JPH09506620A

JPH09506620A - 非ステロイド抗炎症剤を含有する改良された眼内洗浄溶液

Info

Publication number: JPH09506620A
Application number: JP7516860A
Authority: JP
Inventors: ケーグル，ジェラルド・デイ; ロレンツェッティ，オーレ・ジェイ; ガン，オーエン
Original assignee: アルコン・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 1997-06-30
Also published as: AU1399695A; EP0734248A1; WO1995016435A2; CA2179147A1; WO1995016435A3

Abstract

(57)【要約】眼の外科手術において有用な医薬組成物が記載されている。該組成物は１またはそれ以上の非ステロイド抗炎症剤を含み、眼の炎症および眼の外科手術と関連した他の状態を予防しまたは治療するために有用である。眼の外科手術法と関連した組成物の使用方法もまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】非ステロイド抗炎症剤を含有する改良された眼内洗浄溶液発明の背景：１．発明の分野本発明は眼科学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、侵入的外科手術法の間における、眼組織の完全性、安定性、および機能を維持する改良された溶液に関する。２．関連する技術の議論１９８０年代の新規な外科手術上の手法および関連する製剤の成長は非常に注目に値するものであった。例えば、ヒトの目の天然の水晶体の人工のレンズでの置換を含めた非常に繊細な手術である白内障の手術は、患者の入院および顕著な回復期間を必要とする主な外科手術であると思われてきたが、今日、この方法は外来患者を基礎として日常的に行われており、ほとんどすぐに回復する視力を可能とする。類似の進展が眼の外科手術の他の領域においてなされてきた。これらの注目に値する進展は、外科手術を行うための進歩した装置、革新的な外科医によって開発された進歩した外科的手法、および手術の間、感受性があり、置換不可能な眼組織を傷害する危険性を最小限にする成功する外科手術を促進する進歩した医薬上製剤を含めたさまざまな要因に帰すことが出来る。本発明は１つのこのような医薬上の製剤、すなわち眼内の外科手術の間に眼組織を洗浄するための溶液におけるさらなる進歩に指向される。このような溶液は米国特許第４,５５０,０２２号に議論されている；この特許の全内容をここに引用して本明細書の一部とする。眼科学の医薬に対するこのような溶液の重要性は０２２号特許において説明されている。この説明の関連する部分は以下に繰り返される。ヒトの体に対するいかなる切断もヒトの体にとって有害であり、常に細胞の減少という結果になる。細胞の減少を最小限に保つ必要は、目、神経等の組織のごとく繊細で置換不可能な組織で行われるいかなる外科手術に対しても特に重要である。目の角膜は五層からなる：上皮、ボウマン膜、固有質、デスメー膜、および内皮である。内皮層は、内皮細胞が、成人の生活での正常な過程としては、まれにしか置換されないので、外傷に特に弱い。内皮は固有質膜の水和の適切な状態の維持に主に関与する。固有質層は液体を吸収する傾向、すなわち、内皮を介した外部の液体輸送によって平衡化される傾向がある。もし適切な液体の平衡が固有質層で維持されなければ、角膜は厚くなり、角膜の透明性は失われる。従って、内皮層における細胞の減少および傷害は視力の低下という結果となる。内皮が少時間その液体輸送機能を働かせることに失敗することにより、角膜の肥厚および視覚の混濁という結果になるであろう。内皮層の重要性および傷付き易いことにより、白内障および網膜外科手術または角膜移植のごとき目の外科手術の間、内皮細胞の保護のための提供を行うことが必要である。組織切断間の細胞減少を引き起こす顕著な因子は内部細胞が経験する環境での外傷的変化である。大気への暴露によって、それらが浸っている天然の液体によって提供される環境とはかなり異なる環境が提供される。天然の細胞環境を刺激し、それによって細胞傷害を予防するために、外科手術間に暴露された組織はしばしば天然の体液に接近するよう試みた溶液中で洗浄される。細胞障害を予防するため外科手術間に目の組織を水浴させる価値は長い間認識されてきた。内皮のごとき内部眼組織にとって、水性体液は天然の水浴液であり、それゆえ、内皮を保護するよう意図された眼洗浄溶液は水性体液に可能な限り似ているべきである。組織洗浄溶液の第一の関心事は、溶液のモル浸透圧濃度が、細胞膜内またはそれ無しで等しい浸透圧を維持するように細胞液と一般的に等張であることである。この目的のために、初期の等張洗浄溶液の１つは等張（０.９％）食塩水であった。しかしながら、長い間認識されてきたように、等張食塩水は眼洗浄溶液としては非常に不適切であり、内皮細胞膨張、細胞傷害、および結果として生じた角膜の混濁という結果を示してきた。等張食塩水の不適切さのために、様々な代わりの電解質溶液が水性体液により似た溶液を提供し、細胞傷害および角膜混濁を防ぐための試みにおいて、眼洗浄溶液として提案されてきた。リンガー(Ringer)溶液および乳酸添加リンガー溶液のごとき、当初、注射溶液として意図された標準的な電解質溶液は、滅菌溶液としての広い利用可能性のために眼洗浄溶液として用いられてきた。「平衡塩類液」として公知の眼洗浄を意図した溶液もまた開発された。平衡塩類液は、眼組織のために一般的に最適な濃度で、必要なイオン、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび塩素を含み、二価のカルシウムおよびマグネシウムイオンと組み合わせてよい酢酸−クエン酸緩衝系を持つ。眼の洗浄に使用される様々な電解質溶液は、等張食塩水によって提供されるごときＮａ⁺およびＣ１^-に加えて、必要なイオンを提供することによって正常な食塩水よりも進歩してきた。Ｍｇ⁺⁺は、目への液体輸送ポンプを媒介する際に重要な役割を果たす酵素である、アデノシントリホスファターゼの重要なコファクターである。Ｃａ⁺⁺は内皮の接合部を維持するために必要である。Ｋ⁺は多くの生化学過程において重要な因子であり、内皮の液体輸送ポンプは適切なＮａ⁺／Ｋ⁺ 比を必要とする。目の外科手術およびとりわけ長期間を必要とする外科手術間には、適当な電解質平衡のみでは正常な角膜の厚さを維持するのに十分ではない。適当な角膜の厚さを維持し細胞の傷害を予防するために、電解質平衡に加えた洗浄溶液は代謝支持を提供し、過剰な液体が固有質から除去される、酵素−媒介Ｎａ⁺／Ｋ⁺ポンプのために必要とされる因子を特に提供しなければならない。内皮細胞による代謝を維持するために必要な因子を包含するために、ＮａＨＣＯ₃、グルタチオン、デキストロースおよびアデノシン（任意の成分）がリンガー溶液に添加された、グルタチオン−炭酸水素塩−リンガー溶液（「ＧＢＲ」）が開発された。炭酸水素根、デキストロースおよびグルタチオンは内皮細胞の構造の完全性を維持する際に重要な因子であることが示されてきた。炭酸水素根が含められた、なぜなら、水性体液は炭酸水素塩緩衝系を持つからである；デキストロース（ｄ−グルコース）は様々な代謝経路のための基質を提供し；グルタチオンは、適切なＮａ⁺／Ｋ⁺アデノシン−トリホスファターゼを維持することによって、代謝ポンプ機構を助けることが示されてきた。ＧＢＲは角膜の厚さおよび内皮細胞の完全性の維持において、３時間まで有効であることが示されてきた。ＧＢＲ眼洗浄溶液の効率は長年知られてきたが、１９８０年代の初期以前は外科手術におけるその使用は、安定性および滅菌性の問題から非常に限られていた。眼の洗浄溶液の無菌が全く必要であることは認識されるべきである。無菌を確実とするため、品質と無菌を、注意して検査し、病院の薬局で調製されるごとく即座に混合した溶液と対照をなして試験するために洗浄溶液をあらかじめ包装することが好ましい。溶液は必然的に密閉された系で目に潅流するべきである、なぜなら、シュードモナス・エルギノサ(pseudomonas aeruginosa)のごとき少数の微生物でさえも圧倒的な内眼球炎を引き起こし得るからである。長期間の不一致性および／または様々な部分の不安定性のために、ＧＢＲはあらかじめ包装することができない。ＧＢＲを処方するためにリンガー溶液に添加する部分の中で、炭酸水素根がおそらく最も重要である。炭酸水素塩−リン酸塩緩衝系において、リン酸根と同様炭酸水素根はＭｇ⁺⁺およびＣａ⁺⁺と不溶性の沈澱物を形成するであろう。眼の洗浄において有用なイオン濃度では、新たに調製した溶液においては沈殿は問題ではないが、長期の保存では禁止である。目に導入された不溶性の結晶は視覚を混濁させるであろうので、組織洗浄溶液から不溶性沈澱物を除去することの重要性は容易に認識されるであろう。ＧＢＲの安定性を複雑にしているのは、ＧＢＲのｐＨが、炭酸水素塩−リン酸塩緩衝液の不適切さにより、次第に増加するであろうという事実である。適切なｐＨ、すなわち、約７．４を提供するため、病院の薬局で調製したもとのＧＢＲ溶液のｐＨは、使用前および使用中さえも、検査し、ＣＯ₂で直ちに調整しなければならなかった。ｐＨ調整の間の汚染の機会は大きかった。ＧＢＲの長期保存を禁止するさらなる因子は、すべての部分が安定である適切なｐＨが利用できないことである。ＧＢＲのいくつかの部分は約７．４の生理学的ｐＨにおいて不安定である。約８のｐＨ以下においては、炭酸水素根は一般的にＣＯ₂に分解し、これらは共に炭酸水素根濃度の減少および増加したｐＨという結果になる。他方で、グルコースの安定性は約６以下のｐＨを必要とする。グルタチオンは、生物学的には還元または酸化型において有効であるが、酸化型であることが好ましい、なぜならば還元型は水溶液中で急速に酸化され、洗浄溶液の適切なラベリングを妨げるからである。酸化グルタチオン（二硫化グルタチオン）は約５以上のｐＨにおいて、延長された期間にわたり不安定である。グルタチオン濃度もまた、全ての他の成分との混合物において長期間にわたり保存した場合には許容できない濃度にまで減少するであろう。眼洗浄溶液としてのＧＢＲの示された効率のために、ＧＢＲ中に見い出される必要な因子を含み、目の外科手術において使用のために滅菌した形で保存可能な処方を提供することが非常に望ましかった。米国特許第４,５５０,０２２号に記載される発明は、このような製剤を提供した。「ビイエスエス・プラス^R・イントラオキュラー・イリゲーティング・ソルーション(BSS Plus^R Intraocular irrigating solution)」として公知の米国特許第４,５５０,０２２号に記載された二剤形の洗浄溶液の具体例は、１９８０年代初期に、アルコン・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド，フォート・ワース，テキサス(Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas)によって導入された。ビイエスエス・プラス^R・イントラオキュラー・イリゲーティング・ソルーションのごとき眼洗浄溶液は眼組織の肉体的完全性および機能を維持するのに役立つ。このような溶液の化学組成は目の中に天然に存在する液体（すなわち、「水性体液」）を模倣している。このような溶液は眼組織の正常な機能を維持するのによく適しているが、これらの溶液は、炎症のごとき異常を治療または予防する際には直接有用ではない。眼組織の炎症は眼の外科手術方法にしばしば関連する問題であるので、眼組織の肉体的完全性および機能を維持するだけでなく、これらの組織の炎症を予防または緩和をもする進歩した眼の洗浄溶液の必要があった。本発明はこの要求を満たすことを目的としている。ステロイドおよび非ステロイドの薬剤が共に眼の炎症を治療するために用いられて来た。非ステロイドの抗炎症剤の使用はステロイドの使用と比較してある利点を有するように信じられている。他のもののうちで、非ステロイド薬剤は比較的水に可溶であるが、潜在的な抗炎症活性を持つステロイド（例えば、デキサメタソン）は一般的に水に可溶ではない。さらに、何人かの患者においてはステロイドは眼内圧力を上昇させるという性質を持つ。眼内洗浄溶液は一般的に水性であるので、水への抗炎症剤の溶解性は重要な考慮すべき事柄である。眼内洗浄溶液と組み合わせた非ステロイド抗炎症剤の使用はシマダ(Shimada) らの一連の文献において記載されている。例えば、シマダ(Shimada)ら、「イフェクツ・オブ・フルルビプロフェン・オン・イクストラキャプシュラー・キャタラクト・イクストラクション(Effects of Flurbiprofen on Extracapsular Cata ract Extraction)」、新しい眼科（ジャーナル・オブ・ジ・アイ(Journal of th e eye)）、第４巻、第５号、７１９−７２２（１９８７）。シマダ(Shimada)らによって行われた実験は、眼内外科手術の間の瞳孔散大を維持するためのフルビプロフェンの能力に焦点が絞られていた。平行塩類液がフルビプロフェンのビヒクルとして使用された。緩衝化された食塩水溶液中のフルビプロフェンおよびインドメタシンの使用を含めた類似の実験がギムベル(Gimbel)、「白内障外科手術間の瞳孔散大の維持におけるエピネフリン有りまたは無しでの局所非ステロイド抗炎症剤での処理の効果(The Effect of Treatment with Topical Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs with and without Intraoperative Epinephrine on the Maintenance of Mydriasis during Cataract Surgery)」、オフサルモロジー(0phthalmology)、第９６巻、第５号、５８５−５８８（１９８９）に記載されている。膨張を減少させるためのインドメタシンの使用および眼の外科手術と関連した他の外傷はアルバレッツ(Alvarez)らによって、「ポストビトレクトミーの網膜浮腫の発病における眼内洗浄溶液の役割(Role of the intraocular irr igating solutions in the pathogenesis of the postvitrectomy retinal edem a)」、カーラント・アイ・リサーチ(Current Eye Research)、第６巻、第１２号、１３６９−１３７０（１９８７）に記載されている。角膜内皮組織を処理するための非ステロイド抗炎症剤の使用は、１９９１年９月２４日のニューフェルド (Neufeld)らによって発行された米国特許第５，０５１，４４３号中に記載されている。上記に引用した刊行物のいずれも、非ステロイド抗炎症剤および本明細書中に記載され特許請求される種類の眼の洗浄溶液の組み合わせた使用を開示も示唆もしていない。発明の概要本発明は、眼の炎症の予防または治療に一般的に有用な改良された洗浄溶液を提供するもので、眼の外科手術と関連した炎症を予防または治療するのに特に有用である。より具体的には、本発明は、１またはそれ以上の非ステロイド抗炎症剤、角膜内皮細胞を保護するための遊離ラジカル捕捉剤、眼組織の安定性を維持するための電解質、外科手術の過程で角膜内皮細胞および他の眼組織の代謝要求を満足させるエネルギー源、角膜内皮細胞および他の眼組織の液体ポンプ系を維持するための炭酸水素根、および緩衝液：からなる洗浄溶液に指向される。本発明には眼の炎症を治療するための先行する組成物および方法と比較して多くの利点がある。主な利点は本発明の洗浄溶液が多くの機能を発揮することである。上記に議論したごとく、溶液は目の外科手術間に細胞壊死を防止し正常な細胞機能を維持するだけでなく、眼内の圧力をも調節し、外科手術によって誘導された縮瞳を予防し、外科手術後の炎症およびアレルギー反応を抑制する。溶液は目の外科手術または虹彩炎および結膜炎のごとき他の状態と関連した目の組織の炎症を治療し、シストイドの斑浮腫を予防するためにも有用である。外科手術時の抗炎症剤の即座の添加は、抗炎症剤の不適切な濃度の危険のごときいくつかの顕著な危険を与える。本発明は、特に処方され、眼内のイリガント (irrigant)としての使用に適する１またはそれ以上の非ステロイド抗炎症剤を含む眼の医薬上組成物を提供することによって、これらの危険を除去する。本発明の組成物の具体的な利点は、それゆえ、（i）患者への１またはそれ以上の抗炎症剤の制御された用量のためのデリバリー、（ii）使用時に組成物が滅菌されているという保証、および（iii）眼内使用時に理想的に適するような、組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度および緩衝能の適合が包含される。好ましい具体例の記載本発明で使用される非ステロイド抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤｓ」）は、シクロオキシゲナーゼおよびリポオキシゲナーゼアンタゴニストとして一般的に分類されるであろう。ＮＳＡＩＤｓはプロスタグランジンの合成を破壊することにより、炎症反応を抑制する。より具体的には、このクラスの化合物はシクロオキシゲナーゼを阻害し、シクロオキシゲナーゼはアラキドン酸をプロスタグランジンに変換する。ＮＳＡＩＤｓは一般的に様々な化学構造を持つが、全てがステロイド核を欠く。このクラスの化合物は化学構造に基づく様々なサブクラスを含む：アスピリンおよびサリチル酸のごときサリチル酸塩；フルフェナミックアシッドのごときフェナミックアシッド，ニフルミックアシッドおよびメフェナミックアシッド；インドメタシン、スリンダクおよびトルメチンのごときインドール；スプロフェン，ケトロラク，フルビプロフェンおよびイブプロフェンのごときフェニルアルカン酸；ジクロフェナクのごときフェニル酢酸；およびオキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンのごときエノリックアシッド（ピラゾロンとも呼ばれる）。ＮＳＡＩＤｓのさらなる例は以下にリストされる。ＮＳＡＩＤｓのさらなる背景のためには、ジェイ・ピイ・ファマエイ(J. P. Fam aey)らの、ＮＳＡＩＤｓの治療への適用(Therapeutic Applications of NSAIDs) 、マーセル・デッカー，インコーポレイテッド，ニューヨーク市，ニューヨーク州，アメリカ合衆国（Marcel Dekker, Inc., NewYork, New York, USA）（１９９２）を参照。眼科学の分野でのＮＳＡＩＤｓの使用の具体的な議論は、このテキストの１６章および以下の文献：アラン・ジェイ・フラック(Allan J. Flach) 、「眼科学におけるシクローオキシゲナーゼ阻害剤（Cyclo- oxygenase Inhibitors in Ophthalmology）」、サーベイ・オブ・オプサルモロジー(Survey of Ophthalmology)、第３６巻、第４号、２５９−２８３（１９９２）を参照。上記に引用した刊行物の双方の全内容はここに引用して本明細書の一部とする。本発明の目的のためのＮＳＡＩＤＳの好ましいサブクラスはフェニルアルカン酸およびフェニル酢酸である。最も好ましいＮＳＡＩＤＳはブロムフェナク、スプロフェンおよびジクロフェナクである。本発明の洗浄溶液は典型的には約１ないし約２００ミリモル／リットル（「ｍＭ／ｌ」）の量で１ないしそれ以上のＮＳＡＩＤｓを含むであろう。本発明の洗浄溶液は角膜内皮細胞を保護するのに有効な量の遊離ラジカル捕捉剤をも含み、これらの細胞の正常な機能を維持する。好ましい遊離ラジカル捕捉剤は、エステルと同様アスコルビン酸、グルタチオン、システインおよびアナログならびにこれらの化合物と等価なものを含む。最も好ましい遊離ラジカル捕捉剤はグルタチオンである。この溶液は、約０.０１ないし約３ｍＭ／ｌの濃度で１またはそれ以上の遊離ラジカル捕捉剤を含む。溶液はさらに、組織の安定性を維持するために有効な量の電解質；外科手術の過程で角膜内皮細胞および他の眼の組織の代謝的要求を満足するために有効な量の、デキストロースのごときエネルギー源；角膜内皮細胞および他の眼の組織の液体ポンプ系を維持するために有効な量の炭酸水素根；および６.８ないし８.０の範囲の組成物のｐＨを維持するのに十分な量の緩衝液：を含む。本発明は様々な種類の眼の洗浄処方に具体化することができるであろうが、一般的に水溶液の形で提供されるであろう。当業者によって認識されるであろうごとく、処方の成分のいくつかは、標題の「発明の背景」の下で上記に議論したごとく、ある成分の化学的安定性、ある成分間の反対の化学的相互作用能力、およびある成分に適した滅菌方法を考慮した結果、使用時より前に分離する必要があるかもしれない。本発明の最も好ましい具体例は、ビイエスエス・プラス^R・イントラオキュラー・イリゲーティング・ソルーションに類似した二剤形の製剤である。二剤形の組成物は、それぞれが独立して安定であるようなものなので、長期間にわたり分けて保存してもよい。一緒に混合した場合２つの剤は次の２４時間外科手術に使用してよい組織洗浄溶液を形成する。目の外科手術の間内皮細胞の完全性および角膜の厚さを維持するために必要な因子を含むので、混合した溶液は目の外科手術のために有用である。合した洗浄溶液は、還元されたグルタチオンおよびデキストロースと同様、炭酸水素塩−リン酸塩緩衝液中、組織の安定性のために必要なイオンであるＣａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺およびＣ１^-を含む。該電解質は角膜内皮細胞および他の目の組織の肉体的完全性および代謝を維持するため伝導性のある割合において提供される。この目的のために、洗浄溶液は典型的には約５０ないし約５００ミリモル／リットル（「ｍＭ／ｌ」）のＮａ⁺、約１ないし約１０ｍＭ／ｌのＫ⁺、約０.１ないし約５ｍＭ／ｌのＣａ⁺⁺、約０.１ないし約１０ｍＭ／ｌのＭｇ⁺⁺および約５０ないし約５００ｍＭ／ｌのＣ１^-を含むであろう。細胞の浸透圧の安定性を維持するために、モル浸透圧濃度は約２６０および約３３０ｍ０ｓｍであり、好ましくは約２９０ないし３１０ｍ０ｓｍである。７ .４の生理学的ｐＨに密接に適合させるため、最終的な洗浄溶液のｐＨは約６.８ないし約８.０であり、好ましくは約７.２ないし約７.８である。液体ポンプ系を維持するために、合した洗浄溶液中の炭酸水素根濃度は約１０ないし約５０ｍＭ／ｌである。ｐＨを安定化させるため、さらなる緩衝剤を提供する。好ましくは緩衝剤が洗浄溶液の最終的なリン酸根濃度が約０.１および約５ｍＭ／ｌであるような十分な量で提供されるリン酸根である。最終的な洗浄溶液は約１ないし約２５ｍＭ／ｌのデキストロースおよび約０.０１ないし約３ｍＭのグルタチオンを含む。中性溶液は、好ましくは二塩基のリン酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの形で、リン酸塩および炭酸水素塩緩衝部分を提供する。溶液のｐＨは約７.４の生理学的ｐＨ、好ましくは約７.２ないし約７.８の間に調整する。前述したように、炭酸水素根−含有溶液は上記で好ましくは炭酸水素根の分解を防ぐために約８.０である。しかしながら、ｐＨが約８以上の溶液に添加すると炭酸水素根は安定化し、約７および８の間のｐＨに調整されるであろうことが見い出されてきた。従って、中性溶液が調整された場合には、ＮａＨＣＯ₃が約８および約９の間のｐＨである溶液に溶解されるように、Ｎａ₂ＨＰＯ₄はＮａＨＣＯ₃の添加前に添加される。溶液はそれからＨ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄またはＨＣｌのごとき希酸によって、中性溶液の望む終濃度にまで調整される。代わりに、ｐＨを調整するために二酸化炭素を加えてもよい。カリウムおよびさらなるナトリウムは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、およびグルコン酸塩のごときナトリウムおよびカリウム塩の形で塩基性溶液中で提供される。ナトリウムおよびカリウムは完成した組織洗浄溶液中に存在する全ての部分と適合し、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムはいずれかの溶液に添加しても、溶液に分けて添加してもよい。しかしながら、中性溶液が緩衝系を提供する事実を考えて、最終的な洗浄溶液のｐＨはｐＨを調整するために添加してよい。酸性溶液は塩化カルシウムの形のＣａ⁺⁺、塩化マグネシウムの形のＭｇ⁺⁺、グルタチオンおよびデキストロースを提供する。デキストロースおよびグルタチオンの長期間の安定性を提供するため、ｐＨは約５またはそれ以下に調整する。酸性溶液が低いｐＨを持つ要求のために、中性溶液の体積は酸性溶液の体積および緩衝剤を含まない酸性溶液の体積を優に越えることが好ましい。酸性溶液は比較的少量のＨＣｌで約５より下のｐＨに調整してもよい。酸性溶液は緩衝化されないので、そのｐＨは酸濃度の反映であり、少ない体積のｐＨを調整するためにはより少ない酸が必要である。緩衝化された中性溶液の大きい体積は洗浄溶液の最終的ｐＨに非常に近く調整することができ、少量の酸性溶液の添加によっては比較的影響を受けないであろう。好ましくは、中性溶液の酸性溶液に対する割合は約１０対１ないし約４０対１である。中性溶液および酸性溶液は、オートクレービングのごとき標準の手段によって、または滅菌フィルター使用による無菌状態で滅菌され、別々に瓶詰めされるか容器に入れられるが、熱滅菌が好ましい。典型的には、好ましくは無機質の部分のみを含む中性溶液は、オートクレーブされる一方で、好ましくは有機成分を含む酸性溶液はマイクロフィルターを通される。可能な過ちおよび／または汚染を誘導するかもしれない病院内での体積測定の必要を避けるために、中性溶液の容器の全ての内容物に酸性溶液の容器の全ての内容物を添加することによって、正確に処方された組織洗浄溶液が生じるように、中性および酸性溶液の具体的な体積を瓶詰めすることが非常に好ましい。溶液は顕著なｐＨの変化が起こらず、検出可能な沈澱の形成および分解なしに、外科手術の過程の前に２４時間まで混合することができる。溶液の無菌を維持し、酸性および中性溶液の正確な混合を保証する注意はしすぎることがない。製造者が質の対照を維持する全ての当然な注意を払ったとしても、技術者による不注意さはこのような注意の全てを無とするかもしれない。容器を開ける際に、いくら注意して行ったとしても、内容物の汚染の見込みを増大させる。不適切な混合の可能性を実質的に除去する１の手段として、また汚染の見込みを減少させるために、溶液を、中性溶液のための第一のチャンバー、分離した酸性溶液のための第二のチャンバーおよび容器を開けずにチャンバーを通じさせる手段を持つ容器に入れてよい。多くの部分の医薬溶液を入れるための様々な種類の容器が使用出来る。１つの実施例として、容器は、酸性溶液の測定した体積、またはその溶液から形成された凍結乾燥粉を含む上部のチャンバーから膜によって分離された、測定した体積の中性溶液を含む低部のチャンバーを持ってよい。容器のふたは、押した時に、それによって膜を破るような刃の鋭い点を生じさせるプランジャーの手段を含んでよい。容器をその後酸性および中性溶液の適切な体積の滅菌混合を完全とするために、振蘯によって揺り動かす。酸性および中性溶液の適切な混合は、滅菌したシリンジおよび針で包みから酸性溶液を無菌的に除去し、ゴムのストッパーを通して中性溶液の包みの内容物に酸性溶液を無菌的に添加することによっても行うことが出来る。代わりに、滅菌した２つの端を持つ針は、酸性溶液を含むバイアルに針の１つの端を無菌的に挿入し、次いで、針の他方の端を中性溶液の包みに挿入し、これにより、その中で維持される減圧によって酸性溶液が中性溶液に移り、混合することによって、酸性溶液を中性溶液に移すために使用することが出来る。１つの区画に酸性溶液の凍結乾燥した粉があり、第二の区画に粉の希釈剤が有る２つの区画を持つシリンジも使用出来る。区画は、シリンジのプランジャーを押すことによって置換出来る移動可能なストッパー又は膜によって分けられ、このことによって希釈剤が粉と合することを可能とする。粉が一旦溶解すると、得られた溶液は次いでシリンジの前面に付いているカニューレを、瓶の頂上のストッパーを通して挿入することによって添加される。本発明の二剤形の溶液は、もし技術者が２つの溶液の適当な混合に失敗したとしても安全であるという利益をも提供する。より大きい容量の中性溶液が生理的であり、それと混合される酸性溶液と共に塩基性溶液が使用された場合よりも毒性をより少なくする。本発明はさまざまな種類の処方に具体化されてよい。代表的な処方は以下の実施例中に記載される。実施例１以下の二剤形の処方は、「第一剤」および「第二剤」とそれそれ呼ばれる２つの溶液からなる、米国特許第４,５５０,０２２号（ガラベディアン(Garabedian) ら）に記載されているアルコン・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド，フォート・ワース，テキサス，アメリカ合衆国(Alcon Laboratories, Inc., Fort Wo rth, Texas, U.S.A.)から入手可能なビイエスエス・プラス^R ・イントラオキュラー・イリゲーティング・ソルーションに類似している。以下の記述はその製剤あるいは類似の製剤が、本発明を包含するためにどのように修飾できるかを例示する。第一剤（中性溶液）は、約２０℃にて、注射用蒸留水中に塩化ナトリウム、塩化カリウム、および無水の二塩基のリン酸ナトリウムを溶解することによって作製する。次いで炭酸ナトリウムを添加し溶解する。さらなる注射用蒸留水を添加して望む体積とし、ｐＨを約７.４に調整するために１ＮＨＣｌを添加する。溶液を次いで０.４５ミクロンのミリポアフィルターを通し瓶中に入れる。満たした瓶を次いで栓をし、減圧してシールする。シールした瓶を、約２３分間１２１℃にてオートクレーブすることによって滅菌する。第二剤（酸性溶液）は、注射用蒸留水中に塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、デキストロース、およびグルタチオンを溶解することによって作製する。溶液を次いで０.２２ミクロンのメンブレンフィルターを通して濾過し、あらかじめ滅菌した瓶に無菌的に満たし、あらかじめ滅菌したゴムのストッパーでシールする。酸素に感受性である多くの遊離ラジカルのために、容器は窒素ガスで洗浄する。また、空気を置換し、溶液を酸化から保護するために、一面の窒素を溶液上に維持する。窒素で満たした容器の洗浄後すぐに、あらかじめ滅菌したゴムのストッパーによってシールする。ＮＳＡＩＤＳのＰＫＡに依存して、１またはそれ以上のＮＳＡＩＤＳを、中性溶液または酸性溶液のいずれかに添加してよい。第一剤および第二剤を合した場合、得られた処方の組成は以下の通りである：成分濃度（ｍＭ／ｌ）還元グルタチオン０.０１−３.０ＮＳＡＩＤ１−２００炭酸水素根１−５０カルシウム０.１−５マグネシウム０.１−１０カリウム１−１０ナトリウム５０−５００リン酸根０.１−５グルコース１−２５塩素５０−５００水酸化ナトリウムｐＨを調整および／または塩酸ｐＨを調整注射用蒸留水適量を加える実施例２以下の処方は上記の実施例１で記載された第一剤溶液のより具体的な実施例である：本発明は上記記載の二剤形の製剤とは違うように処方または形作られた製剤においても具体化されてよい。例えば、グルタチオンを含む上記記載の酸性溶液のごとき処方の１またはそれ以上の成分は、調整に続いてリオフィライズ（すなわち、凍結乾燥）出来、次いで使用に先立ち溶液に復元する。この型の処方は米国特許第４,９７５,４１９号に記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 45/00 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】１．抗炎症有効用量の非ステロイド抗炎症剤；角膜内皮細胞の正常な機能を維持するのに有効な量の遊離ラジカル捕捉剤；組織安定性を維持するのに有効な量の電解質；外科手術の過程で角膜内皮細胞および他の眼組織の代謝要求を満足させるために有効な量のエネルギー源；角膜内皮細胞および他の眼組織の液体ポンプ系を維持するために有効な量の炭酸水素根；および６.８ないし８.０の範囲の組成物のｐＨを維持するための十分な量の緩衝液からなることを特徴とする眼内外科手術過程の眼組織洗浄用医薬組成物。２．非ステロイド抗炎症剤がフェニルアルカン酸からなる請求項１記載の組成物。３．非ステロイド抗炎症剤がフェニル酢酸からなる請求項１記載の組成物。４．非ステロイド抗炎症剤がスプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、フルビプロフェンおよびイブプロフェンである請求項１記載の組成物。５．組成物が第一剤および第二剤からなり、該第一剤は炭酸水素根および緩衝液を含む中性溶液からなり、該第二剤は遊離ラジカル捕捉剤、エネルギー源および二価の電解質を含む酸性溶液からなり、非ステロイド抗炎症剤および一価の電解質が該第一剤および該第二剤のいずれかに含まれる請求項１記載の組成物。６．遊離ラジカル捕捉剤がアスコルビン酸、グルタチオンおよびシステインからなる群より選択される請求項５記載の組成物。７．遊離ラジカル捕捉剤がグルタチオンからなる請求項５記載の組成物。８．組成物が：０.１ないし５ｍＭ／ｌの遊離ラジカル捕捉剤；１ないし２５ｍＭ／ｌのデキストロース；１ないし２００ｍＭ／ｌの非ステロイド抗炎症剤；５０ないし５００ｍＭ／ｌのＮａ⁺；１ないし１０ｍＭ／ｌのＫ⁺；０.１ないし５ｍＭ／ｌのＣａ⁺⁺；５０ないし５００ｍＭ／ｌのＣ１^-；１０ないし５０ｍＭ／ｌの炭酸水素根；および０.１ないし５ｍＭ／ｌのリン酸根：からなる請求項５記載の組成物。９．非ステロイド抗炎症剤がフェニルアルカン酸からなる請求項８記載の組成物。１０．非ステロイド抗炎症剤がフェニル酢酸からなる請求項８記載の組成物。１１．非ステロイド抗炎症剤がスプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、フルビプロフェンおよびイブプロフェンからなる群より選択される請求項８記載の組成物。１２．遊離ラジカル捕捉剤がアスコルビン酸、グルタチオンおよびシステインからなる群より選択される請求項８記載の組成物。１３．患った眼組織に、抗炎症有効用量の非ステロイド抗炎症剤；角膜内皮細胞の正常な機能を維持するのに有効な量の遊離ラジカル捕捉剤；組織安定性を維持するのに有効な量の電解質；外科手術の過程で角膜内皮細胞および他の眼組織の代謝要求を満足させるために有効な量のエネルギー源；角膜内皮細胞および他の眼組織の液体ポンプ系を維持するために有効な量の炭酸水素根；および６.８ないし８.０の範囲の組成物のｐＨを維持するための十分な量の緩衝液からなる組成物を適応することを特徴とする眼内外科手術過程の眼組織洗浄のための改良された方法。１４．非ステロイド抗炎症剤がフェニルアルカン酸からなる請求項１３記載の化合物。１５．非ステロイド抗炎症剤がフェニル酢酸からなる請求項１３記載の方法。１６．非ステロイド抗炎症剤が、スプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、フルビプロフェンおよびイブプロフェンよりなる群から選択される請求項１３記載の方法。１７．組成物が第一剤および第二剤、該第一剤は炭酸水素根および緩衝液を含む中性溶液からなり、該第二剤は遊離ラジカル捕捉剤、エネルギー源および二価の電解質を含む酸性溶液からなり、非ステロイド抗炎症剤および一価の電解質が該第一剤および該第二剤のいずれかに含まれる請求項１３記載の方法。１８．遊離ラジカル捕捉剤がアスコルビン酸、グルタチオンおよびシステインからなる群より選択される請求項１７記載の方法。１９．遊離ラジカル捕捉剤がグルタチオンからなる請求項１７記載の方法。２０．組成物が：０.１ないし５ｍＭ／ｌの遊離ラジカル捕捉剤；１ないし２５ｍＭ／ｌのデキストロース；１ないし２００ｍＭ／ｌの非ステロイド抗炎症剤；５０ないし５００ｍＭ／ｌのＮａ⁺；１ないし１０ｍＭ／ｌのＫ⁺；０.１ないし５ｍＭ／ｌのＣａ⁺⁺；５０ないし５００ｍＭ／ｌのＣ１^-；１０ないし５０ｍＭ／ｌの炭酸水素根；および０.１ないし５ｍＭ／ｌのリン酸根：からなる請求項１７記載の方法。２１．非ステロイド抗炎症剤がフェニルアルカン酸からなる請求項２０記載の方法。２２．非ステロイド抗炎症剤がフェニル酢酸からなる請求項２０記載の方法。２３．非ステロイド抗炎症剤がスプロフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、フルビプロフェンおよびイブプロフェンからなる群より選択される請求項２０記載の方法。２４．遊離ラジカル捕捉剤がアスコルビン酸、グルタチオンおよびシステインからなる群より選択される請求項２０記載の方法。