JPH09506344A

JPH09506344A - Ｉｌ−１作用の抑制剤としての複素環式ベンゼンスルホニルイミン誘導体類

Info

Publication number: JPH09506344A
Application number: JP7515079A
Authority: JP
Inventors: クー，ジョージ; ハリソン，ボイド，エル．; ステメリック，デビッド，エム．
Original assignee: メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-11-29
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 1997-06-24
Anticipated expiration: 2020-01-19
Also published as: EP0731792B1; WO1995014670A1; IL111774A0; FI962236A0; CN1136312A; CA2177146C; DE69416324D1; IL111774A; HU222819B1; ATE176225T1; FI113368B; EP0731792A1; US5668143A; KR100351884B1; ZA949301B; HUT76272A; DK0731792T3; NO306158B1; JP3612073B2; AU1086895A

Abstract

(57)【要約】本発明は、複素環ベンゼンスルホニルイミン誘導体類、及びそれらのインターロイキン-1（IL-1）作用の抑制剤としての用途に関する。それらの抑制剤は、関節様リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、敗血性ショック、及び肺線維症を含めた、本願に開示される種々の病気の症状の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ＩＬ−１作用の抑制剤としての複素環式ベンゼンスルホニルイミン誘導体類本発明は、複素環ベンゼンスルホニルイミン誘導体類及びインターロイキン-1 （IL-1）作用の抑制剤としてのそれらの用途に関する。そのような抑制剤は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、敗血性ショック、及び肺線維症を含めた、本明細書に開示される種々の病気の症状の処置に有用である。発明のまとめ本発明は、式〔式中Ａは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｑ₁は、-OR又は-NR₁R₂であり；ここでＲは分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル基であり、そしてＲ₁とＲ₂はそれぞれ独立に水素又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、Ｚは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される、１〜３個の置換基であり、Ｙは、独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及びハロゲンから選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物の有効量を、IL-1作用の抑制を必要とする患者に投与することから成る、IL-1作用を抑制する方法を提供する。本発明の化合物の幾つかは、新規な複素環ベンゼンスルホニルイミン誘導体類である。これらの新規な化合物は、IL-1作用の有用な抑制剤である。これらの新規な式II化合物類は、式Ｉによって包含される。本発明は、式〔式中Ａは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｑ₂は、-OR₃又は-NR₁R₂であり、ここでＲ₃は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル基であり、Ｒ₁とＲ₂はそれぞれ独立に水素、又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であるが、ただし、1)ＡがNHである時は、Ｒ₃ はＣ₁ではないこと、2)ＡがNHでＺがパラ-メチルである時は、Ｙは7-メトキシ、6-メトキシ、5,8-ジメトキシではないこと、及び、3)ＡがNHでＺが水素でＲ₃がエチルである時は、Ｙは5-エチル-7-ブロモではないこと、を条件とし、Ｚは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される、１〜３個の置換基であり、Ｙは、独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及びハロゲンから選択される、１〜３個の置換基である。〕の新規な複素環ベンゼンスルホニルイミン誘導体類を提供する。但し書きによって包含される化合物類は、ライトによってSyn，1058(1984)により合成中間体として、そして1992年９月17日に公開されたPCT特許出願WO92/15 565中に、NMDA拮抗剤として関示された。本明細書に開示されるこれらの化合物は、IL-1作用の抑制剤として活性である。但し書きによって包含される化合物類は、式Ｉの化合物であって、任意の方法、用途、又は処方の請求範囲内にあるものと考えられるべきである。発明の詳細な記載本出願で使用する a）「ハロゲン」という用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子をさしており、 b）「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、 t-ブチル等の、１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基をさしており、 c）「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の環状、分枝鎖又は直鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ｎ-ペンチル、シクロペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロヘキシル等をさしており、 d）「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有している直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ等をさしており、 e）「製薬上受入れられる付加塩」という用語は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれかをさしている。「製薬上受入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉにより表される塩基化合物又は任意のその中間体の、任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、及びリン酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムを含む。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、及び、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び 2-ヒドロキシエタンスルホン酸等である。そのような塩は水和形又は実質的に無水形で存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶であり、遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。「製薬上受入れられる塩基付加塩」という表現は、式Ｉで表わされる化合物類又はその中間体類の任意のものの任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に適用されることが意図される。適当な塩類を形成する塩基類の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア；及び脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンを包含する。これらの化合物とモノ又はジ塩基塩の何れも形成出来る。当業者に容易にわかるように、ＡがＮＨである式Ｉの化合物は、互変異性体として存在するであろう。式Ｉの化合物又はその中間体について述べる時は、何れかの互変異性体をさしていると解釈されるべきである。これらの互変異性体は以下の様に描くことが出来る。本発明によって包含される化合物の例には、次のものが含まれる。 5,7-ジクロロ-4-[4-(フルオロ)ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸,メチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[4-(メトキシ)ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸,メチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸,メチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[4-(メチル)ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒトロキノリン-2-カルボン酸,メチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[4-(クロロ)ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸,メチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[2-クロロベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン -2-カルボン酸,メチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[3-クロロベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン -2-カルボン酸,メチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸,エチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸,プロピルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸,ブチルエステル； 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸-N-メチルアミド； 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸-N,N-ジメチルアミド； 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]]-4H-クロメン-2-カルボン酸,メチルエステル； 4-[ベンゼンスルホニルイミノ]]-4H-チオクロメン-2-カルボン酸,メチルエステル； 4-[ベンゼンスルホニルイミノ]]-4H-クロメン-２-カルボン酸,メチルエステル。ＡがNHである式Ｉの化合物を製造する一般合成手順は、反応経路Ａに記載されている。式IIの化合物は、式Ｉによって包含されるので、以下に述べられる合成手順は又、ＡがNHである式IIの化合物の製造も可能とする。反応経路Ａに於いて、全ての置換基は別に示されない限り前に定義された通りである。反応経路Ａ、段階ａに於いて、この分野で知られているものと類似の構造式(1 )の適当な酸塩化物[ピー．レッソン，1989年２月15日公間のヨーロッパ特許出願第0 303 387号]は、適当なアルコールと接触されて構造式(2)のエステルを与える。構造式(1)の適当な酸塩化物は、Ｙが式Ｉの最終生成物中に望まれるものである。構造式HORの適当なアルコールは、Ｑ₁が式Ｉの最終生成物で望まれる-ORである、式Ｉの化合物を生じるか、又は式Ｉの最終生成物に望まれるＱ₁を生じるものである。例えば、構造式(1)の適当な酸塩化物は、適当なアルコールと接触される。反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で実施出来、又は適当なアルコールを溶媒として使用することができる。適当なアルコールの溶媒としての使用が好ましい。反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムの存在下で実施される。反応は１〜８時間を要する。生成物は真空中での蒸発、抽出、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって単離及び精製され、構造式(2)のエステルを与える。反応経路Ａ、段階ｂに於いて、構造式(2)のエステルは、脱.ベンジル化されて、構造式(3)の1,4-ジヒドロキノール-4-オンを与える。例えば、構造式(2)の化合物は、トリフルオロ酢酸等の適当な脱ベンジル化試薬と、ベンジル基を除去するのに十分であるが、出発物質又は生成物を分解しない温度に於いて、接触される。脱ベンジル試薬がトリフルオロ酢酸である時には、好ましい温度は70℃〜80℃である。生成物は、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などのこの分野で良く知られた技術によって単離、精製され、構造式(3)の化合物を与える。反応経路Ａ、段階ｃに於いて、構造式(3)の1,4-ジヒドロキノール-4-オンは、適当なベンゼンスルホニルイソシアネートと接触されて、ＡがNHである式Ｉの複素環式ベンゼンスルホニルイミンにされる。適当なベンゼンスルホニルイソシアネートは、Ｚが、ＡがNHである式Ｉの最終生絨物中に望まれるものである。例えば、構造式(3)の1,4-ジヒドロキノール-4-オンは、１〜２当量の適当なベンゼンスルホニルイソシアネートと接触される。反応は、アセトニトリル又はプロピオニトリル等の適当な溶媒中で、20℃〜溶媒の還流温度に於いて実施される。生成物は、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって単離、精製され、ＡがNH である式Ｉの化合物を与える。反応経路Ａ、行う場合もある段階ｄに於いて、式Ｉの適当な化合物は、Ｑ₁が- NR₁R₂で、ＡがNHである式Ｉの化合物を与えるために、適当なアミンと接触される。式Ｉの適当な化合物は、Ｑ₁が-ORであり、ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ａが NHであり、Ｙ及びＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。構造式HNR₁R₂の適当なアミンは、ＡがNHである式Ｉの最終生成物中に望まれるように、Ｑ₁が-NR₁R₂である式Ｉの化合物を与える。例えば、式Ｉの適当な化合物は、例えば、メタノール、エタノール、水、又はジオキサン等の適当な溶媒中で適当なアミンと接触される。反応容器は、反応容器からの揮発性アミンが逃げるのを防止するために、密封し得る。反応は、環境温度〜溶媒の還流温度で実施される。生成物は、抽出、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収される。反応経路Ａ、行う場合もある段階ｅに於いて、式Ｉの適当な化合物は加水分解されて、Ｑ₁が-OHでありＡがNHである式Ｉの化合物を与える。式Ｉの適当な化合物は、Ｑ₁が-ORであり、ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ａが NHであり、ＹとＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。例えば、式Ｉの適当な化合物は、水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムなどの適当な塩基と接触される。反応は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、水 /テトラヒドロフラン混合物、及び水/メタノール混合物等の適当な溶媒中で実施される。反応物は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室温から還流の範囲の温度で一緒に撹拌される。Ｑ₁が-OHであり、ＡがNHである式Ｉの化合物は、酸性化に続いて濾過することによって反応帯域から回収され、そして、この分野で良く知られるように、再結晶によって精製できる。次の実施例は、反応経路Ａに記載される典型的な合成を表している。これらの実施例は例示のみであって、決して本発明の範囲を限定する意図ではないことが理解される。次の実施例に記載される次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「mmol」はミリモル、「mL」はミリリッター、「℃」は摂氏の度、Ｒ_fは保持係数、「mp」は融点、「dec」は分解、「TLC」は薄層クロマトグラフィーをさしている。実施例１反応経路Ａ，段階ａ： 5,7-ジクロロ-４-ベンジルオキシキノリン-２-カルボン酸，エチルエステル 5,7-ジクロロ-4-ベンジルオキシキノリン-2-酸塩化物（1.83g，5mmol）、トリエチルアミン（0.7mL，5.0mmol）、及びエタノール(0.58mL，10mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)中に於いて一緒にする。環境温度で攪拌する。18時間後、真空で蒸発させて残留物を与える。ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上での残留物のクロマトグラフィーは、固体を与える。酢酸エチル/ヘキサンから固体を再結晶化し、固体として標題化合物を与える。TLC Ｒ_f=0.33（シリカゲル，ジクロロメタン）。融点； 146-147℃。元素分析C₁₉H₁₅Cl₂NO₃に対する計算値： C．60.65; H，4.02; N，3.72 実測値： C，60.35; H，4.17; N，3.65 実施例２反応経路Ａ，段階ａ： 5,7-ジクロロ-4-ベンジルオキシキノリン-2-カルボン酸，ブチルエステル 5,7-ジクロロ-4-ベンジルオキシキノリン-2-酸塩化物（1.83g，5mmol）、トリエチルアミン（0.7mL，5.0mmol）及びブタノール（1.04mL，10mmol）をテトラヒドロフラン（25mL）中で一緒にする。環境温度で攪拌する。18時間後、真空で蒸発させ、残留物を与える。ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上の残留物のクロマトグラフィーは固体を与える。固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、固体として標題化合物を与える。TLC Ｒ_f=0.50（シリカゲル，ジクロロメタン）。融点；130-132℃。元素分析C₂₁H₁₉Cl₂NO₃に対する計算値： C，62.39; H，4.74; N，3.46 実測値： C，62.20; H，4.83; N，3.22 実施例３反応経路Ａ，段階ｂ： 5,7-ジクロロ-キノリン-4-オン-2-カルボン酸，エチルエステル 5,7-ジクロロ-4-ベンジルオキシキノリン-2-カルボン酸，エチルエステル（1.14g，3.0mmol）及びトリフルオロ酢酸（60mL）を一緒にする。湯浴中で80℃に加熱する。４時間後、真空で蒸発させる。ヘキサンを加え、真空で蒸発させ、残留トリフルオロ酢酸を除去し、固体を与える。アセトニトリルから固体を再結晶し、標題化合物を固体として得る。TLC Ｒ_f=0.33（シリカゲル，2%アセトン/ジクロロメタン）。融点；256-266℃。元素分析C₁₂H₁₉Cl₂NO₃ に対する計算値： C，50.37; H，3.17; N，4.90 実測値： C，50.39; H，3.31; N，4.92 実施例４反応経路Ａ，段階ｂ： 5,7-ジクロロ-キノリン-4-オン-2-カルボン酸，ブチルエステル 5,7-ジクロロ-4-ベンジルオキシキノリン-2-カルボン酸，ブチルエステル（1. 35g，3.3mmol）及びトリフルオロ酢酸（65mL）を一緒にする。湯浴中で75℃に加熱する。３時間後真空で蒸発させる。ジクロロメタンを加え、真空中で蒸発させ、残留トリフルオロ酢酸を除去し、残留物を与える。残留物をアセトニトリルから再結晶し、標題化合物を固体として得る。融点：191-193℃。実施例５反応経路Ａ，段階ｃ： 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸，エチルエステル 5,7-ジクロロ-キノリン-4-オン-2-カルボン酸，エチルエステル（0.59g，2.1m mol）及びベンゼンスルホニルイソシアネート（0.56mL，4.2mmol）を、アセトニトリル（10mL）で一緒にする。不活性雰囲気下で還流に加熱する。16時間後、メタノール(5mL)で停止させる。真空で蒸発させる。2%アセトン/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。アセトニトリルから再結晶し、標題化合物を固体として得る。TLC Ｒ_f=0.31（シリカゲル，2%アセトン/ ジクロロメタン）。融点；184-185℃。元素分析C₁₈H₁₄Cl₂N₂O₄Sに対する計算値： C，50.83; H，3.32; N，6.59 実測値： C，51.04; H，3.33; N，6.56 実施例６反応経路Ａ，段階ｃ： 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸，ブチルエステル 5,7-ジクロロ-キノリン-4-オン-2-カルボン酸，ブチルエステル（1.00g，3.2m mol）及びベンゼンスルホニルイソシアネート（0.85mL．6.3mmol）を、アセトニトリル（15mL）中で一緒にする。不活性雰囲気下で還流に加熱する。16時間後、メタノール（5mL）で停止させる。真空で蒸発させる。2%アセトン/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を固体として得る。TLC Ｒ_f=0.38 （シリカゲル，2%アセトン/ジクロロメタン）。融点；94-95℃。元素分析C₂₀H₁₈ Cl₂N₂O₄Sに対する計算値： C，52.98; H，4.00; N，6.18 実測値： C，53.27; H，3.95; N，6.12 実施例７反応経路Ａ，行う場合もある段階ｄ： 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸-N-メチルアミド 5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸，メチルエステル（1.0g，2.4mmol）及び水（25mL）及びジオキサン（50m L）中40％メチルアミンを一緒にする。栓をして18時間攪拌する。真空で蒸発させ、黄色の油を与える。油を水（15mL）中に溶解し、1M塩酸溶液（15mL）を加える。15分間攪拌し、次に濾過して固体を得る。固体を1M塩酸溶液及び水ですすぐ。アセトニトリル/水から再結晶し、標題化合物を固体として得る。融点；196-1 97℃。元素分析C₁₇H₁₃Cl₂N₃O₃S・H₂Oに対する計算値： C，47.68; H，3.53; N，9.81 実測値： C，47.55; H，3.42; N，9.78 ＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を製造するための一般合成手順は、反応経路Ｂに述べられている。式IIの化合物は、式Ｉによって包含されるので、以下に述べられるその一般合成手順は、ＡがＯ又はＳである式IIの化合物の製造も可能とする。反応経路Ｂに於いて、全ての置換基は別に示されない限り前に定義した通りである。反応経路Ｂ、段階ａに於いて、ＡがＯ又はＳである構造式(4)の適当な酸（この分野で類似のものが知られている［クロメン類、クロマノン類、及びクロモン類，Ｐ．Ｇ.エリス編（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ 1977）］）は、適当なアルコールと接触されて構造式（5）のエステルを与える。構造式(4)の適当な酸は、ＡがＯ又はＳである、そしてＹが式Ｉの最終生成物中に望まれるものである。構造式HORの適当なアルコールは、Ｑ₁が式Ｉの最終生成物で望まれる-ORである、式Ｉの化合物を生じるものであるか、又は式Ｉの最終生成物に望まれるＱ₁を生じるものである。例えば、構造式(4)の酸は、硫酸などの酸の存在下で適当なアルコールと接触される。適当なアルコールは溶媒として使用される。反応は、環境温度からそのアルコールの還流温度までの温度で実施される。生成物は抽出、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収され、構造式(5)のエステルを与える。反応経路Ｂ、段階ｂに於いて、構造式(5)の化合物は、適当なベンセンスルホニルイソシアネートと接触されて、ＡがＯ又はＳである、式Ｉの複素環ベンゼンスルホニルイミンを与える。適当なベンゼンスルホニルイソシアネートは、Ｚが、ＡがＯ又はＳである式Ｉの最終生成物中に望まれるものである。例えば、構造式(5)の化合物は、適当なベンゼンスルホニルイソシアネートと接触される。反応は、アセトニトリル又はプロピオニトリル等の適当な溶媒中で、環境温度から溶媒の還流温度に於いて実施される。生成物は、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収され、ＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を与える。反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｃに於いて、式Ｉの適当な化合物は、適当なアミンと接触されて、Ｑが-NR₁R₂であり、ＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を与える。式Ｉの適当な化合物は、Ｑ₁が-ORであり、ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ＡがＯ又はＳであり、Ｙ及びＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。構造式 HN₁R₂の適当なアミンは、ＡがＯ又はＳである式Ｉの最終生成物中に望まれるように、Ｑ₁が-NR₁R₂である式Ｉの化合物を与える。例えば、式Ｉの適当な化合物は、例えば、メタノール、エタノール、水、又はジオキサン等の適当な溶媒中で適当なアミンと接触される。反応容器は、反応容器から揮発性アミンが逃げるのを防止するために、密封し得る。反応は、環境温度から溶媒の還流温度で実施される。生成物は、抽出、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収される。反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｄに於いて、式Ｉの適当な化合物は加水分解されて、Ｑ₁が-OHでありＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を与える。式Ｉの適当な化合物は、Ｑ₁が-ORであり、ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ＡがＯ又はＳであり、ＹとＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。例えば、式Ｉの適当な化合物は、水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムなどの適当な塩基と接触される。反応物は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室温から還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。ＡがＯ又はＳである式Ｉの酸は、酸性化に続いて濾過することによって反応帯域から回収され、そして、この分野で良く知られるように、再結晶によって精製できる。次の実施例は、反応経路Ｂに記載される典型的な合成を表している。これらの実施例は例示のみであって、決して本発明の範囲を限定する意図ではないことが理解される。次の実施例に記載される次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「mmol」はミリモル、「mL」はミリリッター、「℃」は摂氏の度、「 mp」は融点、をさしている。実施例８反応経路Ｂ，段階ａ：クロモン-2-カルボン酸メチルエステルクロモン-2-カルホン酸（2.0g，10.5mmol）及びメタノール（25mL）を一緒にする。硫酸（2.5mL）を加え、還流に加熱する。２時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ、濾過する。フィルターケーキを水で濯ぎ、そして重炭酸ナトリウムの冷たい希釈水溶液で濯ぐ。テトラヒドロフランで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残留物が得られる。残留物をメタノールから再結晶し、固体として標題化合物を得る。融点；120-122℃。実施例９反応経路Ｂ，段階ｂ： 4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-4H-クロメン-2-カルボン酸，メチルエステルクロモン-2-カルボン酸メチルエステル（0.341g，1.66mmol）及びベンセンスルホニルイソシアネート（0.365g，1.88mmol）を、アセトニトリル（5.0mL）中で一緒にし、還流する。24時間後、反応物をメタノール（1mL）で停止させる。真空中で濃縮し、ヘキサンと共にすり砕く。濾過してペースト状物を得る。メタノールからそのペーストを再結晶し、固体を得る。メタノールから再結晶し、標題化合物を固体として得る。融点；144-146℃。インターロイキン-1（IL-1）は、IL-1αとIL-1βと呼ばれる２つのポリペプチドから成っており、これらは腫瘍壊死因子（TNFα）及びIL-6も含むサイトカインのファミリーに属している。これらのサイトカインは、Ｔ及びＢリンパ球を刺激する能力、及び多くの免疫学的な及び炎症性の応答に関与する蛋白質を発現する能力を含めた、重複する生物学的な性質を有している。 IL-1作用を抑制する試薬は、IL-1の発現、合成、又は放出の抑制；IL-1レセプターに於ける拮抗；IL-1により誘発されるIL-1生産の増幅の抑制；又はIL-1により誘発される他のサイトカイン類の生産の抑制などによって、IL-1生産を抑制することを含めた、幾つかの機構によってそのことを行う。例えば、IL-1は上皮細胞によって生産され、そして線維芽細胞増殖を刺激し、そして蛋白分解酵素（例えばコラゲナーゼ）及びプロスタグランジン類を炎症工程、即ちリウマチ様関節炎中に於いて放出することを刺激することが知られている。デューロム，Ｓ．Ｋ．;シュミット，Ｊ.Ａ.;オッペンハイム，Ｊ.Ｊ.;インターロイキン 1:免疫学的展望（Interleukin 1: an Immunological Perspective ），Ann. Rev. Immunol. 3，263-287(1985)、オターネス,Ｉ.Ｇ.;ブリベン,Ｍ. Ｌ.;ダウンズ,Ｊ.Ｔ.;ナトリ,Ｅ.Ｊ.;ハンソン，Ｄ.Ｃ.;テニダップによるインターロイキン-1の抑制:関節炎用の新しい薬（Inhibition of Interleukin-1 Syn thesis by Tenidap: a New Drug for Arthritis），Cytokine, 3, 277-283（199 1）、及び、ミヤサカ,Ｎ.;サトウ,Ｋ.:ゴトウ,Ｍ.;ササノ,Ｍ.;ナツヤマ,Ｍ.;イノウエ,Ｋ;及びニシオカ,Ｋ.,増大したインターロイキン-1生産とリウマチ様関節炎患者の滑液中でのHLA-DR発現（Augm ented Interleukin-1 Production and HLA-DR Expression in the Synovium of Rheumatoid Arthritis Patients），Arthritis and Rheumatism, 31，480-486(1 988)。従って、IL-1作用を抑制する試薬は、リウマチ様関節炎の処置に有用である。 IL-1は、アテローム性動脈硬化症の病因に、平滑筋細胞増殖を刺激することにより直接、又は血小板に由来する成長因子（PDGF）の作用を通じて間接的に、影響し得ることも示されている。ジャクソン,Ｒ.Ｌ.及びクー,Ｇ.,インターロイキン-1β，アテローム性動脈硬化症の病因におけるその役割、及びその作用を抑制する試薬（Interleukin-1β，its Role in the Pathogenesis of Atheroscleros is and Agents that Inhibit its Action），Current Drugs: Anti-atheroscler otic Agents, pp．B31-B42（1991年10月）を参照。更に、テニダップ、即ちIL-1 生産を封じることが知られている試薬は、血清中のコレステロール、血清中のLD Lコレステロール、及び血清中のトリグリセリド類の合計水準を、テニダップが投与された関節炎の症状を有している哺乳類中で減少する。米国特許5,122,534 （1991年２月８日）を参照。従って、IL-1作用を抑制する試薬は、又、アテローム性動脈硬化症の予防的な処置にも有用であり得る。更に、膵臓の島に浸みこむマクロファージが、β細胞の破壊に於ける役割を果たし得ること、及び、マクロファージから局所的に放出されたサイトカイン類、特にIL-1が、インシュリン依存性の糖尿病（IDDM）に於けるβ細胞破壊を生じる毒性の分子であり得ることが提案されている。サンドラー,Ｓ.,エイジリック,Ｄ.,スヴェンソン,Ｃ.,ストランデル,Ｅ.,ウェルシュ,Ｍ. 及びウェルシュ,Ｎ.,膵臓のβ細胞に対するインターロイキン-1の生化学的及び分子的な作用（Biochemical and Molecular Action of Interleukin-1 on Pancr eatic β-cells）,Autoimmunity, 10，241-253(1991)を参照。従って、IL-1作用を抑制する試薬は又、糖尿病の処置に有用であり得る。増加したIL-1生産と、多発性硬化症（MS）の臨床的な過程の間の相関も示されている。MSを有する患者に対し培養された血液の単核細胞によって、IL-1α生産の有意義な増加が存在することが実証されており、再発しているMSの活性期に於ける患者がIL-1α生産の最大増加を示すことが実証されている。マツダ,Ｍ.,ツカダ,Ｎ.,ミヤギ,Ｋ.,及びヤナギサワ,Ｎ.,多発性硬化症を有する患者中の末梢血液単核細胞による増加したインターロイキン-1生産，Journal of the Neurolo gical Sciences, 102,100-104(1991)を参照。従って、IL-1作用を抑制する試薬は又、多発性硬化症の処置にも有用であり得る。 IL-1レセプター拮抗剤が、初期の、又は確立した肺線維症の処置に対し有用であるかもしれないことも、研究によって示されている。ピゲ,Ｐ.,ヴェザン,Ｃ.,グロウ,Ｇ.,トンプソン,Ｒ.,インターロイキン-1レセプター拮抗剤（IL-1ra）は、ブレオマイシン又はシリカによりマウス中で生じさせた肺線維症予防又は治癒させる，Cytokine, 5，57-61(1993)を参照。従って、IL -1作用を抑制する試薬は又、肺線維症の処置にも有用であり得る。インターロイキン-1レセプター拮抗剤は又、敗血性ショックからの致死率を減少させる役割を果たし得ることが示唆されている。オールソン,Ｋ.,ビヨーク,Ｐ .,ベルケンフェルト,Ｍ.,ヘイジマン.Ｒ.,及びトンプソン.Ｒ.,インターロイキン-1レセプター拮抗剤はエンドトキシンショックからの致死率を減少する，Natu re ，348，550-552(1990)を参照。従って、IL-1作用を抑制する試薬は又、財血性ショックの処置にも有用であり得る。式Ｉの化合物は、IL-1作用を抑制する。IL-1作用を抑制する機構の一つは、IL -1生産を抑制することである。IL-1生産を抑制することは、リポ多糖類（LPS）で刺激されたマクロファージを使用して試験された。IL-1で誘発されたサイトカイン類の生産の抑制は、IL-1刺激マクロファージからのTNFα（腫瘍壊死因子α ）合成の抑制を測定することによって試験した。これらの試験手順のプロトコルは、以下に記載される。人マクロファージによるエンドトキシン誘発インターロイキン-1β放出目的この試験の目的は、人の末梢血液単核細胞に由来するマクロファージによるエンドトキシン誘発インターロイキン-1β（IL-1β）放出（生産）に対する試験化合物の抑制濃度を決定することである。供給源人末梢血液単核細胞（単球）由来のマクロファージの供給源は以下の通りである。静脈血を健康な志願者から10mMクエン酸ナトリウム中に集めた（40mlの血液に対し2mlの滅菌クエン酸ナトリウム）。単核細胞は、1500 gで15分間遠心されるロイコプレップ(Leucoprep)試験管（ベクトンディッケンソン、製品番号2752又は2751）で単離した。3×10⁶単核細胞のアリコートを、RPMI-1640中で、24個ウェル組織培養プレート（コーニング製）に加えた。37℃で１時間の培養後、非付着性の細胞を穏やかに濯ぎとった。付着性の細胞（マクロファージ）は、新たな培地RPMI-1640の1ml/ウェルに戻された。手順マクロファージの単層培養は、エンドトキシン（20ng/ml,サルモネラタイフィムリウム(Sal monella typhimurium)，リミュータント,リビイミュケム製）の刺激１時間前に、化合物で予備処理される。95％エタノール又はＤＭＳＯ中に溶解された化合物は、それぞれ、10又は2.5μlの95％エタノール又はＤＭＳＯで処理された追加の単層培養基を要するであろう。培養基の上澄みを24時間後集め、市販のＥＬＩＳＡキット（シストロン製）を使用してIL-1βについて試験した。分析結果培養基上澄み中のIL-1β濃度を一連の既知濃度から生じた標準曲線から計算した。化合物の効力はＩＣ₅₀(μM)で報告する。結果人マクロファージによって放出されるインターロイキン-1β誘発腫瘍壊死因子α 目的末梢血液単核細胞に由来するマクロファージによって放出されるインターロイキン-1β（IL-1β）誘発腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）に対する試験化合物の抑制濃度の決定。これはIL-1β誘発のＴＮＦαの放出の抑制を測定することによる、化合物のIL-1β活性を調整、即ち抑制する能力を試験することであると理解されるべきである。供給源の人末梢血液単球由来のマクロファージ静脈血液を健康な志願者から10mMクエン酸ナトリウム中に集めた（40mlの血液に対し2mlの滅菌クエン酸ナトリウム）。単核細胞を、1500 gで15分間遠心されるロイコプレップ(Leucoprep)試験管（ベクトンディッケンソン、製品番号2752 又は2751）で単離した。3×10⁶単核細胞のアリコートをRPMI-1640中で、24個ウェル組織培養プレート（コーニング製）に加えた。37℃で１時間の培養後、非付着性の細胞を穏やかに濯ぎとった。付着性の細胞（マクロファージ）は、新たな培地RPMI-1640の1ml/ウェルに戻された。手順マクロファージの単層培養基は、IL-1β（20ng/ml,組替え人 IL-1β）刺激に１時間先立って、化合物で予備処理される。95％エタノール又はＤＭＳＯ中に溶解された化合物は、それぞれ、10又は2.5μlの95％エタノール又はＤＭＳＯで処理された追加の単層培養基を要するであろう。培養基の上澄みを24時間後集め、市販のＥＬＩＳＡキット（シストロン製）を使用してＴＮＦαについて試験した。結果の分析培養基上澄み中のＴＮＦα度を一連の既知濃度から生じた標準曲線から計算した。化合物の効力は、ＩＣ₅₀(μM)で報告する。結果本発明化合物類は種々の経路で投与できる。化合物類を経口的に投与したときに有効である。化合物は又非経口的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は髄腔内(intrathecally)）に投与できる。これらの治療性を示すためには、化合物はIL-1作用を抑制するのに十分な量で投与される必要がある。これらの化合物がこの抑制効果を示す投与範囲は、処置される特定の病気、患者の病気のひどさ、患者、投与される特定の化合物、投与経路、患者内の根底にある他の病気の状態などに依存して広く変化し得る。典型的には、上に挙げた病気又は症状の任意のものに対し、化合物は、約0.1mg/kg/日〜50mg/kg/日の投与範囲に於いてそれらの治療効果を示す。製剤組成物は、この技術で知られた手法を利用して製造できる。典型的には、化合物の有効量が製薬上受け入れられる担体と混合される。経口投与には、化合物類をカプセル、丸薬、錠剤、ロセンジ剤、溶融剤、粉末、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位適量形式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであるか、又は徐放性製剤とすることができる。別の態様で、式Ｉの化合物を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒に、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；バレイショ澱粉やアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて錠剤化できる。液体製剤は、この技術で知られるように、懸濁剤、甘味剤、風味剤、及び防腐剤も含有してよい製薬上受け入れられる水性又は非水性溶媒中に活性成分を溶解することによって調製される。非経口投与には、化合物類を生理的に受け入れられる製薬担体中に溶解し、溶液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油類である。製薬担体は、この技術分野で知られる、防腐剤、緩衝剤等を含有できる。本願で使用されるａ）「患者」は、温血動物、例えば、モルモット、ハツカネスミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー及びヒトをさす。ｂ）「処置」という用語は、患者の病気を和らげ、軽減し、又は進行を遅らせる化合物の能力をさしている。ｃ）「有効量」という用語は、IL-1作用を抑制するにあたって患者に単一又は複数投与量を投与した時に有効である量をさしている。本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、単に投与化合物の溶液をつくることによって達成できる。局所投与は、貯液型と多孔膜型の、又は固体基材型のパッチを使用して達成するのが好ましい。幾つかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第 3.996,934号、及び第4,031,894号に記載されている。これらのデバイスは一般に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を含有している。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセルから、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。この接着剤層は受容者の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特許第3. 921,636号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製薬上有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生ずる。本発明は特定の具体例に関連して記載したが、別の修正形も可能であり、この出願は本発明の原理に一般的に従う本発明の任意の変更、用途、又は適合化も含めることを意図し、そしてこの分野内で知られ又は通常の実施内に入るような、本願の開示からの発展形も含めることを意図している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月４日【補正内容】請求の範囲１．構造式〔式中Ａは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｑ₁は、-ＯＲ又は-ＮＲ₁Ｒ₂であり；ここでＲ、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立に、水素、又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であるが環状形態の場合はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、Ｚは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから成る群から独立に選択される、１〜３個の置換基であり、Ｙは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物のIL-1作用を抑制する医薬の製造に於ける用途。２．炎症病の処置の為の請求項１に記載の用途。３．多発性硬化症の処置の為の請求項１に記載の用途。４．インシュリン依存性糖尿病の処置の為の請求項１に記載の用途。５．アテローム性動脈硬化症の治療又は予防の為の請求項１に記載の用途。６．敗血性ショックの治療又は予防の為の請求項１に記載の用途。７．肺線維症の処置の為の請求項１に記載の用途。８．リウマチ様関節炎の処置の為の請求項１に記載の用途。９．式〔式中Ａ’は、Ｏ、又はＳであり、Ｑ₂は、-ＯＲ₃又は_-ＮＲ₁Ｒ₂であり、ここでＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立に、分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であるが、環状形態の場合はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、Ｚは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立に選択される、１〜３個の置換基であり、Ｙは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物。 10．４-[ベンゼンスルホニルイミノ]]-4H-クロメン-2-カルボン酸メチルエステルである請求項９に記載の化合物。 11．4-[ベンゼンスルホニルイミノ]]-4H-チオクロメン-2-カルボン酸メチルエステルである請求項９に記載の化合物。 12．請求項１に記載の化合物の有効量を、製薬上受入れられる担体と混合して含む製剤組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＰＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＰＣ０７Ｄ 311/68 9360−4ＣＣ０７Ｄ 311/68 335/06 9455−4Ｃ 335/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハリソン，ボイド，エル. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州シンシナチランスフォードドライブ 9628 (72)発明者ステメリック，デビッド，エム. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州フェアフィールドカールスバッドコート 5598

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中Ａは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｑ₁は、-OR又は-NR₁R₂であり；ここでＲは水素又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、そしてＲ₁とＲ₂はそれぞれ独立に水素又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから成る群から独立に選択される、１〜３個の置換基であり、Ｙは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物のIL-1作用を抑制する医薬の製造に於ける用途。２．炎症病の処置の為の請求項１に記載の用途。４．インシュリン依存性糖尿病の処置の為の請求項１に記載の用途。５．アテローム性動脈硬化症の治療又は予防の為の請求項１に記載の用途。６．敗血性ショックの治療又は予防の為の請求項１に記載の用途。７．肺線維症の処置の為の諸求項１に記載の用途。８．リウマチ様関節炎の処置の為の請求項１に記載の用途。９．式〔式中Ａは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｑ₂は、-OR₃又は-NR₁R₂であり、ここでＲ₃は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル基であり、Ｒ₁とＲ₂はそれぞれ独立に水素、又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であるが、ただし、1)ＡがNHである時は、Ｒ₃ はＣ₁ではないこと、2)ＡがNHでＺがバラ-メチルである時は、Ｙは7-メトキシ、6-メトキシ、5,8-ジメトキシではないこと、及び、3)ＡがNHでＺが水素でＲ₃ がエチルである時は、Ｙは5-エチル-7-ブロモではないこと、を条件とし、Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁ 〜Ｃ₄アルコキシから独立に選択される、１〜３個の置換基であり、Ｙは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物。 10．5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸メチルエステルである請求項１に記載の化合物。 11．5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸ブチルエステルである請求項９に記載の化合物。 12．5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルエステルである請求項９に記載の化合物。 13．5,7-ジクロロ-4-[ベンゼンスルホニルイミノ]-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸-Ｎ-メチルアミドである請求項９に記載の化合物。 14．４-[ベンゼンスルホニルイミノ]]-4H-クロメン-2-カルボン酸メチルエステルである請求項９に記載の化合物。 15．4-[ベンゼンスルホニルイミノ]]-4H-チオクロメン-2-カルボン酸メチルエステルである請求項９に記載の化合物。 16．請求項１に記載の化合物の有効量を、製薬上受入れられる担体と混合して含む製剤組成物。