未満から２００ｃｍ²を越えるまで変化す ることができる。しかし、典型的なデバイスは約５〜５０ｃｍ²の範囲内の表面 積を有する。 本発明のデバイスは数時間から７日間以上までの長時間にわたって薬物を効果 的に投与するように設計することができる。皮膚部位の閉塞の副作用が経時的に 増加し、皮膚細胞の脱落及び置換の正常サイクルは約７日間で生じるので、７日 間が一般に単一デバイスの適用の最大時間限界である。 本発明の方法は、 （ａ）一定時間にわたって、皮膚面積に治療有効量の薬物を投与する段階と； （ｂ）該皮膚面積に本発明による透過促進性混合物を同時投与する段階と を含む。 この方法によって投与される組成物は透過促進性混合物（すなわち、１５〜２ ５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、８〜２５重量％の乳酸 エステル）と、効果的な治療結果を得るために、所定期間にわたって皮膚を通し て薬物を全身投与するために充分な薬物とを含む。 本発明は、皮膚を含めた体表又は粘膜を通して通常投与される広範囲な種類の 薬物の投与に関連して有用性を有すると考えられる。本明細書で用いるかぎり、 “薬物”と“作用剤”なる表現は相互交換可能に用いられ、生活生物に投与され て、所望の（通常は有益な）効果を生じる治療有効物質に関してそれらの最も広 い解釈を有するように意図される。一般に、これは主要な治療分野の全てにおけ る治療剤を含み、これらの治療剤は非限定的に下記薬物を含む：ＡＣＥ阻害剤、 腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、副腎皮質ステロイド 、副腎皮質ステロイド生合成阻害剤、α−アドレナリン作動性アゴニスト、α− アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択性α−２−アドレナリン作動性アゴニ スト、鎮痛薬、解熱薬及び抗炎症薬、アンドロゲン、局部麻酔薬、全身麻酔薬、 抗常習薬(antiaddictive agent)、抗アンドロゲン、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗 コリン作動薬、抗コリンエステラーゼ薬、抗凝固薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、 抗利尿薬、制吐薬及びプロキネティック剤(prokinetic agent)、抗てんかん薬、 抗エストロゲン、抗真菌剤、抗高血圧薬、抗菌剤、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬 、抗新生物薬、駆虫薬、抗パーキンソン病薬、抗血小板剤、抗プロゲスチン、抗 甲状腺薬、咳止め、抗ウイルス薬、非定型抗うつ薬、アザスピロデカンジオン、 バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、β−アドレナリン作 動性アゴニスト、β−アドルナリン作動性アンタゴニスト、選択性β−１−アド ルナリン作動性アンタゴニスト、選択性β−２−アドルナリン作動性アゴニスト 、 胆汁塩、体液の量と組成に影響する作用剤、石灰化に影響する作用剤、カルシウ ムチャンネル遮断薬、心血管薬、カテコールアミン及び交感神経作用薬、コリン 作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化剤、皮膚病薬、ジフェニルブチ ルピペリジン、利尿薬、エルゴットアルカロイド、エストロゲン、神経節遮断薬 、神経節刺激薬、ヒダントイン、胃酸度を調節し、消化性潰瘍を治療する作用剤 、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミ ンアンタゴニスト、高リポタンパク血症の治療薬、催眠薬と鎮静薬、免疫抑制剤 、弛緩薬、メチルキサンチン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断薬、 有機ニトレート、オピオイド鎮痛薬及びアンタゴニスト、膵臓酵素、フェノチア ジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療薬、レチノイド、ナ トリウムチャンネル遮断薬、痙性及び急性筋痙攣の治療薬、スクシンイミド、チ オキサンテン、血栓溶解薬、甲状腺薬、三環式抗うつ薬、有機化合物の尿細管輸 送阻害剤(inhibitor of tubular transport)、子宮運動に影響する薬、血管拡張 薬、ビタミン等。 典型的な薬物を例示のために、限定するためではなく、下記に挙げる：ベプリ ジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカジピン、ニフェジピン 、ニモジピン、ニトレジピン、ヴェラパミル、ドブタミン、イソプロテレノール 、カルテオロール、ラベタロール、レボブノロール、ナドロール、ペンブトロー ル、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロー ル、アテノロール、ブタキソロール、エスモロール、メトプロロール、アルブテ ロール、ビトルテロール(bitolterol)、イソエタリン、メタプロテレノール、ピ ルブテロール、リトドリン、テルブタリン、アルクロメタゾン、アルドステロン 、アンシノニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベータメタゾン、クロベタ ゾール、クロコルトロン、コルチゾール、コルチゾン、コルチコステロン、デゾ ニド、デソキシメタゾン、１１−デソキシコルチコステロン、１１−デソキシコ ルチゾール、デキサメタゾン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン、フルニゾリ ド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド 、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、メドリゾン、６α−メチルプレドニゾロン 、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、テトラヒドロコ ルチゾ ール，トリアムシノロン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ブビバカイン、クロ ロプロカイン、コカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、リドカイン 、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパラカイン、 テトラカイン、アルフェンタニル、クロロホルム、クロニジン、シクロプロパン 、デスフルラン、ジエチルエーテル、ドロペリドール、エンフルラン、エトミデ ート、フェンタニル、ハロタン、イソフルラン、ケタミンヒドロクロリド、メペ リジン、メトヘキシタール、メトキシフルラン、モルヒネ、プロポフォール、セ ボフルラン、スフェンタニル、チアミラル、チオペンタル、アセトアミノフェン 、アロプリノール、アパゾン、アスピリン、アウラノフィン、アウロチオグルコ ース、コルチシン、ジクロフェナク、ジフルニサール(diflunisal)、エトドラク 、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、チオリンゴ酸ナトリウム金(gold so dium thiomalate)、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロ フェナメート、メフェナミン酸(mefenamic acid)、メサラミン、サリチル酸メチ ル、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニ ルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチレート、サリチル酸、サル サレート、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、アセトフェナジン、ク ロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、ペルフェナジン、チオリダジ ン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ジソピラミド、エンカイニド、 フレカイニド、インデカイニド、メキシレチン、モルシジン、フェニトイン、プ ロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、トカイニド、シサプリド、ドムペ リドン、ドロナビノール、ハロペリドール、メトクロプロパミド、ナビロン、プ ロクロペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、ブ プレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジフェノキシレート 、ドロコード、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバルロルファン、レボルフ ァノール、ロペルアミド、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、ナルメフ ェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモル ホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、イソソルビドジニトレート、ニトログ リセリン、テオフィリン、フェニルエフリン、エフェドリン、ピロカルピン、フ ロセミド、テトラサイクリン、クロルフェニラミン、ケトロラク、ブロモクリプ チン、 グアナベンズ、プラゾシン、ドキサゾシン及びフルフェナミン酸。 好ましくは、薬物は例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキ シド、クロバザム、クロナゼパム、クロルアゼペート、デモキセパム、ジアゼパ ム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニト ラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム 、トリアゾラム等のようなベンゾジアゼピン、アンドロゲンがダナゾール、フル オキシメステロン、メタアンドロステノロン；例えばアニソトロピン、アトロピ ン、クリジニウム、シクロペントレート、ジシクロミン、フラボキセート、グリ コピロレート、ヘキソシクリウム、ホマトロピン、イプラトロピウム、イソプロ パミド、メペンゾレート、メタンテリン、オキシフェンシクリミン、ピレンゼピ ン、プロパンテリン、スコポラミン、テレンゼピン、トリジヘキセチル、トロピ カミド等のような、抗ムスカリン剤；例えばクロロトリアニセン、ジエチルスチ ルベストロール、エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラ ジオールバレレート、エストロン、エストロン硫酸ナトリウム、エストロピペー ト、エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストロール、エクイリン 硫酸ナトリウム等のような、エストロゲン；例えば、ダナゾール、フルオキシメ ステロン、メタンドロステノロン、メチルテストステロン、ナンドロロンデカノ エート、ナンドロロンフェンプロピオネート、オキサンドロロン、オキシメトロ ン、スタノゾロール、テストラクトン、テストステロン、テストステロンシピオ ネート、テストステロンエナンタート(testosterone enanthate)、テストステロ ンプロピオネート等のような、アンドロゲン；例えば、エチノジオールジアセテ ート、ゲストデン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、レボノルゲストレ ル、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、ノルエ チンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲストレル 、プロゲステロン等のような、プロゲスチンである。 好ましくは、薬物を治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、 （ａ）（ｉ）治療有効量の薬物又は活性剤と、 （ii）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と （iii）８〜２５重量％の乳酸エステルと、 （iv）残部のエチレン−酢酸ビニルコポリマーと を含有する溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するため の手段と を含む。好ましくは、モノグリセリドはグリセロールモノラウレートであり、乳 酸エステルは乳酸ラウリルである。 さらに好ましくは、薬物を治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、 （ａ）（ｉ）５〜４０重量％の薬物と、 （ii）２０重量％のグリセロールモノラウレートと （iii）１２重量％の乳酸ラウリルと、 （iv）２８〜６３重量％のエチレン−酢酸ビニルコポリマーと を含有する溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するため の手段と を含む。 １実施態様において、溜めはさらに５〜２５重量％の架橋ポリ−Ｎ−ビニル− ２−ピロリドン（例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンＸＬ−１０，Ｇ＆Ｆ）を 含む。好ましくは、バッキングは例えばＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）（Ｆｌ ｅｘｃｏｎ，マサチュセッツ州，スペンサー）のような通気性バッキングである 。閉塞バッキングを用いる場合には、Ｍｅｄｐａｒ（登録商標）（３Ｍ，ミネソ タ州，セントポール）が好ましい。好ましくは、溜めを皮膚と薬物−及び透過促 進性混合物−伝達関係に維持するための手段は例えばＭＳＰＯ４１９９１Ｐ，３ Ｍのようなアクリル系接触接着剤である。好ましくは、エチレン−酢酸ビニルコ ポリマーは３３％又は４０％の酢酸エステル含量を有する。 上記特許は本発明による経皮薬物投与デバイスの種々な層又は成分の成形加工 に使用可能である多様な材料を開示する。それ故、本発明は本明細書に開示され た以外の材料も、必要な機能を果たしうることが今後、当該技術分野に知られる 材料を含めて、用いることを考慮する。本発明の実施を説明するために下記実施 例を提供するが、これらは本発明を何らかの意味で限定することを意図されない ものである。 実施例１ ４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（“ＥＶＡ ４０”，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（Ｂ ｒａＢｅｎｄｅr型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合 することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、アルプラゾラム（ ＧＹＭＡ Ｌａｂｓ，米国，ニュージャーシー州、ガーデンシティ）と、グリセ ロールモノラウレート（Ｇｒｉｎｄｓｔｅｄ ＭＬ９０，Ｇｒｉｎｄｓｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａ／Ｂ，デンマーク，ブラブランド）と、乳酸ラウリル（Ｖ ａｎ Ｄｙｋ，Ｉｎｃ．ニュージャーシー州、ブレビュー）とを加えた。混合物 を５４〜５６℃、３０ｒｐｍにおいて約２０分間ブレンドした。ブレンド後に、 混合物を４０〜４５℃に急冷し、１３ｍｉｌ厚さフィルムにカレンダー処理した 。このフィルムを次に、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１０， ３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）バッキング（３Ｍ，ミネソ タ州，セントポール）又はＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）バッキング（Ｆｌｅ ｘｃｏｎ，マサチュセッツ州，スペンサー）に積層した。ラミネートを次にステ ンレス鋼パンチを用いて円にカットした。 この薬物溜めの組成を表１に示す。 ヒト表皮の円形ピースを水平透過セル上に、角質層をセルのドナー区画に面さ せて載せた。次に、系の剥離ライナーを除去して、系を表皮の角質層側上に位置 合わせした。３５℃において平衡させたレセプター溶液（２％イソプロパノール を含む０．０１Ｍリン酸カリウム，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた 。レセプター区画から気泡を除去した；セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカ ーに入れた。 一定の時間間隔で、全レセプター溶液をセルから取り出し、予め３５℃に平衡 させた、等量の新しいレセプター溶液と取り替えた。レセプター溶液を蓋をした 瓶に入れて、ＨＰＬＣによるアルプラゾラム含量の分析まで、４℃に保存した。 薬物濃度とレセプター溶液量、透過面積及び時間間隔から、表皮を通る薬物流量 を次のように算出した：（薬物濃度ｘレセプター量）／（面積ｘ時間）＝流量（ μｇ／ｃｍ²・時）。種々な系に関して得られた流量を図５と６に示す。図５と ６から知ることができるように、グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルと を含む系から得られた流量はグリセロールモノラウレート又は乳酸ラウリルのい ずれか一方のみを含む系から得られた流量よりも有意に大きかった。 実施例２ ４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（“ＥＶＡ ４０”，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（Ｂ ｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合 することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、アルプラゾラムと 、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物を５４〜５ ６℃、３０ｒｐｍにおいて約２０分間ブレンドした。ブレンド後に、混合物を４ ０〜４５℃に急冷し、５ｍｉｌ厚さフィルムにカレンダー処理した。この溜めの 組成を表２に示す。 次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）バッキング（３Ｍ）に積 層した。このラミネートを次に５ｃｍ²方形にカットした。表３から知ることが できるように、グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとの組合せに関する 血漿レベルは、グリセロールモノラウレート単独に関する血漿レベルよりも有意 に大きかった。 実施例３ ２８％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（“ＥＶＡ ２８”，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）と架橋ポリ−Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン（ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ−１０（登録商標），ＧＡ Ｆ）とを密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ２８ ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造し た。次に、エストラジオールと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリル とを加えた。混合物をブレンドし、カレンダー処理して、４．０ｍｉｌ厚さフィ ルムにした。この溜めの組成を表３に示す。 次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（１４７−１２３−４， Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏ．）に積層し、反対側をｄｅｒｍａ Ｆｌｅｘ ＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）バッキング（Ｆｌｅｘｃｏｎ Ｃｏ ．）に積層した。このラミネートを次に円形にカットし、縁剥離を防ぐためにテ ープを巻いた(taped)。試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロット したヒト表皮ディスクの角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの 周囲に巻き付けて、デバイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表 皮で覆われたデバイスをナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリー スロッド(release rod)のテフロンホルダーの平たい側に取り付けた。このロッ ドを一定量のレセプター溶液（蒸留水）中で往復運動させた。各サンプリング時 間に全レセプター溶液を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に 維持した。 レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるエストラジオール含量 の分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して得られた流量を図７に示す。 実施例４ ２８％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（“ＥＶＡ ２８”，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：イリノイ州）と架橋ポリ−Ｎ−ビニ ルー２−ピロリドン（ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ（登録商標），ＧＡＦ）と を密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ２８ペレッ トが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次 に、テストステロンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加え た。混合物をブレンドし、カレンダー処理して、４．０ｍｉｌ厚さフィルムにし た。この溜めの組成を表４に示す。 次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（１４７−１２３−４， Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏ．）に積層し、反対側をｄｅｒｍａ Ｆｌｅｘ ＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）バッキング（Ｆｌｅｘｃｏｎ Ｃｏ ．）に積層した。このラミネートを次に円形にカットし、縁剥離を防ぐためにテ ープを巻いた。 試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスク の角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付けて、デ バイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆われたデバイス をナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリースロッド(release rod )のテフロンホルダーの平たい側に取り付けた。このロッドを一定量のレセプタ ー溶液（蒸留水）中で往復運動させた。各サンプリング時間に全レセプター溶液 を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持した。 レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるテストステロン含量の 分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して得られた流量を図８に示す。 実施例５ ４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（“ＥＶＡ ４０”，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（Ｂ ｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合 することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、アルプラゾラムと 、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物を５４〜５ ６℃、３０ｒｐｍにおいて約２０分間ブレンドした。ブレンド後に、混合物を４ ０〜４５℃に急冷して、カレンダー処理して、５ｍｉｌ厚さフィルムにした。こ の薬物溜めの組成を表５に示す。 次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）又はＮＲＵ−１００−Ｃ （登録商標）バッキング（Ｆｌｅｘｃｏｎ，マサチュセッツ州，スペンサー）に 積層した。このラミネートを次にステンレス鋼パンチを用いて、円形にカットし た。ヒト表皮の円形ピースを水平透過セル上に、角質層をセルのドナー区画に面 させて載せた。次に、系の剥離ライナーを除去し、系を表皮の角質層側上に位置 合わせした。３５℃に平衡させたレセプター溶液（２％イソプロパノールを含む ０．０１Ｍリン酸カリウム，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた。気泡 を除去し、セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカーに入れた。 一定時間間隔で、セルから全レセプター溶液を取り出し、予め３５℃に平衡さ せた新しいレセプター溶液の等量と取り替えた。レセプター溶液を蓋をした瓶に 入れて、ＨＰＬＣによるアルプラゾラム含量の分析まで、４℃において保存した 。 種々な系に関して得られた流量を図９に示す。図９によって実証されるように、 ２０％ＧＭＬと１２％ＬＬとを含む系はアルプラゾラムの良好な累積流量を示し た。 実施例６ ４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（“ＥＶＡ ４０”，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）と任意の架橋ポリ−Ｎ −ビニル−２−ピロリドン（ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ（登録商標），ＧＡ Ｆ）とを密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造し た。次に、テストステロンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルと を加えた。混合物をブレンドし、カレンダー処理して、４．０ｍｉｌ厚さフィル ムにした。この溜めの組成を表６に示す。 次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ ， ３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）又はＮＲＵ−１００−Ｃ（ 登録商標）バッキングに積層した。このラミネートを次に円形にカットし、縁剥 離を防ぐためにテープを巻いた。 試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスク の角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付けて、デ バイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆われたデバイス をナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリースロッドのテフロンホ ルダーの平たい側に取り付けた。このロッドを一定量のレセプター溶液（０．１ ％安息香酸）中で往復運動させた。各サンプリング時間に全レセプター溶液を取 り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持した。 レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるテストステロン含量の 分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して得られた流量を図１０に示す。 実施例７ ４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（“ＥＶＡ ４０”，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（Ｂ ｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合 することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、アルプラゾラムと 、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物をブレンド し、カレンダー処理して、５．０ｍｉｌ厚さフィルムにした。この薬物溜めの組 成を表７に示す。 次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）又はＮＲＵ−１００−Ｃ （登録商標）（Ｆｌｅｘｃｏｎ Ｃｏ．）バッキングに積層した。このラミネー トを次に円形にカットし、縁からの薬物放出を防ぐためにテープを巻いた。 試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスク の角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付けて、デ バイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆われたデバイス をナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリースロッドのテフロンホ ルダーの平たい側に取り付けた。このロッドを一定量のレセプター溶液（２％イ ソプロパノールを含む０．０１Ｍリン酸カリウム，ｐＨ６）中で往復運動させた 。各サンプリング時間に全レセプター溶液を取り替えた。水浴中のレセプター溶 液の温度を３５℃に維持した。 レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるアルプラゾラム含量の 分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して得られた流量を図１１に示す。 本発明を特に、ある一定の好ましい、その実施態様に関して詳細に説明したが 、本発明の要旨及び範囲内で変更及び改良が行われうることは理解されるであろ う。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年９月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １．身体表面又は膜を通しての透過によって薬物を投与するために、身体表 面又は膜に適用する組成物であって、 （ａ）治療有効量の投与すべき薬物と； （ｂ）（ｉ）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、 （ii）８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物と を含有する透過促進性混合物と を組合せて含む前記組成物。 ２．モノグリセリド又はモノグリセリド混合物が組成物の２０重量％を成し 、乳酸エステル又は乳酸エステル混合物が組成物の１２重量％を成す請求項１記 載の組成物。 ３．乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸エチル、乳酸ミリスチル又は乳酸セ チルから成る群から選択される請求項１記載の組成物。 ４．乳酸エステル混合物が乳酸エチルと乳酸ラウリルとである請求項１記載 の組成物。 ５．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートである請求項３〜７のい ずれかに記載の組成物。 ６．グルセロールモノラウレートが組成物の２０重量％を成し、乳酸エステ ルが組成物の１２重量％を成す請求項５記載の組成物。 ７．薬物を治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって、 （ａ）治療有効量の薬物と、皮膚透過促進量の、（ｉ）１５〜２５重量％のモ ノグリセリド又はモノグリセリド混合物と（ii）８〜２５重量％の乳酸エステル 又は乳酸エステル混合物とを含有する透過性混合物とを含む薬物溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するため の手段と を含む前記デバイス。 ８．バッキングと薬物溜めとの間の過剰な透過促進性混合物と飽和以下の薬 物とを含む第２溜めと；薬物溜めと第２溜めとの間の速度制御膜とをさらに含む 請求項７記載のデバイス。 ９．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートである請求項７又は８に 記載のデバイス。 １０．乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸エチル、乳酸セチル、乳酸ミリス チルから成る群から選択される請求項７又は８に記載のデバイス。 １１．乳酸エステル混合物が乳酸エチルと乳酸ラウリルとである請求項７又 は８に記載のデバイス。 １２．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートであり、乳酸エステル が乳酸エチル又は乳酸ラウリルである請求項７又は８に記載のデバイス。 １３．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートである請求項１０又は １１に記載のデバイス。 １４．グルセロールモノラウレートと乳酸エステルとがそれぞれ、薬物含有 溜めの２０重量％と１２重量％とを成す請求項１３記載のデバイス。 １５．薬物を経皮投与する方法が、 （ａ）薬物を皮膚の一定面積に治療有効速度で投与する段階と； （ｂ）（ｉ）薬物と透過促進剤との混合物に基づいて１５〜２５重量％のモノ グリセリド又はモノグリセリド混合物と、（ii）薬物と透過促進剤との混合物に 基づいて８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透 過促進性混合物を該皮膚面積に、該薬物に対する該面積の透過性を実質的に高め るために充分である速度で、同時投与する段階と を含む前記方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー，エン・スー アメリカ合衆国カリフォルニア州94061, レッドウッド・シテイ，ウエスト・ダンバ リー 108 (72)発明者 クリソロゴ，ニーヴス・マルザン アメリカ合衆国カリフォルニア州94086, サニーヴェール，マドロン・アベニュー 787

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．身体表面又は膜を通しての透過によって薬物を投与するために、身体表 面又は膜に適用する組成物であって、 （ａ）治療有効量の投与すべき薬物と； （ｂ）（ｉ）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、 （ii）８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物と を含有する透過促進性混合物と を組合せて含む前記組成物。 ２．モノグリセリド又はモノグリセリド混合物が組成物の２０重量％を成し 、乳酸エステル又は乳酸エステル混合物が組成物の１２重量％を成す請求項１記 載の組成物。 ３．乳酸エステルが乳酸ラウリルである請求項１記載の組成物。 ４．乳酸エステルが乳酸エチルである請求項１記載の組成物。 ５．乳酸エステルが乳酸ミリスチルである請求項１記載の組成物。 ６．乳酸エステルが乳酸セチルである請求項１記載の組成物。 ７．乳酸エステル混合物が乳酸エチルと乳酸ラウリルとである請求項１記載 の組成物。 ８．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートである請求項３〜７のい ずれかに記載の組成物。 ９．グルセロールモノラウレートが組成物の２０重量％を成し、乳酸エステ ルが組成物の１２重量％を成す請求項８記載の組成物。 １０．薬物がベンゾジアゼピン、抗ムスカリン剤、副腎皮質ステロイド、エ ストロゲン、アンドロゲン又はプロゲスチンから成る群から選択される請求項１ 記載の組成物。 １１．副腎皮質ステロイドがアルクロメタゾン、アルドステロン、アンシノ ニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベータメタゾン、クロベタゾール、ク ロコルトロン、コルチゾール、コルチゾン、コルチコステロン、デゾニド、デソ キシメタゾン、１１−デソキシコルチコステロン、１１−デソキシコルチゾール 、デキサメタゾン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン、フルニゾリド、フルオ シ ノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニ ド、ヒドロコルチゾン、メドリゾン、６α−メチルプレドニゾロン、モメタゾン 、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、テトラヒドロコルチゾール又 はトリアムシノロンから成る群から選択される請求項１０記載の組成物。 １２．アンドロゲンがダナゾール、フルオキシメステロン、メタアンドロス テノロン、メチルテストステロン、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフ ェンプロピオネート、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、テ ストラクトン、テストステロン、テストステロンシピオネート、テストステロン エナンタート又はテストステロンプロピオネートから成る群から選択される請求 項１０記載の組成物。 １３．エストロゲンがクロロトリアニセン、ジエチルスチルベストロール、 エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールバレレー ト、エストロン、エストロン硫酸ナトリウム、エストロピペート、エチニルエス トラジオール、メストラノール、キネストロール又はエクイリン硫酸ナトリウム から成る群から選択される請求項１０記載の組成物。 １４．プロゲスチンがエチノジオールジアセテート、ゲストデン、ヒドロキ シプロゲステロンカプロエート、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロ ンアセテート、メゲストロールアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロ ンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲストレル又はプロゲステロンから成る 群から選択される請求項１０記載の組成物。 １５．抗ムスカリン剤がアニソトロピン、アトロピン、クリジニウム、シク ロペントレート、ジシクロミン、フラボキセート、グリコピロレート、ヘキソシ クリウム、ホマトロピン、イプラトロピウム、イソプロパミド、メペンゾレート 、メタンテリン、オキシフェンシクリミン、ピレンゼピン、プロパンテリン、ス コポラミン、テレンゼピン、トリジヘキセチル又はトロピカミドから成る群から 選択される請求項１０記載の組成物。 １６．薬物を治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって、 （ａ）治療有効量の薬物と、皮膚透過促進量の、（ｉ）１５〜２５重量％のモ ノグリセリド又はモノグリセリド混合物と（ii）８〜２５重量％の乳酸エステル 又は乳酸エステル混合物とを含有する透過性混合物とを含む溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するため の手段と を含む前記デバイス。 １７．薬物を治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって、 （ａ）治療有効量の薬物と、皮膚透過促進量の、（ｉ）１５〜２５重量％のモ ノグリセリド又はモノグリセリド混合物と（ii）８〜２５重量％の乳酸エステル 又は乳酸エステル混合物とを含有する透過性混合物とを含む第１溜めと； （ｂ）過剰な透過促進性混合物と、飽和以下の薬物とを含む第２溜めと； （ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の速度制御膜と； （ｄ）第２溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｅ）第１溜めと第２溜めとを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係 に維持するための手段と を含む前記デバイス。 １８．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートである請求項１６又は １７に記載のデバイス。 １９．乳酸エステルが乳酸ラウリルである請求項１６又は１７に記載のデバ イス。 ２０．乳酸エステルが乳酸エチルである請求項１６又は１７に記載のデバイ ス。 ２１．乳酸エステルが乳酸セチル又は乳酸ミリスチルである請求項１６又は １７に記載のデバイス。 ２２．乳酸エステルが乳酸エチル又は乳酸ラウリルである請求項１６又は１ ７に記載のデバイス。 ２３．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートであり、乳酸エステル が乳酸エチル又は乳酸ラウリル又はこれらの混合物である請求項１６又は１７に 記載のデバイス。 ２４．薬物がベンゾジアゼピン、抗ムスカリン剤、エストロゲン、アンドロ ゲン又はプロゲスチンから成る群から選択される請求項１６又は１７に記載のデ バイス。 ２５．薬物がアルクロメタゾン、アルドステロン、アンシノニド、ベクロメ タゾンジプロピオネート、ベータメタゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、 コルチゾール、コルチゾン、コルチコステロン、デゾニド、デソキシメタゾン、 １１−デソキシコルチコステロン、１１−デソキシコルチゾール、デキサメタゾ ン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン、フルニゾリド、フルオシノロン、フル オシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、ヒドロコ ルチゾン、メドリゾン、６α−メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾ ン、プレドニゾロン、プレドニゾン、テトラヒドロコルチゾール又はトリアムシ ノロンから成る群から選択される請求項１６又は１７に記載のデバイス。 ２６．薬物がダナゾール、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン 、メチルテストステロン、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフェンプロ ピオネート、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、テストラク トン、テストステロン、テストステロンシピオネート、テストステロンエナンタ ート又はテストステロンプロピオネートから成る群から選択される請求項１６又 は１７に記載のデバイス。 ２７．薬物がクロロトリアニセン、ジエチルスチルベストロール、エストラ ジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールバレレート、エス トロン、エストロン硫酸ナトリウム、エストロピペート、エチニルエストラジオ ール、メストラノール、キネストロール又はエクイリン硫酸ナトリウムから成る 群から選択される請求項１６又は１７に記載のデバイス。 ２８．薬物がエチノジオールジアセテート、ゲストデン、ヒドロキシプロゲ ステロンカプロエート、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロンアセテ ート、メゲストロールアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテ ート、ノルエチノドレル、ノルゲストレル又はプロゲステロンから成る群から選 択される請求項１６又は１７に記載のデバイス。 ２９．薬物がアニソトロピン、アトロピン、クリジニウム、シクロペントレ ート、ジシクロミン、フラボキセート、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、 ホマトロピン、イプラトロピウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メタンテ リン、オキシフェンシクリミン、ピレンゼピン、プロパンテリン、スコポラミン 、テレンゼピン、トリジヘキセチル又はトロピカミドから成る群から選択される 請求項１６又は１７に記載のデバイス。 ３０．溜めを皮膚に関して維持する手段が該溜めの皮膚近位面上のインライ ン接着剤層を含む請求項１７記載のデバイス。 ３１．溜めを皮膚に関して維持する手段が第１溜めの皮膚近位面上のインラ イン接着剤層を含む請求項１７記載のデバイス。 ３２．第１溜めが溜めを皮膚に関して維持するための手段として機能する接 着剤層でもある請求項１７記載のデバイス。 ３３．モノグリセリドがグリセロールモノラウレートである請求項１９〜２ ２のいずれかに記載のデバイス。 ３４．グリセロールモノラウレートと乳酸エステルとがそれぞれ、薬物含有 溜めの２０重量％と１２重量％とを占める請求項３３記載のデバイス。 ３５．薬物を経皮投与する方法であって、 （ａ）薬物を皮膚の一定面積に治療有効速度で投与する段階と； （ｂ）（ｉ）薬物と透過促進剤との混合物に基づいて１５〜２５重量％のモノ グリセリド又はモノグリセリド混合物と、（ii）薬物と透過促進剤との混合物に 基づいて８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透 過性混合物を該皮膚面積に、該薬物に対する該面積の透過性を実質的に高めるた めに充分である速度で、同時投与する段階と を含む前記方法。 ３６．薬物の経皮投与方法であって、下記要素： （ａ）長時間の治療効果を与えるために充分な量の薬物と、皮膚透過促進量の 、（ｉ）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と（ii） ８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透過促進性 混合物とを含む溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するため の手段と を含む経皮投与デバイスをヒトの皮膚上に配置する工程を含む前記方法。 ３７．薬物の経皮投与方法であって、下記要素： （ａ）治療有効量の薬物と、皮膚透過促進量の、（ｉ）１５〜２５重量％のモ ノグリセリド又はモノグリセリド混合物と（ii）８〜２５重量％の乳酸エステル 又は乳酸エステル混合物とを含有する透過性混合物とを含む第１溜めと； （ｂ）過剰な透過促進性混合物と、飽和以下の薬物とを含む第２溜めと； （ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の速度制御膜と； （ｄ）第２溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｅ）第１溜めと第２溜めとを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係 に維持するための手段と を含む経皮投与デバイスをヒトの皮膚上に配置する工程を含む前記方法。 ３８．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートである請求項３５〜３ ７のいずれかに記載の方法。 ３９．乳酸エステルが乳酸ラウリルである請求項３５〜３７のいずれかに記 載の方法。 ４０．乳酸エステルが乳酸エチルである請求項３５〜３７のいずれかに記載 の方法。 ４１．乳酸エステルが乳酸セチル又は乳酸ミリスチルである請求項３５〜３ ７のいずれかに記載の方法。 ４２．乳酸エステル混合物が乳酸エチルと乳酸ラウリルとである請求項３５ 〜３７のいずれかに記載の方法。 ４３．モノグリセリドがグルセロールモノラウレートであり、乳酸エステル が乳酸エチル又は乳酸ラウリル又はこれらの混合物である請求項３５〜３７のい ずれかに記載の方法。 ４４．薬物がベンゾジアゼピン、抗ムスカリン剤、エストロゲン、アンドロ ゲン又はプロゲスチンから成る群から選択される請求項３５〜３７のいずれかに 記載の方法。 ４５．モノグリセリドがグリセロールモノラウレートであり、グリセロール モノラウレートと乳酸エステルとがそれぞれ、薬物含有溜めの２０重量％と１２ 重量％とを占める請求項３６又は３７に記載の方法。 ４６．モノグリセリドがグリセロールモノラウレートであり、グリセロール モノラウレートと乳酸エステルとがそれぞれ、薬物と透過促進剤との混合物の２ ０重量％と１２重量％とを占める請求項３５記載の方法。