JPH09506347A - ハロゲンアリール置換金属錯体、この錯体を含有する薬剤、診断を目的とするその使用、及び錯体及び薬剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は原子番号12，13，20−31，39−42，44−50または57−83の元素のイオン及び下記式（Ｉ）で表わされるハロゲン含有錯体形成リガンドを含む新規金属錯体と、この錯体を含む薬剤と、NMR−及び／またはレントゲン診断、特に肝臓のレントゲン診断を目的とするこの薬剤の使用と、これら錯体及び薬剤の製法に係わる： ただしＲ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｚ¹，Ｚ²，Ｚ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²またはＶ³は多様な意味内容を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ハロゲンアリール置換金属錯体、この錯体を含有する薬剤、診断を目的とするそ の使用、及び錯体及び薬剤の製法 本発明は請求の範囲に特徴を記述されている対象、即ち、新規のハロゲンアリ ール置換金属錯体、この錯体を含有する薬剤、診断を目的とするその使用、及び 錯体及び薬剤の製法に係わる。 造影剤は現代の診断に不可欠の補助手段であり、造影剤を使用しなければ診断 できない疾病が多い。造影剤は例えばレントゲン、放射線または超音波診断また は磁気共鳴断層撮影のようなあらゆる診断領域に使用される。 好ましい診断方法は何よりも先ず診断すべき疑問点に応じて選択されるが、医 師が利用できる装置上の可能性によっても決定される。従って、特に核スピン断 層撮影は高い技術とコストを必要とするためレントゲン診断のような他の診断方 法ほど普及してはいない。 適当な造影剤の選択も診断すべき疑問点に応じて異なる。即ち、特定の課題に 対する造影剤の適性は特に器官内での造影剤の（濃縮）分布傾向によって決定さ れる。 装置技術だけでなく造影剤の面でも大きい進歩が達成されているが、すべての 疑問点の診断に好適な解決策は未だ実現していない。 即ち、種々の造影方法と併用してあらゆる徴候に適応する造影剤は存在しない 。具体的には、肝臓診断に適したレントゲン造影剤は今のところ開発されていな い。 レントゲン診断においてはレントゲン透過性が高く、全体的にも局所的にも毒 性が低く、水溶性にすぐれている点でトリヨードベンゾル系の造影剤が高い評価 を得ている。 このような化合物は例えばEP 0 105 725やEP 0 015 867に記述されている。し かし、これらの化合物は肝臓において造影に充分な濃縮度を持たない。 レントゲン造影剤としての化合物の有用性は器官における濃縮性向だけでなく 、主として診断用放射線領域における化合物中の元素の質量吸収係数の大きさに よって決定されるから、ヨード含有化合物と共に元素番号の大きい元素の金属錯 体も好適である。このような化合物はNMR診断の分野で広く使用されている。一 般的には例えばヨーロッパ特許0 071 564に記述されているような金属錯体がそ れである。 国際公開（WO）93/16375はアミド結合を介してヨード置換芳香族化合物に結合 している金属錯体を記述している。これらの化合物は造影剤を併用してのみNMR −診断だけでなくレントゲン診断の遂行を可能にする。この２つの造影方法を組 合わせることは多くの場合、多様な表示内容を得、特定の疾病を高い信頼度で確 認する上で有利である。ただし、製造例を検討して明らかになったことであるが 、これらの化合物は肝臓のレントゲン診断に必要な濃縮度を示さない。 肝臓専用のNMR造影剤がEP 0 405 704に記述されている。この造影剤は錯体に 金属が含まれているから原理的にはレントゲン診断にも適しているはずである。 実験例を検討した結果、動物実験では高い投与量（濃度：１Ｍ／ｌ、用量：0.5m mol Gd／kg静脈内投与）にもかかわらず、レントゲン撮影において充分なコント ラストは得られなかった。レントゲン診断において、安全間隔を許容できない程 度に縮めて投与して初めて充分な造影効果が得られる。 本発明の目的は特に肝臓のレントゲン診断に適した極めて消化し易く、かつ水 溶性の造影剤を提供することにある。 この目的は本発明によって達成される。 原子番号12，13，20−31，39−42，44−50または57−83の元素の少なくとも１ つのイオンと下記式（Ｉ）で表わされるハロゲン含有錯体生成配位子を含有する 金属錯体がNMR−及び／またはレントゲン診断用の造影剤、好ましくはレントゲ ン診断、特に肝臓のレントゲン診断のための造影剤の製造に極めて好適であると の所見を得た。即ち： ただし、上記式（Ｉ）中、 Ｒ¹が水素原子、カルボン酸残基、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆ ，−Ｃ₁₅−アリール−、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、その際前 記残基は場合により１−５個のヒドロキシ及び／または１−２個のカルボキシ基 で置換及び／または１−４個の酸素原子によって中断されたされているか、又は Ｒ₁は一般式（II）または（III）、即ち、 −CO−NR⁴R⁵ （II） −CH₂−NR⁶−CO−Ｒ⁷ （III） で表わされる残基であり、上記式（II）及び（III）中、Ｒ⁴，Ｒ⁵はそれぞれ独 立に水素原子、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆−Ｃ₁₅、−アリール −、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基でり、これらの残基は場合により１−５ 個のヒドロキシ基、１−２ 個のカルボキシ基及び／または１−４個の酸素原子を含むか、またはＲ⁴がＲ⁵と 共に窒素原子のほか場合により酸素原子、アシル化されたもう１つの窒素原子ま たはスルホニル基を含み、場合により１−３個のヒドロキシ基で置換された５ま たは６−環を形成し、 Ｒ⁶が水素原子、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリー ル−、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、その際前記残基は場合によ り１−４個のヒドロキシ基、１−２個のカルボキシ基及び／または１−２個の酸 素原子を含むか、またはＲ⁶がＲ⁷と共に、窒素原子及びカルボニル基のほか場合 により酸素原子、アシル化されたもう１つの窒素原子またはスルホニル基を含み 、場合により１−３個のヒドロキシ基で置換された５または６−環を形成し、 Ｒ⁷が水素原子、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリー ル−、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、その際前記残基は場合によ り１−２個のヒドロキシ基またはカルボキシ基を含むか、またはＲ⁷がＲ⁶と共に 窒素原子及びカルボニル基のほか場合により酸素原子、アシル化されたもう１つ の窒素原子またはスルホニル基を含み、場合により１−３個のヒドロキシ基で置 換された５または６−環を形成し、 Ｒ²，Ｒ³がそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル残基、Ｃ₆−Ｃ₁₅− アリール残基、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、前記残基は場合に より１−５個のヒドロキシ基で置換され及び／または１−４個の酸素原子で中断 されるか、またはＲ²がＲ³と共にトリメチレンまたはテトラメチレン基を形成す るか、またはＵ¹（Ｕ²）の意味を有するかであり、 Ｚ¹，Ｚ²，Ｚ³がそれぞれ独立にヒドロキシ基または残基−NR¹⁷−Ｕ’であり 、該式中Ｒ¹⁷は水素原子、メチル−またはメトキシ エチル基であり、Ｕ¹，Ｕ¹’，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²及びＶ³がそれぞれ互いに独立に水 素原子または一般式（IV）、即ち、 で表わされるハロゲン化芳香族残基であり、上記式（VI）において、 Ｒ⁸，Ｒ⁹が互いに独立に基−NR⁶−CO−Ｒ⁷及び／またはＣ₁−Ｃ₁₅−アルキル −、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリール、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基を除いてＲ¹と同 じ意味を有し、 Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹が互いに独立にハロゲン原子または水素原子であり、 Ｘがハロゲン原子または一般式（Ｖ）、即ち、 （α）−(CH₂)_p−(C₆H₄)_n−(Ｌ)_m−Ｒ¹²−（β） （Ｖ） で表わされる架橋結合であり、 ＹがＲ⁹または上記一般式（Ｖ）で表わされる架橋結合であり、 上記一般式（Ｖ）中 ｍ，ｎ，ｐが互いに独立に数字０または１であり、 Ｌが酸素原子、イオウ原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン残基、基＞Ｓ＝０，＞SO₂ またはＲ⁴が上記意味内容を有するとして基＞NR⁴であり、 Ｒ¹²は直接結合、カルボニル基、カルボキシル基、−CO-NR¹⁸−，−NR¹⁸−CO −，−NH-CS−、またはCS−NH−基であって、これらの基中Ｒ¹⁸は水素原子、直 鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリール、またはＣ₇−Ｃ₁₅ −アラルキル残基を意味 しそしてこの残基は場合により１−４個のヒドロキシ基、１−２個のカルボキシ 基及び／または１−２個の酸素原子を含み、またはＲ¹²は場合によりカルボニル 基及び／またはアミノ基を含む直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル残基であり、 位置（α）がジエチレントリアミンペンタ酢酸構造と結合し、位置（β）がハ ロゲン化芳香族化合物と結合しており、 ＸがハロゲンならＹが式（Ｖ）で表わされる架橋結合であり、そしてＸが式（ Ｖ）で表わされる架橋結合ならＲ⁹であり、 残基Ｒ²，Ｒ³，Ｚ¹，Ｚ²，Ｚ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²、またはＶ³の少なくとも １つが一般式（IV）で表わされる残基であるかまたはこれを含み、必要なら上記 元素の金属イオンの錯化合に必要でない遊離カルボキシ基が無機及び／または有 機塩基またはアミノ酸塩として、下記条件の少なくとも１つに従って存在する： 下記条件は次の通りである； Ｒ⁸及び／またはＲ⁹がアリール残基を含み、及び／または Ｚ¹及び／またはＺ²が、置換基Ｒ²，Ｒ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²、またはＶ³の 少なくとも１つが水素原子でない場合に、一般式（IV）の残基であり、及び／ま たは Ｚ³が式（IV）で表わされる完全置換芳香族化合物を含む場合、Ｚ¹及び／また はＺ²が式（IV）で表わされる完全芳香族化合物を含まず、及び／または すべての置換基Ｒ²，Ｒ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²、及びＶ³が水素原子である場 合、残基Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰またはＲ¹¹が水素原子であり、及び／またはＲ⁸及び／ またはＲ⁹が直接結合していないカルボン酸を含む残基である。 本発明の錯体は金属イオンとして好ましくはマンガン（II）−、鉄（III）− 、鉄（II）−、プラセオジム（III）−、ネオジム（III） −、サマリウム（III）−、ジスプロシウム（III）−、イッテルビウム（III） −またはビスマス（III）−イオン、特にガドリニウム（III）−イオンを含む。 本発明の錯体はハロゲン原子として塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好 ましくは臭素原子、またはヨウ素原子、特にヨウ素原子を含む。 式（IV）で表わされる好ましいハロゲン化芳香族化合物はトリヨウ化芳香族化 合物、即ち、Ｘ，Ｒ¹⁰及びＲ¹¹がヨウ素であり、Ｒ⁸及びＲ⁹がそれぞれ独立に水 素原子、基−OH，−COOH，−Ｏ−CH₂−CH（OH）−CH₂−OH，−Ｏ−CH₃，−Ｏ−C H₂−CH₃，−CO−NH−CH(CH₂OH)−(CHOH−CH₂OH)，−CO-NR⁴−CH−(CH₂OH)₂，−N R⁶−CO−CH₂OH，−CO−NR⁴−CH₂−CH₂OH，−CO-NH₂，−Ｎ(CH₃)−CO−CH₃，−NH −CO−CH₃，−CO−NH−CH₃，−Ｎ(CH₃)−CO−(CH₂)₂COOH，−CO−Ｎ−(C₂H₅)₂， −CO−Ｎ(CH₃)−CH₂−COOH，−CO−NH−(CH₂)₁₀−COOH，−CO−NH−CH₂−C₆H₄− OEtまたは基−CO−Ｎ(CH₃)−CH₂−CH（OH）−CH₂−OHであり、Ｙが式（Ｖ）で表 わされる架橋結合である芳香族化合物である。 式（Ｖ）の好ましい架橋結合は残基の１つＵがハロゲン化芳香族残基であるな らば基−CH₂−，−CH₂−C₆H₄−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，− CH₂−Ｏ−CO−，−CH₂−NH−CO−，−CH₂−CO−NH−，−CH₂−C₆H₄−Ｏ−CH₂−C O−NH−，−CH₂−Ｏ−CO−NH−，−CH₂−NH−CO−NH−，−NH−CO−，−NH−CO −CH₂−であり、 Ｚがハロゲン化芳香族残基であるならば基−NH−CH₂−CO−NH−，−NHCH₂CH₂ −CO−NH−またはNHCH₂CH₂−NH−CO−であり、 Ｖがハロゲン化芳香族残基であるならば基−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，−CH₂−Ｏ −CO−NH−またはCH₂−NH−CO−NH−である。 特に好ましいのはＵ¹が一般式（IV）の残基である錯塩、即ち、ポリアミノカ ルボン酸のエチレンブリッジをハロゲン化芳香族化合物で置換され、かつＺがヒ ドロキシ基であるような化合物である。 残基Ｒ¹としてはメチル−、エチル−、プロピル−、イソ−プロピル−、ブチ ル−、第３ブチル残基のような直鎖または分枝残基が考えられるが、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄−アルキル−及びヒドロキシアルキル残基、例えば、ヒドロキシメチル残 基のほか、アルコキシアルキル残基、例えば、メトキシメチル残基が好ましい。 残基Ｒ²，Ｒ³としてはＲ¹と同じ残基が考えられるが水素原子が好ましい。 肝臓のレントゲン診断には分子中の遊離カルボキシル基（即ち、上記元素番号 の元素の金属イオンの電荷平衡に必要でないカルボキシル基）が遊離酸または無 機及び／または有機塩基またはアミノ酸の塩として存在するイオン結合型錯体が 好ましい。 無機塩基の好適な陽イオンは例えばリチウム−、カリウム−、カルシウム−、 マグネシウム−及び特にナトリウムイオンである。有機塩基の好適な陽イオンは 特にエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ， Ｎ−ジメチルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカミンのような第１，第２また は第３アミンのイオンである。アミノ酸の好適な陽イオンは例えばリシン、アル ギニン及びオルニチンのイオンである。 本発明の錯塩の調製は多様な方法で行うことができる。これら多様な方法及び それに必要な原料化合物は原理的には当業者に公知である。従って、原理的には 公知の錯体または錯体形成物質と同様に適当な溶媒中で反応性のハロゲン化芳香 族化合物を反応性の錯体形成物質と反応させることによって調製することができ る。好ましい合成方法の選択はハロゲン化芳香族化合物とポリアミノポリカルボ ン酸との内の所期の結合点に従って行われる。次いで錯体を３つのグループに分 割すればよい。即ち、ハロゲン化芳香族化合物はポリアミノポリカルボン酸の Ｉ）カルボン酸−（酢酸−）残基のα−炭素原子、 II）アルキレン−（エチレン−）ブリッジまたは III）カルボン酸基 と結合できる。 グループＩの錯体形成物質または錯体はヨーロッパ特許出願EP 0 230 893に記 載されているのと同様の方法で調製することができる。錯体形成物質の調製に広 く使用できる合成方法を以下に例示する。 即ち、下記一般式（VI）で表わされるクロル酢酸誘導体を下記一般式（VII） で表わされるポリアミンと反応させることにより先ず下記一般式（VIII）で表わ される化合物を得る： ただしＲ¹³は一般式（IV）で表わされる所要のハロゲン化芳香族残基または場合 によっては未だハロゲン化されていない前段階におけるこの残基である。 上記一般式（VIII）の化合物を公知の態様でハロゲン酢酸エステル、好ましくは ブロモ酢酸エステルと反応させ、次いで−もし所要芳香族化合物の前段階なら− 公知の態様でハロゲン化し、場合によっては存在するエステル基または保護基を 公知の態様で分離する。２個の置換基による置換も対応の化学当量で行うことが できる。 α−Ｃ−置換ポリアミノポリカルボン酸の他の製法は（例えばジエチレントリ アミンペンタ酢酸のペンタメチルエステルのような）酸で保護されたポリアミノ カルボン酸を原料とする。これを前段階の所期芳香族化合物のリチウム塩と反応 させる。対応のリチウム塩は（例えば３−ニトロ塩化ベンジル、３，５−ジニト ロ塩化ベンジル、３−ベンジルオキシ塩化ベンジルのような）ハロゲン化ベンジ ルをTHF／ヘキサン中でリチウムジイソプロピルアミンと反応させることによっ て得られる。カップリングに続いて、芳香族化合物を、例えば、場合によっては 存在するニトロ基をアミノ基に還元し、これを必要に応じて塩化アセチルと反応 させてアミドに変換することによって式IVで表わされる所要のハロゲン化芳香族 化合物に変換し、ベンジルオキシ残基を例えば接触水素添加によってヒドロキシ 残基に転換することができる。芳香族化合物のヨウ素置換も公知の態様で塩化水 素酸塩を媒質とする−塩化ヨウ素溶液と反応させることによって行う。ヨウ素原 子を導入する前にペンタエステルの酸保護基を塩基性溶媒中でけん化する。 ヨウ素含有ポリアミノポリカルボン酸の他の製法は下記一般式（ ＸＸIII）で表わされ、第１アミノ基が保護された形で（例えばモノベンジルア ミンとして）存在することもあるα−アミノ酸誘導体を原料とする。 このアミノ基を式（ＸＸIV）： で表わされるアルキル化剤で、次いで−場合によっては存在する保護基を分離し たのち−式（ＸＸＶ）： で表わされるアルキル化剤で窒素原子を置換する。上記式において、Nfは例えば 塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸メタンまたはスルホン酸トルエンであり、Ｒ¹⁴ は例えば低級アルキル−、アリール−、アラルキル−またはトリアルキルシリル 基のような酸保護基であり、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²，Ｖ³，Ｚ¹， Ｚ²及びＺ³の意味内容はすでに述べたのと同じである。 従ってα−Ｃ−置換ポリアミノポリカルボン酸を調製するための 合成は例えば３−アミノフェニルアラニンのようなフェニルアミノ酸を原料とす る。これを先ず公知の態様でハロゲン化し、次いで酸基をエステルとして保護す る。こうして得られた中間生成物を２つの当量のＮ，Ｎ−ビス〔（ベンジルオキ シカルボニル）−メチル〕−２−ブロモメチルアミンと反応させる。酸保護基の 分離する前に必要な場合芳香族化合物の置換基を所要の残基に転換する。 グループIIの錯体形成物質の調製はヨーロッパ（EP）特許 0 405 704及びドイ ツ（DE）特許 43 02 289に記載の方法と同様の方法で行うことができる。即ち、 例えば一般式（IX）： で表わされる公知の化合物（DE 37 10 730及びこれに引用されている文献）を原 料とする。上記一般式（IX）において、Ｒ¹⁴，Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³の内容はすでに 述べた通りであり、フェノールOH基は下記式（Ｘ）で表わされる所要のハロゲン 化芳香族化合物（またはその前段階、例えばハロゲン化ベンジル）の反応性の形 と反応し合う： ただしＲ⁸’，Ｒ⁹’，Ｒ¹⁰’及びＲ¹¹’は所要の基Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰及びＲ¹¹また はこれらの前段階を表わす。基Ｒ⁸’，Ｒ⁹’，Ｒ¹⁰’及びＲ¹¹’が所要の基の前 段階である限り、所要の基はこれらから発光する。酸保護基Ｒ¹⁴は原則として芳 香族化合物のハロゲン化に先立って例えば加水分解、水素化分解またはアルカリ けん化 der Org．Chemie(Houben Weyl)，Bd．XV/1，4 Aufl．1974，S 315ff〕。この反 応に特に好ましいｔ−ブチルエステルを分離するには反応条件は酸性でも水性ア ルカリ性でもよい。 一般式（IX）の化合物において、芳香基も公知の態様で例えば、−塩化ヨウ素 によってヨウ化することができる。場合によってはフェノール−OH基はハロゲン 化アルキル／水素化ナトリウムで公知の態様でエーテル化することができる。酸 保護基の分離はすでに述べた態様で行われる。 本発明の方法のもう１つの実施態様も式（Ｘ）で表わされるハロゲン含有塩素 置換芳香族化合物を原料とし、これを部分保護グリセリンと反応させて先ず式（ ＸＩ）で表わされる対応のジヒドロキシプロピルオキシ−化合物に変換させる： 次いで１つのヒドロキシ基を部分保護し、残りのヒドロキシ基を活性化したのち 式（ＸＩ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させて一般式（ＸII）で表わされ る対応のアジド−化合物に変換する： ただしＲ¹⁵は例えばベンジル基のような保護基である。OH−保護基Ｒ¹⁵を分離し 、その結果得られるヒドロキシ基、例えばメタンスルホン酸エステルを活性化し たのち、先ず対応のエチレンジアミンと反応させ、次いで例えばトリフェニルフ ォスフィンで公知の態様で還元させて式（ＸIII）の化合物を得る： これを公知の態様でブロモ酢酸エステルと反応させて対応のペンタ 酸を得る。例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによって酸保護基を分離し 、基Ｒ⁸’，Ｒ⁹’，Ｒ¹⁰’及びＲ¹¹’から所要の基Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰及びＲ¹¹を形 成したのち、所要の錯体形成物質を得る。 グループIIの錯体形成物質を調製するもう１つの方法は下記一般式（ＸIV）の 酸保護ポリアミノカルボン酸誘導体を原料とする： これを下記一般式（ＸＶ）のイソシアナート化合物と反応させて対応のウレタン を得る： 一般式（ＸIV）の化合物中のヒドロキシ基を例えばＮ−クロロスクシニミドと 反応させて下記式（ＸVI）で表わされる対応の塩化物を得ることもできる： 次いでこれを公知の態様で下記式（ＸVII）で表わされる所要ハロゲン化芳香 族化合物のうちの反応性の化合物（例えばヒドロキシ−またはカルボキシ基含有 化合物）と反応させて対応のエーテルまたはエステルを得る： 酸保護基Ｒ¹⁴の分離は上述した態様で行われる。上記式（ＸVII）において、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰及びＲ¹¹の内容はすでに述べた通りであり、Ｙ’はOH−またはCOOH 基である。 一般式（ＸVI）の化合物をアジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応させて 対応のアジド化合物を得、これを公知の態様で還元させてアミノ化合物を得るこ ともできる。次いでこれを ａ）式（ＸＶ）のイソシアナート化合物と反応させて対応の尿素誘導体を得る か、または ｂ）式（ＸVIII）のハロゲンベンゾイルクロリドと反応させて対応のアミドを 得る： 本発明の方法のさらに他の実施態様では式（ＸIX）のアミノエチルアルコール を原料とする： ただしＲ¹⁶はアミノ保護基、好ましくはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ¹³ ’は所要芳香族化合物の非ハロゲン化前段階、または反応の後期段階において 所要のハロゲン化芳香族化合物が結合される“リンカー（Linker）”を意味する 。アミノエチルアルコールを公知の態様で例えば塩化メタンスルホン酸、塩化ト ルエンスルホン酸または無水トリフルオロ酢酸と反応させて先ず対応のメシレー ト、トシレートまたはトリフレートを得、次いで場合によっては置換されている エチレンジアミンと反応させる。Ｒ¹³’が一般式IVの所要芳香族化合物の非ハロ ゲン化前段階である場合には、例えば−塩化ヨウ素でヨウ素化し、“リンカー” なら所要芳香族化合物（またはその非ハロゲン化前段階）のうちの反応性の化合 物と反応させる。 次いでアミノ保護基を分離し、ハロゲン酢酸エステルと反応させて所要のアミ ノ酸（錯体形成物質）を得る。 グループIIIの錯体形成物質、即ち、芳香族残基がアミド結合の形でポリアミ ノポリカルボン酸のカルボン酸基と結合する錯体形成物質はDE 42 32 925に記述 されているのと同様の方法で調製できる。即ち、例えば所要のペンタカルボン酸 の活性化されたカルボキシ基の一部をアミド基に変換することによって錯体形成 物質を調製することができる。この方法には当業者に公知の合成方法、例えば、 一般式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）の無水酸を一般式（ＸＸII）のハロゲン化芳香 族化合物と反応させて本発明のアミドを得る： ただしＲ⁸’，Ｒ⁹’，Ｒ¹⁰’及びＲ¹¹’は所要の基Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰及びＲ¹¹また はその前段階であり、Ｑは一般式（Ｖ）のリンカーの残基である。一般式（ＸＸ II）の芳香族化合物の調製は例えばドイツ特許（DE）25 23 567 に記述されてい る。 残基 H₂N−Ｑとしては、例えば H₂N−CH₂−CO−NH−，H₂N−NH−CO−NH−，H₂ N−CH₂CH₂−CO−NH−，H₂N−NH−CO−CH₂CH₂−，H₂N−CH₂CH₂−NH−CO−またはH₂ N−CH₂CH₂−Ｎ(CO-CH₃)−基が挙げられる。 この反応は液相中で行われる。適当な反応媒は水、双極性非プロトン性溶媒、 例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル 、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどや これらの混合物である。反応温度は約−80℃から160℃、好ましくは20℃から80 ℃までである。反応時間は0.5時間から７日間、好ましくは１時間から36時間ま での間である。 一般式（ＸＸ）で表わされる無水酸の調製は公知の方法で、例えば米国特許 3 ,660,388またはDE 16 95 050に開示されているピリジン中で、無水酢酸を調製す る方法に従って行うことができる。ただし場合によってはジメチルホルムアミド やジメチルアセトアミドのような適当な溶媒中のカルボジイミドによって入念に 脱水を行うことが好ましい。式（ＸＸＩ）で表わされる無水酸の調製はJ．Pharm ．Sci.，68（1979）194に記載されている。 種々の製法に使用されるハロゲン化芳香族化合物は公知であるか、もしくは公 知のものから生成させることができる。即ち、例えばドイツ公開公報DE 29 28 4 17に記載されているヨウ素化芳香族化合物は例えばチオニルクロリドと反応させ ることによって容易に酸塩化物含有芳香族化合物を生成させることができる。例 えばM．Sovak ；Radiocontrast Agents，Handbook of Experimental Pharmacology Vol 73(198 4)，Springer Verlag，Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo またはヨーロッパ特 許EP 0 015 867に記載されているようなその他の芳香族残基も調製可能である。 ヨーロッパ特許（EP）0 055 689、ドイツ特許（DE）10 03 743、ヨーロッパ特 許（EP）0 073 75またはヨーロッパ特許（EP）0 118 347に記載されてように対 応の塩素−または臭素化合物も調製可能である。 例えばグループIIIの酢酸置換化合物の調製に必要なアミノ基含有芳香族化合 物はDE 25 23 567に記載の化合物と同様の方法で得られる。 上述したグループＩ−IIIの錯体形成物質から本発明の金属錯体を調製するに は、ヨーロッパ特許 0 071 564、ヨーロッパ（EP）特許 0 130 934及びドイツ（ DE）特許 34 01 052に開示されているように元素番号12，13，20−31，39−42， 44−50または57−83の元素の金属酸化物または金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、 炭酸塩、塩化物または硫酸塩）を水及び／または低級アルコール（メタノール、 エタノール、イソプロパノール及び／またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど ）に溶解または懸濁させ、当量の錯体形成物質の溶液または懸濁液と反応させる ことによって行われる。 必要なら酸性団の酸性水素原子を無機及び／または有機塩基またはアミノ酸の 陽イオンで置換してもよい。 塩基としては例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの無機塩基（例えば 水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）及び／または有機塩基、特に第１、第２、第 ３アミン、例えばエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ−メチル− 及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、さらには塩基性アミノ酸、例えばリシン、ア ルギニン、オ ルニチンなどが挙げられる。 中性錯化合物を調製するには例えば中性点に達するだけの量の所要塩基の水溶 液または懸濁液に酸性錯塩を添加すればよい。得られた溶液を真空乾燥で濃縮す る。多くの場合、形成された中性塩を、水と混合可能な溶媒、例えば、低級アル コール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、低級ケトン（アセ トンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト キシエタンなど）を添加することによって沈殿させ、分離させ、純粋な結晶を得 るのが好ましい。反応混合物の錯形成段階において所要の塩基を添加すれば製造 工程を短縮できる利点がある。 酸性錯化合物は多数の遊離酸性基を含有しているから、無機及び有機の陽イオ ンを対イオンとして含有する中性混合塩を調製するのが有利である。 そのためには例えば錯体形成酸の水性懸濁液または溶液を中心イオンを供給す る元素の酸化物または塩及び中和に必要な量の半分の有機塩と反応させ、得られ た錯塩を分離し、必要なら精製し、次いで完全に中和させるため必要量の無機塩 基と混合すればよい。塩基添加の順序は逆でもよい。 本発明の他の対象は本発明の化合物の少なくとも１つを含む薬剤である。 本発明はこの薬剤の製法にも係わり、その特徴は水に溶かした常磁性錯塩を薬 剤に通常使用される添加剤及び安定剤で経口または非経口投与に適した形態、即 ち、錯塩濃度が１ないし1500mMol／ｌ、好ましくは10ないし1000mM／ｌとなるよ うにすることにある。溶液中のハロゲン含有量は10ないし400mg／mlである。得 られた薬剤を必要に応じて殺菌する。ハロゲン含有量及び診断目的に応じて原則 として１−300mlを投与する。 好適な添加剤は例えば生理的に安全なバッファ（例えばトロメタミン）、少量 の錯体形成物質（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸）または、必要ならば 塩化ナトリウムのような電解質またはアスコルビン酸のような酸化防止剤である 。 経口投与などのため本発明の薬剤を水または生理的食塩水に懸濁させるか溶解 させたければ、薬剤に単数または複数の佐剤（例えばメチルセルロース、ラクト ース、マンニット）及び／または界面活性剤（例えばレシチン、Tweens（商標） 、Myrj（商標））及び／または調味用の香料（例えば芳香油）を混入する。 原理的には本発明の診断剤は錯塩を分離しなくても調製できる。いかなる場合 にも、本発明の塩及び塩溶液が錯化していない有毒な金属イオンを事実上含有し ないようにキレート形成に特別な注意が必要である。 そのためには例えば製造過程においてキシレノールオレンジのようなカラーイ ンジケータを利用する対照滴定によって安全を確保すればよい。従って、本発明 は錯化合物及びその塩の製法にも係わる。分離された錯塩の洗浄も安全対策であ る。 本発明のその他の対象については請求の範囲にその特徴を記述した。 本発明の物質は新しい診断技術における造影剤に課せられる多様な条件を満た すものである。本発明の化合物及びこれを原料とする薬剤の特徴は下記の通り： − レントゲン線に対する高い吸収係数、 − 診断の安全性を確保するのに必要なすぐれた身体に対する軽負担性、 − 身体に与える異物量を極力少なくするのに必要な高い効力、 − すぐれた水溶性（特にレントゲン造影剤として使用するのに必 要な高濃度溶液の調製を可能にする。従って、循環の容積負担が軽減される。） 、 − 低い粘性、 − 低い浸透性、 − 充分な排泄速度。 本発明の造影剤は試験管内だけでなく生体内でも極めて高い安定性を有するか ら、造影剤が完全に排泄されるまでに錯体と共有結合していない−それ自体有害 な−イオンが放出されたり、交換されたりすることはない。 常磁性金属イオンの存在においてレントゲン診断に必要な領域中で上昇する高 い水溶性を有するだけでなく、本発明の錯化合物が従来の造影剤を使用する場合 よりもはるかに波長の短いレントゲン線で診断することを可能にし、軟放射線は 硬放射線よりもはるかに顕 me Stuttgart 1980)だけに患者の線被曝が著しく軽減され、これによって本発明 の化合物はレントゲン診断に積極的に貢献する。 硬レントゲン線の領域において本発明の造影剤は充分な吸収能力を有するから 、ディジタル減算技法（高真空管電圧を必要とする）に特に好適である。 特に強調すべきことは本発明の造影剤のすぐれた生体内分布性向である。これ により先ず従来のレントゲン造影剤投与量（ハロゲン含有量：50−400 mg／ml； 投与量0.1−１ml／kg体重）で肝臓領域に関して高度の診断データを作成するこ とが可能になる。 従って、本発明の錯化合物は0.5mmol／kgの投与量だけで肝臓の最適コントラ ストを可能にする。図１上方の写真は造影剤を投与する前のラットの肝臓を示す 。下方の写真は例1d）に従って調製された本発明の化合物0.5mmol／kgを注射し て10分後のラット肝臓を示 す。他の点では全く同じ条件下で（4s）−４−（４−エトキシベンジル）−３， ６，９−トリス（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン ジカルボン酸のガドリニウム錯体の二ナトリウム塩（EP 0 405 704；例8c）を投 与したあとの撮影結果では肝臓の診断に利用できるようなコントラストは見られ ない。上方の写真は造影剤投与前の肝臓を示す。 図３は（造影剤の有効性を示す尺度と考えることのできる）経時的な濃度上昇 を本発明の化合物（例1d）とヨーロッパ（EP）特許 0 405 704の化合物（例8c） との比較で示す。図から明らかなように、診断時間全体に亘って本発明の化合物 はラット肝臓に極めて高い濃度値を示している。最大値は本発明の物質の場合は 60ハウンズフィールド単位（HU）であるのに対し、対照的物質では僅かに15HUで ある。この実験は各物質を0.5mmol／kgずつ静脈注射後、雌ラット（体重＝200− 280ｇ）に対するSomatonプラスVD31(実験パラメータ：層厚＝２mm、真空管電圧 ／電流＝120 kV/290mA)で行われた。 国際公開（WO）93/16375に記載されている錯体も肝臓については造影に必要な 濃縮を示さない。即ち、WO 93/16375の例１の異性体である１，13−ビス−〔５ −（プロピオン−３−イルアミド）−２，４，６−トリヨードソフタル酸−ビス −（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−ジアミド〕−４，７，10 −トリス−（カルボキシメチル）−（２，１２−ジオキソ）−１，４，７，10， 13−ペンタトリアザデカンのガドリニウム錯体（例17ｂ）はほぼ完全に腎臓へ排 出された。総量の1.3％だけが他の経路を通って体外へ排泄された。撮影中に錯 体のこの1.3％が完全に肝臓中に濃縮しているとしても、この量では造影効果に 必要な用量をはるかに下回ることになる。この実験は雌ラット（体重90−110ｇ ）に0.27mmol／ kgの化合物17ｂ）を静脈注射したのちに行われた。蛍光Ｘ線分析により血液、尿 、糞、肝臓、腎臓、脾臓、骨に含まれるヨウ素濃度を測定した。さらに、ICP− 原子発光分光分析でガドリニウム濃度をも測定した。0.32時間という半減期と分 布容積から糸球体濾過による腎臓への排出を伴なう細胞外間隙分布が明らかにな る。 元素番号21−29，42，44または57−70の元素の常磁性金属イオンを含有する本 発明の造影剤はレントゲン診断だけでなくNMR−診断にも使用できる。この二重 特性でその用途は一段と広くなる。即ち、本発明の造影剤は特定の疾病の多様な 徴候を発見して信頼度の高い診断を下すのにレントゲン診断とNMR−診断の組合 わせが必要な場合特に有益である。例えば腫瘍手術や放射線治療のあと再発疑惑 がある場合がその例である。この場合、双方の診断に同じ位好適な造影剤を使用 することによって二重投与による患者に対する身体的負担を軽減することができ る。 上記錯化合物は診断剤に新しい可能性を開拓するものである。 下記の例は本発明の内容を詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を 限定するものではない。 例１ ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−〔 ４−（２，４，６−トリヨ−ドベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカ ルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）２，４，６−トリヨード塩化ベンジルの製造 41.6ｇ（80.1mmol）の３−アミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジル(Col lection Czechoslov．Chem．Commun．［Vol．41］1976)を416mlの氷酢酸中に懸 濁させ、40mlの濃硫酸に6.08ｇ（88.1mmol）の亜硝酸ナトリウムを懸濁させた液 と撹拌下に少量ずつ混合す る。冷却することによって反応濃度を25℃に維持する。30分後、416ml のメタノ ール中に12ｇの銅粉を懸濁させた液に反応量を添加し、室温において窒素発生が 終るまで撹拌する。次いでこの懸濁液を10℃に冷却し、濾過し、残留物を30分間 に亘って300mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に撹拌し、この懸濁液を濾 過する。濾液を真空中で蒸発させ、残留物を水と共に撹拌し、濾過し、真空乾燥 させる。粗生成物を高温アセトニトリル中で活性炭と共に撹拌し、次いで濾過し 、濾液を０℃に冷却し、沈殿を起こさせる。この沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥 させる。 収量：29.8ｇ（73.8％）明るいベージュ色の固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 16.67 Ｈ 0.80 Cl 7.03 Ｉ 75.50 実測値：Ｃ 16.82 Ｈ 0.95 Cl 7.14 Ｉ 75.41 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキシカルボニル メチル）−４−〔４−（２，４，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕 −ウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル 15.6ｇ（20.0mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ トキシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ウンデカンジ カルボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）を０℃のテトラヒド ロフラン中で660mg(22.0mmol)の80％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液と混合する 。これに例1a）の方法で調製した２，４，６−トリヨード塩化ベンジルを12.4ｇ （22.0mmol）添加し、３時間撹拌する。次いでこの溶液を水と混合し、テトラヒ ドロフランを蒸溜し、ジエチルエーテルで水性イマルジョンを抽出する。有機相 を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮する。 シリカゲル60（Merck）を吸着媒、ヘキサン／酢酸メチルエステル／トリエチ ルミアミンを展開液として残留物をクロマトグラフィー処理し、生成物分画を蒸 発濃縮し、真空乾燥させる。 収量：22.8ｇ（91.2％理論収量）黄色の油状 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 46.20 Ｈ 5.82 Ｉ 30.51 Ｎ 3.37 Ｏ 14.10 実測値：Ｃ 46.37 Ｈ 5.93 Ｉ 30.44 Ｎ 3.35 ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −〔４−（２，４，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカン ジカルボン酸 例1b）の方法で調製した第３ブチルエステル22.8ｇ（18.3mmol）を250mlのト リフルオロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌する。次いでこの溶液を第３ブチ ルメチルエーテルと混合し、沈殿物を吸引濾過し、第３ブチルメチルエーテルで 洗浄し、真空中で40℃において五酸化リン上で乾燥させる。粗生成物を水と混合 して撹拌し、濾過し、真空乾燥させる。 収量：15.4ｇ（86.8％理論収量）明るいベージュ色の固体 （水を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 34.77 Ｈ 3.33 Ｉ 39.36 Ｎ 4.34 Ｏ 18.19 実測値：Ｃ 34.63 Ｈ 3.56 Ｉ 39.28 Ｎ 4.38 ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −〔４−（２，４，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカン ジカルボン酸 例1c）の方法で調製したペンタ酸11.8ｇ（12.2mmol）を118mlの水に懸濁させ た液を2.21ｇ(6.1mmol)の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する。 次いでミクロビュレットを利用して24.4mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１時 間撹拌する。この溶液に0 .5ｇの活性炭を添加したのち２時間撹拌し、濾過する。濾液を凍結乾燥すると無 色の固体が得られる。 収量：13.1ｇ（91.8％理論収量） （水を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 28.86 Ｈ 2.34 Ｉ 32.67 Ｎ 3.61 Ｏ 15.10 Gd 13.49 Na 3.95 実測値：Ｃ 28.66 Ｈ 2.43 Ｉ 32.70 Ｎ 3.49 Gd 13.28 Na 4.16 例２ ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−〔 ４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジルオキ シ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯 体 ａ）Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジル 42.5ｇ（79.7mmol）の３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジ ル(Collection Czechoslov．Chem．Commun．［Vol．41］1976)を180ml のＮ，Ｎ −ジメチルアセトアミドに溶解させ、氷冷下に１滴ずつ13.7ml(191.3mmol)の塩 化アセチルと混合する。約０℃で30分間撹拌したのち、室温で12時間撹拌し、暗 褐色の溶液を撹拌しながら水に導入する。沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥する。 収量：44.6ｇ（99.6％理論収量）明るいベージュ色の固体 （水を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 20.88 Ｈ 1.58 Cl 6.16 Ｉ 66.17 Ｎ 2.43 Ｏ 2.78 実測値：Ｃ 20.98 Ｈ 1.69 Cl 6.04 Ｉ 66.18 Ｎ 2.52 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキ シカルボニルメチル）−４−〔４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４ ，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸−ジ −第３ブチルジエステル 15.6ｇ（20.0mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ トキシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカ ルボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）を鉱油に懸濁させた66 0mg(22.0mmol)の80％水素化ナトリウム懸濁液とテトラヒドロフラン中で０℃に おいて混合する。この混合物に例2a）の方法で調製した化合物12.66ｇ（22.0mmo l）を添加し、３時間撹拌する。次いでこの溶液を水と混合し、テトラヒドロフ ランを蒸溜し、水性イマルジョンをジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で 洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲル60(Merck)を吸着媒とし、 ヘキサン／酢酸メチルエステル／トリエチルアミンを展開液として残留物をクロ マトグラフィー処理し、生成物分画を蒸発させ、真空乾燥する。 収量：23.5ｇ（89.2％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 46.45 Ｈ 5.89 Ｉ 28.87 Ｎ 4.25 Ｏ 18.49 実測値：Ｃ 46.63 Ｈ 5.96 Ｉ 28.72 Ｎ 4.18 ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −〔４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジル オキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸 例2b）で述べた第３ブチルエステル21.9ｇ（16.6mmol）を250mlのトリフルオ ロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌する。次いでこの溶液をジエチルエーテル と混合し、沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４℃、真空中で５ 酸化リン上で乾燥させる。 粗生成物を水と共に撹拌し、濾過し、真空乾燥させる。 収量：16.2ｇ（94.1％理論収量）明るいベージュ色の固体 （水を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 35.86 Ｈ 3.59 Ｉ 36.67 Ｎ 5.40 Ｏ 18.49 実測値：Ｃ 35.73 Ｈ 3.75 Ｉ 36.81 Ｎ 5.41 ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −〔４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジル オキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸 例2c）の方法で調製したペンタ酸14.8ｇ（14.3mmol）を150mlの水に懸濁させ た液を2.58ｇ（7.13mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する 。次いでミクロビュレットを利用して28.5mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１ 時間撹拌する。80℃で0.8ｇの活性炭を添加したのち、この溶液を２時間撹拌し 、濾過する。この濾液を蒸発させると無色の固体が得られる。 収量：16.4ｇ（93.3％理論収量） （水を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.11 Ｈ 2.61 Ｉ 30.79 Ｎ 4.53 Ｏ 15.53 Gd 12.72 Na 3.72 実測値：Ｃ 30.00 Ｈ 2.82 Ｉ 30.58 Ｎ 4.67 Gd 12.79 Na 3.82 例３ ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−｛４− 〔Ｎ−（３−カルボキシプロピニル）−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨ ードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカンジカルボン酸の三ナトリウム塩 のガドリニウム錯体 ａ）Ｎ−（５−オキサ−１，４−ジオキソヘプチル）−３−メチ ルアミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジル 200mlの無水ジオキサンに53.3ｇ(100mmol)の３−メチルアミノ−２，４，６− トリヨード塩化ベンジルを加え無湿状態で撹拌した懸濁液（Collection Czechos lov．Chem．Commun．［Vol．41］1976）に24.7ｇ(150mmol)のコハク酸塩化モノ エチルエステルを室温で添加する。沈着物を還流させながら薄層クロマトグラフ ィーにはっきりした溶離が見えなくなるまで何時間も煮沸し、次いで蒸発させ、 残留物をジクロルメタンに導入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で溶媒抽出す る。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち有機相を蒸発させ、残留物を酢酸 エチルエステル／第３ブチルメチルエーテルから再結晶させる。 収量：58.4ｇ（88.3％理論収量）無水固形物 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 25.42 Ｈ 2.29 Cl 5.36 Ｉ 57.56 Ｎ 2.12 Ｏ 7.26 実測値：Ｃ 25.31 Ｈ 2.49 Cl 5.43 Ｉ 57.50 Ｎ 2.17 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキシカルボニル メチル）−４−｛４−〔Ｎ−（５−オキサ１，４−ジオキソヘプチル）−３−メ チルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカ ンジカルボン酸 15.6ｇ（20.0mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ トキシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカ ルボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）をテトラヒドロフラン 中で０℃において660mg(22.0mmol)の80％水素化ナトリウム鉱油懸濁液と混合す る。これに例3a）の方法で調製した14.55ｇ（22.0mmol）の化合物を添加し、３ 時間撹拌する。次いでこの溶液を水と混合する。テトラヒドロフラ ンを蒸溜し、水性イマルジョンをジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲル60(Merck)を吸着媒 とし、ヘキサン／酢酸メチルエステル／トリエチルアミンを展開液として残留物 をクロマトグラフィー処理し、生成物分画を蒸発させ、真空乾燥する。 収量：22.9ｇ（81.6％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 47.02 Ｈ 5.95 Ｉ 27.10 Ｎ 3.99 Ｏ 15.94 実測値：Ｃ 46.86 Ｈ 6.13 Ｉ 26.98 Ｎ 3.84 ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−｛ ４−〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−３−メチルアミノ−２，４，６− トリヨードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカンジカルボン酸 例3b）で述べたヘキサエステル20.4ｇ（14.5mmol）を100mlのメタノールに溶 解させ、87mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合する。還流させながら約２時間煮沸し 、真空中でメタノール蒸溜し、100mlの水を添加したのち、60℃でさらに２時間 撹拌する。中濃度の塩酸によってpHを１−２に調製すると無色沈殿が現われ、こ れを吸引濾過して真空乾燥する。 収量：15.3ｇ（90.0％理論収量）無色固形物 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 36.15 Ｈ 3.59 Ｉ 34.72 Ｎ 5.11 Ｏ 20.43 実測値：Ｃ 36.23 Ｈ 3.65 Ｉ 34.58 Ｎ 5.05 ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−｛ ４−〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−３−メチルアミノ−２，４，６− トリヨードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカンジカルボン酸 例3c）の方法で調製したヘキサ酸14.1ｇ（12.9mmol）を150mlの水に懸濁させ た液を2.33ｇ（6.43mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する 。次いでミクロビュレットを利用して38.6mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１ 時間撹拌する。この溶液に0.8ｇの活性炭を添加して２時間撹拌し、濾過する。 濾液を凍結乾燥処理して無色固形物を得る。 収量：16.3ｇ（96.4％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.11 Ｈ 2.53 Ｉ 28.92 Ｎ 4.26 Ｏ 17.01 Gd 11.94 Na 5.24 実測値：Ｃ 30.01 Ｈ 2.64 Ｉ 28.88 Ｎ 4.34 Gd 11.86 Na 5.02 例４ ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸のガドリ ニウム錯体、二ナトリウム塩 ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸 7.8ｇ（10mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブト キシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカル ボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）を100mlのトリフルオロ 酢酸に溶解させ、室温で1.5時間撹拌する。次いでジエチルエーテルで希釈し、 沈殿物を吸引濾過する。ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空乾燥する。粗生 成物を水に溶解させ、活性炭で処理する。濾過した溶液を繰返えし凍結乾燥する ことによって残留トリフルオロ酢酸を除去する。 収量：4.0ｇ（80.1％理論収量）無色凍結乾燥物 （溶媒含有量を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 50.50 Ｈ 5.85 Ｎ 8.41 Ｏ 35.24 実測値：Ｃ 50.68 Ｈ 5.99 Ｎ 8.25 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸 例4a）で得たフェノール3.2ｇ(6.4mmol)を50mlの水に懸濁させ、中和点に達す るまで固形水酸化ナトリウムと混合する。混合物を50℃で撹拌し、5.7ml(14.1mm ol)の40％塩酸−塩化ヨウ素溶液を滴下し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄する 。 収量：4.15ｇ（86％理論収量）淡黄色固体 （溶媒含有量を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 33.57 Ｈ 3.62 Ｉ 33.78 Ｎ 5.59 Ｏ 23.43 実測値：Ｃ 33.71 Ｈ 3.86 Ｉ 33.41 Ｎ 5.65 ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）ウンデカンジカルボン酸 例4b）で得たジヨードフェノール3.0ｇ（4mmol）を25mlの無水テトラヒドロフ ラン中で、0.792ｇ（26.4mmol）の80％水素化ナトリウム鉱油懸濁液と混合する 。この懸濁液に4.1ｇ（26.4mmol）のヨウ化エチルを添加し、この反応混合物を 室温で６時間撹拌する。次いで30mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、蒸発乾燥さ せ、残留物を水溶液の形で回収する。この水溶液を濃塩酸で酸性化し、沈殿物を 吸引濾過し、水で洗浄する。精製のため粗生成物をエタノールから再結晶させる 。 収量：2.35ｇ（75.4％理論収量）無色の結晶 （溶媒含有量を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 35.45 Ｈ 4.01 Ｉ 32.57 Ｎ 5.39 Ｏ 22.58 実測値：Ｃ 35.59 Ｈ 3.94 Ｉ 32.39 Ｎ 5.23 ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸のガ ドリニウム錯体 例4c）から得たペンタカルボン酸1.75ｇ(2.2mmol)を55mlの水に懸濁させ、60 ℃で407mg（1.1mmol）の酸化ガドリニウムと混合する。４時間後、透明溶液を活 性炭で処理する。次いでセルロース膜フィルタで濾過し、凍結乾燥する。 収量：1.95ｇ（94.9％理論収量）無色の凍結乾燥物 （溶媒含有量を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 29.59 Ｈ 3.02 Gd 16.84 Ｉ 27.19 Ｏ 18.85 実測値：Ｃ 29.64 Ｈ 3.25 Gd 16.66 Ｉ 26.93 ｅ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸のガ ドリニウム錯体、二ナトリウム塩 例4d）で述べた錯塩1.5ｇ(1.6mmol)を120mlの水に溶解させ、ミクロビュレッ トを利用して3.2mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液と混合する。凍結乾燥の結果、無色の 凍結乾燥物質の形で二ナトリウム塩が得られる。 収量：1.55ｇ（99％理論収量）無色の凍結乾燥物質 （溶媒含有量を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 28.26 Ｈ 2.68 Gd 16.09 Ｉ 25.96 Ｎ 4.30 Na 4.70 Ｏ 18.00 実測値：Ｃ 28.03 Ｈ 2.91 Gd 15.86 Ｉ 25.72 Ｎ 4.09 Na 4.45 例５ ４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジルオ キシメチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチ ル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオク ソラン−４−イル）−メトキシメチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン 例2a）の方法で調製された化合物20.0ｇ（36.3mmol）と、5.8ｇ（43.6mmol） の２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセリンと、0.41ｇ(1.8mmol)のＮ−ベンジ ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル塩化アンモニウムと4.1ｇ（72.7mmol）の機械練り 水酸化カリウムを35mlのトルエン中で６時間に亘って還流下に加熱する。次いで 有機相を分離し、飽和食塩水で溶媒抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。 濾過し、濾液を蒸発させて油状残留物を得、トルエン／酢酸エステルを展開液と し、シリカゲルを吸着媒としてクロマトグラフィー処理する。生成物画分を蒸発 させて無色油状物質を得、これを真空乾燥させる。 収量：21.3ｇ（87.2％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 28.64 Ｈ 3.00 Ｉ 56.73 Ｎ 2.09 Ｏ 9.54 実測値：Ｃ 28.60 Ｈ 3.09 Ｉ 56.72 Ｎ 2.11 ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピルオキ シ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン 例5a）の方法で調製した化合物20.2ｇ（30.1mmol）を、60mlのエタノールと10 mlの濃硫酸から成る混合物に導入する。30℃で12時間撹拌したのち、この沈着物 をジクロルメタンに導入し、有機相を先 ず濃食塩水で、次いで濃炭酸水素ナトリウムで溶媒抽出する。有機相を無水硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲル60(Merck )を吸着媒、ジクロロメタン／メタノールを展開液としてクロマトグラフィー処 理する。生成物分画を蒸発させて無色油状物質を得、これを真空乾燥させる。 収量：16.9ｇ（89.2％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 24.75 Ｈ 2.56 Ｉ 60.34 Ｎ 2.22 Ｏ 10.14 実測値：Ｃ 24.86 Ｈ 2.69 Ｉ 60.12 Ｎ 2.34 ｃ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロ キシプロピルオキシ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン 例5b）で調製した化合物15.2ｇ（24.1mmol）を150mlのジクロルメタン中でア ルゴン下で撹拌し、先ず4.0ml(28.9mmol)のトリエチルアミンと、次いで０℃で １滴ずつ3.47ｇ（26.5mmol）のシアン化ベンゾイルと混合する。０℃で12時間撹 拌したのち、沈着物をジクロルメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で 溶媒抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残 留物をシリカゲル60(Merck)を吸着媒、ジクロルメタン／メタノールを展開液と してクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発させて無色油状物質を得る 。 収量：13.9ｇ（78.4％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 32.68 Ｈ 2.74 Ｉ 51.79 Ｎ 1.91 Ｏ 10.88 実測値：Ｃ 32.54 Ｈ 2.88 Ｉ 51.83 Ｎ 1.74 ｄ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（３−ベンゾイルオキシ−２−メタン スルホニルオキシプロピルオキシ）メチル〕−２，４ ，６−トリヨードアニリン 例5c）で得た化合物13.4ｇ（18.2mmol）を80mlのジクロルメタン中でアルゴン 雰囲気下で撹拌し、先ず3.0ml(21.9mmol)のトリエチルアミンと、次いで０℃で １滴ずつ1.56ml(20.1mmol)の塩化メタンスルホン酸と混合する。３時間以内に反 応温度を室温まで上昇させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で溶媒抽出する。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油状残留物をシリカ ゲル60(Merck)を吸着媒とし、ジクロルメタンを展開液としてクロマトグラフィ ー処理し、生成物分画を蒸発させ、残留物を真空乾燥させる。 収量：12.8ｇ（86.2％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 31.02 Ｈ 2.73 Ｉ 46.82 Ｎ 1.72 Ｏ 13.77 Ｓ 3.94 実測値：Ｃ 31.20 Ｈ 2.89 Ｉ 46.67 Ｎ 1.83 Ｓ 4.02 ｅ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（３−ベンゾイルオキシ−２−アジド プロピルオキシ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン 例5d）で得た化合物11.8ｇ（14.5mmol）を50mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド中で2.83ｇ（43.5mmol）のアジ化ナトリウムと一緒に85℃で１時間に亘ってア ルゴン雰囲気下で撹拌する。次いで真空蒸発させ、ジクロルメタン／飽和炭酸水 素ナトリウムで残留物を溶媒抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濾過し、真空蒸発させる。 収量：10.2ｇ（92.1％理論収量）黄色の泡状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 31.60 Ｈ 2.52 Ｉ 50.09 Ｎ 7.37 Ｏ 8.42 実測値：Ｃ 31.59 Ｈ 2.63 Ｉ 49.87 Ｎ 7.49 ｆ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２−アジド−３−ヒドロキシプロピ ルオキシ）メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン 例5e）で得た化合物9.58ｇ（12.6mmol）を60mlのメタノールに溶解させる。40 mlの２Ｎ苛性ソーダを添加したのち、50℃の浴温度で１時間撹拌し、冷却後、２ Ｎ塩酸で中和する。真空中でメタノールを蒸留し、残留物をジクロルメタンと飽 和炭酸水素ナトリウム溶液とに配分する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過し、蒸発させ、シリカゲル60(Merck)でクロマトグラフィー処理し、生 成物分画を真空蒸発させた。 収量：7.47ｇ（90.3％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 23.80 Ｈ 2.31 Ｉ 58.04 Ｎ 8.54 Ｏ 7.32 実測値：Ｃ 23.92 Ｈ 2.50 Ｉ 57.85 Ｎ 8.6 ｇ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２−アジド−３−メタンスルホニル オキシプロピルオキシ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン 例5f）で得た7.22ｇ（11.0mmol）のヒドロキシ化合物を例5d）に述べた条件下 で対応のメシル酸塩に変換する。 収量：7.46ｇ（92.4％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 22.91 Ｈ 2.33 Ｉ 51.86 Ｎ 7.63 Ｏ 10.90 Ｓ 4.37 実測値：Ｃ 23.01 Ｈ 2.58 Ｉ 51.63 Ｎ 7.75 Ｓ 4.49 ｈ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−（６，９−ジアザ−４−アジド−２−オ キサノニル）−２，４，６−トリヨードアニリン，ジヒドロクロライド 例5g）に述べたメシル酸塩7.21ｇ（9.82mmol）を50mlのメタノールに溶解させ 、150mlの１，２−ジアミノエタンを添加したのち、15時間に亘って室温で撹拌 する。次いで沈着物を蒸発させジクロルメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液と に配分する。水性相をジクロルメタンで複数回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を第３ブチルメチルエーテ ル／メタノールに吸収させ、濃塩酸でpH２に調整すると無色沈殿物が現われる。 これを分離し、真空乾燥させる。 収量：7.33ｇ（96.8％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 23.37 Ｈ 3.01 Ｉ 49.38 Ｎ 10.90 Ｏ 4.15 Cl 9.20 実測値：Ｃ 23.28 Ｈ 3.22 Ｉ 49.39 Ｎ 11.02 Cl 9.37 ｉ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−（４−アミノ−６，９−ジアザ−２−オ キサノニル）−２，４，６−トリヨードアニリン，トリヒドロクロライド 例5h）で得たジヒドロクロライド7.04ｇ（9.13mmol）をジオキサン／水の４： １混合液に吸収させ、12.0ｇ（45.7mmol）のトリフェニルホスフィンと混合する 。沈着物を室温で３日間アルゴン雰囲気下で撹拌し、有機溶媒を揮発させ、沈殿 物を濾過する。沈殿物を２Ｎ塩酸で洗浄し、濾液全体を蒸発させ、残留物をメタ ノール／第３ブチルメチルエーテルから再結晶させる。 収量：6.12ｇ（85.8％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 23.05 Ｈ 3.35 Ｉ 48.71 Ｎ 7.17 Ｏ 4.10 Cl 13.61 実測値：Ｃ 23.28 Ｈ 3.60 Ｉ 48.49 Ｎ 7.43 Cl 13.88 ｊ）４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジ ルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボニルメチル ）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル 例5i）で得たトリヒドロクロライド5.98ｇ（7.65mmol）を60mlのＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド中でアルゴン雰囲気下の室温で撹拌し、10.6ｇ（76.5mmol）の 炭酸カリ及び7.46ｇ（38.3mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルと混合する 。12時間撹拌したのち、濾過し、真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステル及 び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に配分する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲル60(Merck)を吸着媒、ヘキサン／酢 酸エチルエステルを展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸 発させて黄色油状物質を得る。 収量：8.94ｇ（98.5％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 41.50 Ｈ 5.52 Ｉ 32.08 Ｎ 4.72 Ｏ 16.18 実測値：Ｃ 41.52 Ｈ 5.73 Ｉ 31.96 Ｎ 4.68 ｋ）４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジ ルオキシメチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシ メチル）−ウンデカンジカルボン酸 例5j）で述べたペンタエステル8.50ｇ（71.6mmol）を例ｃ）に述べた条件下で 対応のペンタ酸に導入する。 収量：（無水の物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 31.20 Ｈ 3.46 Ｉ 39.56 Ｎ 5.82 Ｏ 19.95 実測値：Ｃ 31.25 Ｈ 3.66 Ｉ 39.42 Ｎ 5.83 ｌ）４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジ ルオキシメチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシ メチル）−ウンデカンジカルボン酸 例5k）で得たペンタ酸5.69ｇ（6.19mmol）を例1d）に述べた条件下で酸化ガド リニウムと錯化合させ、対応の二ナトリウム塩に変換する。 収量：6.81ｇ（94.8％理論収量）無色凍結乾燥物質 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 25.88 Ｈ 2.43 Ｉ 32.81 Ｎ 4.83 Ｏ 16.55 Gd 13.55 Na 3.96 実測値：Ｃ 25.94 Ｈ 2.61 Ｉ 32.78 Ｎ 4.85 Gd 13.44 Na 4.00 例６ １，19−ビス−（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨードフェニル）−７， 10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２，５，15，18−テトラオクソ−１， ４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン、ガドリニウム錯体、二ナトリ ウム塩 ａ）１，19−ビス−（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨードフェニル）− ７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２，５，15，18−テトラオクソ− １，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン 11.42ｇ（20mmol）の３−グリシルアミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸 （DE 2523567）を加熱下に60mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させる 。室温で6.9mlのトリエチルアミン及び 3.6ｇ（10mmol）のＮ，Ｎ−ビス−〔２，６−ジオクソモルフォリノ）エチル〕 −グリシンと混合し、この反応混合物を室温で15時間撹拌する。次いで蒸発乾燥 させ、残留物を水に導入し、濃塩酸で酸性化する。沈殿物を吸引濾過し、水で洗 浄する。粗生成物をシリカゲルRP18によるクロマトグラフィー処理して精製する 。 収量：9.5ｇ（63％理論収量）無色固体 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 25.60 Ｈ 2.22 Ｉ 50.73 Ｎ 6.53 Ｏ 13.18 実測値：Ｃ 25.53 Ｈ 2.35 Ｉ 50.52 Ｎ 6.29 ｂ）１，19−ビス−（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨードフェニル）− ７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２，５，15，18−テトラオクソ− １，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン、ガドリニウム錯体、二ナ トリウム塩 例6a）で得た配位子7.2ｇ（48mmol）を50mlの水に懸濁させ、50−60℃で1.74 ｇ(4.8mmol)の酸化ガドリニウムと少しずつ混合する。錯化合が完了したら１Ｎ 苛性ソーダ溶液でpH値を７に調整し、濾過し、この水溶液を凍結乾燥する。 収量：7.6ｇ（93％理論収量）無色の凍結乾燥物 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 22.62 Ｈ 1.66 Gd 9.25 Ｉ 44.81 Ｎ 5.77 Na 2.71 Ｏ 13.18 実測値：Ｃ 22.43 Ｈ 1.85 Gd 9.07 Ｉ 44.71 Ｎ 5.63 Na 2.49 例７ １，19−ビス−｛３−〔（10−カルボキシデシル）−カルバモイル〕−２，４ ，６−トリヨードフェニル｝−７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２ ，５，15，18−テトラオクソ−１，４， ７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン、ガドリニウム錯体、二ナトリウム ａ）（３−アミノアセチルアミド）−Ｎ−（10−カルボキシデシル）−２，４ ，６−トリヨード安息香酸アミド 10.9ｇ（15mmol）の３−フタルイミドアセチルアミノ−２，４，６−トリヨー ド安息香酸アミド（DE 2523567）を60mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解 させ、80℃で1.98ｇ（16mmol）の11−アミノウンデカン酸と反応させる。反応混 合物をこの温度で32時間撹拌し、塩酸塩から濾別する。濾液を蒸発乾燥させ、残 留物を40mlの水に懸濁させ、4.5ｇ（90mmol）の含水ヒドラジンと反応させる。6 5℃で３時間撹拌したのち、反応混合物を冷却し、沈殿物を吸引濾過する。生成 物を充分な水で洗浄し、この固体を50℃で真空乾燥させる。 収量：9.8ｇ（87％理論収量）淡黄色結晶 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 34.73 Ｈ 4.05 Ｉ 40.77 Ｎ 6.75 Ｏ 13.71 実測値：Ｃ 34.90 Ｈ 3.92 Ｉ 40.68 Ｎ 6.51 ｂ）１，19−ビス−｛３−〔（10−カルボキシデシル）−カルバモイル〕−２ ，４，６−トリヨードフェニル｝−７，10，13−トリス−（カルボキシメチル） −２，５，15，18−テトラオクソ−１，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノ ナデカン 例7a）で得たアミン8.75ｇ（11.6mmol）を例6a）と同様に2.14ｇ（６mmol）の Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−（２，６−ジオクソモルフォリン）エチル〕グリシンと反 応させ、同様にRP18によるカラムクロマトグラフィー処理で精製する。 収量：17.4ｇ（80％理論収量）淡黄色固体 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 34.73 Ｈ 4.05 Ｉ 40.77 Ｎ 6.75 Ｏ 13.71 実測値：Ｃ 34.90 Ｈ 3.92 Ｉ 40.68 Ｎ 6.51 ｂ）１，19−ビス−｛３−〔（10−カルボキシデシル）−カルバモイル〕−２ ，４，６−トリヨードフェニル｝−７，10，13−トリス−（カルボキシメチル） −２，５，15，18−テトラオクソ−１，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノ ナデカン、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩 例7b）から得た配位子15ｇ（８mmol）を例6b）と同様に2.9ｇ（８mmol）の酸 化ガドリニウムと錯化合させ、１Ｎ苛性ソーダ溶液で二ナトリウム塩に変換させ る。 収量：15.6ｇ（95％理論収量）無色凍結乾燥物 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 31.40 Ｈ 3.42 Gd 7.61 Ｉ 36.86 Ｎ 6.10 Na 2.23 Ｏ 12.39 実測値：Ｃ 31.28 Ｈ 3.63 Gd 7.56 Ｉ 36.61 Ｎ 5.89 Na 1.97 例８ ４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノメチル ）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４− メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）２，４−ジメチル−４−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリ ン 40.8ｇ(316mmol)の２，４−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ リン（J．Nys und J．Libeer，Bull．Soc．Chim．Belg.，65，377(1956)）を窒 素雰囲下、０℃で400mlのジクロルメタン及び52.5ml(379mmol)のトリエチルアミ ン中で撹拌し、39.8ｇ( 347mmol)のメタンスルホクロリドと１滴ずつ混合する。３時間以内に反応温度を 室温まで上昇させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で生成物を溶媒抽出する。有機 相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。 収量：58.5ｇ（89.4％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 40.57 Ｈ 6.32 Ｎ 6.76 Ｏ 30.88 Ｓ 15.47 実測値：Ｃ 40.49 Ｈ 6.48 Ｎ 6.83 Ｓ 15.30 ｂ）４−（２，５−ジアザペンチル）−２，４−ジメチル−２−オキサゾリン 、二塩化水素酸塩 例8a）で得られた36.7ｇ(177mmol)の化合物を100mlのメタノールに溶かした溶 液を291ml(4427mmol)の１，２−ジアミノエタンに滴下する。反応混合物を50℃ で３時間、さらに室温で12時間撹拌する。次いで生成物を真空中で完全に蒸発さ せる。残留物をメタノールに溶かした溶液を０℃において濃塩酸でpH1.5に調整 する。沈殿したエチレンジアミン−ジヒドロクロリドを濾別する。濾液に第３ブ チルメチルエーテルを滴下すると無色の沈殿物が形成され、これを吸引し、真空 乾燥する。 収量：38.2ｇ（88.4％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 39.35 Ｈ 7.84 Ｎ 17.21 Ｏ 6.55 Cl 29.04 実測値：Ｃ 39.40 Ｈ 7.78 Ｎ 17.09 Cl 29.11 ｃ）２−アミノ−４，７−ジアザ−２−メチルヘプタン−１−オール、トリヒ ドロクロリド 例8b）に説明したジヒドロクロリド30.8ｇ(126mmol)を150mlのエタノールに加 える。31mlの濃塩酸を添加したのち還流下に４時間煮沸する。冷却後生成物を真 空中で濃縮し、300mlのイソプロパノ ールに導入する。沈殿物を吸引し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗 浄し、真空乾燥する。 収量：29.6ｇ（91.4％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 28.08 Ｈ 7.86 Ｎ 16.38 Ｏ 6.24 Cl 41.45 実測値：Ｃ 28.23 Ｈ 7.95 Ｎ 16.46 Cl 41.19 ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボ ニルメチル）−４−ヒドロキシメチル−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ −第３ブチルエステル 60mlの水に51.2ｇ(369mmol)の炭酸カリを溶かした溶液に例8c）で得たトリヒ ドロクロリド18.9ｇ（73.7mmol）を添加する。強く撹拌しながら60mlのテトラヒ ドロフランに溶かした60.0ml（369mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルを 添加し、60℃で６時間撹拌する。冷却後酢酸エチルエステル及び水を添加し、溶 媒抽出する。水性相を酢酸エチルエステルで繰返えし抽出する。有機相全体を硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させる。 収量：52.2ｇ（98.8％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 60.23 Ｈ 9.41 Ｎ 5.85 Ｏ 24.51 実測値：Ｃ 60.11 Ｈ 9.62 Ｎ 5.67 ｅ）４−クロロメチル−４−メチル−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキ シカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザ−ウンデカンジカルボン酸−ジ− 第３ブチルエステル 例8d）で得たアルコール22.3ｇ（31.0mmol）を100mlのジクロロメタンに溶か した溶液を8.91ｇ（34.0mmol）のトリフェニルフォスフィンと混合し、０℃に冷 却したのち4.54ｇ（34.0mmol）のＮ−クロロスクシミドと混合する。０℃で２時 間撹拌したのち、200mlの ジエチルエーテルと混合し、固形分を分離し、除去する。エーテル相を蒸発させ 、残留物をシリカゲル60(Merck)を吸着媒、ヘキサン／酢酸エチルエステル（２ ：１）を展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を真空蒸発処理 して黄色の油状物質を得る。 収量：18.7ｇ（81.7％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 58.72 Ｈ 9.03 Cl 4.81 Ｎ 5.71 Ｏ 21.73 実測値：Ｃ 58.68 Ｈ 9.23 Cl 4.98 Ｎ 5.64 ｆ）３，６，９−トリアザ−４−アジドメチル−３，６，９−トリス−（第３ ブチルオキシカルボニルメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ−第 ３ブチルエステル 例8e）で得た塩化物18.6ｇ（25.3mmol）を70mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ドに溶かした溶液を4.92ｇ（75.8mmol）のアジ化ナトリウムと混合し、50℃で６ 時間撹拌する。次いで真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステルと飽和炭酸水 素ナトリウムとに配分する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、 蒸発させて黄色の油状物質を得る。 収量：18.2ｇ（97.0％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 58.20 Ｈ 8.95 Ｎ 11.31 Ｏ 21.73 実測値：Ｃ 58.15 Ｈ 8.72 Ｎ 11.18 ｇ）４−アミノメチル−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ ブチルオキシカルボニルメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ−第 ３ブチルエステル 例8f）で得たアジ化物18.0ｇ（24.2mmol）を180mlのエタノールに溶かした溶 液に0.90ｇのパラジウム／活性炭混合物（10重量％パ ラジウム、Degussa社製）を添加したのち、水素雰囲下で、水素吸収が観察され なくなるまで強く撹拌する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空蒸発させる。 収量：17.4ｇ（99.9％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 60.31 Ｈ 9.56 Ｎ 7.82 Ｏ 22.32 実測値：Ｃ 60.22 Ｈ 9.78 Ｎ 8.03 ｈ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノメ チル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカル ボニルメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル 例8g）で得たアミン17.2ｇ（24.0mmol）を70mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ ドに溶かした溶液を3.99mmol（28.8mmol）のトリエチルアミン及び15.2ｇ（26.4 mmol）の３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（H ．Priewe et al.，Chem．Ber．87，651(1954)）と混合し、室温で６時間撹拌す る。次いで真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステルと飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液とに配分し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後、濾液を蒸 発させ、シリカゲル60(Merck)を吸着媒、ヘキサン／酢酸エチルエステル（３： １）を展開液として残留物をクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発さ せて黄色油状物質を得る。 収量：27.9ｇ（92.6％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 43.04 Ｈ 5.78 Ｉ 30.32 Ｎ 5.58 Ｏ 15.29 実測値：Ｃ 43.21 Ｈ 5.86 Ｉ 30.19 Ｎ 5.63 ｉ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノメ チル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス −（カルボキシメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸 例8h）に述べたペンタエステル26.6ｇ（21.2mmol）を例1c）に述べた条件下で 対応のペンタ酸に変換する。 収量：19.5ｇ（94.4％理論収量）淡いベージュ色の固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.79 Ｈ 2.32 Ｉ 39.04 Ｎ 7.18 Na 3.92 Ｏ 19.69 実測値：Ｃ 30.98 Ｈ 2.40 Ｉ 38.84 Ｎ 7.24 Na 4.04 ｊ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル−アミノ メチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル） −４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 例8i）に述べたペンタ酸18.8ｇ（19.3mmol）を例1c）に述べた条件下で表題の 化合物に変換する。 収量：20.7ｇ（91.5％理論収量）無色固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 25.59 Ｈ 2.32 Gd 13.50 Ｉ 32.44 Ｎ 5.97 Na 3.92 Ｏ 16.36 実測値：Ｃ 25.64 Ｈ 2.40 Gd 13.29 Ｉ 32.27 Ｎ 6.08 Na 4.04 例９ ４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシメチル ）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４− メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシメ チル）−４−メチル−３，６，９−トリス−（第３ブ チルオキシカルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸 −ジ−第３ブチルエステル 例8e）に述べたクロロ化合物14.7ｇ（20.0mmol）を31mlのＮ，Ｎ−ジメチルア セトアミドに溶かした溶液を、３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード安 息香酸(Wallingtord et al.，J．Am．Chem．Soc．74，4365(1952))16.9ｇ（29.9 mmol）を50mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした溶液に加える。この反 応混合物を80℃で６時間撹拌したのち真空蒸発させ、酢酸エチルエステル及び飽 和炭酸水素ナトリウム溶液で溶媒抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し、蒸発させ、シリカゲル60(Merck)を吸着剤、ヘキサン／酢酸エステル （３：１）を展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発させ ると淡いベージュ色の油状物質が残る。 収量：18.0ｇ（71.9％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 43.01 Ｈ 5.59 Ｉ 30.29 Ｎ 4.46 Ｏ 16.55 実測値：Ｃ 43.11 Ｈ 5.84 Ｉ 30.42 Ｎ 4.48 ｂ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシメ チル）−４−メチル−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチ ルオキシ−カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸 例9a）に述べたペンタエステル17.7ｇ（14.1mmol）を例1d）に述べた条件下に 対応のペンタサンに変換する。 収量：12.7ｇ（92.7％理論収量）明るいベージュ色の固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.76 Ｈ 3.20 Ｉ 39.00 Ｎ 5.74 Ｏ 21.30 実測値：Ｃ 30.81 Ｈ 3.20 Ｉ 38.90 Ｎ 5.77 ｃ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル−オキシ メチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル） −４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 例9b）に述べたペンタ酸9.26ｇ（9.48mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件で 表題化合物に変換する。 収量：9.88ｇ（88.7％理論収量）無色固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 25.14 Ｈ 2.29 Ｉ 33.21 Ｎ 4.89 Ｏ 16.75 Gd 13.71 Na 4.01 実測値：Ｃ 25.13 Ｈ 2.38 Ｉ 33.11 Ｎ 4.93 Gd 13.67 Na 4.11 例10 ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−メ チル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルオキシ メチル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボ ニルメチル）−４−メチル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリ ヨードフェニルオキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエス テル 例8e）に述べた塩素化合物18.9ｇ（25.7mmol）を35mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセ トアミドに溶かした溶液を室温において16.3ｇ（30.8mmol）の３−ヒドロキシ− ２，４，６−トリヨードベンゾエ酸−メチルアミド（P．L．Conturior，Ann．Ch im II 10（1938）559）及び1.72ｇ（30.8mmol）の水酸化カリウムを30mlのＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に添加する。この反応混合物を60℃ で ８時間撹拌したのち真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステル及び飽和炭酸水 素ナトリウムで溶媒抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、 蒸発させ、残留物を、シリカゲル60(Merck)を吸着剤、ヘキサン／酢酸エチルエ ステル（３：１）を展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸 発させたのち明るいベージュ色油状物質が残る。 収量：21.9ｇ（69.4％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 43.01 Ｈ 5.82 Ｉ 30.98 Ｎ 4.56 Ｏ 15.63 実測値：Ｃ 43.20 Ｈ 5.97 Ｉ 30.72 Ｎ 4.60 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −メチル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルオ キシメチル）−ウンデカンジカルボン酸 例10ａ）に述べたペンタエステル20.6ｇ（17.0mmol）を例1c）に述べた条件下 に対応のペンサ酸に変換させる。 収量：13.9ｇ（86.3％理論収量）明るいベージュ色の固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.40 Ｈ 3.30 Ｉ 40.15 Ｎ 5.91 Ｏ 20.25 実測値：Ｃ 30.64 Ｈ 3.52 Ｉ 39.94 Ｎ 6.04 ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −メチル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルオ キシメチル）−ウンデカンジカルボン酸 例10ｂ）に述べたペンタ酸13.2ｇ（13.9mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件 下で表題化合物に変換させる。 収量：15.0ｇ（94.1％理論収量）無色の凍結乾燥物 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 25.14 Ｈ 2.29 Ｉ 33.21 Ｎ 4.89 Ｏ 16.75 Gd 13.72 Na 4.01 実測値：Ｃ 25.13 Ｈ 2.38 Ｉ 33.11 Ｎ 4.93 Gd 13.67 Na 4.11 例11 Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕 −エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニンの 二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニン、塩化水素酸塩 32.5ｇ(150mmol)の３−アミノフェニルアラニン塩化水素酸塩(Jennings，J．C hem．Soc.，1957，1512)を300mlの水に溶かした溶液を50℃で撹拌しながら300ml の濃塩酸及び240mlの２Ｎ二塩化カリウムヨウ素から成る混合物を6.0ｌの水に溶 かした溶液にゆっくり滴下する。さらに3.5時間経過したのち、高温の濁った溶 液を濾過し、結晶が始まるまで真空中で濃縮する。さらに氷中で冷却し、水と共 に撹拌し、五酸化リン上で乾燥させる。 収量：50.7ｇ（67.0％理論収量）明るいベージュ色の固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 18.19 Ｈ 1.70 Ｉ 64.06 Ｎ 4.71 Ｏ 5.38 Cl 5.97 実測値：Ｃ 18.38 Ｈ 1.94 Ｉ 63.82 Ｎ 4.83 Cl 6.11 ｂ）３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニンエチルエステル塩 化水素酸塩 例11ａ）で得たアミノ酸30.8ｇ（51.8mmol）を150mlのエタノールと4.1ml(57m mol)の塩化チオニルの混合物中で還流下に10分間煮沸し、次いで室温で12時間撹 拌する。生成物を蒸発させ、残留物を 真空乾燥させる。 収量：32.3ｇ（100％理論収量）明るいベージュ色の固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 21.23 Ｈ 2.27 Ｉ 61.17 Ｎ 4.50 Ｏ 5.14 Cl 5.70 実測値：Ｃ 21.44 Ｈ 2.38 Ｉ 60.93 Ｎ 4.62 Cl 5.89 ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（ベンジルオキシカルボニ ル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−３−アミノ−２，４，６−トリヨードフ ェニルアラニンエチルエステル 例11ｂ）で得たアミン20.4ｇ（32.7mmol）と31.0ｇ（73.7mmol）のＮ，Ｎ−ビ ス−〔（ベンジルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロモメチルアミン(M． Williams und H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を50mlのアセトニ リトルに導入し、20mlの２Ｎリン酸塩バッファ溶液(pH8.0)と混合する。混合物 を室温で24時間強く撹拌し、水性のリン酸塩バッファ相を２及び８時間後に新鮮 なバッファ溶液と変換する。次いで有機相を真空蒸発させ、残留物を、シリカゲ ルを吸着媒、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３：１，0.01 ）を展開液としてクロマトグラフィー処理する生成物分画を真空蒸発させる。 収量：25.8ｇ（62.3％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 48.43 Ｈ 4.38 Ｉ 30.10 Ｎ 4.43 Ｏ 12.65 実測値：Ｃ 48.50 Ｈ 4.45 Ｉ 30.01 Ｎ 4.44 ｄ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（ベンジルオキシカルボニ ル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリ ヨードフェニルアラニルエチルエステル 例11ｃ）に述べた化合物13.7ｇ（10.8mmol）を30mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセト アミドに溶かし、1.80ml（13.0mmol）のトリエチルアミン及び0.85ml（11.9mmol ）の塩化アセチルを添加したのち室温で湿気を排除しながら撹拌する。次いで真 空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステルと炭酸水素ナトリウム溶液とに配分す る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。 収量：13.8ｇ（97.6％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 48.71 Ｈ 4.40 Ｉ 29.13 Ｎ 4.29 Ｏ 13.47 実測値：Ｃ 48.83 Ｈ 4.67 Ｉ 29.02 Ｎ 4.38 ｅ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ ノ〕−エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニ ン 例11ｄ）に述べたペンタエステル12.8ｇ（9.80mmol）を75mlのメタノールに溶 解させ、49mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合する。還流下に約２時間内煮沸し、真 空中でメタノールを蒸留する。中程度の濃度の塩酸によるpH１−２の調整により 無色沈殿物が発生させ、これを吸引濾過して真空乾燥処理する。 収量：7.80ｇ（86.7％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.09 Ｈ 3.18 Ｉ 41.46 Ｎ 6.10 Ｏ 19.17 実測値：Ｃ 30.22 Ｈ 3.31 Ｉ 41.39 Ｎ 6.17 ｆ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ ノ〕−エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニ ン 例11ｅ）に述べたペンタ酸7.42ｇ（8.08mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件 で表題化合物に変換する。 収量：8.72ｇ（96.7％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 24.75 Ｈ 2.17 Gd 14.07 Ｉ 34.10 Ｎ 5.02 Na 4.12 Ｏ 15.76 実測値：Ｃ 24.64 Ｈ 2.38 Gd 13.83 Ｉ 33.94 Ｎ 5.08 Na 3.89 例12 ２−（３−アセトアミド−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６，９− トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン 酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩 ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（メトキシカルボニルメチ ル）−ウンデカンジカルボン酸エチルエステル（JOC．55，2868，1990） 20.6ｇ（52.4mmol）のジエチレントリアミンペンタ酢酸を０℃で618ml のメタ ノールに注入し、38.2ml（0.524mol）の塩化チオニルと30分間をかけて１滴ずつ 混合する。次いでこの反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応終了後、回転蒸 発器で濃縮し、白っぽい固体を300ml のジエチルエーテルに懸濁させる。この懸 濁液を０℃で200mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、有機相を分離し、 １回につき100mlのジエチルエーテルを使用して合計３回に亘って水性相を抽出 する。抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過後蒸発させて乾燥する。生成物 をさらに１晩真空中で五酸化リンにより乾燥させる。 収量：19.7ｇ（81％理論収量）無色油状物質 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 49.24 Ｈ 7.18 Ｎ 9.07 Ｏ 34.52 実測値：Ｃ 49.37 Ｈ 7.26 Ｎ 8.85 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（メトキシカルボニルメチ ル）−２−（３−ニトロベンジル）−ウンデカンジカルボン酸 ０℃で弱いアルゴン流雰囲気下に6.64ml（47.3mmol）のジイソプロピルアミン を200mlの無水テトラヒドロフランに送入し、15分間かけて22.2ml（52mmol）の ブチルリチウム（ヘキサン中15％）と１滴ずつ混合する。次いで−78℃まで冷却 し、300mlの無水テトラヒドロフランに溶かした18.4ｇ（40mmol）のペンタエス テル（例えば12ａ）を少しずつ添加する。この温度で30分間撹拌したのち8.11ｇ （47.3mmol）の３−ニトロベンジルクロリド及び1.38ml(11.44mmol)の１，３− ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノンを180mlの 無水テトラヒドロフランに溶かした溶液を30分間かけて添加する。反応混合物を １晩放置して室温まで上昇させ、回転蒸発器で溶液を濃縮する。油状の残留物を 150mlの酢酸エチルエステル中に移し、50mlの氷水と混合する。有機相を分離し 、１回につき75mlの酢酸エステルを使用して３回に亘り水性相を抽出する。化合 した有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させて乾燥する。 粗生成物を精製するためシリカゲル60(Merck)でクロマトグラフィー処理する。 収量：13.2ｇ（55％理論収量）淡黄色油状物質 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 52.17 Ｈ 6.40 Ｎ 9.36 Ｏ 32.07 実測値：Ｃ 52.01 Ｈ 6.23 Ｎ 9.48 ｃ）２−（アミノベンジル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス− （メトキシカルボニルメチル）−ウンデカンジカルボン酸メチルエステル 例12ｂ）で得たニトロ化合物12.7ｇ（21.2mmol）のメタノール溶 液を４バールの圧力下で炭素（10％）を担体とする1.35ｇのパラジウムを加えな がら室温で水素添加する。５時間後に水素添加が終了し、触媒から濾別する。蒸 発によって乾燥させ、精製することなく次の工程に使用する。 収量：11.35ｇ（94％理論収量）無色油状物質 ｄ）２−（３−アミノベンジル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリ ス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸 例12ｃ）で得たペンタエステル10.8ｇ（19mmol）を40℃で60mlの２Ｎ苛性ソー ダ溶液でけん化する。反応終了後、溶液を酸が完全に沈殿するまで濃塩酸と混合 する。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して中性にする。生成物を１晩かけて50℃ で真空乾燥する。 収量：9.75ｇ（96％理論収量）無色固体 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 47.15 Ｈ 5.84 Cl 6.63 Ｎ 10.47 Ｏ 29.91 実測値：Ｃ 47.04 Ｈ 6.12 Cl 6.35 Ｎ 10.59 ｅ）２−（３−アミノ−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６，９−ト リアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸 9.55ｇ（18mmol）のペンタカルボン酸（例12ｄ）を50mlの水に懸濁させ、22.8 ml（56.4mmol）の40％−塩化ヨウ素塩酸溶液と１滴ずつ混合する。反応混合物を 65℃で16時間撹拌し、希釈重亜硫酸ナトリウム溶液で余剰ヨウ素を還元する。沈 殿物を吸引濾過し、水であと洗浄する。乾燥させた固体を濃縮アンモニア溶液に 移し、濾過し、濃塩酸で沈殿させる。洗浄水の中性度まで沈殿物を洗浄する。生 成物を50℃で18時間重量が一定するまで真空乾燥する。 収量：13.1ｇ（83％理論収量）淡黄色固体 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 28.79 Ｈ 3.11 Ｉ 43.45 Ｎ 6.39 Ｏ 18.26 実測値：Ｃ 28.93 Ｈ 3.37 Ｉ 43.32 Ｎ 6.48 ｆ）２−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６ ，９−トリス−（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカル ボン酸 例12ｅ）で得たトリヨードアニリン12.7ｇ（14.5mmol）を30mlのＮ，Ｎ−ジメ チルアセトアミドに溶解させ、氷冷下に2.465ml(34.8mmol)の塩化アセチルと混 合する。１晩放置して室温に戻し、反応混合物を氷水中で撹拌する。沈殿物を吸 引濾過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥する。 収量：11.55ｇ（87％理論収量）無色の固体 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 30.09 Ｈ 3.18 Ｉ 41.46 Ｎ 6.10 Ｏ 19.17 実測値：Ｃ 29.88 Ｈ 3.26 Ｉ 41.29 Ｎ 6.02 ｇ）２−（３−アセトアミド−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６， ９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカル ボン酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩 例12ｆ）で得た錯体形成物質11.2ｇ（12.2mmol）を、例4d）の方法に従って50 ℃で酸化ガドリニウムと反応させる。錯化合完了後、中間生成物を１Ｎ苛性ソー ダ溶液で二ナトリウム塩に変換させる。得られた溶液を1.2ｇの活性炭で精製し 、0.2μｍ−膜−セルロース−フィルタで濾過したのち、凍結乾燥する。 収量：12.6ｇ（92.5％理論収量）無色の凍結乾燥物質 （溶媒含有分を考慮した）元素分析： 計算値：Ｃ 24.75 Ｈ 2.17 Gd 14.09 Ｉ 34.10 Ｎ 5.02 Na 4.12 Ｏ 15.76 実測値：Ｃ 24.89 Ｈ 2.23 Gd 13.88 Ｉ 34.02 Ｎ 4.87 Na 4.03 例13 ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−〔 ３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−３，５−ジカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルメ トキシ〕−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウ ム錯体 ａ）Ｎ，Ｏ−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシフェニル アラニン−Ｎ−〔２−（ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−エチル〕−アミ ド 168.54ｇ(375mmol)のＮ，Ｏ−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒ ドロキシフェニルアラニン(de Castiglione，Bosisio，Gazz，Chem．Ital．97， 1858(1967))を3.0ｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却する。72.8 ml(525mmol)のトリエチルアミンを添加したのち、36.7mmol(383mmol)のクロル炭 酸エチルエステルを滴下する。20分間経過したのち、500mlのテトラヒドロフラ ンに溶解させた75.8ｇ(390mmol)のベンジルオキシカルボニル−（２−アミノエ チル）−アミド（G．Atwell，W．Denny，Synthesis，1032-33(1984)）を添加す る。１晩撹拌したのち、沈殿物を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥する。 収量：183.7ｇ（78.3％理論収量）無色固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 67.19 Ｈ 5.64 Ｎ 6.72 Ｏ 20.46 実測値：Ｃ 67.07 Ｈ 5.78 Ｎ 6.84 ｂ）３−ヒドロキシフェニルアラニン−（２−アミノエチル）−アミド 例13ａ）に述べた化合物62.57ｇ(100mmol)を1.5ｌのメタノールに懸濁させ、 炭素を担体とする6.3ｇのパラジウム(10重量％パラジウム、Degussa)を添加した のち常圧において水素添加する。次いで濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をジイ ソプロピルエーテルに撹拌しながら混入させる。吸引濾過及び乾燥後、無色の固 体が得られる。 収量：21.4ｇ（95.8％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 59.17 Ｈ 7.67 Ｎ 18.82 Ｏ 14.33 実測値：Ｃ 59.28 Ｈ 7.73 Ｎ 18.74 ｃ）１，５−ジアミノ−３−アザ−２−（３−エトキシベンジル）−ペンタン 、三塩化水素酸塩 例13ｂ）に述べた化合物20.1ｇ（90mmol）を135ml のテトラヒドロフランに移 し、アルゴン雰囲下、０℃で180mlの１Ｍ水素化ホウ素テトラヒドロフラン溶液 と混合する。０℃で30分間撹拌したのち、さらに120時間に亘り60℃で撹拌する 。冷却後、100mlのメタノールを滴下し、反応混合物を塩化水素で飽和させ、こ の酸性懸濁液を６時間撹拌する。次いで沈殿物を吸収濾過し、50℃で真空乾燥す る。 収量：25.0ｇ（87.2％理論収量）無色の固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 41.46 Ｈ 6.96 Cl 33.38 Ｎ 13.19 Ｏ 5.02 実測値：Ｃ 41.40 Ｈ 7.04 Cl 33.47 Ｎ 13.08 ｄ）３，６，９−トリアザ−４−（３−ヒドロキシベンジル）−３，６，９− トリス−（第３ブトキシカルボニルメチル）−ウンデカンジカルボン酸−ジ−第 ３ブチルエステル 例13ｃ）に述べた化合物15.1ｇ（47.4mmol）を500mlのテトラヒ ドロフランに懸濁させ、25mlの水及び34.5ｇ(249mmol)の炭酸カリウムと混合す る。52.3ml(356mmol)のブロモ酢酸−第３ブチルエステルを滴下したのち３日間6 0℃で撹拌する。冷却後濾過し、真空蒸発させ、残留物をシリカゲルを吸着媒、 ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミン（70：20：５）を展開液として クロマトグラフィー処理する。生成物分画を真空蒸発させる。 収量：27.2ｇ（73.3％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 63.13 Ｈ 8.92 Ｎ 5.39 Ｏ 22.56 実測値：Ｃ 63.24 Ｈ 8.88 Ｎ 5.43 ｅ）５−クロロアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸−〔Ｎ ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，２−ジメチル−１，３−ジオクソラ ン−４−イルメチル）〕−ジアミド 81.0ｇ(100mmol)の５−クロロアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソ フタル酸−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ ピル）−ジアミド（DE 2928417）を500ml のテトラヒドロフランに送入し、0.95 ｇ(5.0mmol)の−水化ｐ−トルエンスルホン酸及び22.9ｇ（2.20mmol）の２，２ −ジメトキシプロパンと混合する。次いで12時間還流下に煮沸し、真空蒸発させ 、残留物を酢酸エチルエステルと炭酸水素ナトリウム溶液とに配分する。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物を撹拌しながら第 ３ブチルメチルエーテルと混合する。濾過後残留物を真空乾燥する。 収量：79.7ｇ（89.6％理論収量）無色の固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 32.40 Ｈ 3.51 Cl 3.99 Ｉ 42.79 Ｎ 4.72 Ｏ 12.59 実測値：Ｃ 32.38 Ｈ 3.62 Cl 4.04 Ｉ 42.70 Ｎ 4.63 ｆ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキシカルボニル メチル）−４−〔３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，２−ジメ チル−１，３−ジオクソラン−４−イルメチル）−３，５−ジカルバモイル−２ ，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル−メトキシ〕−ベンジル〕−ウンデ カンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル 例13ｄ）に述べたヒドロキシ化合物12.8ｇ（16.4mmol）をアルゴン雰囲気下で 50mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.59ｇ（19.7mmol）の80％水 素化ナトリウム石油懸濁液と混合する。室温で30分間撹拌したのち、例13ｅ）に 述べた化合物19.0ｇ（21.3mmol）を添加し、12時間50℃で撹拌する。次いで真空 蒸発させ、残留物を、シリカゲル60(Merck)を吸着媒、ジエチルエーテル／ヘキ サン／トリエチルアミン（70：20：５）を展開液としてクロマトグラフィー処理 する。生成物分画を真空蒸発させる。 収量：16.8ｇ（62.6％理論収量）粘性油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 47.80 Ｈ 6.11 Ｉ 23.31 Ｎ 5.15 Ｏ 17.63 実測値：Ｃ 47.63 Ｈ 6.05 Ｉ 23.24 Ｎ 5.24 ｇ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −〔３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ ピル）−３，５−ジカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイ ルメトキシ〕−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸 例13ｆ）に述べた化合物16.1ｇ（9.86mmol）を例1c）に述べた条件下に保護基 を残らず除き、表題の化合物に変換する。 収量：12.4ｇ（98.7％理論収量）淡いベージュ色の固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 36.81 Ｈ 4.04 Ｉ 29.92 Ｎ 6.60 Ｏ 22.63 実測値：Ｃ 36.94 Ｈ 4.05 Ｉ 29.86 Ｎ 6.53 ｈ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −〔３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ ピル）−３，５−ジカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル−カルバモ イルメトキシ〕−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸 例13ｇ）に述べたペンタ酸11.9ｇ（9.35mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件 下に表題の化合物に変換させる。 収量：13.1ｇ（95.5％理論収量）無色凍結乾燥物質 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 31.85 Ｈ 3.15 Ｉ 25.88 Ｎ 5.71 Ｏ 19.58 Gd 10.69 Na 3.13 実測値：Ｃ 31.92 Ｈ 3.20 Ｉ 25.76 Ｎ 5.73 Gd 10.58 Na 3.20 例14 ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ３−メトキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボン酸の 二ナトリウムのガドリニウム錯体 ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸 例13ｄ）に述べた化合物13.2ｇ（16.9mmol）を例1c）に述べた条件下で対応の ペンタ酸に変換する。 収量：8.20ｇ（97.0％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 50.50 Ｈ 5.85 Ｎ 8.41 Ｏ 35.24 実測値：Ｃ 50.41 Ｈ 5.93 Ｎ 8.49 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボ ン酸 例14ａ）に述べた化合物8.11ｇ（16.2mmol）を80mlの５Ｎアンモニア水で溶解 させる。次に撹拌しながら26.8mlの２Ｎ二塩化ヨウ素カリウム溶液をゆっくり滴 下し、12時間に亘ってあと撹拌する。濃塩酸でpH1.5に調整し、透明な懸濁液が 形成されるまで重亜硫酸ナトリウムを添加する。これを６時間撹拌し、濾過する 。残留物を２Ｎ塩酸で洗浄し、真空乾燥する。 収量：12.1ｇ（84.8％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 28.75 Ｈ 2.99 Ｉ 43.40 Ｎ 4.79 Ｏ 20.06 実測値：Ｃ 28.81 Ｈ 2.83 Ｉ 43.43 Ｎ 4.62 ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３−メトキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボン 酸 例14ｂ）に述べた化合物11.6ｇ（13.2mmol）をテトラヒドロフラン60mlに溶か したものを０℃で2.77ｇ（92.6mmol）の80％水素化ナトリウム石油溶液と混合す る。これに13.1ｇ（92.6mmol）のヨードメタンを添加し、30分間撹拌する。次い でこの溶液を60mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、還流下に30分間煮沸する。冷 却後有機溶媒を真空除去し、残った水溶液を濃塩酸でpH1.5に調整する。沈殿物 を吸引濾過し、真空乾燥する。 収量：10.7ｇ（91.4％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 29.65 Ｈ 3.17 Ｉ 42.72 Ｎ 4.72 Ｏ 19.75 実測値：Ｃ 29.74 Ｈ 3.23 Ｉ 42.65 Ｎ 4.63 ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（３−メトキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボン 酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 例14ｃ）に述べたペンタ酸10.2ｇ（11.4mmol）を例1d）に述べた方法で表題の 化合物に変換させる。 収量：11.7ｇ（94.0％理論収量）無色凍結乾燥物質 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 24.26 Ｈ 2.13 Ｉ 34.95 Ｎ 3.86 Ｏ 16.15 Gd 14.43 Na 4.22 実測値：Ｃ 24.30 Ｈ 2.10 Ｉ 34.91 Ｎ 3.90 Gd 14.50 Na 4.28 例15 ３，６，９−トリアザ−４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６−トリ ヨードフェニルカルバモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（カルボキ シメチル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウムのガドリニウム錯体 ａ）３−イソシアネート−２，４，６−トリヨード安息香酸ジエチルアミド 57.00ｇ(100.0mmol)の３−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸ジエチル アミド（CA54，P20987i(1960)）を窒素雰囲気下、室温で250mlの２Ｎホスゲント ルエン溶液と混合する。0.5mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加したのち 、60℃で５時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。 収量：59.60ｇ（100.0％理論収量）黄色固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 24.18 Ｈ 1.86 Ｉ 63.88 Ｎ 4.70 Ｏ 5.37 実測値：Ｃ 24.07 Ｈ 1.92 Ｉ 63.80 Ｎ 4.66 ｂ）４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカル バモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボニル メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエス テル 14.68ｇ(20.85mmol)の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ チルオキシカルボニルメチル）−４−ヒドロキシメチル−ウンデカンジカルボン 酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3806795）を100mlの無水ピリジンに溶かした 溶液を湿気を排除しながら例15ａ）に述べたイソシアネート12.42ｇ(20.85mmol) と混合し、１晩に亘って室温で撹拌する。次いで完全に蒸発させたのち、残留物 をシリカゲルを吸着剤として（展開液：ヘキサン／酢酸エチルエステル）クロマ トグラフィー処理する。生成物を含む分画を蒸発処理して残留物として黄色油状 物質を得る。 収量：24.29ｇ（89.6％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 43.43 Ｈ 5.98 Ｉ 29.29 Ｎ 5.39 Ｏ 16.00 実測値：Ｃ 43.42 Ｈ 6.11 Ｉ 29.25 Ｎ 5.44 ｃ）３，６，９−トリアザ−４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６− トリヨードフェニルカルバモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（カル ボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸 例15ｂ）に述べたペンタエステル21.62ｇ（16.63mmol）を例1c）に述べた条件 下で対応のペンタ酸に変換する。 収量：16.17ｇ（95.4％理論収量）無色固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 31.81 Ｈ 3.56 Ｉ 37.35 Ｎ 6.87 Ｏ 20.40 実測値：Ｃ 31.73 Ｈ 3.64 Ｉ 37.25 Ｎ 6.72 ｄ）３，６，９−トリアザ−４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６− トリヨードフェニルカルバモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（カル ボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 例15ｃ）に述べたペンタ酸15.52ｇ（15.22mmol）を例1d）に述べたようにして 表題の化合物に変換する。 収量：17.44ｇ（94.1％理論収量）無色凍結乾燥物質 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 24.26 Ｈ 2.13 Ｉ 34.95 Ｎ 3.86 Ｏ 16.15 Gd 14.43 Na 4.22 実測値：Ｃ 24.30 Ｈ 2.10 Ｉ 34.91 Ｎ 3.90 Gd 14.50 Na 4.28 例16 ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ Ｎ−カルボキシメチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルウ レイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガド リニウム錯体 ａ）３−イソシアネート−２，４，６−トリヨード安息香酸−Ｎ−（エトキシ カルボニルメチル）−メチルアミド 61.40ｇ(100.0mmol)の３−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸−Ｎ−（ エトキシカルボニルメチル）−メチルアミド(CA54 P20987i(1960))を窒素雰囲気 下、室温で250mlの２Ｎホスゲントルエン溶液と混合する。0.5mlのＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミドを添加したのち、60℃で５時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸 発させる。 収量：64.00ｇ（100.0％理論収量）黄色固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 24.40 Ｈ 1.73 Ｉ 59.49 Ｎ 4.38 Ｏ 10.00 実測値：Ｃ 24.37 Ｈ 1.82 Ｉ 59.53 Ｎ 4.26 ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボ ニルメチル）−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−メチルアミノ−２， ４，６−トリヨードフェニルウレイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカル ボン酸−ジ−第３ブチルエステル 100mlの水性ピリジンに例8g）に述べたペンタエステル16.41ｇ(22.89mmol)を 溶かした溶液を例16ａ）に述べたイソシアネート14.65ｇ(22.89mmol)と混合し、 室温で１晩撹拌する。次いで完全に蒸発させ、残留物をシリカゲルを吸着剤とし て（展開液：ヘキサン／酢酸エチルエステル）クロマトグラフィー処理する。生 成物を含む分画を蒸発させ、残留物として黄色油状物質を得る。 収量：27.39ｇ（88.2％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 43.37 Ｈ 5.87 Ｉ 28.06 Ｎ 6.19 Ｏ 16.51 実測値：Ｃ 43.49 Ｈ 6.01 Ｉ 28.22 Ｎ 6.14 ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（Ｎ−カルボキシメチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニ ルウレイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸 例16ｂ）に述べたヘキサエステル26.68ｇ(19.66mmol)を例3c）に述べた条件下 で対応のヘキサ酸に変換する。 収量：19.19ｇ（93.1％理論収量）無色固体 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.92 Ｈ 3.37 Ｉ 36.32 Ｎ 8.02 Ｏ 21.37 実測値：Ｃ 31.03 Ｈ 3.48 Ｉ 36.21 Ｎ 8.14 ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −（Ｎ−カルボキシメチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニ ルウレイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩の ガドリニウム錯体 例16ｃ）に述べたペンタ酸24.32ｇ(23.19mmol)を例1d）に述べた方法で表題の 化合物に変換させる。 収量：27.84ｇ（94.6％理論収量）無色凍結乾燥物質 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 25.57 Ｈ 2.30 Ｉ 30.01 Ｎ 6.63 Ｏ 17.66 Gd 12.40 Na 5.44 実測値：Ｃ 25.62 Ｈ 2.34 Ｉ 29.94 Ｎ 6.58 Gd 12.35 Na 5.38 例17 比較実験：WO 93/16375の例１に対する同質異性体１，13−ピス〔５−（プロ ピオン−３−イルアミド〕−２，４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス（２− ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−ジアミド〕−４，７，10−トリス （カルボキシメチル）−２，12−ジオキソ）−１，４，７，10，13−ペンタアザ トリデカン、ガドリニウム錯体 ａ）１，13−ビス〔５−（プロピオン−３−イルアミド〕−２，４，６−トリ ヨードイソフタル酸−ビス（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）− ジアミド〕−４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−２，12−ジオキソ）− １，４，７，10，13−ペンタアザトリデカン 16.5ｇ（21.2mmol）の５−（３−アミノプロピオンアミド）−２ ，４，６−トリヨード−イソフタル酸−ビス（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ メチルエチル）−ジアミドを120℃の浴温度で82.5mlのDMFに溶解させる。室温で 7.38ml(53.25mmol)のトリエチルアミンと、次いで3.8ｇ(10.64mmol)のＮ，Ｎ’ −ビス〔２−（２，６−ジオキソモルフォリン）エチル〕グリセリンと混合する 。溶媒を真空蒸発させ、残留物をオイルポンプで泡立てる。固体を200mlのエタ ノールと共に室温で２時間撹拌し、吸引濾過し、50℃で真空乾燥させる。次いで 残留物を少量の水に溶かし、シリカゲル−RP18（展開液：水／メタノール）でク ロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発させて無色の固体として表題の化 合物を得る。 収量：17.24ｇ（42％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 30.19 Ｈ 3.43 Ｉ 39.88 Ｎ 8.07 Ｏ 18.43 実測値：Ｃ 29.88 Ｈ 3.30 Ｉ 40.21 Ｎ 7.95 ｂ）１，13−ビス〔５−（プロピオン−３−イルアミド〕−２，４，６−トリ ヨードイソフタル酸−ビス（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）− ジアミド〕−４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−２，12−ジオキソ）− １，４，７，10，13−ペンタアザトリデカン、ガドリニウム錯体 例17ａ）に述べた化合物400mgを17.8mlの0.01Ｍ酢酸ガドリニウム溶液と少し ずつ混合する。トリエチルアミンでpH値を中性域にシフトさせ、この水溶液を窒 素で１時間活性炭と共に撹拌する。濾過し、凍結乾燥して無色固体としてガドリ ニウム錯体を得る。 収量：145mg（30.5％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 27.91 Ｈ 3.03 Ｉ 36.90 Ｎ 7.47 Ｏ 17.06 Gd 7.62 実測値：Ｃ 27.77 Ｈ 2.99 Ｉ 36.72 Ｎ 7.15 Gd 7.38 例18 ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ３−ヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム 塩のガドリニウム錯体 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−エトキシフェニル）−２−ア ミノプロパノール 1.5ｌのテトラヒドロフランに221.41ｇ(605.9mmol)のＮ−ベンジルオキシカル ボニル−Ｏ−エチルチロシンメチルエステルを溶かした溶液に室温で31.8ｇ(848 .4mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。撹拌しながら２時間かけてこれ に279mlのメタノールを滴加する。次いでテトラヒドロフランを真空蒸留し、残 留物を１ｌの水に溶かし、３回に亘って700mlの酢酸エチルエステルで抽出する 。化合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。酢酸エ チルエステル／ヘキサンから再結晶させる。 収量：187.0ｇ（93.7％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 69.28 Ｈ 7.04 Ｎ 4.25 Ｏ 19.43 実測値：Ｃ 69.11 Ｈ 7.20 Ｎ 4.13 ｂ）１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ヨード−４ −エトキシフェニル）−２−アミノプロパン 29.4ｇ（89.3mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−エトキシフ ェニル）−２−アミノプロパノールを88mlの氷酢酸に溶解させ、35.5mlの氷酢酸 に溶解させた22.2ｇ(134mmol)の一塩化ヨードと室温で１滴ずつ混合する。反応 混合物を１晩室温で撹拌し、コンディショニングのため1.1ｌの氷酢酸に注入す る。水性相を 酢酸エチルエステルで何度も抽出し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム及び重亜 硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させるとゆ っくり結晶する黄色油状物質が得られる。 収量：34.5ｇ（77.7％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 50.72 Ｈ 4.86 Ｉ 25.52 Ｎ 2.82 Ｏ 16.08 実測値：Ｃ 50.53 Ｈ 4.98 Ｉ 25.38 Na 2.74 ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ヨード−４−エトキシフェニ ル）−２−アミノプロパノール 29.8ｇ（60mmol）の１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（ ３−ヨード−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを150mlのメタノー ルに懸濁させ、室温で4.94ｇ（60mnol）の無水酢酸ナトリウムと混合する。これ を60℃で６時間撹拌し、蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチルエステル中に移す。 沈殿する塩を吸引濾過し、酢酸エチルエステルで洗浄し、濾液を蒸発させる。得 られた粘性のある油状物質を精製することなく次の工程に使用する。 収量：27.3ｇ（100％理論収量） ｄ）１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３ −ヨード−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパン 26.5ｇ（58mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ヨード−４− エトキシフェニル）−２−アミノプロパノールを130mlのシクロロメタンに溶か し、24.1mlのトリエチルアミンと混合し、０℃で6.78ml（87mmol）のメタンスル ホン酸クロリドと反応させる。室温で30分後、DCによれば原料はもはや検知でき ない。この混 合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄する。有機相 を乾燥させたのち溶媒を蒸発させると淡黄色油状の生成物が得られる。 収量：30.4ｇ（98％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 45.04 Ｈ 4.54 Ｉ 23.79 Ｎ 2.63 Ｏ 18.00 Ｓ 6.01 実測値：Ｃ 45.13 Ｈ 4.72 Ｉ 23.58 Ｎ 2.74 Ｓ 5.88 ｅ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ヨード−４−エステルベンジ ル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）エチレンジアミン 28.2ｇ（53mmol）の１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル−３−（３−ヨード−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを室温 で140mlのテトラヒドロフランに溶解させ、143ml（2.12mmol）のエチレンジアミ ンと混合する。22時間撹拌したのち、混合物を蒸発させて油状にし、残留物を酢 酸エチルエステルに溶解させる。水で洗浄して中性にし、有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥させる。蒸発させたのち、黄色油状物質が得られる。 収量：25.9ｇ（98％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 50.71 Ｈ 5.67 Ｉ 25.51 Ｎ 8.45 Ｏ 9.65 実測値：Ｃ 50.87 Ｈ 5.78 Ｉ 25.40 Ｎ 8.74 ｆ）１−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル ）エチレンジアミン、三臭素水素酸塩 25ｇ（50mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ヨード−４−エ トキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）−エチレンジアミンを室温で20 mlの氷酢酸に懸濁させ、61.1ml(250mmo 1)の33％臭化水素氷酢酸溶液と混合する。室温で40時間後、抽出物が完全に消費 されている。反応混合物をオイルポンプ真空中で蒸発させ、残留物を３回に亘っ てトルエンであと蒸留する。この固体を水と混合し、蒸発乾燥させる。残留する 微量の水を除去するため残留物をジクロメタンと共に蒸発させる。粗生成物をエ タノールから再結晶させる。 収量：24.6ｇ（81.2％理論収量）無色結晶 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 25.77 Ｈ 4.16 Ｉ 20.94 Ｎ 6.93 Ｏ 2.64 Br 39.56 実測値：Ｃ 25.89 Ｈ 4.41 Ｉ 20.73 Ｎ 6.74 Br 39.29 ｇ）４−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（第３ ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジカ ルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステル 23.2ｇ（38.3mmol）の１−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（ ２−アミノエチル）エチレンジアミン、三臭化水素酸塩を450mlのテトラヒドロ フランに懸濁させ、43.6ｇ(316mmol)の炭酸カリウム、18mlの水及び42.13ml（28 7.2mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルと１滴ずつ混合する。60°で10時 間撹拌してから１晩室温で撹拌する。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗 浄し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムで（展開液：ジクロロメ タン／メタノール）で精製する。 収量：34.6ｇ（96.7％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 55.30 Ｈ 7.77 Ｉ 13.59 Ｎ 4.50 Ｏ 18.84 実測値：Ｃ 55.37 Ｈ 7.95 Ｉ 13.44 Ｎ 4.43 ｈ）４−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（カル ボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジカルボン 酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩 17.6ｇ（18.8mmol）の４−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−３，６， ９−トリス（第３ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ ン−１，11−ジカルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステルを室温で130mlのメ タノールに溶解させ、10mlの水に溶かした6.03ｇ(150.4mmol)の水酸化ナトリウ ムと混合する。この混合物を60℃で５日間撹拌し、蒸発乾燥させ、水で２回蒸留 する。残留物を180mlの水に溶かし、酸性イオン交換体でpH2.9に調整する。3.41 ｇ(9.4mmol)の酸化ガドリニウムを加え、反応混合物を80℃に加熱する。錯化合 完了後、陽イオン交換体（Na⁺−形）でpH7.2に調整し、透明な溶液を凍結乾燥す る。 収量：14.75ｇ（92％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 32.44 Ｈ 3.20 Ｉ 14.90 Ｎ 4.93 Ｏ 20.67 Gd 18.46 Na 5.40 実測値：Ｃ 32.23 Ｈ 3.47 Ｉ 14.76 Ｎ 4.88 Gd 18.36 Na 5.17 例19 ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸、二ナトリウム 塩のガドリニウム錯体 ａ）１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブロモ−４ −エトキシフェニル）−２−アミノプロパン 例18ａ）の表題化合物20.0ｇ（61mmol）を200mlの氷酢酸に溶か し、0.2ｇの鉄粉と混合する。反応溶液を10℃に冷却したのち、この温度におい て12.48ｇ（78mmol）の臭素と１滴ずつ混合する。反応混合物を１晩室温で撹拌 し、コンディショニングのため750mlの氷水に注入する。水性相を酢酸エチルエ ステルで何回も抽出し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム及び重亜硫酸ナトリウ ムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させたのち、黄色 結晶が得られる。 収量：19.50ｇ（71.0％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 56.01 Ｈ 5.37 Br 17.74 Ｎ 3.11 実測値：Ｃ 56.13 Ｈ 5.42 Br 17.84 Ｎ 3.16 ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブロモ−４−エトキシフェニ ル）−２−アミノプロパノール 18.0ｇ（39.8mmol）の１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３− （３−ブロモ−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを100mlのメタノ ールに懸濁させ、室温で3.30ｇ（40mmol）の無水酢酸ナトリウムと混合する。混 合物を60℃で６時間撹拌し、蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチルエステルに溶か す。沈殿した塩を吸引濾過し、酢酸エチルエステルで洗浄し、濾液を蒸発させる 。得られた粘性のある油状物質を精製せずに次の工程に使用する。 収量：16.0ｇ（98.2％理論収量） ｃ）１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３ −ブロモ−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパン 15.5ｇ（38mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブロモ−４− エトキシフェニル）−２−アミノプロパノールを100mlのジクロロメタンに溶か し、6.3ml(45mmol)のトリエチルアミン と混合し、０℃で5.04ml（52mmol）のメタンスルホン酸クロリドと反応させる。 室温で30分間放置したのち、DCでは原料が全く検知されない。混合物をジクロロ メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムで、次いで水で洗浄する。有機相を乾燥さ せてから溶媒を蒸発させると淡黄色油状の生成物が得られる。 収量：18.1ｇ（98％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 49.39 Ｈ 4.97 Br 16.43 Ｎ 2.88 Ｓ 6.59 実測値：Ｃ 49.21 Ｈ 4.92 Br 16.40 Ｎ 2.79 Ｓ 6.54 ｄ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ブロモ−４−エトキシベンジ ル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）エチレンジアミン 17.0ｇ（34.9mmol）の１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル−３−（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを室 温で100mlのテトラヒドロフランに溶解させ、100ml（1.48mol）のエチレンジア ミンと混合する。30分間撹拌してから蒸発させ油状にし、残留物を酢酸エチルエ ステルに溶解させる。水で洗浄して中性化し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ せる。蒸発後黄色油状物質が得られる。 収量：14.9ｇ（95％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 56.00 Ｈ 6.27 Br 17.74 Ｎ 9.33 実測値：Ｃ 56.21 Ｈ 6.32 Br 17.81 Ｎ 9.38 ｅ）１−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル ）エチレンジアミン、三臭化水素酸塩 14ｇ（31mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ブロモ−４−エ トキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）エチレンジアミンを室温で39.1 ml（160mmol）の氷酢酸に懸濁させ、39.1 ml(160mmol)の33％臭化水素氷酢酸溶液と混合する。室温で24時間後、抽出物は 全く検出されない。反応混合物をオイルポンプで真空蒸発させ、残留物をトルエ ンで３回あと蒸留する。この固体を水と混合し、蒸発乾燥させる。残留する微量 の水を除くため残留物をジクロロメタンと共に蒸発処理する。粗生成物をエタノ ールから再結晶させる。 収量：16.0ｇ（92.4％理論収量）無色結晶 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 27.93 Ｈ 4.51 Br 39.56 Ｎ 7.52 実測値：Ｃ 27.90 Ｈ 4.48 Br 39.29 Ｎ 7.49 ｆ）４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス−（第 ３ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジ カルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステル 15.0ｇ（26.8mmol）の１−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（ ２−アミノエチル）エチレンジアミン、三臭化水素酸塩を400mlのテトラヒドロ フランに懸濁させ、29.6ｇ(215mmol)の炭酸ナトリウム、15mlの水、及び36.67ml （250mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルと１滴ずつ混合する。60℃で12 時間撹拌してから１晩室温で放置する。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフランで 洗浄し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムで（展開液：ジクロロ メタン／メタノール）で精製する。 収量：22.4ｇ（94.2％理論収量） （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 58.23 Ｈ 8.18 Br 9.01 Ｎ 4.74 実測値：Ｃ 58.19 Ｈ 8.12 Br 8.96 Ｎ 4.70 ｇ）４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，９− トリス−（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１， 11−ジカルボン酸 20.0ｇ（22.5mmol）の４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６， ９−トリス（第３ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ ン−１，11−ジカルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステルを400mlのテトラヒ ドロフラン及び40mlの水の混合物に溶解させ、20mlの水に6.4ｇ(160.8mmol)の水 酸化ナトリウムを溶かした溶液と室温で１滴ずつ混合する。室温で48時間反応さ せたのち、反応混合物を真空中で濃縮させ、残留物を水と一緒に２回あと蒸留す る。残留物を300mlの水に溶かし、陽イオン交換体（Ｈ⁺−形）でpH2.0に調整す る。イオン交換体を吸引したのちに得られる濾液を凍結乾燥すると無色粉末状の ペンタカルボン酸が得られる。 収量：11.3ｇ（83％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 45.55 Ｈ 5.31 Br 13.17 Ｎ 6.93 実測値：Ｃ 45.62 Ｈ 5.38 Br 13.41 Ｎ 7.02 ｈ）４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（カル ボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジカルボン 酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩 10.0ｇ（16.5mmol）の４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６， ９−トリス（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１ ，11−ジカルボン酸を200mlの水に溶解させ、80℃で3.0ｇ（8.25mmol）の酸化ガ ドリニウムと混合する。80℃で１時間反応させたのち、ほぼ透明な反応溶液を室 温に冷却し、0.2Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下してpH値を7.2に調整する。濾 過後反応混合物を凍結乾燥する。 収量：12.7ｇ（96％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 34.33 Ｈ 3.38 Br 9.93 Ｎ 5.22 Gd 19.54 Na 5.71 実測値：Ｃ 34.26 Ｈ 3.34 Br 9.90 Ｎ 5.21 Gd 19.50 Na 5.68 例20 Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕 −エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニンの二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）ｐ−ヨードフェニルアラニンイソプロピルエステル、塩化水素酸塩 50mlのイソプロパノールを０℃でアルゴン雰囲下に撹拌し、3.12ml（41.6mmol ）の塩化チオニルと１滴ずつ混合する。30分後、10.0ｇ（34.4mmol）のｐ−ヨー ドフェニルアラニンを滴加し、室温で１時間撹拌し、次いでこの混合物を還流下 に２時間煮沸する。室温まで冷却したのち１晩０℃で放置してから無色沈殿物を 吸引濾過する。 収量：12.4ｇ（97.8％理論収量） 分析： 計算値：Ｃ 38.99 Ｈ 4.64 Ｉ 34.33 Ｎ 3.79 Ｏ 8.66 Cl 9.59 実測値：Ｃ 38.85 Ｈ 4.70 Ｉ 34.29 Ｎ 3.78 Cl 9.66 ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（第３ブチルオキシカルボ ニル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニンイソプロ ピルエステル 例20ａ）で得たアミン12.1ｇ（32.7mmol）及び25.4ｇ（72.0mmol）のＮ，Ｎ− ビス−〔（第３ブチルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロモエチルアミン (M．William und H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を50mlのアセト ニトリルに注入し、20mlの２Ｎリン酸塩バッハァ溶液(pH8.0)と混合する。この 混合物を24時間強く撹拌し、水性リン酸塩バッファ相を２時間後及び８時間後に 新鮮なバッファ溶液と交換する。次いで有機相を真空蒸発させ、残留物をシリカ ゲル、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３：１：0.01）でク ロマトグラフィー処理する。生成物を含む分画を真空蒸発させる。 収量：17.9ｇ（62.3％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 54.85 Ｈ 7.60 Ｉ 14.49 Ｎ 4.80 Ｏ 18.28 実測値：Ｃ 54.80 Ｈ 7.65 Ｉ 14.41 Ｎ 4.74 ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ ノ〕−エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニン 例20b）に述べた第３ブチルエステル17.1ｇ（19.5mmol）を250ml のトリフル オロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌する。次いで、溶液を蒸発させ、残留物 を水に加えて撹拌し、濾過し、真空乾燥させる。 収量：11.5ｇ（96.8％理論収量）明るいベージュ色の固体 （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 41.39 Ｈ 4.63 Ｉ 20.82 Ｎ 6.90 Ｏ 26.26 実測値：Ｃ 41.33 Ｈ 4.56 Ｉ 20.78 Ｎ 6.93 ｄ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ ノ〕−エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニンの二ナトリウム塩のガドリニウム 錯体 例20ｃ）で得たペンタ酸7.43ｇ（12.2mmol）を118mlの水に懸濁させたものを2 .21ｇ(6.1mmol)の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する。次いでマ イクロビュレットを使用して24.4mlの１Ｍ苛性ソーダ溶液を添加し、１時間撹拌 する。次いで溶液に0.5ｇの活性炭を添加してから80℃で２時間撹拌し、濾過す る。濾液を凍結乾燥して無色の固体を得る。 収量：9.12ｇ（92.6％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 31.23 Ｈ 2.87 Ｉ 15.72 Ｎ 5.20 Ｏ 19.81 Gd 19.47 Na 5.69 実測値：Ｃ 31.26 Ｈ 2.95 Ｉ 15.70 Ｎ 5.13 Gd 19.36 Na 5.74 例21 Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕 −エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（Ｎ'''−（２−ヒドロキシエ チル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル−カルバモイルメチ ル〕−アミドのモノナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（第３ブチルオキシカルボ ニル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（ Ｎ'''−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨード フェニル−カルバモイルメチル〕−アミド 22.1ｇ（31.5mmol）の５−アミノアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイ ソフタル酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−ジアミド及び24.4ｇ （69.3mmol）のＮ，Ｎ−ビス−〔（第３ブチルオキシカルボニル）−メチル〕− ２−ブロモエチルアミン( M．William und H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を50mlのアセト ニトリルに注入し、20mlの２Ｎリン酸塩バッファ溶液(pH8.0)と混合する。混合 物を室温で24時間強く撹拌し、２時間後及び８時間後に水性リン酸塩バッファ相 を新鮮なバッファ溶液と変換する。次いで有機相を真空蒸発させ、残留物をシリ カゲル、ジクロロメタン／メタノール（95：５）でクロマトグラフィー処理する 。生成物を含む分画を真空蒸発させる。 収量：21.9ｇ（55％理論収量）黄色油状物質 （溶媒を含まない物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 40.53 Ｈ 5.43 Ｉ 30.59 Ｎ 6.75 Ｏ 16.71 実測値：Ｃ 40.50 Ｈ 5.44 Ｉ 30.52 Ｎ 6.79 ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ ノ〕−エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（Ｎ'''−（２−ヒドロキ シエチル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルメ チル〕−アミド 例21ａ）に述べた第３ブチルエステル20.8ｇ（16.7mmol）を250mlのトリフル オロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌し、次いでこの溶液を第３ブチルメチル エステルと混合し、沈殿物を分離し、第３ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空 乾燥させる。 収量：16.9ｇ（98.9％理論収量） 分析： 計算値：Ｃ 30.61 Ｈ 3.46 Ｉ 37.31 Ｎ 8.24 Ｏ 20.38 実測値：Ｃ 30.77 Ｈ 3.58 Ｉ 37.25 Ｎ 8.28 ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ ノ〕−エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（Ｎ'''−（２−ヒドロキ シエチル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルメ チル〕−アミドのモノナト リウム塩のガドリニウム錯体 例21ｂ）で得たペンタ酸16.9ｇ（16.6mmol）を130mlの水に懸濁させた懸濁液 を3.00ｇ（8.28mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する。次 いでマイクロビュレットを利用して16.6mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１時 間撹拌する。次いでこの溶液に0.5ｇの活性炭を添加したのち80℃で２時間撹拌 し、濾過する。濾液を凍結乾燥させると無色の固体が得られる。 収量：18.4ｇ（93.0％理論収量） （無水物質に基づく）分析： 計算値：Ｃ 26.10 Ｈ 2.61 Ｉ 31.82 Ｎ 7.02 Ｏ 17.38 Gd 13.14 Na 1.92 実測値：Ｃ 26.11 Ｈ 2.74 Ｉ 31.84 Ｎ 7.06 Gd 13.10 Na 1.93

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/06 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 237/06 237/12 9547−4Ｈ 237/12 (72)発明者 シュマン−ギアンピエリ ガブリエール ドイツ連邦共和国，デー―12203 ベルリ ン，マーシュネルシュトラーセ 34 (72)発明者 バウエル，ミヒャエル ドイツ連邦共和国，デー―13503 ベルリ ン，キーフェルハイデル ベク 10 (72)発明者 シュミット−ウィリッヒ ヘリベルト ドイツ連邦共和国，デー―12161 ベルリ ン，グレシュトラーセ 20 (72)発明者 マレスキー，ペーテル ドイツ連邦共和国，デー―13409 ベルリ ン，ラシュドルフシュトラーセ 18

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．原子番号12，13，20−31，39−42，44−50または57−83の元素の少なくと も１つのイオンと次式（Ｉ）： で表わされるハロゲン含有錯体形成配位子を含む金属錯体： 上記式（Ｉ）中、 Ｒ¹が水素原子、カルボン酸残基、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆ −Ｃ₁₅−アリール−、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、その際前記 残基は、場合により１−５個のヒドロキシ及び／または１−２個のカルボキシ基 で置換及び／または１−４個の酸素原子によって中断されたされているか、又は Ｒ₁は一般式（II）または（III）、即ち、 −CO−NR⁴R⁵ （II） −CH₂−NR⁶−CO−R⁷ （III） で表わされる残基であり、上記式（II）及び（III）中、Ｒ⁴，Ｒ⁵はそれぞれ独 立に水素原子、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆、−Ｃ₁₅−アリール −、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基でり、これらの残基は場合により１−５ 個のヒドロキシ基、１−２個のカルボキシ基及び／または１−４個の酸素原子を 含むか、またはＲ⁴がＲ⁵と共に窒素原子のほか場合により酸素原子、アシル化 されたもう１つの窒素原子またはスルホニル基を含み、場合により１−３個のヒ ドロキシ基で置換された５または６−環を形成し、 Ｒ⁶が水素原子、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリー ル−、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、その際前記残基は場合によ り１−４個のヒドロキシ基、１−２個のカルボキシ基及び／または１−２個の酸 素原子を含むか、またはＲ⁶がＲ⁷と共に、窒素原子及びカルボニル基のほか場合 により酸素原子、アシル化されたもう１つの窒素原子またはスルホニル基を含み 、場合により１−３個のヒドロキシ基で置換された５または６−環を形成し、 Ｒ⁷が水素原子、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリー ル−、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、その際前記残基は場合によ り１−２個のヒドロキシ基またはカルボキシ基を含むか、またはＲ⁷がＲ⁶と共に 窒素原子及びカルボニル基のほか場合により酸素原子、アシル化されたもう１つ の窒素原子またはスルホニル基を含み、場合により１−３個のヒドロキシ基で置 換された５または６−環を形成し、 Ｒ²，Ｒ³がそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル残基、Ｃ₆−Ｃ₁₅− アリール残基、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基であって、前記残基は場合に より１−５個のヒドロキシ基で置換され及び／または１−４個の酸素原子で中断 されるか、またはＲ²がＲ³と共にトリメチレンまたはテトラメチレン基を形成す るか、またはＵ¹（Ｕ²）の意味を有するかであり、 Ｚ¹，Ｚ²，Ｚ³がそれぞれ独立にヒドロキシ基または残基−NR¹⁷−Ｕ’であり 、該式中Ｒ¹⁷は水素原子、メチル−またはメトキシエチル基であり、Ｕ¹，Ｕ¹’ ，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²及びＶ³がそれぞれ互いに独立に水素原子または一般式（IV）、 即ち、 で表わされるハロゲン化芳香族残基であり、上記式（VI）において、 Ｒ⁸，Ｒ⁹が互いに独立に基−NR⁶−CO−Ｒ⁷及び／またはＣ₁−Ｃ₁₅−アルキル −、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリール、またはＣ₇−Ｃ₁₅−アラルキル残基を除いてＲ¹と同 じ意味を有し、 Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹が互いに独立にハロゲン原子または水素原子であり、 Ｘがハロゲン原子または一般式（Ｖ）、即ち、 （α）−(CH₂)_p−(C₆H₄)_n−(Ｌ)_m−Ｒ¹²−（β） （Ｖ） で表わされる架橋結合であり、 ＹがＲ⁹または上記一般式（Ｖ）で表わされる架橋結合であり、 上記一般式（Ｖ）中 ｍ，ｎ，ｐが互いに独立に数字０または１であり、 Ｌが酸素原子、イオウ原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン残基、基＞Ｓ＝０，＞SO₂ またはＲ⁴が上記意味内容を有するとして基＞NR⁴であり、 Ｒ¹²は直接結合、カルボニル基、カルボキシル基、−CO−NR¹⁸−，−NR¹⁸−CO −，−NH−CS−、またはCS−NH−基であって、これらの基中Ｒ¹⁸は水素原子、直 鎖または分技Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキル−、Ｃ₆−Ｃ₁₅−アリール、またはＣ₇−Ｃ₁₅ −アラルキル残基を意味しそしてこの残基は場合により１−４個のヒドロキシ基 、１−２個のカルボキシ基及び／または１−２個の酸素原子を含み、またはＲ¹² は場合によりカルボニル基及び／またはアミノ基を含む直鎖または分枝Ｃ₁− Ｃ₄−アルキル残基であり、 位置（α）がジエチレントリアミンペンタ酢酸構造と結合し、位置（β）がハ ロゲン化芳香族化合物と結合しており、 ＸがハロゲンならＹが式（Ｖ）で表わされる架橋結合であり、そしてＸが式（ Ｖ）で表わされる架橋結合ならＲ⁹であり、 残基Ｒ²，Ｒ³，Ｚ¹，Ｚ²，Ｚ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²、またはＶ³の少なくとも １つが一般式（IV）で表わされる残基であるかまたはこれを含み、必要なら上記 元素の金属イオンの錯化合に必要でない遊離カルボキシ基が無機及び／または有 機塩基またはアミノ酸塩として、下記条件の少なくとも１つに従って存在する： 下記条件は次の通りである； Ｒ⁸及び／またはＲ⁹がアリール残基を含み、及び／または Ｚ¹及び／またはＺ²が、置換基Ｒ²，Ｒ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²、またはＶ³の 少なくとも１つが水素原子でない場合に、一般式（IV）の残基であり、及び／ま たは Ｚ³が式（IV）で表わされる完全置換芳香族化合物を含む場合、Ｚ¹及び／また はＺ²が式（IV）で表わされる完全芳香族化合物を含まず、及び／または すべての置換基Ｒ²，Ｒ³，Ｕ¹，Ｕ²，Ｖ¹，Ｖ²、及びＶ³が水素原子である場 合、残基Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰またはＲ¹¹が水素原子であり、及び／またはＲ⁸及び／ またはＲ⁹が直接結合していないカルボン酸を含む残基である。 ２．残基Ｚ¹，Ｚ²，Ｚ³がヒドロキシ基であることを特徴とする請求の範囲第 １項に記載のハロゲン含有金属錯体。 ３．残基Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰、又はＲ¹¹の少なくとも１つが水素原子であることを 特徴とする請求の範囲第１又は２項に記載のハロゲ ン含有金属錯体。 ４．Ｕ¹が式IV で表わされる残基であることを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれか１ 項に記載のハロゲン含有金属錯体。 ５．金属イオンとしてガドリニウムイオンを含有することを特徴とする請求の 範囲第１〜４項のいずれか１項に記載のハロゲン含有金属錯体。 ６．ハロゲン原子としてヨウ素を含有することを特徴とする請求の範囲第１〜 ４項のいずれか１項に記載のハロゲン含有金属錯体。 ７．３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４ −〔４−（２，４，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカン ジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体であることを特徴とする請求 の範囲第１項に記載の化合物。 ８．場合により製薬用として通常使用される添加剤を含むことを特徴とする請 求の範囲第１項に記載の少なくとも１つの錯化合物を含む診断剤。 ９． NMR−及び／またはレントゲン診断用の診断剤の製造を目的とする少なく とも１つの金属錯体の使用。 10．肝臓のレントゲン診断用の診断剤の製造を目的とする少なくとも１つの金 属錯体の使用。 11．錯塩が１ないし1500mMol／ｌの濃度で存在するように製薬用として通常使 用される添加剤ないし安定化剤で錯塩水溶液を経口または非経口投与に適した形 態にすることを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の診 断剤の製造方法。