JPH09506900A - 薬物の乾燥混和物圧縮法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 従来の、または噴霧乾燥した多価アルコールまたはラクトースではない、直接圧縮することができる塊状賦形剤を用いて、ステロイド性薬物のような、溶解性の低い強力な薬物の乾燥混和物を圧縮する方法が開示される。塊状賦形剤には、凝集塊の隙間に薬物を保持することができる、マンニトール、マルトデキストリン、またはコーンシロップ固形物が含まれる。塊状賦形剤とステロイド剤の重要な比率も開示される。ステロイド剤、特にエストラジオールは、乾燥混和物全体に均一に分布し、錠剤へと圧縮される。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物の乾燥混和物圧縮法 技術分野 本発明は、従来の噴霧乾燥した(spray dried)多価アルコールまたはラクトー スではない、直接圧縮することができる塊状賦形剤を用いて、不溶性の強力な薬 物の乾燥混和物を圧縮する方法に関する。発明の背景 低用量の強力な薬物の分布の不均一性は必ず、そのような薬物を含む錠剤およ びカプセルの効力の不均一性の原因となる。 錠剤の系において薬物−賦形剤の分離が最も起こりやすいのは、薬物の移動が 起こる直接圧縮または湿式造粒のための粉末もしくは顆粒の混合物である(Dale E.Fonner et al.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Volume2,pp.253.)。「 European Patent Application 92103963.2,AKZO N.V.p.6」には、水和ラクトー スDT（サミュエル・Ａ・パスカル(Samuel A.Pasquale)に付与された米国特許第4 ,544,554号など）を含む組成物で問題となる不均一が開示されている。低用量強 力薬物が移動することにより、混和物全体への分布が妨げられ、投与剤形の含量 均一性において不均一がもたらされる。 レナード・ジョセフ・ラーナー(Loenard Joseph Lerner)に付与された米国特 許第3,568,828号は、エストロゲンのような強力な薬物を、クロロホルムのよう な有機溶媒と共に用いる湿式法を開示している。このような方法は、現在では、 環境面で危険であると考えられており、しかも相当の製造費用が発生しうる。な ぜなら、相当の資金を必要とする、適当な溶媒の洗浄および／または爆発の試験 設備が必須であるからである。 エストラジオールやその他の多くの低用量強力薬物は、様々な多形および／ま たは晶癖で沈殿する。乾燥時の結晶構造の変化は、薬物の生物学的利用能(バイ オアベイラビリティ/bioavailability)に影響を与える。微粉化することにより 、薬物粒子が大きい場合よりも生物学的利用能が増加することが、文献でよく知 られている。本発明は、湿式造粒法に代わる重要な方法を提供することにより、 再結晶を排除し、多形や生物学的利用能の問題を排除する。本発明はまた、従来 の噴 霧乾燥した多価アルコールまたはラクトース以外の物質を用いた、乾燥混和また は直接圧縮の選択を提供する。 発明の開示 以下に、低用量薬物の使用を開示する。低用量薬物には、エストラジオール、 エキリン(equilin)、エストロン、スピロノラクトンなどの微粉化されたステロ イド性薬物、およびエストロピペート(estropipate)、複合エストロゲン、エス テル化エスロトゲン、プロゲスチン、またはその他のシクロペンタノペルヒドロ フェナントレン環系(cyclopentanoperhydrophenanthrene ring system)を含む構 造を有する薬物などの微粉化されていない物質などがあり、これらの薬物は、薬 剤学的調製法により製剤化される。乾燥調製法に、噴霧乾燥以外の凝集法により 調製された賦形剤を用いる。このような賦形剤には、顆粒状マンニトール、塊状 マルトデキストリン、コーンシロップ固形物、およびそれらの試薬の混和物に従 来の直接打錠の賦形剤を添加したものが含まれる。 有効成分には、一投与単位あたり10mg未満というような、低い有効量をもつい かなる薬物も含まれる。最も有用なのは、エストロゲンまたはプロゲスチンのよ うに、化学構造中に、ステロイド骨格、シクロペンタノペルヒドロフェナントレ ン環系を有する薬物である。 前者の例として、エチニルエストラジオール、エストロン、メストラノール、 17-アルファ-エチニルエストラジオール-3-メチルエーテル、エステル化エスト ロゲン、および特にエストラジオール、複合エストロゲン、メチルテストステロ ンが挙げられる。これらおよびその他の有効成分の投与量および適応は、「the Physician's Desk Reference」のような資料に記載されているものである。 プロゲスチンとは、3-ケトデソゲストレル(3-ketodesogestrel)、デソゲスト レル(desogestrel)、レボ−デソゲストレル(levo-desogestrel)、ノルゲストレ ル(norgestrel)、ゲストデン(gestodene)、ノルエチンドロン(norethindrone)、 酢酸ノルエチンドロン(norethindrone acetate)である。 低用量で用いられる当技術分野で知られているその他の薬物は、スピロノラク トン、ジゴキシン、グリピジド(glipizide)、エスタゾラム、クロルアジピン酸 二カルシウム(clorazepate dipotassium)、硫酸アルブテロール、塩酸クロニジ ン、 アルプラゾラムである。 本発明において用いられる塊状賦形剤は、上記に挙げたものである。これらは 、参照のAKZO法において用いられたものとは区別される。なぜなら、AKZOは、有 効成分の乾燥賦形剤に対する結合−分離特性の範囲について述べていないからで ある。後者の特性により、本発明の方法は、製造法において産業上の利点を有す る。 AKZOに適した賦形剤（噴霧乾燥したラクトース）を、本出願人らの主要な賦形 剤（塊状マンニトール）と比較することにより、前者の方が、請求の範囲の成分 より２から３倍の量のエストラジオールをその表面に保持していることが示され た。しかし、本発明の錠剤は、必要とされる高親和性AKZO状態をもたないにも関 わらず、良好な薬物分布性を示す。 また、試料の顕微鏡写真で、AKZOの混和物においては、薬物が賦形剤の全表面 に均一に結合していることが示された。それに対し、本発明の混和物においては 、薬物が凝集塊の間隙に位置した。このことにより、両者の結合の機構が異なっ ていることが示された。 このように、本発明の方法は、一つまたは複数の低用量薬物を、塊状賦形剤と 混和することを含む。薬物と賦形剤の比率は、通常1:40から1:100である。その 他の賦形剤、崩壊剤、または滑沢剤は、必要に応じて添加する。乾燥混和後、混 和物を、錠剤へと圧縮する。 以下の実施例は、本発明の方法をより詳細に説明する。 実施例Ｉ エストラジオール2mg錠 １．エストラジオールおよびマンニトールを共に＃20の篩にかけ、スラントコー ン(slant-cone)高速ミキサー中へ投入する。 ２．「Avicel PH 102」および「Ac-Di-Sol」を篩にかけ、残存したエストラジオ ールを同時に通過させる。 ３．攪拌棒をオフにして14分間、攪拌棒をオンにして２分間、さらに攪拌棒をオ フにして14分間混和する（全部で30分間）。 ４．ステアリン酸マグネシウムを添加し、攪拌棒をオフにして３分間混和する。 ５．高速打錠機で錠剤へと圧縮する。錠剤の重量は、164±３％。 その他の具体例として、 １．実施例１の方法を用いて、塊状マルトデキストリンを、エストラジオールお よびプロゲスチンと混和する。 ２．実施例１の方法を用いて、塊状のマンニトールとマルトデキストリンとの組 合せを、エストロゲンまたはプロゲスチンまたはエストロゲンとプロゲスチンと の組合せと混和する。 ３．実施例１の方法を用いて、塊状のマンニトールとマルトデキストリンとの組 合せを、複合エストロゲン単独、または複合エストロゲンとプロゲスチンとの組 合せと混和する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スワブリック ジェームズ アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 ハ ンプステッド マラード ベイ ロード 1260 (72)発明者 ビースレー マーティン ダブリュー. アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 ウ ィルミントン オーク ブルッフ レーン 5808

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．単位投与量の一つまたは複数の低用量薬物を、マンニトール、マルトデキス トリン、またはコーンシロップ固形物からなる群の塊状賦形剤と混和し、一つま たは複数の打錠賦形剤、崩壊剤、または滑沢材のような打錠補助剤を選択的に添 加し、乾燥させ、該混和物を圧縮することを含む、薬剤学的錠剤を製造する方法 。 ２．薬物がエストロゲンである、請求の範囲１記載の方法。 ３．薬物がエストラジオールである、請求の範囲１記載の方法。 ４．賦形剤がマンニトールである、請求の範囲１記載の方法。 ５．賦形剤がマンニトールであり、かつ薬物がエストロゲンである、請求の範囲 １記載の方法。 ６．賦形剤がマンニトールであり、かつ薬物がエストラジオールである、請求の 範囲１記載の方法。 ７．賦形剤がマンニトールとマルトデキストリンとの組合せである、請求の範囲 １記載の方法。 ８．薬物がエストロゲンである、請求の範囲７記載の方法。 ９．薬物がエストロゲンとプロゲスチンとの組合せである請求の範囲７記載の方 法。 10．薬物が複合エストロゲンである、請求の範囲７記載の方法。 11．薬物が複合エストロゲンとプロゲスチンとの組合せである、請求の範囲７記 載の方法。