JPH09506365A

JPH09506365A - 経皮供給具

Info

Publication number: JPH09506365A
Application number: JP7516192A
Authority: JP
Inventors: エー．ピーターソン，ティモシー
Original assignee: ミネソタマイニングアンドマニュファクチャリングカンパニー
Priority date: 1993-12-08
Filing date: 1994-11-08
Publication date: 1997-06-24
Also published as: CN1081459C; US5494680A; US5585111A; IL111648A0; DK0732922T3; CN1136773A; WO1995015754A1; EP0732922B1; DE69426988T2; DE69426988D1; IL111648A; AU678873B2; ES2158067T3; GR3036144T3; CA2177588A1; PT732922E; NZ276597A; AU1091395A; ATE200028T1; EP0732922A1

Abstract

(57)【要約】アクリル酸エステル共重合体の少くとも一つの接着剤層及び治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを担持する裏打ち材を含む経皮薬薬物供給具。所望により前記供給具はさらに（ｉ）アクリル酸エステル共重合体及び所望により治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの第２接着剤層及び（ii）第１及び第２接着剤層の間の膜を含む。

Description

【発明の詳細な説明】経皮供給具発明の背景発明の分野本発明は経皮薬物供給具に関する。他の面からすると本発明は（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有する医薬製剤に関する。関連技術の記載経皮薬物供給具は治療上有効量の薬物を患者の皮膚を通して供給するように設計される。当業者に既知の器具は皮膚への薬物の遊離速度を調節する膜を含む貯蔵器型器具及び感圧接着剤のようなマトリックス中の薬物の分散体を含む器具を含む。しかしながら、皮膚は体内への異物の進入に対する本質的な障壁を呈する。従ってしばしば薬物の皮膚を通過する速度を高める特定の物質を組み入れることが望ましいか、または必要である。しかしながら、器具の型、適切な経皮透過速度(transdermal flux rate)及び適切な製剤成分は、供給される個々の薬物に依存する。（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールは、国際公開番号WO 92/21339号に開示され、ニューロンのニコチンアセチルコリン受容体で、選択的及び効力のあるアゴニストと記載されている。コリン作用の減少、たとえば、痴呆、認知機能亢進疾患並びに認識悪化及び物質乱用禁断症状に伴う不安によって特徴づけられる認識、神経的及び精神疾患の治療への有用性が期待できると言われている。発明の概要本発明は、経皮供給具であって、前記供給具が、（Ａ）裏打ち材；並びに（Ｂ）裏打ち材の一方の表面に接着し、均質な混合物を含んでなる接着剤層を含んでなり、前記混合物が（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約80〜98重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；及び（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約２〜20重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体を含んでなる共重合体、並びに（２）治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール；の混合物である供給具を提供する。本発明は経皮供給具であって、前記供給具が（Ａ）裏打ち材；並びに（Ｂ）裏打ち材の一方の表面に接着し、均質な混合物を含んでなる接着剤層を含んでなり、前記混合物が（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約60〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約４〜９重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体；及び（ｃ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約15〜30重量％の酢酸ビニルを含んでなる共重合体；並びに（２）治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール；の混合物である供給具も提供する。本発明は、経皮供給具であって、前記供給具は、（Ａ）裏打ち材、（Ｂ）第１接着剤層、（Ｃ）第２接着剤層並びに（Ｄ）膜を含んでなり、前記第１接着剤層（Ｂ）は前記裏打ち材（Ａ）の一方の表面に接着し、（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約80〜98重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；及び（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約２〜20重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体を含んでなる共重合体、及び（２）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約60〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約４〜９重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体；及び（ｃ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約15〜30重量％の酢酸ビニルを含んでなる共重合体；からなる群から選択した接着剤を含んでなり、前記第２接着剤層（Ｃ）は、（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約80〜98重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；及び（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約２〜20重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体を含んでなる共重合体、及び（２）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約60〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約４〜９重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体；及び（ｃ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約15〜30重量％の酢酸ビニルを含んでなる共重合体；からなる群から選択した接着剤を含んでなり、前記膜（Ｄ）は前記第１及び第２接着剤層の間にあって、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール透過性であり、前記第１及び第２接着剤層の少くとも一つはさらに治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを混合されて含んでなる経皮供給具をも提供する。図面の簡単な説明図１は第１及び第２の接着剤層及びその層の間の膜を含有する本発明の実施態様の断面図を示す。図２は皮膚浸透性を測定するのに用いられる拡散室の透視図を示す。発明の詳細な説明本発明は（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（この明細書では時々「薬物」という）を含有する経皮薬物供給具を提供する。（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールは、既知であり、国際公開番号WO 92/21339号（Garvey他）の例１及び２に開示されている。（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールは治療上有効な量で本発明の経皮供給具中に存在する。治療上有効な量を構成する量は、治療される状態、供給具が配置される皮膚の表面積及び経皮供給具の他の成分によって変化する。したがって、特に好ましい量を挙げることは実際的ではないが、当業者がこれらの要素を十分に考えることにより容易に決定し得る。しかしながら、一般に（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールは本発明の器具の少くとも一つの接着剤層に薬物を含有する接着剤層の全重量に基づいて、約５〜35重量％好ましくは約10〜30重量％存在する。第１及び第２の接着剤層の両方を含む本発明の実施態様においては、このような接着剤層の一方または両方に薬物を含有することができる。該薬物は接着剤層の共重合体成分に本質的に溶解性を示す（詳細は後述）。本発明の好ましい実施態様では、薬物を共重合体中に実質上完全に溶解させる。本発明の器具における接着剤層は通常厚さ約25〜600μｍである。本発明の実施において用いられる接着剤は本質的に（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル −２−ピロリジニル）イソオキサゾールに不活性であるべきである。本発明の一実施態様において用いるために適当なアクリル共重合体感圧接着剤は、約80〜90 重量％（共重合体中の全単量体の総重量に基づいて）、好ましくは85〜90重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子、好ましくは６〜10の炭素原子、さらに好ましくは６〜８の炭素原子、そして最も好ましくは８の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキルを含む。適当なアクリル酸アルキルの例は、アクリル酸ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ− ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチル及び２ −エチルヘキシルである。最も好ましいアクリル酸アルキルはアクリル酸イソオクチルである。これらの接着剤はさらに約２〜20重量％（共重合体の全単量体の総重量に基づいて）のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンなる群から選択した１種の単量体を含む。本発明の他の実施態様では、アクリル共重合体感圧接着剤は約60〜80重量％（共重合体中の全単量体の総重量に基づいて）、好ましくは70〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子、好ましくは６〜８の炭素原子、さらに好ましくは６〜８の炭素原子及び最も好ましくは８の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキルを含む。適当なアクリル酸アルキルの例は、アクリル酸ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ− デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチル及び２−エチルヘキシルである。最も好ましいアクリル酸アルキルはアクリル酸イソオクチルである。これらの接着剤はさらに約４〜９重量％（共重合体中の全単量体の総重量に基づいて）のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に炭素原子１〜３を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ− ビニル−２−ピロリドンから選択した１種の単量体を含む。好ましい単量体はアクリルアミドである。これらの接着剤はさらに約15〜35重量％（共重合体中の全単量体の総重量に基づいて）、好ましくは15〜25重量％の酢酸ビニルを含む。上記したような感圧接着剤は本質的に粘着性であり、適切に熱及び光安定性であるから、粘着付与剤または安定剤を加える必要はない。しかしながら、所望ならそのようなものを加えることができる。感圧接着剤は所望によりさらに強化剤（たとえば、コロイド状二酸化珪素）を含むことができる。特定の皮膚浸透増進剤を添加すると、試験管内の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの浸透は、この現象を下記の皮膚浸透モデルを用いて測定した時に皮膚浸透性増進剤を含有しない同様な器具に比較して増加することが分った。だから、本発明の経皮供給具は、任意にさらに皮膚浸透性増進剤を含むことができる。典型的な浸透性増進剤は、たとえば「制御された放出雑誌(J．Co ntrolled Release)」25，１（1993年）（Santus他）に開示され、脂肪酸、脂肪酸の低級（すなわち、Ｃ₁−Ｃ₄）アルコールエステル、脂肪酸のモノグリセリド及び脂肪アルコールを含む。適当であると分かった皮膚浸透性増進剤はラウリルアルコール、オレイルアルコール及びオレイン酸エチルである。本発明の経皮供給具は裏打ち材も含む。適切な裏打ち物質は感圧テープに用いられる慣用の柔軟性裏打ち材、たとえば、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエステルポリエチレンテレフタレート、ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレン、レーヨン及びその他同種のものを含む。積層された裏打ち材、たとえば、ポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン複合体も適当である。裏打ち材は本質的に接着剤層の成分に不活性であるべきである。本発明のいくつかの実施態様では膜も含むことができる。（Ｓ）−３−メチル −５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールに対し十分な透過性を持つ生理学上受容性の膜は本発明の器具に用いるのに適当である。これらの膜の製造に適当な物質は、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリウレタン、ナイロン及びエチレン−酢酸ビニル共重合体を含む。線状低密度ポリエチレン及びエチレン−酢酸ビニル共重合体が好ましい。膜について適当な物理的形状の例は、連続フィルム（たとえばポリエチレンフィルム）、大きな孔の(macroporous)膜(たとえばポリエチレン熱形成網(thermal formed netting))、または微孔性膜（たとえばCOTRAN（商標）9710 膜、３Ｍ）のようなポリエチレン膜を含む。膜は本発明の器具の構造上の完全性を改良するのに役立つ。さらに膜は速度を制御することができる。すなわち、経皮器具に膜が存在することは、下記の試験法を用いて皮膚浸透性プロフィールを測定した時に、該器具のプロフィールを膜を持たない同様な器具と比較して変化させる。膜厚は通常約１〜４ミル（25〜100μｍ）であろう。貯蔵に安定であるのに十分な小さな常温流れを持つ経皮器具が望ましい。皮膚によく接着することも必要である。最適の接着及び耐常温流れを達成するために、少くとも皮膚と接触する接着剤層（及び器具が二つの接着剤層を含有するなら、好ましくは両方の接着剤層）が好ましくは２×10^-5〜４×10^-5cm²／dyneのコンプライアンス値（下記で詳述する試験方法により測定する）を有する。コンプライアンス値がこの範囲の外でも適当であるが、本質的により低いコンプライアンス値を有する接着剤層は一般に皮膚への最適接着性よりは低い接着性を有する。本質的により高いコンプライアンス値を有するものは一般に最適の常温流れよりは小さく、皮膚からはがすときに、残存接着剤を残すかもしれない。コンプライアンスは、鎖の長さ、架橋の程度及び接着剤共重合体の構成単量体により影響を受ける。さらに薬物及び他の賦形剤（たとえば皮膚浸透性増進剤）は接着剤共重合体を軟化させるように作用し、したがって、接着剤層中に存在するこのような成分の量もコンプライアンスに影響を及ぼす。最適のコンプライアンスを有する接着剤層は、コンプライアンスに影響を及ぼす要素を十分考えることにより当業者により容易に選択及び製造できる。本発明の器具に用いる上記接着剤共重合体は、当業者によく知られた方法で製造でき、たとえば再発行米国特許第24,906号（Ulrrih）に記載されている。重合反応は有機過酸化物（たとえばベンゾイルパーオキシド）または有機アゾ化合物（たとえば２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル））のようなフリーラジカル開始剤を用いて行うことができる。裏打ち材及び単層の接着剤を含む本発明の経皮供給具は、好ましくは、被覆配合物を供給するために接着剤及び（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２− ピロリジニル）イソオキサゾールと有機溶媒（たとえば酢酸エチル及びメタノール）を組み合せることによって製造する。被覆配合物の総固体含量は、被覆配合物の総重量に基づいて好ましくは約15〜40重量％の範囲で、さらに好ましくは約 20〜35重量％の範囲である。接着剤、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル− ２−ピロリジニル）イソオキサゾール及び溶媒を高速で均質な配合物が得られるまで振盪し、次いで気泡が消散するまでおく。生成した被覆配合物を適当な剥離ライナー上にナイフ塗布し、あらかじめ決めておいた均一の厚さの被覆配合物を提供する。適当な剥離ライナーは、適当なフルオロポリマーまたはシリコーン基剤塗料で被覆した、既知のシート状物質、たとえば、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブもしくはポリスチレンウェブ、またはポリエチレン被覆紙を含んでなる慣用の剥離ライナーを含む。次いで被覆された剥離ライナーを乾燥させ、次いで慣用の方法を用いて裏打ち材上に積層する。二つの接着剤層及び中間の膜を含んでいる本発明の典型的な経皮供給具を図１に示す。器具10は裏打ち材12、第１接着剤層14、第２接着剤層16及び膜18を含む。器具10は二つの部分として製造され、次いで積層して最終器具を形成させる。接着剤、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール及び有機溶媒を含有する配合物を剥離ライナー上に塗布し、塗布された剥離ライナーを乾燥し、次いで裏打ち材12へ積層することにより、上記のように単層の接着剤を含む器具のための、器具の上方（皮膚末端部）部分を調製する。接着剤、任意に（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール及び溶媒を含有する配合物を剥離ライナー上に塗布し、塗布された剥離ライナーを乾燥させ、次いで膜16に積層することにより、下方部分を調製する。剥離ライナーを上方部分からはがし、下方部分の膜表面に積層して最終器具を供給する。上方部分を調製するのに用いられる被覆配合物は、下方部分を調製するのに用いられるものと相違し得る（たとえば、異なった接着剤または異なった濃度の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル− ２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含み得る）。第１接着剤層の厚さは第２接着剤層の厚さと異なることができる。本発明の経皮供給具は物品の形で、たとえば、テープ、膏薬、シート、包帯または他の当業者に既知の形で作ることができる。一般に器具は皮膚を通してあらかじめ選択された量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを供給するのに適当なサイズの膏薬の形であろう。一般に器具は約１cm²から約40cm²の表面積を持つだろう。下記の例は本発明を説明するためのものである。接着剤共重合体の製造下記の例において用いられた接着剤共重合体は通常下記の方法により製造した。報告された固有粘度値はキャノン・フェンスケ＃50粘度計を用いて25℃に調節した水浴中で10mlの重合体溶液（酢酸エチル１dl当り0.15ｇの重合体）の流れ時間を測定する慣用の手段によって測定した。アクリル酸イソオクチル：アクリル酸（94：６）共重合体の製造アクリル酸イソオクチル(173.9ｇ)、アクリル酸（11.1ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（1.37ｇ）、酢酸エチル(313.425ｇ)及びイソプロパノールを１クォート(946ml)のびんに入れた。混合物を２分間、窒素（１ｌ／分）で一掃することによって脱酸素化した。びんを密封し、55℃の回転水浴中に24 時間置き、実質的に完全に重合させた。酢酸エチル中の固有粘度は0.97dl／ｇであった。アクリル酸イソオクチル：アクリル酸（90：10）共重合体の製造アクリル酸イソオクチル（21.6ｇ）、アクリル酸(2.4ｇ)、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.05ｇVAZO（商標）52、デュポン）、酢酸エチル及びイソプロパノール(1.8ｇ)を４オンス(120ml)びんに入れた。混合物を２分間窒素（１ｌ／分）で一掃することにより脱酸素化した。びんを密封し、45℃の回転水浴中に24時間置いた。びんをあけ、0.05ｇの２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を加えた。該溶液を上記のように脱酸素化し、密封し、45℃の水浴中にさらに24時間置いた。酢酸エチル中の固有粘度は0.651dl／ｇであった。酢酸イソオクチル：アクリル酸（85：15）共重合体の製造この共重合体は最初の装填が20.4ｇのアクリル酸イソオクチル及び3.6ｇのアクリル酸を含んでいた以外は90：10共重合体の製造に用いられた方法により製造した。酢酸エチル中の固有粘度は0.606dl／ｇであった。アクリル酸イソオクチル：アクリル酸（80：20）共重合体の製造この重合体は、最初の装填材料が19.2ｇのアクリル酸イソオクチル及び4.8ｇのアクリル酸を含んでいた以外は90：10共重合体の製造に用いられた方法により製造した。酢酸エチル中の固有粘度は0.603dl／ｇであった。アクリル酸イソオクチル：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン共重合体の製造アクリル酸イソオクチル(54.9kg)、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン(5.4kg)及び酢酸エチル（93.6kg）を75ガロン(285ｌ)ステンレススチール製反応装置に装填した。混合物を脱酸素化し、55℃に加熱した。55℃で５分後、酢酸エチル（１kg ）にあらかじめ混合したアゾビスイソブチロニトリル（30ｇ）を反応装置に装填した。追加部分のあらかじめ酢酸エチル（１kg）と混合したアゾイソブチロニトリルを反応の開始後４時間で加え、さらに８時間で加えた。反応の間中温度を55 ℃に維持した。反応が完結するまで続けた。酸化防止剤(61ｇ，IRGANOX(商標)10 10，Ciba-Geigy Corp.)及びヘプタン（66.3kg）を反応装置に加え、内容物を均質になるまで混合した。最終の共重合体は酢酸エチル中の1.67dl／ｇの測定固有粘度を有していた。アクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル（75：５：20）共重合体の製法アクリル酸イソオクチル(621.0ｇ)、アクリルアミド（41.4ｇ）酢酸ビニル(16 5.6ｇ)、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル(1.656ｇ，VA ZO（商標）52、デュポン)、酢酸エチル(884.5ｇ)及びメタノール(87.48ｇ)を組み合せてマスターバッチを調製した。生成した溶液の一部(400ｇ)を１クォート（0.95ｌ）のこはく色のガラスびんに入れた。びんを流量１ｌ／分の窒素で２分間一掃した。びんを密封し、45℃の回転水浴中に24時間置き、実質的に重合を完結させた。共重合体を酢酸エチル：メタノール(250ｇ，90：10容量−対−容量) を用いて固形分26.5％に希釈し、濃度0.15ｇ／dlの酢酸エチル中で測定固有粘度が1.27dl／ｇであった。アクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル（74：６：20）共重合体の製造アクリル酸イソオクチル(148ｇ)、アクリルアミド（12ｇ）、酢酸ビニル（40 ｇ）、２，２−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.30ｇ）、酢酸ビニル(310ｇ）及びメタノール（30.7ｇ）をガラスびんに添加した。びんを流量１ｌ／分の窒素で３分間一掃した。びんを密封し、45℃の回転水浴中に29.5時間置いて実質的に重合反応を完結させた。酢酸エチル中の固有粘度は1.20dl／ｇであった。「乾燥接着剤」の調製固形分25〜30％の接着剤溶液を剥離ライナー上に厚さ20〜25ミル(500〜635μ ｍ)にナイフ塗布することにより乾燥接着剤を調製した。接着剤被覆剥離ライナーをオーブン乾燥し（65℃で３分間、135℃で３分間、次いで177℃で３分間）、溶媒を除去した。次いで、乾燥接着剤共重合体を剥離ライナーからはがして、ガラス容器に貯蔵した。膜下記の例で用いたいくつかの膜は商業的に入手できる（たとえばCOTRAN（商標）9720ポリエチレンフィルム及びCOTRAN（商標）9702厚さ調節膜、両方共３Ｍ C ompany製）。他は、商業的に入手可能な樹脂から慣用の押出法（たとえば、急冷ロール上への熱押出し）により調製した。適当な樹脂の例はカンタム化学（Quan tum Chemical）からのULTRATHENE（商標）エチレン−酢酸ビニル(EVA)共重合体、デュポンからのELVAX（商標）EVA共重合体及びダウケミカル化学会社（Dow Chemical Company）からのDOWLEX線状低密度ポリエチレンを含む。次の例において、「Ｘ％ EVA」はＸ％の酢酸ビニルを結合したエチレン−酢酸ビニル共重合体から調製された膜を意味する。コンプライアンス試験法下記の例において示されたコンプライアンス値は、米国特許第4,737,559号(Ke llen)中に記載されたクリープコンプライアンス手順の修正版を用いて得られた。剥離ライナーを試験される物質の試料からはがした。露出された接着剤表面を縦方向に「サンドイッチ」構造、すなわち裏打ち材／接着剤／裏打ち材を作るようにそれ自身の上に折り返した。「サンドイッチ状」試料を積層機を通し、次いで長方形の打抜ダイを用いて同一面積の試験試料を切断した。試験試料を剪断 −クリーブ流動計の静止板上に試験試料の長軸が該板の短軸の中心に置かれるように置いた。剪断クリープ流動計の小さい非−静止板を、静止板上の第１試料の上方に、フックが流動計の前面に向い合うように中心に置く。第２試験試料を第１試験試料の長軸方向にあう小さな非−静止板の上方の表面の中心に置く。大きな非−静止板を第２試験試料の上方に置き、全集成体を決まった場所に締めつけ金具で固定する。小さな非−静止板のフックのある末端とは反対側の末端をチャート記録計と連結する。糸を小さな非−静止板のフックと連結し、流動計の前部プーリに張る。重り(500ｇ)を糸の自由端に取りつける。チャート記録計を始動させ、同時に重りが自由につり下がるように急速に解放する。正確に３分経過した後、重りを取り去る。チャート記録計から変位を読み取る。次にコンプライアンスを式：（式中、Ａは試験試料の一方の面の面積、ｈは接着剤素材の厚さ、Ｘは変位及びｆは糸に取りつけた重りによる力である）を用いて計算する。式中Ａをcm²，ｈをcm，ｆをdyneで表わし、コンプライアンス値はcm²／dyneで表わされる。試験管内皮膚浸透性試験下記の例に示されている皮膚浸透性データは次の試験方法を用いて得た。図２に示された型の拡散小室20を用いる。二つの型の皮膚、無毛マウスまたは人間の死体の皮膚（皮膚バンクから得られた厚さ約500μｍの皮膚採取器で切り採った皮膚）を用いる。図２に示すように、ボールジョイントクランプ28の手段により結合された小室の上方部分24及び下方部分26の間に皮膚22を表皮側を上にして載置する。受容体流体(0.1Ｍリン酸塩緩衝液、pH６）が皮膚に接触するように、載置された皮膚の下の小室の部分を完全に受容体流体で満たす。受容体流体を電磁撹拌棒及び電磁撹拌機を用いて撹拌する（図示せず）。試料採取口は使用時以外はふたをしてある。経皮供給具を評価するとき、拡散小室の下方部分の口を横切って皮膚を載置し、剥離ライナーを2.0cm²の膏薬からはがし、膏薬を皮膚に当て、皮膚との均一に接触を生ずるように加圧する。拡散小室を組みたて下方の部分を10mlの温（32℃ ）受容体流体で満たす。次いで該小室を恒温（32±２℃）及び恒湿（相対湿度50±10％）室に置く。均一な試料及び皮膚の表皮側の減じた拡散障壁を保証するために、受容体流体を実験の間中電磁撹拌機の手段により撹拌する。受容体流体の全量を特定の時間間隔で取り出し、ただちに新しい流体と取り替える。取り出した流体を0.45μｍフィルターを通してろ過する。ろ過液の１mlを高速液体クロマトグラフィー（カラム：15cm×4.6mm ZORBAX（商標）RX−C18(デュポン)、粒径５μｍ、流動相：アセトニトリル／５mM水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液／トリエチルアミン、 50％／50％／0.1％Ｖ／Ｖ／Ｖ；流量：1.5ml／分；検出：215nmの紫外線）。皮膚を浸透する（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの累積量を計算する。例１乾燥接着剤(1.716ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリル酸94：６)、（Ｓ） −３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（0.30 05ｇ）及び溶媒(4.666ｇの酢酸エチル：メタノール９：10容量対容量)をガラスびんに順番に入れた。ガラスびんに封をし、次いでプラットホーム振盪機上で均一な配合物が得られるまでかきまぜた。配合物をシリコーン剥離ライナー上に厚さ15ミル(381μｍ)でナイフ塗布した。生成した被覆剥離ライナーを110°Ｆ（43 ℃）で10分間オーブン乾燥した。生成した接着剤層は85重量％の94：６のアクリル酸イソオクチル：アクリル酸共重合体及び15重量％の（Ｓ）−３−メチル−５ −（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有していた。乾燥された接着剤被覆ライナーをポリエチレン裏打ち材上に積層した。上記試験法に従ってコンプライアンスを測定した。6.87×10^-5cm²／dyneのＪ値が得られた。膏薬を積層物から打抜き、上記試験法を用いて無毛マウスの皮膚を通して皮膚浸透性を測定した。皮膚浸透データを下記表１に示す。各値は二つの独立した測定の平均である。例２接着剤としてアクリル酸イソオクチル：Ｎ−ビニルピロリドン91：９の共重合体を用いた以外は例１の方法に従って経皮供給具を調製した。コンプライアンスを測定し、6.47×10^-5cm²／dyneのＪ値を得た。皮膚浸透（無毛マウスの皮膚）データを下記表１に示す。各値は二つの独立した測定の平均である。例３接着剤としてアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５： 20の共重合体を用いた以外は例１の方法に従って経皮供給具を調製した。コンプライアンスを測定し、1.084×10^-5cm²／dyneのＪ値を得た。皮膚浸透（無毛マウスの皮膚）データを下記表１に示す。例４〜９例１の一般的方法を用いて薬物（（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２ −ピロリジニル）イソオキサゾール）の量を変えた一連の経皮供給具を調製した。各場合において、接着剤は、アクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20の共重合体であった。薬物の重量％及びＪ値を下記表２に示す。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表３に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例10〜13 例１の一般的方法を用いて、接着剤共重合体中のアクリル酸の重量％を変えた一連の経皮供給具を調製した。各場合に接着剤被覆は溶媒として酢酸エチルを用いて調製し、生成した接着剤層は15重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有していた。用いられた接着剤共重合体及びＪ−値を下記表４に示す。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表５に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例14〜16 例１の一般的な方法を用いて、薬物（（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル −２−ピロリジニル）イソオキサゾール）の量を変えた一連の経皮供給具を調製した。各場合において、接着剤はアクリル酸イソオクチル：アクリル酸85：15の共重合体であった。薬物の重量％及びＪ−値を下記表６に示す。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表７に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例17〜19 例１の一般的な方法を用いて、薬物（（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル −２−ピロリジニル）イソオキサゾール）の量を変えた一連の経皮供給具を調製した。各場合接着剤は、アクリル酸イソオクチル：アクリル酸80：20の共重合体であった。薬物の重量％及びＪ−値を下記表８に示す。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表９に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例20〜22 例１の一般的な方法を用いて、接着剤層に強化材を組み入れた一連の経皮供給具を調製した。各例において、用いられた接着剤はアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20の共重合体及び30重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールが存在した。コロイド状二酸化珪素（AEROSIL（商標）200，Degussa corp．Teeterboro，NJから入手可能）を強化材として用い、振盪に先立ってガラスびんに加えた。用いられたシリカの重量％及びＪ−値を下記表10に示す。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表11に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例23〜28 膜によって分離された二つの別個の接着剤層を有する経皮供給具を次のように調製した。第１接着剤層を次のように調製した。乾燥接着剤（7.0034ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20）、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（3.0147ｇ）及び溶媒（32.045ｇの酢酸エチル：メタノール90 ：10）を順番にガラスびんに入れた。ガラスびんに封をし、プラットホーム振盪機上で均一な配合物が得られるまでかきまぜた。配合物を剥離ライナー（SCOTCH PAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー、３Ｍ Company）上に厚さ18 ミル(457μｍ)にナイフ塗布した。生成した被覆剥離ライナーを110°Ｆ（43℃）で10分間オーブン乾燥した。生成した接着剤層は70重量％の75：５：20のアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル共重合体及び30重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２ −ピロリジニル）イソオキサゾールを含んでいた。乾燥された接着剤被覆ライナーを５分間冷却し、次いで低密度ポリエチレン裏打ち材（COTRAN（商標）9720ポリエチレンフィルム、３Ｍから入手可能）上に積層した。第２接着剤層を次のように調製した。乾燥接着剤（4.8051ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20）、（Ｓ）−３−メチル−５ −（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（1.1983ｇ）及び溶媒（ 18.013ｇの酢酸エチル：メタノール90：10）を順番にガラスびんに入れた。ガラスびんをプラットホーム振盪機上で均一な配合物が得られるまでかきまぜた。配合物をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に厚さ16ミル( 406μｍ)でナイフ塗布した。生成した被覆剥離ライナーを110°Ｆ（43℃）で10 分間オーブン乾燥した。生成した接着剤層は80重量％の75：５：20のアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル共重合体及び20重量％の（Ｓ）−３ −メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含んでいた。乾燥された接着剤被覆ライナーを下記12表に示された膜の一つの上に積層した。第１接着剤層から剥離ライナーをはがし、次に該層を第２接着剤層の上の膜に積層した。生成した積層物から膏薬（2.0cm²）を打抜いた各膏薬は裏打ち材、30 重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有する第１接着剤層、膜、20重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有する第２接着剤層及び剥離ライナーの五層から成るものであった。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データは下記表13に示す。記載のない限り、各値は三つの独立した測定の平均である。例29〜37 例23の一般的な方法を用いて、一連の多層経皮供給具を調製した。組成を下記表14に示す。各例において薬物は（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２− ピロリジニル）イソオキサゾールであり、％は接着剤層の総重量を基準としている。用いられたすべての膜は厚さ３ミル（76μｍ）であった。皮膚透過（人間の死体の皮膚）データを下記表15に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例38 経皮供給具の上方（皮膚末端部）部分を次のように調製した。乾燥接着剤（33 2.05ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20）、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（115.46ｇ）及び溶媒（831.07ｇの酢酸エチル：メタノール90：10）をガラス広口びんに順番に入れた。広口びんをプラットホーム振盪機上で約24時間かきまぜた。配合物をすべての泡が消えるまで置いた。配合物をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に厚さ32ミル(813μｍ)にナイフ塗布した。被覆された剥離ライナーを周囲温度で20 分間空気乾燥させ、直ちにSCOTCHPAK(商標)1109ポリエステルフィルム積層体（３Ｍから入手可能）のポリエステル側に積層した。経皮供給具の下方部分は次のように調製した。酢酸エチル：メタノール90：10 中にアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20の共重合体（固形分35％）を含有する被覆配合物をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に厚さ７ミル(178μｍ)でナイフ塗布した。塗布された剥離ライナーを110°Ｆ（43℃）で４分間、185°Ｆ（85℃）で２分間、次いで225 °Ｆ（107℃）で２分間乾燥させた。乾燥された物質を周囲温度まで冷却し、次いで３ミル（76μｍ）の低密度ポリエチレンフィルム（COTRAN（商標）9720）のコロナ処理された表面に積層した。上方部分から剥離ライナーをはがし、次いで下方部分の低密度ポリエチレンフィルム上に積層した。最初に調製したように生成した複合体は、裏打ち材、25.8 重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有する第１接着剤層、低密度ポリエチレン膜、薬物を含有しない第２接着剤層及び剥離ライナーの五層より成っていた。膏薬を複合体から打抜いた。膏薬を皮膚浸透試験の開始に先立って48時間平衡化させた。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表16に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例39 例38と同じ経皮供給具の上方部分を調製した。例38の上方部分のために調製された配合物をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に厚さ17ミル(432μｍ)でナイフ塗布することにより下方部分を調製した。被覆された剥離ライナーを９％EVA膜（COTRAN（商標）970 2膜）の艶消側に積層する前に、周囲温度で20分間乾燥させた。上方部分から剥離ライナーをはがし、下方部分の膜側に積層した。生成した複合体は、裏打ち材、25.8重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２− ピロリジニル）イソオキサゾールを含有する第１接着剤層、９％ EVA膜、25.8重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有する第２接着剤層及び剥離ライナーの五層を構成した。複合体を膏薬に打抜いた。膏薬を皮膚浸透試験に先立って48時間平衡化させた。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表17に示す。各値は三つの別の測定の平均である。例40〜45 乾燥接着剤(28.6274ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニルの75：５：20共重合体)、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（9.9572ｇ）、酢酸エチル(64.78ｇ)及びメタノール（7.20ｇ）をガラス製広口びんに入れた。該広口びんに封をし、次いでプラットホーム振盪機の上で均一な配合物が得られるまでかきまぜた。経皮供給具の上方部分をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に厚さ30ミル(762μｍ)で該配合物をナイフ塗布することにより調製した。被覆剥離ライナーを周囲温度で60分間乾燥させ、次いで、SCOTCH PAK(商標)1109ポリエステルフィルム積層体のポリエステル側に積層した。 SCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に厚さ17ミル(432 μｍ)で該配合物をナイフ塗布することにより下方部分を調製した。被覆された剥離ポリマーを20分間周囲温度で乾燥させ、次いで下記表18に示した膜の１つに積層した。上方部分から剥離ライナーをはがし、次いで、下方部分の膜側に積層した。生成した複合体は、裏打ち材、第１接着剤層、膜、第２接着剤層及び剥離ライナーを含有していた。接着剤層は両方共薬物及び接着剤共重合体の総重量に基づいて 25.8重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有していた。複合体を打抜いて膏薬にした。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表19に示す。各値は三つの別個の測定の平均である。例46〜51 乾燥接着剤(25.6671ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20の共重合体)、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（6.9005ｇ）、酢酸エチル(54.79ｇ)及びメタノール（6.09ｇ）をガラス製広口びんに入れた。該広口びんに封をし、次いで均一な配合物が得られるまでプラットホーム振盪機上でかきまぜた。経皮供給具の上方部分をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に厚さ28ミル(711μｍ)でナイフ塗布することにより調製した。該被覆された剥離ライナーを周囲温度で60分間乾燥させ、次いで、SCOTCHPAK(商標)1109 ポリエステルフィルム積層体のポリエステル側に積層した。該配合物をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆ライナー上に厚さ８ミル(203μｍ)にナイフ塗布することにより下方部分を調製した。被覆された剥離ライナーを周囲温度で20分間乾燥させ、次いで、下記表16に示された膜の一つに積層した。上方部分から剥離ライナーをはがし、下方部分の膜表面に積層した。生成した複合体は、裏打ち材、第１接着剤層、膜、第２接着剤層及び剥離ライナーを含有していた。接着剤層は両方共薬物及び接着剤共重合体の総重量に基づいて21.1重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有していた。複合体を膏薬に打抜いた。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表21に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例52 乾燥接着剤(11.9008ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20の共重合体)、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（3.0672ｇ）、酢酸ビニル(25.04ｇ)及びメタノール（2.87ｇ）を組み合せ、均一な配合物を供給するためにかきまぜた。剥離ライナー上に厚さ21ミル(533μｍ)に配合物をナイフ塗布した。被覆された剥離ライナーを周囲温度で１時間乾燥させた。乾燥させた被覆剥離ライナーの部分をSCOTCHPAK(商標)1109ポリエステルフィルム積層体のポリエステル側に積層することによって経皮供給具の上方部分（皮膚末端部）を調製した。剥離ライナーをはがし、該裏打ち材／接着剤積層体を他の乾燥させた被覆剥離ライナー部分に積層した。２ミル（51μｍ）の９％ EVA膜（COTRAN（商標）9703）に乾燥させた被覆剥離ライナーの部分を積層することにより経皮供給具の下方部分を調製した。上方部分から剥離ライナーをはがし、下方部分の膜表面に積層した。生成した複合体において、第１接着剤層は、第２接着剤層の２倍の厚さであり、両方共20 .5重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有していた。複合体を膏薬に打抜いた。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表22に示す。各値は二つの独立した測定の平均である。例53 ３ミル（76μｍ）19％ EVA膜（ULTRATHENE（商標）UE631-000，Quantum Chemi calから調製した）を用いた以外は例52の方法にしたがって、経皮供給具を調製した。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表23に示す。各値は、三つの独立した測定の平均である。例54〜76 接着剤層中の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの重量％、第１及び第２接着剤層の厚さ並びに膜成分を変えた一連の経皮供給具を調製した。乾燥接着剤（2.7446ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20の共重合体）、薬物（0.2548ｇの（Ｓ）−３−メチル−５−（１− メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール）、酢酸エチル(5.017ｇ)及びメタノールを順番にガラス製広口びんに入れることによって被覆配合物（配合物Ａ）を調製した。広口びんに封をし、アルミニウムで包み、次いで、均一な配合物を得るためにプラットホーム振盪機上でかきまぜた。この配合物を剥離ライナー上に被覆し、乾燥させた時、生成した接着剤層は薬物及び接着剤の総重量に基づいて8.5重量％の薬物を含有していた。同じ方法で四つの追加の被覆配合物を調製した。各配合物において薬物は（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールで、接着剤はアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル75：５：20の共重合体、溶媒は90：10酢酸エチル：メタノールであり、配合物中の固形分の％は 35％であった。配合物の名称並びに配合物の被覆及び乾燥後の接着剤層中の薬物の重量％は次の通りである：配合物Ｂ−13.0％、配合物Ｃ−17.5％、配合物Ｄ− 22.0％及び配合物Ｅ−26.5％。経皮供給具の上方部分を、SCOTCHPAK(商標)1022上に指定された厚さで配合物をナイフ塗布することによって調製した。被覆された剥離ライナーを周囲温度で 20分間〔４ミル(102μｍ)及び８ミル(203μｍ)被覆〕または30分間〔12〜20ミル (305〜508μｍ)被覆〕で乾燥させ、次いでSCOTCHPAK(商標)1109ポリエステルフィルム積層体のポリエステル側に積層した。経皮供給具の下方部分をSCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に指定された厚さで配合物をナイフ塗布により調製した。被覆された剥離ライナーを60分間周囲温度で乾燥させ、次いで指定された膜に積層した。適当な上方部分から剥離ライナーをはがし、適当な下方部分の膜表面に積層することによって複合体を組み立てた。生成した複合体は、裏打ち材、第１接着剤層、膜、第２接着剤層及び剥離ライナーを含有していた。薬物の重量％は接着剤の両方の層で同じであった。用いられた被覆配合物、上方及び下方部分の被覆厚さ、各複合体の調製に用いられた膜を下記表24に示す。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表25に示す。特に指定がない場合、各値は三つの独立した測定の平均である。例77 乾燥接着剤(818.1ｇのアクリル酸イソオクチル：アクリルアミド：酢酸ビニル74：６：20の共重合体)、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル −２−ピロリジニル）イソオキサゾール(284.4ｇ)、酢酸エチル（1842.8ｇ）及びメタノール(204.7ｇ)をガラス製広口びんに入れた。広口びんに封をし、次いで均一な配合物が得られるまでプラットホーム振盪機上でかきまぜた。 SCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ポリマー上に該配合物を厚さ3 2ミル(813μｍ)にナイフ塗布することによって経皮供給具の上方部分を調製した。被覆された剥離ライナーを周囲温度で60分間乾燥させ、次いでSCOTCHPAK(商標 )ポリエステルフィルム積層体のポリエステル側に積層した。 SCOTCHPAK(商標)1022フルオロポリマー被覆剥離ライナー上に該配合物を厚さ1 6ミル(406μｍ)にナイフ塗布することにより下方部分を調製した。被覆された剥離ライナーを周囲温度で60分間乾燥させ、次いでCOTRAN（商標）9702膜の艶消側に積層した。上方部分から剥離ポリマーをはがし、次いで下方部分の膜側に積層した。生成した複合体は、裏打ち材、第１接着剤層、膜、第２接着剤層及び剥離ライナーを含有していた。両接着剤層は薬物及び接着剤の総重量に基づいて25重量％の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含有していた。複合体を膏薬に打抜いた。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表26に示す。各値は三つの独立した測定の平均である。例78〜82 人間の死体の皮膚を通して賦形剤溶液からの（Ｓ）−３−メチル−５−（１− メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの浸透を次のように評価した。１ mlの賦形剤につき30mgの（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含む溶液を、下記240mgの（Ｓ）−３−メチル−５− （１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールと８mlの表27に挙げた賦形剤の一つとを組み合せ、均一な溶液が得られるまでプラットホーム振盪機上で混合物をかきまぜることによって調製した。皮膚浸透を次のように変化させた上記の試験法を用いて測定した：膏薬を小室の組み立てに先立って皮膚の上に置かないで、小室を組み立てた後で、賦形剤中に薬物を含有している溶液の２mlを小室の上の部分に加えた。皮膚浸透（人間の死体の皮膚）データを下記表28に示す。各値は二つの独立した測定の平均である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．経皮供給具であって、前記供給具が、（Ａ）裏打ち材；並びに（Ｂ）裏打ち材の一方の表面に接着し、均質な混合物を含んでなる接着剤層を含んでなり、前記混合物が（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約80〜98重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；及び（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約２〜20重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体を含んでなる共重合体、並びに（２）治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの混合物である供給具。２．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールが、接着剤層の総重量に基づいて約５〜35重量％の量で存在する請求項１に記載の経皮供給具。３．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールが、接着剤層の総重量に基づいて約10〜30重量％の量で存在する請求項１に記載の経皮供給具。４．前記共重合体がアクリル酸イソオクチルを含んでなる請求項１に記載の経皮供給具。５．前記共重合体がアクリル酸を含んでなる請求項１に記載の経皮供給具。６．前記接着剤層がさらに皮膚浸透増進剤を含んでなる請求項１に記載の経皮供給具。７．経皮供給具であって、前記供給具が（Ａ）裏打ち材；並びに（Ｂ）裏打ち材の一方の表面に接着し、均質な混合物を含んでなる接着剤層を含んでなり、前記混合物が（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約60〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約４〜９重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体；及び（ｃ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約15〜30重量％の酢酸ビニルを含んでなる共重合体；並びに（２）治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの混合物である供給具。８．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールが、接着剤層の総重量に基づいて約５〜35重量％の量で存在する請求項７に記載の経皮供給具。９．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールが、接着剤層の総重量に基づいて約10〜30重量％の量で存在する請求項７に記載の経皮供給具。 10．前記共重合体が共重合体の全単量体の総重量に基づいて約70〜80重量％のアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルを含んでなる請求項７に記載の経皮供給具。 11．前記共重合体がアクリル酸イソオクチルを含んでなる請求項７に記載の経皮供給具。 12．前記共重合体がアクリルアミドを含んでなる請求項７に記載の経皮供給具。 13．前記接着剤層がさらに皮膚浸透増進剤を含んでなる請求項７に記載の経皮供給具。 14．経皮供給具であって、前記供給具は、（Ａ）裏打ち材、（Ｂ）第１接着剤層、（Ｃ）第２接着剤層並びに（Ｄ）膜を含んでなり、前記第１接着剤層（Ｂ）は前記裏打ち材（Ａ）の一方の表面に接着し、（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約80〜98重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；及び（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約２〜20重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体を含んでなる共重合体、及び（２）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約60〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約４〜９重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ −ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体；及び（ｃ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約15〜30重量％の酢酸ビニルを含んでなる共重合体；からなる群から選択した接着剤を含んでなり、前記第２接着剤層（Ｃ）は、（１）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約80〜98重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；及び（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約２〜20重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体を含んでなる共重合体、及び（２）（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約60〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約４〜９重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体；及び（ｃ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約15〜30重量％の酢酸ビニルを含んでなる共重合体；からなる群から選択した接着剤を含んでなり、前記膜（Ｄ）は前記第１及び第２接着剤層の間にあって、（Ｓ）− ３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール透過性であり、前記第１及び第２接着剤層の少くとも一つはさらに治療上有効な量の（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを混合されて含んでなる経皮供給具。 15．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールが前記第１及び第２接着剤層の両方に、各接着剤層の総重量に基づいて約５〜35重量％の量で存在する請求項14に記載の経皮供給具。 16．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールが前記第１及び第２接着剤層の両方に、各接着剤層の総重量に基づいて約 10〜30重量％の量で存在する請求項14に記載の経皮供給具。 17．前記第１及び第２接着剤層の両方が（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約80〜98重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；及び（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約２〜20重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体を含んでなる共重合体を含んでなる請求項 14に記載の経皮供給具。 18．前記第１及び第２接着剤層中の共重合体がアクリル酸イソオクチルを含んでなる請求項17に記載の経皮供給具。 19．前記第１及び第２接着剤層中の共重合体がアクリル酸を含んでなる請求項 17に記載の経皮供給具。 20．前記第１及び第２接着剤層の両方がさらに皮膚浸透増進剤を含んでなる請求項14に記載の経皮供給具。 21．前記膜が、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリウレタン、ナイロン及びエチレン／酢酸ビニル共重合体よりなる群から選択した物質を含んでなる請求項14に記載の経皮供給具。 22．前記膜が連続フィルムである請求項14に記載の経皮供給具。 23．前記膜が微孔性膜である請求項14に記載の経皮供給具。 24．前記膜が速度制御膜である請求項14に記載の経皮供給具。 25．前記第１及び第２接着剤層の両方が、（ａ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約60〜80重量％のアルキル基に４〜10の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル；（ｂ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約４〜９重量％のアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に１〜３の炭素原子を含有するアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択した１種の単量体；及び（ｃ）共重合体の全単量体の重量に基づいて約15〜30重量％の酢酸ビニルを含んでなる共重合体を含んでなる請求項14に記載の経皮供給具。 26．前記第１及び第２接着剤層の中の共重合体がアクリル酸イソオクチルを含んでなる請求項24に記載の経皮供給具。 27．前記第１及び第２接着剤層中の共重合体がアクリルアミドを含んでなる請求項25に記載の経皮供給具。 28．前記第１及び第２接着剤層中の両方の共重合体が、約75重量％のアクリル酸イソオクチル、約５重量％のアクリルアミド及び約20重量％の酢酸ビニルを含んでなる請求項26に記載の経皮供給具。 29．前記第１及び第２接着剤層の両方が、それぞれの接着剤層の総重量に基づいて約25重量％の量で（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを含んでなる請求項27に記載の経皮供給具。 30．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール化合物の経皮供給方法であって、（ｉ）請求項１に記載の経皮供給具を患者の皮膚上に置き、（ii）上記器具を（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを患者の皮膚に浸透させるのに十分な時間、決まった場所に保持させる、段階を含んでなる方法。