JPH09505576A - アセチルサリチル酸とメトクロプラミドとの配合物を活性成分として含有する、安定な粉末製剤のための新規な薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アセチルサリチル酸とメトクロプラミドとの配合物を含んだ活性成分を含有する安定な粉末製剤のための新規な薬学的組成物。本発明によれば該組成物は、メトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１つ及びこれと併用された有効量のアセチルサリチル酸の塩または水溶性の錯体を含む活性成分を含有する；また、メトクロプラミドを安定化させるために十分な量の少なくとも１種類の薬学的に許容可能な親水性高分子を含有する。前記組成物は、安定な粉末形態を特徴とし、偏頭痛を治療するために、袋詰めの調製物として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 アセチルサリチル酸とメトクロプラミドとの 配合物を活性成分として含有する、 安定な粉末製剤のための新規な薬学的組成物 本発明は、アセチルサリチル酸の水溶性の塩または錯体と、メトクロプラミド またはその薬学的に許容可能な塩の１つとを、活性成分として併有する新規な薬 学的組成物に関する。 特に、本発明は、偏頭痛を治療するための薬剤の調製に適用可能であり、該薬 剤は発泡性または非発泡性の粉末の形態を取る。 偏頭痛は、成人人口の５％から２５％に影響を及ぼしている良性疾患であり、 それは一側性であるとともに、極めて高頻度で、頭痛による不快感を著しく増大 させる吐き気及び嘔吐とを伴う反復性の頭痛発作を特徴とする。 非ステロイド系抗炎症剤のアセチルサリチル酸は、その鎮痛性のために、抗偏 頭痛治療薬の範疇の１つに含まれる。 しかしながら、いくつかの薬物動力学的研究により、偏頭痛発作の間に、胃の 静止（a gastric stasis）によるアセチルサリチル酸吸収の遅延およびアセチル サリチル酸吸収量の減少があることが証明された。 メトクロプラミド、すなわち４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ β−ジエチルアミノエチル）ベンザミドをアセチルサリチル酸と併用して投与す ることにより、この問題を克服することが可能となった。 実際、アセチルサリチル酸の吸収速度の減衰の原因となり得る現象であり、且 つ、偏頭痛の発作を特徴付ける現象でもある、胃の静止、および胃からの排出の 緩徐化（the slowing-down of the gastric evacuation）に対して、制吐活性を 有するドーパミン作動性アンタゴニスト（拮抗剤）のメトクロプラミドが作用す ることは知られていた。 アセチルサリチル酸とメトクロプラミドとの併用は、数多くの研究の対象とな ってきたものであり、特に英国においては、マイグラベス^TM（MIGRAVESS^TM）の 名称で知られる錠剤が商品化されるに至っている。 しかしながら、現在のところ、アセチルサリチル酸とメトクロプラミドとの配 合物は、粉末の形態では入手できない。 本発明者は、アセチルサリチル酸とメトクロプラミドとの会合物を含む粉末形 状物は不安定であり、特に、Ｎ−アセチルメトクロプラミドを形成してしまうこ とを発見した。 このような条件下において本発明の目的は、活性成分として、アセチルサリチ ル酸とメトクロプラミドとを併有する安定な粉末製剤のための新規な薬学的組成 物を提供する際に存在する技術的問題を解決することである。 ここで着手された研究により、 − 一方では、可溶性の塩もしくは錯体であるアセチルサリチル酸を用いるこ とにより、また、 − 他方では、メトクロプラミドを安定化させるために十分な量の少なくとも １種類の親水性高分子を、前記配合物に添加することにより、 前記目的に合致した薬学的組成物を製造することが可能であることが示された。 したがって、第１の側面によれば、本発明は、活性成分としての、メトクロプ ラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１つ及びこれと併用された有効量のア セチルサリチル酸の水溶性塩または錯体、並びにメトクロプラミドを安定化させ るために十分な量の少なくとも１種類の薬学的に許容可能な親水性高分子を含む ことを特徴とする、粉末製剤のための薬学的組成物に関する。 本発明の範囲においては、例えば、カルバサレート・カルシウム（carbasalat e calcium）、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸ナトリウムのよ うな様々のアセチルサリチル酸の水溶性塩または水溶性錯体を用いることが可能 である。 しかしながら、カルバサレート・カルシウムを用いることにより最良の結果を 得た。 この化合物は、１分子の尿素と１原子のカルシウムとにより安定化された２分 子のアセチルサリチル酸を含む、アセチルサリチル酸の前駆錯体である。 この化合物は、先行技術として完全に記載されているものである（MERCK INDE X 11th Edition,p.250）。 同様に、本発明の範囲においては、例えば、ポリビドン（polyvidone;la poly vidone）、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース） およびキサンタンガムのような多くの薬学的に許容可能な親水性高分子を使用で きる。 最良の結果は、親水性高分子としてポリビドン、すなわちポリビニルピロリド ンを用いることにより得られた。 一般的に、本発明による組成物の一部をなすメトクロプラミドは、遊離状態、 または二塩酸塩もしくは一塩酸塩の状態で存在するであろう。 最良の結果は、メトクロプラミド一塩酸塩を用いることにより得られた。 本発明の構想において得ることができる粉末は、発泡性または非発泡性であり 得る。 本発明による発泡性の粉末製剤のための組成物は、少なくとも１種類の有機酸 と、十分な量の水の存在下において該有機酸と反応して二酸化炭素を放出しうる 少なくとも１種類の物質とを含む、薬学的に許容可能な発泡系を有するであろう 。 この目的のために用いることができる酸の例は、クエン酸、フマル酸、アジピ ン酸、酒石酸、及びそれら化合物の混合物である。 特に好ましい酸は、クエン酸である。 特に、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カ リウムのようなアルカリ金属炭酸塩、並びにカルボキシリシン（carboxylysine ）、炭酸カルシウムおよびこれら化合物の混合物が、上記の有機酸と反応し得る 物質に含まれるものとして挙げられるだろう。 好都合なものとして、炭酸水素ナトリウムを用い得る。 酸および該酸と反応し得る化合物の相対量は、求められる発泡効果に応じて、 当業者により容易に決定し得るものである。 前記発泡系が炭酸水素ナトリウムとクエン酸との混合物からなる好ましい態様 の１つにおいて、発泡系におけるそれら化合物の重量での相対比率は、２０：８ ０から８０：２０の間となるだろう。 本発明の特別の特徴の１つによれば、この組成物は、有効量の内在的な（inte rnal）乾燥剤をもまた、少なくとも１種類含む。 この組成物中に内在的な乾燥剤を存在させることにより、該組成物から調製さ れ得る粉末の安定性を高めることが可能となる。 前記の内在的な乾燥剤の機能は、元から存在した痕跡量の水、または製品を調 製している間もしくは貯蔵している間に粉末中に現れるかもしれない痕跡量の水 をトラップする（捕捉する）ことである。 好都合なものとしては、クエン酸マグネシウムまたは炭酸ナトリウムを、内在 的な乾燥剤として用い得る。 本発明のもう１つの特別の特徴によれば、この組成物は、薬学的に許容可能な 希釈剤をもまた含む。 この希釈剤もやはり、前記組成物から調製され得る粉末を安定化させることに おいて、好ましい働きをする。 特にショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（ ペンチット）または乳糖のような、いか なる薬学的に許容可能な希釈剤も、本発明の範囲内において用いることができる 。 好都合なものとして、乳糖を希釈剤に用いることができよう。 本発明に基づく組成物の様々の成分についての量は、それぞれ当業者により容 易に決定し得るものであり、当然ながら、これは所望の最終的な製剤形態に依存 する。 一般的には、発泡性粉末または非発泡性粉末を調製するために用いられる本発 明による組成物は、１０重量部のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能 な塩の１つに対して、重量部で表現された下記のものを含み得る：すなわち、 − １００重量部から１０００重量部のアセチルサリチル酸に相当する量の、 アセチルサリチル酸の水溶性塩または水溶性錯体； − ２重量部から１５重量部の親水性高分子であり； また、適切な場合には、 − ５０重量部から４００重量部の内在的な乾燥剤； − ５０重量部から６００重量部の発泡系； − ５００重量部から２５００重量部の希釈剤である。 より好ましい組成物は、１０重量部のメトクロプラミドまたはその薬学的に許 容可能な塩の１つに対して、重量部で表現された下記のものを含む：すなわち、 − ８００重量部から１０００重量部のアセチルサリチル酸に相当する量の、 アセチルサリチル酸の水溶性塩または水溶性錯体； − ２重量部から１０重量部のポリビドンであり； また、適切な場合には、 − ７０重量部から１８０重量部の内在的な乾燥剤； − ２００重量部から５００重量部の発泡系； − ７５０重量部から１７５０重量部の希釈剤である。 特に好ましい組成物の１つは、１０重量部のメトクロプラミドまたはその薬学 的に許容可能な塩の１つに対して、重量部で表現された下記のものを含む：すな わち、 − ９００重量部のアセチルサリチル酸に相当する量の、アセチルサリチル酸 の水溶性塩または水溶性錯体； − ５重量部のポリビドンであり； また、適切な場合には、 − １８０重量部の内在的な乾燥剤； − ２００重量部から４００重量部の発泡系； − １５００重量部の希釈剤である。 第２の側面によれば、本発明は、発泡性粉末または非発泡性粉末の形態の薬学 的製剤であって、上記に定義された組成物を含み、かつ甘味料、香料、着色料お よび潤滑剤から選択される常用の添加剤の少なくとも１つを任意に併用したこと を特徴とする製剤に関する。 それら添加剤および各添加剤の量の選択は、当業者により容易に決定し得るも のである。 甘味料としては、例えばショ糖もしくはソルビトールのような天然の糖類、あ るいはまた例えばサッカリンもしくはアスパルテームのような合成による製品が 可能である。 現時点において、好ましい甘味料はアスパルテームである。 現時点において、好ましい香料は人工バニラ香料である。 もちろん、それ以外の、公知の薬学的に許容可能ないかなる香料も、本発明の 範囲において用いることが可能である。 現時点において、好ましい潤滑剤は、安息香酸カリウムである。 もちろん、それ以外の、公知の薬学的に許容可能ないかなる潤滑剤も、本発明 の範囲において用いることが可能である。 特別の特徴の１つによれば、本発明による薬学的組成物は、上記に定義された ようにして、投薬単位（dosage unit）当り５ｍｇ、１０ｍｇまたは３０ｍｇの メトクロプラミドに対応する量の組成物を含む粉末の状態となるであろう。 第３の側面によれば、本発明は、発泡性粉末または非発泡性粉末の形態の薬学 的製剤を製造するための方法であって、 ａ）好ましくは粉末の混合および顆粒化により、少なくとも１種類の有効量の親 水性高分子でメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１つを処理す る工程と、 ｂ）アセチルサリチル酸の水溶性塩または錯体と、薬学的形態（好ましくは粉末 形態）の他の成分の少なくとも一部とを予備混合する工程と、 ｃ）適切な場合には、工程ｂ）で得られた予備混合物と、それまでには組み込ま れていない薬学的形態のいずれかの成分とを顆粒化する工程と、 ｄ）工程ａ）およびｂ）もしくはｃ）から得られた生成物とそれまでには含まれ ていない薬学的形態のいずれかの成分と を混合する工程と、適切な場合には、 ｅ）工程ｄ）の結果得られた粉末を袋に分配する工程と を具備することを特徴とする方法に関する。 好都合なことに、親水性高分子によりメトクロプラミドまたはその薬学的に許 容可能な塩の１つを処理することは、適切な溶媒を用いてそれら２成分の粉末状 混合物を顆粒化することにより実施し得る。 そのような溶媒として、水、アルコール、ジクロロメタン、イソプロパノール または２以上のそれら化合物の混合溶媒が可能である。 １つの変形として、適切な溶媒による親水性高分子溶液を、粉末形態のメトク ロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１つに噴霧し続けることが可能で ある。 上記の工程ｃ）において記載された顆粒化は、乾式圧縮（dry compaction）に より実施することが好ましいが、製薬産業において従来用いられた技術のような 、適切な溶媒中での湿式顆粒化技術（a wet granulation technique）、特に、 プラネタリー・ミキサー、真空混合顆粒器（a vacuum mixer-granulator）、流 動床（a fluidized bed）、ドライミキサー（乾燥混合器）またはタービンを使 用することによっても実施し得る。 なお、この工程では、前記の発泡系を顆粒形態に直接含有させ得ることに留意 すべきである。 また、例えば甘味料または香料のような製薬学的形態の成分の幾つかは、上記 の工程ｂ）の間に含有させ得るものであ るが、乾式圧縮の場合においては、上記の工程ｄ）においてもまた直接に混合さ せ得ることにも留意すべきである。 本発明は以下の実施例により例証されるが、これにより限定されるものではな い。下記実施例中の表示量を、メトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な 塩の１つの１０重量部に対する重量部として表現する。 〔実施例〕 例１ 工程Ａ：メトクロプラミドの処理 メトクロプラミド塩酸塩一水和物とポリビドン（５重量部）との粉末混合物を 、精製水７％（重量／重量）を用いて顆粒化する。 工程Ｂ：アセチルサリチル酸の塩もしくは錯体とその他の成分との予備混合 以下の成分を用いて前混合物を調製する： − カルバサレート・カルシウム（９００重量部のアセチルサリチル酸に相当 する量）； − 無水クエン酸（１６８重量部）； − 炭酸水素ナトリウム（２３２重量部）； − 乳糖（１５００重量部）； − クエン酸マグネシウム（１８０重量部）； − 安息香酸カリウム（２５０重量部）。 工程Ｃ：工程Ｂで得られた混合物の乾式圧縮 工程Ｄ：最終混合 工程Ａおよび工程Ｃから得られた生成物と、粉末形態の下 記化合物、すなわち、アスパルテームおよび人工バニラ香料とを混合する。 工程Ｅ：袋詰め（PACKAGING IN SACHETS） 工程Ｃの結果得られた粉末の混合物を、直接袋詰めすることができる。 例２ 上記の手順により、次の表の組成を有する発泡粉末または非発泡粉末を調製し た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ポリ、ピエール − アンドレ フランス国、エフ ― 91200 アティ ス・モン、アブニュ・コンドルセ ２ (72)発明者 ドルーイン、ジェアン − イーブ フランス国、エフ ― 91370 ベリエー ル ― ル ― ビュイッソ、リュ・デ・ ガティン 32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 活性成分としての、メトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩 の１つおよびこれと併用された有効量のアセチルサリチル酸の水溶性塩または錯 体、並びにメトクロプラミドを安定化させるために十分な量の少なくとも１種類 の薬学的に許容可能な親水性高分子を含むことを特徴とする粉末製剤のための薬 学的組成物。 ２． 前記アセチルサリチル酸の水溶性の塩または錯体がカルバサレート・カ ルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ３． 前記親水性高分子がポリビドン（polyvidone;la polyvidone）（ポリビ ニルピロリドン）であることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。 ４． 少なくとも１種類の有機酸と、該有機酸と反応して二酸化炭素を放出し うる少なくとも１種類の物質とを含む、薬学的に許容可能な発泡系をも含有する ことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。 ５． 少なくとも１種類の有効量の内在的な（internal）乾燥剤をも含むこと を特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。 ６． 前記の内在的な乾燥剤が無水クエン酸マグネシウムであることを特徴と する請求項５に記載の組成物。 ７． 薬学的に許容可能な希釈剤をも含むことを特徴とする請求項１から６の いずれか１項に記載の組成物。 ８． 前記希釈剤が乳糖であることを特徴とする請求項７ に記載の組成物。 ９． １０重量部のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１つ に対して、重量部で表現された下記のもの、すなわち、 − １００重量部から１０００重量部のアセチルサリチル酸に相当する量の、 アセチルサリチル酸の水溶性塩または水溶性錯体； − ２重量部から１５重量部の親水性高分子； また、適切な場合には、 − ５０重量部から４００重量部の内在的な乾燥剤； − ５０重量部から６００重量部の発泡系； − ５００重量部から２５００重量部の希釈剤 を含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の組成物。 １０． １０重量部のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１ つに対して、重量部で表現された下記のもの、すなわち、 − ８００重量部から１０００重量部のアセチルサリチル酸に相当する量の、 アセチルサリチル酸の水溶性塩または水溶性錯体； − ２重量部から１０重量部のポリビドン； また、適切な場合には、 − ７０重量部から１８０重量部の内在的な乾燥剤； − ２００重量部から５００重量部の発泡系； − ７５０重量部から１７５０重量部の希釈剤 を含むことを特徴とする請求項９に記載の組成物。 １１． １０重量部のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１ つに対して、重量部で表現された下記のもの、すなわち、 − ９００重量部のアセチルサリチル酸に相当する量の、アセチルサリチル酸 の水溶性塩または水溶性錯体； − ５重量部のポリビドン； また、適切な場合には、 − １８０重量部の内在的な乾燥剤； − ２００重量部から４００重量部の発泡系； − １５００重量部の希釈剤 を含むことを特徴とする請求項１０に記載の組成物。 １２． 前記請求項１から１１のいずれか１項に定義された組成物を含むと共 に、任意に、甘味料、香料、着色料および潤滑剤から選択される常用の添加剤の 少なくとも１つをも併せて含有することを特徴とする、粉末形態の薬学的製剤。 １３． 投薬単位（dosage unit）当り５ｍｇ、１０ｍｇまたは３０ｍｇのメ トクロプラミドに対応する量の、前記請求項１から１２のいずれか１項に定義さ れた組成物を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的製剤。 １４． 前記請求項１２または１３に定義された粉末形態の薬学的製剤を製造 するための方法であって、 ａ）好ましくは粉末の混合および顆粒化により、少なくとも１種類の有効量の親 水性高分子でメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１つを処理す る工程と、 ｂ）アセチルサリチル酸の水溶性塩または錯体と、薬学的形態（好ましくは粉末 形態）の他の成分の少なくとも一部とを予備混合する工程と、 ｃ）場合によっては、工程ｂ）で得られた前混合物とそれまでに含有せしめられ ていない薬学的形態のいずれかの成分とを顆粒化する工程と、 ｄ）工程ａ）およびｂ）もしくはｃ）から得られた生成物とそれまでには含有せ しめられていない薬学的形態のいずれかの成分とを混合する工程と、適切な場合 には、 ｅ）工程ｃ）の結果得られた粉末を袋に分配する工程と を具備することを特徴とする方法。