JPH09507064A - ４−アリールイソインドール鎮痛薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 精製されたその立体異性体および薬剤学的に許容可能な塩を含む式（Ｉ）の４−アリールイソインドール類は有効な鎮痛薬であり、ここで（II）は（III）、（IV）、（Ｖ）または（VI）であり、Ｒ^bはヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシである。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アリールイソインドール鎮痛薬 本発明は鎮痛薬に関する。特に、本発明は鎮痛薬活性を有する４−アリールオ クタヒドロ−１Ｈ−イソインドール類に関する。 発明の背景 臨床診療において現在使われている鎮痛薬は、限定された効果、制限を与える 副作用または両者を伴う。例えばアスピリンおよびイブプロフェンの如き非−ス テロイド系抗炎症剤は症状の重い疼痛を処置することができずしかも胃腸に対す る副作用を起こす。阿片剤（モルヒネ、コデインまたはメペリジン）は症状の重 い疼痛を処置することができるが、嗜癖傾向にかかり易く且つ便秘および呼吸減 少を生ずる。 Rorer-Rhone Polenc のフランス特許８９１５４０７は、化合物： を開示している。生物学的利用は教示されていない。 Rhone Polenc のヨーロッパ特許第４３０７７１号は、化合物： を開示している。生物学的利用は物質Ｐ拮抗薬として開示されている。 Ciba-Giegy は化合物： を公表開示した。しかしながら、この化合物に関する生物学的活性は教示されて おらずそして鎮痛薬としての使用に関するその適合性は知られていない。 Ciganek の米国特許第５,２１６,０１８号は式： ［式中、Ｒ²およびＲ³は他の多くの置換基の中でとりわけ独立してフェニルであ ると開示されている］ のイソインドール類を開示している。これらの化合物は生理的または薬品誘発性 精神病を処置するため並びに抗運動異常症剤として有用であると開示されている 。発明の要旨 本発明は、精製されたその立体異性体および薬剤学的に許容可能な塩を含む式 ： ［式中、 であり、 Ｒ^a1は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、置換されたＣ_1-4アルキル（ここで置換 基はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはペルハロである）、Ｃ_1-4アルコキシ 、置換されたＣ_1-4アルコキシ（ここで置換基はペルフ ルオロである）、Ｃ_1ー4アルキルチオ、シアノ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオお よびカルボキシよりなる群から選択され、 Ｒ^a2はハロゲンまたはＣ_1-4アルキルよりなる群から選択され、 Ｒ^bはヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシであり、 Ｒ^cは水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されたＣ_1-4アルキル（ここで置換基は１個も しくは２個のフェニル基またはジＣ_1-4アルキルアミノである）、Ｃ_1-4アルケニ ルおよびベンジルよりなる群から選択される］ の鎮痛薬活性を有する新規なオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール類を提供する 。発明の詳細な記述 式Ｉの化合物は４種のジアステレオマー類： に分類でき、ここで４−位置における立体化学はアリール置換基と関係し、そし てＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは以上で定義されている通りである。特に断らない限り、 構造はここではラセミ混合物として描かれた立体異性体を表す。 式（Ｉ）の化合物の製造は二段階合成案で実施できる。一段階の目的は。芯で ある３ａ,７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールの所望する立体異性体を 製造することである。他の合成段階は、芯であるイソインドールを適当な置換基 、すなわち以上で定義されたアリール−Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^c、で置換することで ある。もちろん、当技術の専門家は二つの目的が必ずしも分離できるものでない ことはわかるであろう。ジアステレオマー類１および２を製造する第一のシナリ オでは、芯であるイソインドールの生成後にＲ^bが加えられる。第一のシナリオ におけるＲ^aおよびＲ^cに関しては、それらを環生成中に加えてもよくまたはその 後に改変してもよい。第二のシナリオではＲ^aまたはその化学的に改変可能な誘 導体を出発物質に加えそしてＲ^bを合成の第二部分において加える。このシナリ オでは第一のものと同様にＲ^cは芯生成段階中に加える こともできまたは環生成後に改変することもできる。 工程図ＡＡおよびＡＢは式（Ｉ）のジアステレオマー類の合成を説明している 。本発明は全てのジアステレオマー類およびそれらの対応する純粋な鏡像異性体 に関する生物学的活性を予見する。これらの工程図はアリールがフェニルおよび 同様にナフチルである場合を説明している。下記の事項は各々の提案された工程 において使用される化学物質の記述である。 ＡＡ：ジアステレオマー類１および２の合成 ジアステレオマー類１および２は一般的に入手可能な出発物質から製造するこ とができる。Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミノメチルエーテル誘導体ＡＡ ３ は文献の工程（Hosomi，et al. Chemistry Letters 1984，1117-1120）により 製造される。これは、商業的に入手可能な第１級アミンＡＡ１およびクロロメチ ルトリメチルシランを第一段階で使用しそしてホルムアルデヒドをアルコールと 共に第二段階で使用する二段階合成である。好適なアルコールはブタノールまた はメタノールである。誘導体ＡＡ３を適当な溶媒中で室温〜還流温度において２ −シクロヘキセ−２−エノンで処理し、ある量のトリフルオロ酢酸で処理して、 ２−置換された３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４−オン誘導体ＡＡ４ を与える。適当な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタ ン、ベンゼン、エーテルおよびＴＨＦである。誘導体ＡＡ４を例えばＴＨＦまた はエーテルの如き不活性溶媒中で０℃〜室温において約１−４時間にわたり例え ばフェニルリチウムの如き有機金属誘導体ＡＡ５で処理して、４−β−フェニル −３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４−オール誘導体ＡＡ６を与 えることができる。こ の誘導体は式（Ｉ）のジアステレオマー１に相当する。 ジアステレオマー２は誘導体ＡＡ６を８０℃において２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で処理し て４−α−フェニル−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４−オー ル誘導体ＡＡ７を与えることにより製造できる。 ジアステレオマー類１および２のピリジンおよびチオフェン誘導体を得るため には、誘導体ＡＡ４をリチオ化されたピリジンまたはチオフェン誘導体ＡＡ５で 処理する。それらは商業的には入手できないが、これらの誘導体は例えばｎ−ブ チルリチウムまたはＬＤＡの如きアルキルリチウム試薬を用いて適当な複素環式 ハライドを金属交換して所望する有機金属試薬を与えることにより製造できる。 ピリジンおよびチオフェン誘導体ＡＡ５を用いるＡＡ６およびＡＡ７の製造用の 反応条件はフェニル誘導体の合成において論じられた条件に匹敵する。 ＡＢ：ジアステレオマー類３および４の合成 ジアステレオマー類３および４は、Ｒ^aで置換されたトランス−１−フェニル −１,３−ブタジエン類、フマル酸エステル類および第１級アミン類を含む商業 的に入手可能な出発物質から製造できる。フェニルを有するトランス−ブタ−１ ,３−ジエンを使用するここでの記述は単なる例示用である。工程図ＡＢを参照 すると、トランス−１−フェニル−１,３−ブタジエンＡＢ１およびフマル酸エ ステルＡＢ２（ここでＲｙはＣ_1-4アルキルである）が分子内ディールスーアル ダー反応で反応し て誘導体ＡＢ３をジアステレオマー性ジエステル類の混合物として生成する。デ ィールス−アルダー反応は、ジエンＡＢ１およびジエノフィルＡＢ２を有機溶媒 に加えそして場合により加熱するかまたはルイス酸触媒を加えるかまたは反応器 を加圧して、実施できる。適当な溶媒には一般的にトルエン、キシレン、ジクロ ロベンゼン、エーテル、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、ｎ−ヘキサン、 ベンゼン、エチレングリコールまたは水が包含される。もちろん、熱が適用され る場合には、高沸点溶媒が望ましい。適用される高沸点有機溶媒は８０°〜２５ ０℃の間の温度範囲で沸騰する。反応は希望により圧力装置中で低沸点溶媒の中 で行うこともできる。適当なルイス酸触媒には塩化アルミニウム、塩化第二錫ま たは三弗化ホウ素が包含される。好適には反応は室温と１８０℃との間の温度範 囲内で常圧において行われる。ジエステル誘導体ＡＢ３をカラムクロマトグラフ ィーおよび再結晶化を含む一般的な精製方法により純粋なジアステレオマー類に 分離してもよいが、この工程案の目的のためにはこの分離は必要ない。 誘導体ＡＢ３を水素化するかまたは水素化物還元条件にかけてジオール誘導体ＡＢ４ をジアステレオマー類の混合物状で与えることもできる。水素化はラネー ニッケル上でまたは例えばパラジウム、白金もしくはロジウムの如き貴金属上で 、熱を用いてまたは用いずに、大気圧〜１０００ｐｓｉまでの圧力において実施 することができる。水素化物還元は適当な溶媒中で還元剤を用いて実施すること ができる。適当な還元剤には水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）および水素 化ジエチルアルミニウムナトリウムが包含される。指名された還元剤と共に使用 するのに好適な溶媒はエーテル系溶媒である。誘導体ＡＢ５は、ヒドロキシ基を 脱 離基Ｚ^b、例えばヨウ化物、メシレート（メタンスルホネート）、トシレート（ ｐ−トルエンスルホネート）またはトリフルオロメタンスルホネートで置換して 活性化されたジオール誘導体ＡＢ６をジアステレオマー類の混合物状で製造する ことにより、活性化してもよい。ヒドロキシル部分は、トリエチルアミンの存在 下で塩化メタンスルホニルで処理することにより、メタンスルホネート基に転化 させてもよい。適当な溶媒、例えばジクロロメタン、が使用されそして反応は下 げられた温度において行われる。ヨウ化物はジオールＡＢ５から当技術で既知で ある一般的な方法により、例えばジエチルホルムアミドの如き適当な溶媒中での 下げられた温度または周囲温度におけるヨウ化トリフェノキシホスホニウムメチ ルを用いるヒドロキシル基の処理により、直接得られる。ヒドロキシル基を、立 体障害性の非−親核性塩基、例えば２,６−ルチジン、２,４,６−コリジン、ま たは２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下で適当な溶媒、例え ばジクロロメタン中で下げられた温度において無水トリフルオロメタンスルホン 酸(triflic)で処理してトリフラート活性化基を生成することにより、反応性ト リフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基に転化させてもよい。 第１級アミン誘導体ＡＢ７を用いる活性化されたジオールＡＢ６の処理が、４ −アリール−２−置換されたイソインドール誘導体ＡＢ８をジアステレオマー類 の混合物状で与える。一般的には、この転化は適当な溶媒中で下げられた温度ま たは周囲温度において第１級アミンＡＢ７を活性化されたジオールＡＢ６に単に 加えることにより行われる。適当な溶媒にはアセトニトリル、アルコール類、Ｄ ＭＦまたはジクロロメタンが包含される。イソインドール誘導体ＡＢ８からデル タ−４,５−イソ インドール誘導体ＡＢ９への転化は二重結合を異性化することにより達成できる 。この異性化は例えばｎ−ＢｕＬｉ、ナトリウムおよびカリウムアミドの如き強 塩基を使用して不活性有機溶媒を用いて行うことができる。好適には、異性化は カリウム−ｔ−ブトキシドおよびＴＨＦを用いて行われる。 デルタ−４,５−イソインドール誘導体ＡＢ８を酸化して対応するエポキシド −Ｎオキシド誘導体ＡＢ９にしてもよく、それはジアステレオマー類の混合物状 で単離されそして使用される。酸化用試薬には、伝統的な溶媒中でのペルオキシ 酸であるｍ−クロロ過安息香酸、ペルオキシ酢酸およびモノ過フタル酸が包含さ れる。好適には酸化はクロロホルム中でｍ−クロロ過安息香酸を用いて行われる 。エポキシド誘導体ＡＢ９を適当な溶媒中で水素化物原料で直接処理してジアス テレオマー類ＡＢ１０およびＡＢ１１の混合物を与える。適当な水素化物原料の 例には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウム または「Ｒｅｄ−Ａｌ」が包含される。還元は例えばＴＨＦまたはエーテルの如 きそれらの従来の溶媒の中で０℃〜還流温度において１−１０時間にわたり行う ことができる。生じたジアステレオマー類の混合物を精製して各々が本発明のジ アステレオマー類３および４に相当する純粋なジアステレオマー類ＡＢ１０およ びＡＢ１１を与えてもよい。 ＡＡ６からＡＡ７への転化に関して記載された上記のエピマー化工程を使用す ることにより、ジアステレオマー類ＡＢ１０をジアステレオマーＡＢ１１に転化 させてもよい。 ＡＣ：ジアステレオマー類１および２の鏡像異性体の合成 ジアステレオマー類１および２の純粋な鏡像異性体は工程案ＡＣに示されてい るようにキラル助剤を使用することにより分離できる。Ｎ−(トリメチルシリル メチル)アミノメチルエーテル誘導体ＡＣ３は文献の工程（Hosomi，et al. Chem istry Letters 1984，1117-1120)により製造される。これは、商業的に入手可能 な鏡像異性体的に純粋な第１級アミンＡＣ１およびクロロメチルトリメチルシラ ンを第一段階で使用しそしてホルムアルデヒドをアルコール（好適にはブタノー ルまたはメタノール）と共に第二段階で使用する二段階合成である。誘導体ＡＣ ３ を塩化メチレン中で還流温度において２−シクロヘキセ−２−エノンおよび痕 跡量のＴＦＡで処理して、２−置換された３ａα,７ａα−オクタヒドロイソイ ンドール−４−オン誘導体ＡＣ４を与える。ＡＣ４を例えばＴＨＦまたはエーテ ルの如き不活性溶媒中で０℃〜室温において約１−４時間にわたり例えばフェニ ルリチウムの如き有機金属剤ＡＣ５で処理して４−α−フェニル−２−置換され た−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４−オール誘導体をジアス テレオマー類ＡＣ６およびＡＣ７の混合物状で与えることができる。この混合物 を一般的なクロマトグラフィーおよび結晶化技術により分離して純粋な立体異性 体を与えることができ、ここで炭素４、３ａおよび７ａ上の置換基の相対的位置 は示されている通りである。純粋なジアステレオマーＡＣ７（ＡＣ６は匹敵する 反応条件で使用できるが、１つだけが示されている）をアルキルトリフラートで 処理して第４級イソインドール誘導体ＡＣ８を与えることができる。この転換用 に適する溶媒は酢酸エチル、塩化メチレン、ＴＨＦおよびクロロホルムである。 キラル助剤をＡＣ８から水素化分解 により除去して純粋なＡＣ９を与える。適当な水素化分解条件には、パラジウム ブラックを伴う蟻酸アンモニウム、例えば炭素上パラジウムの如き適当な触媒を 伴う水素圧力（１−２０気圧）が包含される。誘導体ＡＣ９は式（Ｉ）のジアス テレオマー１に相当する純粋な鏡像異性体である。 ジアステレオマー２の純粋な鏡像異性体は、誘導体ＡＣ９を２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で 処理して４−α−フェニル−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４ −オール誘導体ＡＣ１０を与えることにより、製造できる。この誘導体は式（Ｉ ）のジアステレオマー２に相当する。 ピリジンおよびチオフェン化合物を得るためには、誘導体ＡＣ４をリチオ化さ れたピリジンまたはチオフェン誘導体ＡＣ５で処理する。ピリジンおよびチオフ ェン誘導体ＡＣ５を用いるＡＣ６の製造用の反応条件はフェニル誘導体の合成に おいて論じられた条件に匹敵する。 工程図ＡＡ〜ＡＣの操作において、Ｒ^cの導入段階でキラル助剤が同様に使用 されるなら、ジアステレオマー類が製造され、それらを同様な方法で所望する鏡 像異性体に転化することができる。或いは、古典的な分割技術によりジアステレ オマー１〜４をキラル酸、例えば(＋)もしくは(−)ジトルオイル酒石酸、または (＋)もしくは(−)樟脳スルホン酸と反応させることができる。生じたジアステレ オマー性混合物の分離およびその後の塩基への再転化で所望する鏡像異性体を生 成するであろう。 本発明の全ての化合物用の出発物質は当技術で既知の方法により合成してもよ くまたは商業的に購入してもよい。案ＡＡに関すると、Ｒ^cがＣ_1-4アルキル、置 換されたアルキル（ここで置換基は１個もしくはそれ以上のフェニまたはジアル キルアミノ基である）、Ｃ_1-4アルケニル、Ｃ_1-3アラルキルまたは置換されたア ラルキル（ここで置換基は１個もしくはそれ以上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ キシもしくはジアルキルアミノである）から選択される時には、第１級アミン誘 導体ＡＡ１は商業的に入手可能である。Ｒ^a1が水素である場合には、フェニル誘 導体ＡＡ５は購入してもよい。Ｒ^a1がハロゲン、Ｃ_l-4アルキル、置換されたＣ_{1 -4} アルキル（ここで置換基はＣ_1-4アルコキシ、またはペルハロである）、Ｃ_1-4 アルコキシ、置換されたＣ_1-4アルコキシ（ここで置換基はペルフルオロである ）、Ｃ_1-4アルキルチオ、ジＣ_1ー4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、 Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりな る群から選択される時には、誘導体ＡＡ５が製造されるはずである。対応するハ ロ誘導体を０℃〜還流温度において例えばエーテルまたはＴＨＦの如き適当な溶 媒中で３０分間ないし６時間にわたりｎ−ブチルリチウムで処理することにより 、それを行っ てもよい。必要なハロアリール誘導体は文献から既知である。本発明のピリジル およびチオフェン化合物はフェニル基が適当な複素環で置換されたＡＡ５誘導体 を用いて製造される。Ｒ^a2が水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルであるリチオ 化された複素環式誘導体はＲ^a1が水素以外である誘導体ＡＡ５に関して以上に記 載されている方法で製造できる。 誘導体ＡＢ１は案ＡＢ用の出発物質である。Ｒ^a1が水素である場合には、誘導 体は商業的に入手可能である。Ｒ^a1がＣ_1-4アルキル、置換されたＣ_1-4アルキル （ここで置換基はＣ_1-4アルコキシまたはペルハロである）、Ｃ_1-4アルコキシ、 置換されたＣ_1-4アルコキシ（ここで置換基はペルフルオロである）、Ｃ_1-4アル キルチオ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、フェニルおよびフェニルチオから選択され る時には、誘導体ＡＢ１はウィッティッヒ、クネベナーゲルまたはパーキン縮合 を用いて合成できる。ウィッティッヒ反応では、場合により置換されていてもよ いアルキルトリフェニルホスホニウムハライドが塩基の存在下でそして適当な溶 媒中で５０℃〜室温において場合により置換されていてもよいベンズアルデヒド と反応する。有効な塩基にはカリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウムおよ びナトリウムヘキサメチルジシラジドが包含され、そして有用な溶媒は例えばＴ ＨＦの如き不活性溶媒である。上記の置換基用の置換されたベンズアルデヒド類 は当技術で既知の全てのものである。ＡＢ１のナフチル誘導体はＡＢ１のフェニ ル誘導体と同様な方法で得られる。Ｒ^a2が水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキル から選択されるＡＢ１のピリジルおよびチオフェン誘導体を製造することができ る。以上のように、ウィッティッヒ反応は既知の適当に置換された複素環式アル デヒド誘導体を用いて使用される。 案ＡＣに関すると、キラルα−フェネチルアミン誘導体ＡＣ１は商業的に入手 可能である。適当なキラルアミンの例には(＋)もしくは(−)−α−メチルフェネ チルアミン、(＋)もしくは(−)−α−メチル−ｐ−クロロフェネチルアミンおよ び(＋)もしくは(−)−α−１−ナフチルエチルアミンが包含される。 式Ｉのある種の化合物は１つのＲ^a置換基から他のものへの変換により最も良 く製造される。シアノの場合、このＲ^a1置換基はオクタヒドロ−１Ｈ−イソイン ドール上での前駆体置換基としてＢｒを使用することにより得られる。臭素前駆 体置換基は、不活性溶媒中での高められた温度におけるＰｄ(Ｏ)触媒上でのシア ン化ナトリウムまたはシアン化第一銅を用いる処理により、シアノで置換される 。Ｃ_1-4アルキルスルホニルの場合には、これらの置換基は酢酸中で過酸化水素 を使用して、水中で過マンガン酸カリウムを使用して、ハロカーボン中で硝酸、 過ホウ酸ナトリウムまたはメタ−クロロ過安息香酸を使用してオクタヒドロ−１ Ｈ−イソインドール上のＣ_1-4アルキルチオ前駆体置換基を酸化することにより 得られる。Ｃ_1-4アルキルスルフィニルの場合には、これらの置換基は水中で過 ヨウ素酸ナトリウムを使用してまたはハロカーボン溶媒中でメタ−クロロ過安息 香酸を使用してオクタヒドロまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール上のＣ_1-4 アルキルチオ前駆体置換基を酸化することにより得られる。カルボキシの場 合、この置換基は水酸化ナトリウムを用いる鹸化によりオクタヒドロ−１Ｈ−イ ソインドール上のシアノ前駆体置換基を加水分解することにより得られる。 置換基Ｒ^bをヒドロキシルからＣ_1-5アルキルカルボニルオキシに変えるために は、アシルハライドを不活性溶媒中で２０〜３０℃において１ −４時間にわたり例えばトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で使用するこ とができる。適当なアセチルハライドには塩化アセチル、塩化プロピオニルおよ び塩化ブチニルが包含され、許容可能な溶媒にはクロロホルム、塩化メチレン、 ＴＨＦおよび酢酸エチルが包含される。 Ｒ^c置換基を変えるためには、ベンジル置換されたオクタヒドロ−１Ｈ−イソ インドールを使用することができる。窒素上のベンジル基を、ＮＨ化合物を与え るためのパラジウム触媒上での接触脱ベンジル化により、除去してもよい。Ｒ^c 基を次にアルキル化または還元的アルキル化により窒素と結合させる。アルキル 化の場合には、Ｒ^cＸ試薬が使用され、ここでＸは上記の工程図ＡＣに関連して 論じられている脱離基である。アルキル化は適当な溶媒中で高められた温度また は周囲温度において適当な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまた はジイソプロピルエチルアミンを使用して行われる。適当な溶媒にはアセトニト リル、アルコール類、ＤＭＦまたはジクロロメタンが包含される。還元的アルキ ル化の場合には、ＮＨ化合物がカルボニル化合物および水素原料と反応する。水 素原料には高温におけるパラジウムもしくは白金触媒上の水素またはＮａＢＨ₃ ＣＮまたは蟻酸が包含される。カルボニル化合物がホルムアルデヒドであるなら Ｒ^cはメチルであり、アセトアルデヒドであるならＲ^cはエチルであり、ベンズア ルデヒドであるならＲ^cはイソプロピルである。 好適なＲ^a1は臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロ キシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、メ トキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフル オロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ジメチル アミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスル ホニル、ｎ−プロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ −プロピルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりなる 群から選択される。 好適なＲ^a2は臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ルまたはｔ−ブチルよりなる群から選択される。 好適なＲ^bはヒドロキシおよびエチルカルボニルオキシよりなる群から選択さ れる。 好適なＲ^cは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチ ル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、 ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびアリルよりなる群から選択 される。 上記の式（Ｉ）の好適な化合物には、それらの立体異性体を含む ［式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは下記の基よりなる群から同時に選択される： が包含される。 最も好適な式Ｉの化合物は下記のものである： 本発明の化合物の鎮痛剤としての活性は下記のマウスのアセチルコリン−ブロ マイド誘発性収縮検定により示すことができる。 マウスのアセチルコリン−ブロマイド誘発性の腹部収縮検定 Collier et al.により Brit．J．Pharmacol．Chem．Ther.，32:295-310，1968 に記載されているマウスのアセチルコリン−誘発性の腹部収縮検定を少し変更 して使用して式（Ｉ）の化合物の鎮痛能力を評価した。試験薬品または適当な賦 形剤を経口的に（ｐ.ｏ.）投与しそして３０分後に動物に５.５ｍｇ／ｋｇのア セチルコリンブロマイド（Matheson，Coleman and Bell，East Rutherford，NJ ）の腹腔内（ｉ.ｐ.）注射をした。マウスを次にガラスベルジャーの中に３群と して加えそして腹部の収縮応答（胴の捩れおよびその後の後ろ足の牽引を伴う、 腹壁に沿って尾部を通過する収縮および伸びの波として定義される）の発生に関 して１０分間の観察期間にわたり観察した。侵害受容刺激に対するこの応答の抑 制百分率（％鎮痛作用に相当する）は下記の通り計算された：抑制 ％すなわち鎮痛％は対照動物応答の数および薬品処置動物応答の数の間の差を対 照動物応答の数で割算して１００倍したものに等しい。 少なくとも１５匹の動物を対照用および薬品処置群の各々において使用した。 各々の投与量応答曲線およびＥＤ₅₀（５０％の鎮痛作用を生ずるであろう投与量 ）を測定するために少なくとも３回の投与を用いた。ＥＤ₅₀値およびそれらの９ ５％基準限度はコンピューター支援されたプロビット分析により測定された。 以上の結果に基づき、式（Ｉ）の本発明の化合物を使用して例えば人間の如き 温血動物における症状が軽いないし中程度に重い疼痛を鎮痛有効薬用量の投与に よりメペリジン塩酸塩の使用と同様な方法で処置することができる。薬用量範囲 は平均的（７０ｋｇ）人間に関しては１日当たり１〜４回で約１０〜３０００ｍ ｇ、特に約２５〜１０００ｍｇまたは約１００もしくは５００ｍｇの活性成分で あるが、本発明の個々の化合物の活性は処置しようとする疼痛により変動するこ とは明らかである。本発明の薬剤組成物は以上で定義された式（Ｉ）の化合物を 、特に薬剤学的に許容可能な担体と混合して、含んでなる。 本発明の薬剤組成物を製造するためには、活性成分としての１種もしくはそれ 以上の本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩を薬剤用担体と一般的な薬剤混和 技術に従い良く混合し、ここでこの担体は例えば経口的または筋肉内の如き非経 口的な投与用に望ましい調合物の形態によって広範囲の形態をとることができる 。組成物を経口的薬用形態で製造するには、一般的な薬剤媒体のいずれでも使用 することができる。それ故、液体の経口的調合物、例えば懸濁液、エリキシル剤 および液剤のために適する担体および添加剤には澱粉、糖、希釈剤、粒状化剤、 潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが包含される。投与の容易さのために、錠剤および カ プセルが最も有利な経口的薬用単位形態であり、その場合にはもちろん固体の薬 剤担体が使用される。希望により、錠剤を標準的技術により糖コーテイングして もまたは腸皮コーテイングしてもよい。非経口的投与用には、担体は一般的には 殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助ける目的または防腐用の他の成分を含ん でいてもよい。注射用懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担 体、懸濁剤などを使用できる。薬剤組成物はここでは薬用量単位、例えば錠剤、 カプセル、粉剤、注射、茶さじ１杯当たり、上記の有効薬用量を分配させるのに 必要な量の活性成分を含有することとなろう。 以上で言及された薬剤学的に許容可能な塩は、芯環の窒素および／またはでき れば置換基の窒素が無機または有機酸でプロトン化されているような形態をとる 。典型的な有機または無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、 硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、 フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホ ン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、 ２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファ ミン酸、サリチル酸またはサッカリン酸が包含される。 下記の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであるが、その範囲を限定 しようとするものではない。全ての実施例に関する分析データは実験値である。 工程Ａ ２−ベンジル−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４−オン Hosomi，et al. Chemistry Letters 1984，1117-1120 に記載された通りにし て製造されたＮ−ブトキシメチル−１−ベンジル）トリメチルシラニルメチルア ミン（１６０ｇ、０.５７モル）、２−シクロヘキセ−２−エノン（４８ｇ、０. ５モル）、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６４０ｍＬ）および１％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２８ .５ｍＬ）の混合物をアルゴン下で２時間にわたり還流下で加熱した。Ｋ₂ＣＯ₃ を混合物に加え、その後に水の一部を加えた。生じた有機層を分離し、食塩水で 洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ ラフィーにより精製した。シュウ酸塩をＥｔＯＨ中で製造しそしてＥｔＯＨから 再結晶化させて標記化合物を与えた：融点１２９−１３０℃。 Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７.３,５Ｈ ｍ；３.６ ２Ｈ ｓ；２.７−２.９ ４Ｈ ｍ；２.３５ ２Ｈ ｔ；２.２５ ２Ｈ ｍ；１.９ ３Ｈ ｍ；１.４ １Ｈ ｍ_oＭＳ ２２９ Ｃｌ／ＣＨ₃ Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄に関する分析 計算値： Ｃ,６３.９９；Ｈ,６.６３；Ｎ,４.３９ 実測値： Ｃ,６３.７１；Ｈ,６.６２；Ｎ,４.２４ 工程Ｂ ２−メチル−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４−オン ２−ベンジル−２−ペルヒドロイソインドール−４−オン（２.５ｇ、０.０１ １モル）、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびトリフルオロスルホン酸メチル（２. １ｇ、０.０１３モル）の混合物をアルゴン下で一夜撹拌した。トリフルオロス ルホン酸メチル（０.２ｇ、１.２ミリモル）を加えそして生じた混合物を４時間 にわたり撹拌した。別の部分のトリフルオロスルホン酸メチル（１.０ｇ、６.１ ミリモル）を加えそして混合物をさらに７２時間にわたり撹拌した。生じた沈澱 をＥｔ₂Ｏで洗浄しそしてＥｔＯＨ中に溶解させた。溶液をパル瓶の中に入れそ して１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４ｇ）をそれに加えた。混合物をＨ₂の雰囲気下で１. ５時間にわたり振りそして濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてＥｔ₂Ｏおよ び３Ｎ ＮａＯＨの間に分配させた。有機層を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃 縮しそしてバルブ蒸留により精製して標記化合物を油状で与えた。 実施例１ ４β−ヒドロキシ−４−フェニル−２−メチル−３ａα,７ａα−オクタヒドロ イソインドール フェニルリチウム（Ｅｔ₂Ｏ中１.８Ｍ、５４.７ｍＬ、０.０９８モル）を２− メチル−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール（５.０ｇ、０.３３モル ）およびＥｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）の冷却された（０℃）溶液に滴々添加した。冷 却浴を除去しそして反応混合物を自然に室温に暖め、１時間撹拌しそして水中に 注いだ。生じた有機層を連続的部分の水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂Ｃ Ｏ₃）そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤 としてＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（８０：２０：２）を使用して精製し そしてイソプロパノール中でフマル酸塩に転化させて標記化合物を固体状で与え た：融点１８０−１８２℃。 Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ／Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する分析 計算値： Ｃ,６５.６９；Ｈ,７.２５；Ｎ,４.０３ 実測値： Ｃ,６５.３７；Ｈ,７.２７；Ｎ,３.７９ 工程Ｃ 下記の一般的工程を使用して表２および３に挙げられている化合物を合成した 。 適当に置換されたアリール有機金属誘導体（３当量）の溶液を適当に２−置換 された−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドール−４−オン誘導体（１当 量）および不活性溶媒（１００ｍＬ／０．３３モル）の冷却された（０℃）溶液 に滴々添加した。冷却浴を除去しそして反応混合物を自然に室温に暖め、１時間 にわたり撹拌しそして水中に注いだ。生じた有機層を連続的部分の水および食塩 水で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマ トグラフィーおよび再結晶化により精製した。この化合物はそのまま使用しても よくまたは適当な有機もしくは無機塩に転化してもよい。 工程Ｄ (Ｒ)−[(１−フェニルエチル)トリメチルシラニルメチル]アミン クロロメチル(トリメチルシリル)メチルアミン（２５ｇ、０.１６６モル）を 還流下で(Ｒ)−(＋)−α−メチルベンジルアミン（７８.５ｍＬ、０.６１モル） で６時間にわたり処理した。冷却後に１００ｍＬの１５％ＫＯＨを加えた。生じ た溶液を撹拌し、その後にジエチルエーテルで２回抽出した。有機物質を一緒に しそして食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空中で除去しそ して残渣を０.０１ｍｍＨｇにおいて蒸留して３８−４５℃の間で標記化合物を 透明な油状で与えた。 質量スペクトル（ＣＨ₄Ｃｌ）ｅ／ｚ２０８（Ｍ＋１）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７.３−７.２（Ａｒ,５Ｈ）；３.４（ｑ,１Ｈ）；１.８５（ｑ,２Ｈ）；１.３（ ｄ,３Ｈ）。 Ｃ₁₂Ｈ₂₁ＮＳｉに関する分析 計算値： Ｃ,６９.５０；Ｈ,１０.２１；Ｎ,６.７５ 実測値： Ｃ,６９.２０；Ｈ,１０.２５；Ｎ,６.７８ 工程Ｅ Ｎ−(ブトキシメチル−(Ｒ)−１−フェニルエチル）トリメチルシラニルメチル アミン （１２.７ｍＬ、０.１４モル）の１−ブタノールおよび９.４ｍＬの３７％水 性ホルムアルデヒドの混合物を氷浴中で冷却した。[((Ｒ)−１ −フェニルエチル)トリメチルシラニルメチル]アミン（２４.０ｇ、１２モル） を滴々添加した。反応物を氷浴中で８時間にわたり撹拌し、その後にＫ₂ＣＯ₃を 加えた。ジエチルエーテルを加えそして有機物質を分離し、食塩水で洗浄しそし て乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空中で蒸発させた。７０−８５℃（０.００ １ｍｍＨｇ）における残渣のバルブ蒸留で１９.３ｇの透明な油を与えた。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ７.４−７.１（Ａｒ,５Ｈ）；４.２（ｍ,１Ｈ）；４.１−３. ９（ｄｄ,ｍ,２Ｈ）；３.２（ｍ,２Ｈ）；２.１（ｑ,３Ｈ）；１.５（ｍ,２Ｈ） ；１.３（ｄ,ｍ,４Ｈ）；０.９（ｔ,３Ｈ）。 工程Ｆ ２−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３ａα,７ａα−オクタヒドロイソインドー ル−４−オン (Ｒ)−Ｎ−(ブトキシメチル−１−フェニルエチル)トリメチルシラニルメチル アミン（５.０ｇ、０.０１７モル）、塩化メチレン（２５ｍＬ）、２−シクロヘ キセン−１−オン（１.２５ｍＬ、１.２９モル）および１％トリフルオロ酢酸（ ＴＦＡ、１５滴）の塩化メチレン中混合物を還流下で３時間にわたり処理した。 Ｋ₂ＣＯ₃を加えそして１時間にわたり撹拌した。水を加えそして有機物質を分離 した。有機物質を水、食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空 中で蒸発させた。残 渣をシリカゲル上で（６：１ ヘキサン：アセトン）フラッシュクロマトグラフ ィーにかけて２.８７ｇの生成物を与えた。質量スペクトル（ＣＨ₄−Ｃｌ）ｍ／ ｚ２２８（Ｍ−１５）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.２（Ａｒ,５Ｈ）；３.２（ｑ ,１Ｈ）；３.０−２.６（ｍ,５Ｈ）；２.３（ｔ,２Ｈ）；２.１（ｍ,１Ｈ）、１ .８（ｍ,３Ｈ）；１.４−１.２（ｄｄ,ｍ,４Ｈ）。 工程Ｇ ４β−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−４−フェニル−３ａα− ７ａα−オクタヒドロイソインドール シクロヘキサン／ジエチルエーテル中１.８Ｍフェニルリチウムの溶液を−７ ８℃に冷却した。３ａα,７ａα−２−[(Ｒ)−α−メチル（フェニルメチル)]− １,３,３ａ,５,６,７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン（４.７ ９ｇ、０.０２０モル）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液を滴々添加し た。反応物を１.５時間にわたり撹拌し、次に水中に注いだ。有機物質を分離し そして水層をジエチルエーテルで抽出した。有機物質を一緒にし、水、食塩水で 洗浄しそして乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空中で蒸発させた。Waters Prep 500 HPLC上でシリカゲルカラムおよび溶離剤としての５：１ヘキサン：アセト ンを用いてジアステレオマー類を分離した。ジアステレオマーＡ(＋)融点(ＨＣ ｌ)１４５−１４７℃。質量スペクトル（ＣＨ₄−Ｃｌ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１） 。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.５−７.０（Ａｒ,１０Ｈ）；３.３５（ｑ,１Ｈ）； ３.１（ｍ,１Ｈ）；２.７−２.５（ｍ,２Ｈ）；２.４５（ｄ,１Ｈ）；２.３５（ ｍ,１Ｈ）；２.０５（ｍ,３Ｈ）；１.７（ｍ,４Ｈ）；１.４（ｄ,３Ｈ）。 ジアステレオマーＢ(−)融点(ＨＣｌ)１４６−１４９℃。質量スペクトル（Ｃ Ｈ₄−Ｃｌ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.５−７.０（Ａ ｒ,１０Ｈ）；３.４（ｑ,１Ｈ）；３.０５（ｄ,１Ｈ）；２.６（ｍ,１Ｈ）；２. ５（ｍ,１Ｈ）；２.３（ｍ,２Ｈ）；２.１−１.７（ｍ,３Ｈ）；１.６５（ｍ,３ Ｈ）；１.６（ｍ,１Ｈ）；１.４（ｄ,３Ｈ）。 実施例２ (＋)−４β−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−３ａα,７ａα−オクタ ヒドロイソインドール−Ｃｐ−１５ ４β−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−４−フェニル−３ａα −７ａα−オクタヒドロイソインドール（３.５ｇ、０.０１１モル）を８０ｍＬ のメチルシクロヘキサン中で（１.３ｍＬ、０.０１２モルの）メチルトリフラー トと一緒にしそして３.５時間にわたり撹拌 した。固体を濾別しそしてパルジャーの中で２.０ｇの炭素上１０％パラジウム および１５０ｍＬのエタノールの上に入れた。混合物をパルシェーカー上で５０ ｐｓｉ水素において１時間振った。触媒を濾別しそして濾液を真空中で蒸発させ た。残渣をシリカゲル上で８０：２０：１.０塩化メチレン：メタノール：水酸 化アンモニウムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を塩化 メチレン中に溶解させ、３Ｎ ＮａＯＨ、水、食塩水で洗浄しそして乾燥した（ Ｋ₂ＣＯ₃）。これをシリカゲル上で（８０：２０：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ： ＮＨ₄ＯＨ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。生じた油をアセトニトリ ル中でシクロヘキサンスルファミン酸塩に転化させて２０ｍｇの生成物を与えた 。融点１２７−１２９℃。[α]＝−０.８０。質量スペクトル（ＣＨ₄−Ｃｌ）ｍ ／ｚ２３２（Ｍ＋１）。遊離塩基に関するＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６−７.１ （Ａｒ,５Ｈ）；３.０（ｔ，１Ｈ）；２.７（ｄ,１Ｈ）；２.６（ｍ,１Ｈ）；２ .４（ｍ,１Ｈ）；２.３（ｓ,３Ｈ）；２.１５（ｍ,２Ｈ）；２.０（ｍ,１Ｈ）； １.６（ｍ,４Ｈ）；１.４（ｍ,１Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ／１.３Ｃ₆Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓに関する分析 計算値： Ｃ,５８.９８；Ｈ,８.２３；Ｎ,６.９４ 実測値： Ｃ,５９.０３；Ｈ,８.３４；Ｎ,７.０１(−)−４β−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−３ａα,７ａα−オクタ ヒドロイソインドール−Ｃｐ−１２ (−)−４β−ヒドロキシ−２−(Ｒ)−α−メチルベンジル−４−フェニル−３ ａα−７ａα−オクタヒドロイソインドール（２.６８ｇ、０.００８モル）を８ ０ｍＬのメチルシクロヘキサン中で（１.０ｍＬ）０. ００８モル）のメチルトリフレート、１.３ｇの炭素上１０％パラジウムおよび １２５ｍＬのエタノールと一緒にした。混合物をパルシェーカー上で５０ｐｓｉ 水素において１.５時間振った。触媒を濾別しそして濾液を真空中で蒸発させた 。残渣をシリカゲル上で８０：２０：１.０塩化メチレン：メタノール：水酸化 アンモニウムを用いてフラッシュクロマトグラフィーに２回かけた。生成物を塩 化メチレン中に溶解させそして濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。生じた油 をアセトニトリル中でシクロヘキサンスルファミン酸塩に転化させて２０ｍｇの 生成物を与えた。融点１２８−１３０℃。質量スペクトル（ＣＨ₄−Ｃｌ）ｍ／ ｚ２３２（Ｍ＋１）。遊離塩基に関するＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６−７.１（ Ａｒ,５Ｈ）；３.０（ｔ,１Ｈ）；２.７（ｄ,１Ｈ）、２.６（ｍ,１Ｈ）；２.４ （ｍ,１Ｈ）；２.３（ｓ,３Ｈ）；２.１５（ｍ,２Ｈ）；２.０（ｍ,１Ｈ）；１. ６（ｍ,４Ｈ）；１.４（ｍ,１Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ／Ｃ₆Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓに関する分析 計算値： Ｃ,６１.４３；Ｈ,８.３５：Ｎ,６.８２ 実測値： Ｃ,６１.４２；Ｈ,８.３４；Ｎ,６.８６ 実施例３ ４α−ヒドロキシ−２−メチル−４α−フェニル−３ａα７ａα−オク タヒドロイソインドール ４β−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−３ａα,７ａα−オクタヒド ロイソインドール（１.８ｇ、０.００８モル）を１６ｍＬの２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄と一 緒にしそして一夜にわたり８０℃に加熱した。反応物をＮａＯＨの添加により塩 基性としそして生じた溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を一緒に し、食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去しそし て生じた残渣を Waters Prep 500 HPLC 上でシリカゲルカラム中を通して０.４ ｇのガラスを与えた。¹³ ＣＮＭＲδ１４７.４（Ｐｈ,Ｃ−１）、１２８.４（Ｐｈ）、１２７.４（Ｐｈ ）、１２４.８（Ｐｈ）、７２.９（Ｃ−４）、６２.９（ＣＨ₂−３）、５５.６ ７（ＣＨ₂−７）、４９.７（ＣＨ−３ａ）、４３.５（ＣＨ−７ａ）、３７.０（ ＣＨ₃−Ｎ）、３１_.５（ＣＨ₂−５）、２７.４（ＣＨ₂−７）、２０.１（ＣＨ₂ −６）。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.４（Ａｒ,２ｈ）、７.２５−７.０（Ａｒ,３Ｈ）、 ２.６５（ｍ,１Ｈ）、２.４−２.１５（ｍ,４Ｈ）、２.１（ｓ,３Ｈ）、２.０５ −２.０（ｍ,１Ｈ）、１.７（ｍ,１Ｈ）、１.５５（ｍ,３Ｈ）、１.３−１.１（ ｍ,１Ｈ）。質量スペクトル、Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯに関する正確な質量計算値：２３２ ．１７０１。実測値：２３２．１７２６。 工程Ｈ (１α,２β,３β)−３−フェニルシクロヘキセ−４−エン−１,２−ジカルボン 酸ジメチル トランス−１−フェニル−１,３−ブタジエン（５４ｇ、０.４１４モル）およ びフマル酸ジメチル（５９.８５ｇ、０.４１４モル）の２７０ｍＬのエチレング リコール中混合物を１６時間にわたり９５℃に加熱した。それをＨ₂Ｏ中に注ぎ そしてＥｔ₂Ｏで抽出した。Ｅｔ₂Ｏ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）そして濃縮乾固した。出発物質をバルブ蒸留（３０−１００℃、０.０５トル ）により除去した。残渣をメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化させそして同じ 溶媒からさらに２回再結晶化させて２０.０ｇ（１７.６％収率）の標記化合物を 白色固体状で与えた：融点１４２−１４３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７.２ ６（ｍ,３Ｈ）、７.１３（ｄｄ,２Ｈ）、６.０（ｍ,１Ｈ）、５.８（ｍ,１Ｈ） 、３.９５（ｔ,１Ｈ）、３.６５（ｓ,３Ｈ）、３.４５（ｓ,３Ｈ）、３.２５（ ｍ,１Ｈ）、３.０（ｍ,１Ｈ）、２.６（ｍ,１Ｈ）、２.２５（ｍ,１Ｈ）。 Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₄に関する分析 計算値： Ｃ,７０.０６；Ｈ,６.６１ 実測値： Ｃ,７０.０３；Ｈ,６.６６ 工程Ｉ (１α,５β,６α)−(６−ヒドロキシメチル−２−フェニルシクロヘキセ−３− エニル)メタノール (１α,２β,３β)−３−フェニルシクロヘキセ−３−エン−１,２−ジカルボ ン酸ジメチル（２０.０ｇ、０.０７３モル）の２５０ｍＬのＥｔ₂Ｏ中溶液を水 素化アルミニウムリチウム（１３.８５ｇ、０.３６５モル）の１５０ｍＬのＥｔ₂ Ｏ中懸濁液にアルゴン下で滴々添加した。混合物を１６時間にわたり撹拌した 。Ｈ₂Ｏ（１９ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ（５７ｍＬ）、およびＨ₂Ｏ（１９ｍＬ） のサンプルを冷却しながら滴々添加した。固体を濾過により除去した。濾液を濃 縮乾固しそして残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させて１１.８ｍｇの標記化合物を 白色固体状で与えた。 C₁₄Ｈ₁₈Ｏ₂に関する分析 計算値： Ｃ,７７.０３；Ｈ,８.３１ 実測値： Ｃ,７６.９３；Ｈ,８.４１ 工程Ｊ ２−メチル−４β−フェニル−２,３,３ａα,４,７,７ａβ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−イソインドールモノフマル酸塩 (１α,２β,６α)−（６−ヒドロキシメチル−２−フェニル−シクロヘキセン )、メタノール（１１.６５ｇ、０.０５３モル）およびトリエチルアミン（１６. ３４ｍＬ、０.１１７モル）の１２０ｍＬのＣＨ₂Ｃ ｌ₂中溶液を０℃に冷却しそして温度が８℃を越えないようにして塩化メタンス ルホニル（９.０９ｍＬ、０.１１７モル）を滴々添加した。混合物を２時間撹拌 し、次にＨ₂Ｏ、希ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）そして蒸発乾固した。残渣を５００ｍＬのＥｔＯＨ中に加え、メチル アミン（１３.８ｇ、０.４４モル）を加えそして生じた溶液を１６時間にわたり ９５℃に加熱した。溶媒を蒸発させそして残渣をＮａＯＨ溶液とＣＨ₂Ｃｌ₂の間 に分配させた。有機溶液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）そして溶媒を蒸発させた。フマル 酸塩が製造され（２−ＰｒＯＨ溶媒）、８.７ｇ（５０％収率）の標記化合物を 白色固体状で与えた；融点１５３−１５５℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）ｄ７.３ （ｍ,３Ｈ）、７.２（ｄｄ,２Ｈ）、６.４（ｓ,２Ｈ）、６.０（ｍ,１Ｈ）、５. ７２（ｍ,１Ｈ）、３.７２（ｔ,１Ｈ）、３.３５−３.２０（ｍ,２Ｈ）、２.８ ７（ｔ,１Ｈ）、２.５５（ｓ,１Ｈ）、２.４−２.２（ｍ,２Ｈ）、１.９（ｍ,３ Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する分析 計算値： Ｃ,６９.２８；Ｈ,７.０４；Ｎ,４.２５ 実測値： Ｃ,６９.００；Ｈ,７.２２；Ｎ,４.１４ 工程Ｋ ２−メチル−４−フェニル−２,３,３ａα,６,７,７ａβ−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−イソインドールモノフマル酸塩 ２−メチル−４ｂ−フェニル−２,３,３ａα,４,７,７ａβ−ヘキサヒドロ− １Ｈ−イソインドール（５.３ｇ、０.０２４８モル）の２５ｍＬのＴＨＦ中サン プルをアルゴン下で撹拌しそしてカリウムｔ−ブトキシド（２.７９ｇ、０.０２ ４モル）を加えた。混合物を還流下で１６時間にわたり加熱した。それをＥｔ₂ ＯとＨ₂Ｏの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮乾固 した。残渣油を Waters "Prep 50" HPLC 上でＳｉＯ₂の上で２−ＰｒＯＨ中５％ ＮＨ₄ＯＨを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。跡のついた点を集 めそして２−ＰｒＯＨ中でフマル酸塩に転化させて標記化合物を白色固体状で与 えた：融点１４２−１４５℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ７.３５（ｍ,５Ｈ ）、６.５（ｓ,２Ｈ）、５.８８（ｄｄ,１Ｈ）、３.４５（ｍ,１Ｈ）、３.１（ ｍ,１Ｈ）、２.８８（ｔ,１Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、２.５５（ｍ,１Ｈ）、２. ４５（ｍ,１Ｈ）、２.３（ｍ,１Ｈ）、２.１（ｍ,１Ｈ）、２.０（ｍ,１Ｈ）、 １.５（ｍ,１Ｈ）。 質量スペクトル、Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎに関する正確な質量計算値：２１３.１５１８。実 測値：２１３.１５７２。 実施例４ ４β−ヒドロキシ−２−メチル−４ａ−フェニル−３ａα,７ａβ−オクタヒド ロ−１Ｈ−イソインドールモノフマル酸塩 ２−メチル−４−フェニル−２,３,３ａα,６,７,７ａβ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−イソインドール（０.７８ｇ、３.６６ミリモル）の１２ｍＬのＣＨＣｌ₃中 溶液を８５％ｍ−クロロ過安息香酸（２.２２ｇ、１１ミリモル）で処理した。 混合物を１６時間にわたり撹拌した。それをＮａＳＯ₃溶液、ＮａＨＣＯ₃溶液で 洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）そして濃縮乾固した。生じた粗製エポキシ−Ｎ−オ キシドを１０ｍＬのＴＨＦ中に加えそして溶液を１０ｍＬのＴＨＦ中の水素化ア ルミニウムリチウム（０.６８ｇ、１７.９ミリモル）に滴々添加した。混合物を 還流下で３時間にわたり加熱した。それを冷却しそして連続的に０.７ｍＬのＨ₂ Ｏ、２.１ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨおよび０.７ｍＬのＨ₂Ｏで処理した。固体を濾過 により除去した。濾液を蒸発させそして残渣を Waters "Prep 500" HPLC を使用 してＳｉＯ₂上でＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ、９０：１０：１を溶離剤 として用いるクロマトグラフィーにかけた。出現した最初のピークをそのフマル 酸塩（２−ＰｒＯＨ）に転化させて標記化合物を白色固体状で与えた：融点２０ ３−２０４℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ７.５（ｄｄ,２Ｈ）、７.３５（ ｔ,２Ｈ）、７.２６（ｔ,１Ｈ）、６.４６（ｓ,２Ｈ）、３.４（ｍ,１Ｈ）、２. ９（t,１Ｈ）、２.７（ｍ,１Ｈ）、２.６５（ｓ,３Ｈ）、２.３（ｍ,２Ｈ）、１ .８４（ｄ,１Ｈ）、１.６５（ｍ,４Ｈ）、１.２０（ｍ,１Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する分析 計算値： Ｃ,６５.６９；Ｈ,７.２５；Ｎ,４.０３ 実測値： Ｃ,６５.４８；Ｈ,７.３３；Ｎ,４.３２ 実施例５ ４α−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−３ａα,７ａβ−オクタヒドロ −１Ｈ−イソインドール 前の実施例からのクロマトグラフィーカラムをさらに溶離して（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ、８０：２０：２）、第二のピークを与えた。溶媒を蒸発 させそして残渣をメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化させて標記化合物を白色 固体状で与えた：融点１１３−１１４℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７.４−７. ２（ｍ_,５Ｈ）、３.９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、２.９（ｍ,１Ｈ）、２.７５（ｍ,２Ｈ ）、２.５（ｍ,２Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ）、２.３９（ｍ,１Ｈ）、２.１（ｍ, １Ｈ）、１.８−１.５（ｍ,４Ｈ）、１.４（ｂｒ ｓ,１Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯに関する分析 計算値： Ｃ,７７.８８；Ｈ,９.１５；Ｎ,６.０５ 実測値： Ｃ,７７.７６；Ｈ,９.１９；Ｎ,５.９４

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．精製されたその立体異性体および薬剤学的に許容可能な塩を含む式： ［式中、 であり、 Ｒ^a1は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、置換されたＣ_1-4アルキル（ここで置換 基はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはペルハロである）、Ｃ_1-4アルコキシ 、置換されたＣ_1-4アルコキシ（ここで置換基はペルフルオロである）、Ｃ_1-4ア ルキルチオ、シアノ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_{1- 4} アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりなる群 から選択され、 Ｒ^a2はハロゲンまたはＣ_1-4アルキルよりなる群から選択され、 Ｒ^bはヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシであり、 Ｒ^cは水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されたＣ_1-4アルキル（ここで置換基は１個も しくは２個のフェニル基またはジＣ_1-4アルキルアミノである）、Ｃ_1-4アルケニ ルおよびベンジルよりなる群から選択される］ の鎮痛薬活性を有する化合物。 ２．式： を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．式： を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．式： を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．式： を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プ ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、 酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ 酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキ サンスルファミン酸、サリチル酸またはサッカリン酸よりなる群から選択される 無機または有機酸の塩である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．Ｒ^a1が臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ −ブチル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ エチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、メトキ シ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ 、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチル アミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、メチ ルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、フェニル、 フェニルチオおよびカルボキシよりなる群から選択される、請求の範囲第１項記 載の化合物。 ９．Ｒ^a2が臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルま たはｔ−ブチルよりなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．Ｒ^bがヒドロキシおよびエチルカルボニルオキシよりなる群から選択され る、請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．Ｒ^cが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル 、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジ エチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびアリルよりなる群から選択さ れる、請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．その立体異性体を含む一般式： ［式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは下記の基よりなる群から同時に選択される： を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。 １３． よりなる群から選択される化合物。 よりなる群から選択される化合物。 １５．薬剤学的に許容可能な担体および有効量の請求の範囲第１項記載 の化合物を含んでなる、哺乳動物における鎮痛薬として有効な薬剤組成物。 １６．有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を薬剤学的に許容可能な担体と混 合して投与する段階を含んでなる、哺乳動物において鎮痛効果を誘発する方法。