JPH09507485A - ピラゾロピリジンアデノシン拮抗剤 - Google Patents

ピラゾロピリジンアデノシン拮抗剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬として有用な式 ［式中、Ｒ1はアリールであり、Ｒ2は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキルなどである］の新規ピラゾロピリジン化合物およびその医薬として許容しうる塩；該ピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法；該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩を含有する医薬組成物などに関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ピラゾロピリジンアデノシン拮抗剤 技術分野 本発明は、医薬として有用な新規ピラゾロピリジン化合物およびその医薬とし て許容しうる塩に関するものである。 背景技術 いくつかの種類のピラゾロピリジン化合物が、精神刺激剤、降圧剤、腎不全用 剤、利尿剤などとして有用であることは、既知である（たとえばEP−0299209、E P−0379979など）。 発明の開示 本発明は、医薬として有用な新規ピラゾロピリジン化合物およびその医薬とし て許容しうる塩；該ピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法；該ピラゾロ ピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩を活性成分として含有する医 薬組成物；該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩の医薬 としての使用；および、該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容し うる塩をヒトまたは動物に投与することからなる該ピラゾロピリジン化合物の医 療目的での使用方法に関するものである。 該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩は、アデノシン 拮抗剤（とくにＡ1受容体拮抗剤）であり、認識増強作用、鎮痛作用、自発運動 量増加作用、抗うつ作用、利尿作用、心臓保護作用、強心作用、血管拡張作用（ たとえば脳血管拡張作用など）、腎血流増加作用、腎保護作用、腎機能改善作用 、脂肪分解増進作用、抗喘息作用、インシュリン分泌促進作用、エリスロポエチ ン産生増進作用、血小板凝集抑制作用など、種々の薬理作用を有し、認識増強薬 、抗痴呆薬、精神刺激剤、鎮痛薬、心臓保護薬、抗うつ薬、脳循環改善薬、トラ ンキライザー、心不全用薬、強心薬、降圧薬、腎不全用薬、腎毒性治療薬、腎保 護薬、腎機能改善薬、利尿薬、浮腫治療薬、抗肥満薬、抗喘息薬、気管支拡張薬 、無呼吸治療薬、痛風治療薬、高尿酸血症治療薬、乳幼児突然死症候群(SIDS)治 療薬、アデノシンによる免疫抑制の改善薬、抗糖尿病薬、抗潰瘍薬、膵炎治療 薬、メニエール症候群治療薬、抗貧血薬；血栓症治療薬、心筋梗塞治療薬、塞栓 症治療薬、閉塞性動脈硬化症治療薬、血栓性静脈炎治療薬、脳梗塞治療薬、一過 性脳虚血治療薬、狭心症治療薬などとして有用であり、うつ病、痴呆（たとえば アルツハイマー病、脳血管性痴呆、パーキンソン病など）、不安、疼痛、脳血管 性疾患（たとえば本態性高血圧、腎性高血圧など）；たとえば虚血／再潅流障害 （たとえば心筋の虚血／再潅流障害、脳の虚血／再潅流障害、末梢の虚血／再潅 流障害など）、ショック［たとえばエンドトキシンショック、出血性ショックな ど）、外科的処置などに起因する循環不全（急性循環不全）；蘇生後収縮不全； 徐脈性不整脈；電気機械的機能不全(electro-mechanical dissociation)；心血 行動態不全（hemodynamic collapse）；SIRS（systemic inflammatory response syndrome）；多臓器不全；腎不全（たとえば急性腎不全など）、腎毒性［たと えば、シスプラチン類、ゲンタミシン、FR-900506（EP-0184162に開示されてい る）、シクロスポリン（たとえばシクロスポリンＡ）など；グリセロールなどの 薬剤に起因する腎毒性］、ネフローゼ症候群、腎炎、浮腫（たとえば心性浮腫、 腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血 管神経性浮腫、癌性腹水、妊娠性浮腫など）；肥満症、気管支喘息、痛風、高尿 酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化性潰瘍（たとえば胃潰瘍 、十二指腸潰瘍など）などの潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血；心筋梗塞、 血栓症（たとえば動脈血栓、脳血栓など）、閉塞栓症、閉塞性動脈硬化症、血栓 性静脈炎、脳梗塞、一過性虚血性発作、狭心症などの予防および／または治療に 有用である。 本発明の新規ピラゾロピリジン化合物は、次の一般式（Ｉ）によって示すこと ができる。 ここに、Ｒ1はアリールであり、 Ｒ2は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル ；１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アリ ールとアシルとで置換された低級アルキル；１個以上の適当な置換基を有してい てもよいアリール；１〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有 していてもよい飽和３〜８員複素単環基；１〜４個の窒素原子を含有し、１個以 上の適当な置換基を有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基；１〜４個の酸 素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい飽和３〜８員複素 単環基；または、１〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有し ていてもよい飽和縮合複素環基である。 本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、次の反応により製造できる。方法１ 方法２ 方法３ 方法４ 方法５ 方法６ 方法７ 方法８ ここに、Ｒ1およびＲ2は各々上に定義した通りであり、 （低級）アルキル；オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい シクロ（低級）アルケニル；オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有してい てもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；オキソを有 し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有す る不飽和３〜８員複素単環基；オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有して いてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；または、 オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原 子を含有する飽和縮合複素環基であり、 ロ（低級）アルキル；ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していて もよいシクロ（低級）アルケニル；ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基 を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基； ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒 素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；ヒドロキシを有し、１個以上の適 当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複 素単環基；または、ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していても よく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、 （低級）アルキル；または、オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有してい てもよいシクロ（低級）アルケニルであり、 いシクロ（低級）アルキル；アシル（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適 当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；シアノ（低級）アルキ リデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アル キル；複素環（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有してい てもよいシクロ（低級）アルキル；低級アルキリデンを有し、１個以上の適当な 置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アシル（低級）アルキル を有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル ；アシル（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していても よいシクロ（低級）アルケニル；シアノ（低級）アルキリデンを有し、１個以上 の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；または、複素環 （低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシク ロ（低級）アルケニルであり、 もよいシクロ（低級）アルキル；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し 、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；保護さ れたカルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有して いてもよいシクロ（低級）アルキル；Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキ ルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していて もよいシクロ（低級）アルキル；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ （低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換 基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；保護されたカルボキシ（低級） アルコキシイミノを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシク ロ（低級）アルキル；保護されたカルボキシを有し、１個以上の適当な置換基を 有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；保護されたカルボキシ（低級）ア ルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アル ケニル；保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な 置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；Ｎ−保護されたカルボキ シ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置 換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保 護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１ 個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；保護され たカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有し、１個以上の適当な置換基を有し ていてもよいシクロ（低級）アルケニル；保護されたカルボキシ（低級）アルキ ルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する飽和３〜８員複素単環基；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有 し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有す る不飽和３〜８員複素単環基；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、 １個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽 和３〜８員複素単環基；または、保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し 、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する 飽和縮合複素環基であり、 ロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置 換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキリ デンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキ ル；Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１ 個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；Ｎ−低級ア ルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し 、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボ キシ（低級）アルコキシイミノを有し、１個以上の適当な置換基を有していて もよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシを有し、１個以上の適当な置換基を 有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルキルを有 し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カ ルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していても よいシクロ（低級）アルケニル；Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル （低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（ 低級）アルケニル；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバ モイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシ クロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有し、１個以 上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カルボキシ（ 低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個 の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；カルボキシ（低級）アルキルを 有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有 する不飽和３〜８員複素単環基；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上 の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８ 員複素単環基；または、カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な 置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基で あり、 ていてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキリデンを有し 、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボ キシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシク ロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適 当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルであり、 な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；アミド化されたカルボキ シ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシ クロ（低級）アルキル；アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１ 個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アミド化 されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有し ていてもよいシクロ（低級）アルケニルであり、 式： の化合物は、エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシク ロ（低級）アルカン；エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していても よいシクロ（低級）アルケン；エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有し ていてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物；エ ポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原 子を含有する不飽和３〜８員複素単環化合物；エポキシを有し、１個以上の適当 な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素 単環化合物；または、エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していても よく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環化合物であり、 Ｘは酸残基である。 上記の諸方法に加えて、たとえば本明細書中で実施例において説明した操作法 またはそれらに類似の操作法に従って、目的化合物（Ｉ）またはその塩を製造す ることができる。 出発化合物のなかには、新規化合物もあるが、たとえば本明細書中で製造例に おいて説明した操作法またはそれらに類似の操作に従ってそれらを製造すること ができる。 目的化合物（Ｉ）は、二重結合に基づく幾何異性体および／または不斉炭素原 子に基づく立体異性体を包含しうることを注記しておかなければならない。この 点に関しては、この技術分野における常法に従って、ある異性体を他の異性体に 転化させることができる。 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用のものであって、 それらとしては、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、 アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属 塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルア ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベ ンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢 酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩 、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばア ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。 本明細書の上記および後記の説明において本発明がその範囲内に包含する種々 の定義の好適な例、具体例を詳細に説明すれば、つぎの通りである。 「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が１〜６であることを 意味するものとする。 「高級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が７〜20であることを 意味するものとする。 好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル（たと えば１,２−ジヒドロナフチル、１,４−ジヒドロナフチルなど）、テトラヒドロ ナフチル（たとえば１,２,３,４−テトラヒドロナフチルなど）、インデニル、 アントリルなどが挙げられ、それらのうちでも好ましいのは（Ｃ6〜Ｃ10）アリ ールであり、より好ましいのはフェニルおよびテトラヒドロナフチルである。 該「アリール」は、ヒドロキシ；オキソ；低級アルコキシ（たとえばメトキシ 、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル オキシなど）；アシル（低級）アルコキシ［好ましくはカルボキシ（低級）アル コキシまたは低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ］などからなる群か ら選ばれた１個以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を有していてもよく 、それら置換基のうちで好ましいのは、ヒドロキシ；オキソ；（Ｃ1〜Ｃ4）アル コキシ；カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニ ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシであり、より好ましいのは、ヒドロキシ；オキソ；メ トキシ；カルボキシメトキシ；または、メトキシカルボニルメトキシ である。 好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のもの が挙げられ、好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、より好ましいのは、メ チル、エチル、または、プロピルである。 好適な「低級アルキリデン」としては、メチレン、エチリデン、プロピリデン 、１−メチルエチリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンなどが挙げ られ、好ましいのは（Ｃ1−Ｃ4）アルキリデンであり、より好ましいのはメチレ ンである。 好適な「シクロ（低級）アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのシクロ（ Ｃ3〜Ｃ8）アルキルであり、なかでも好ましいのは、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチルなどのシクロ（Ｃ5〜Ｃ7）アルキルである。 該「シクロ（低級）アルキル」は、オキソ；保護されたオキソ（たとえばエチ レンジオキシなどの低級アルキレンジオキシ基など）；ヒドロキシ、保護された ヒドロキシ［たとえばアシルオキシ；トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシなどのトリ（低級）アルキルシリルオキシ；など］；ヒドロキ シ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２− ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシブチル、２ −ヒドロキシメチル−２−メチルエチル、５−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロ キシヘキシルなど）［これらのうちでも好ましいのはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）ア ルキルであり、より好ましいのは２−ヒドロキシエチルである］；アシル；低級 アルキル；低級アルキリデン；アシル（低級）アルキル；アシル（低級）アルキ リデン；シアノ；シアノ（低級）アルキル（たとえばシアノメチル、２−シアノ エチル、２−シアノプロピル、１−シアノメチルエチル、４−シアノブチル、２ −シアノメチル−２−メチルエチル、５−シアノペンチル、３−シアノヘキシル など）［これらのうちでも好ましいのはシアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、よ り好ましいのはシアノメチルである］；シアノ（低級）アルキリデン（た とえばシアノメチレン、２−シアノエチリデン、２−シアノプロピリデン、４− シアノブチリデン、５−シアノペンチリデン、３−シアノヘキシリデンなど）［ これらのうちでも好ましいのはシアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキリデンであり、より好 ましいのはシアノメチレンである］；１個以上の適当な置換基を有していてもよ い複素環（低級）アルキリデン；ヒドロキシイミノ；低級アルコキシイミノ（た とえばメトキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、ブトキシイミノ、 ｔ−ブトキシイミノ、ペンチルオキシイミノ、ヘキシルオキシイミノなど）［こ れらのうちでも好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシイミノであり、より好まし いのはメトキシイミノである］；アシル（低級）アルコキシイミノ［なかでも好 ましいのはカルボキシ（低級）アルコキシイミノまたは保護されたカルボキシ（ 低級）アルコキシイミノであり、より好ましいのはカルボキシ（低級）アルコキ シイミノまたは低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシイミノであり、さ らに好ましいのはカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシイミノまたは（Ｃ1〜Ｃ4） アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシイミノであり、とくに好ましいの はカルボキシメトキシイミノまたはｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノであ る］；アシルオキシイミノ［なかでも好ましいのはヒドロキシスルホニルオキシ イミノである］；ヒドラゾノ；アシルヒドラゾノ［なかでも好ましいのはカルバ モイルヒドラゾノである］などからなる群から選ばれた１個以上（好ましくは１ 〜３個）の適当な置換基を有していてもよい。 好適な「シクロ（低級）アルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル 、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル などのシクロ（Ｃ3〜Ｃ8）アルケニルであり、なかでも好ましいのは、シクロペ ンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどのシクロ（Ｃ5〜Ｃ7）アル ケニルであり、より好ましいのはシクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルであ る。 該「シクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルキル」に関して上 に例示したごとき１個以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を有していて もよい。 好適な「アシル」としては、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル 、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）； カルボキシ；保護されたカルボキシ；ヒドロキシスルホニルなどが挙げられる。 好適な「保護されたカルボキシ」としては、次のものが挙げられる： (1)エステル化されたカルボキシ、その具体例としては、たとえば低級アルカノ イルオキシ（低級）アルコキシカルボニル［たとえばアセトキシメトキシカルボ ニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボ ニル、バレリルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニ ル、１−アセトキシエトキシカルボニル、１−プロピオニルオキシエトキシカル ボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、２−プロピオニルオキシエトキ シカルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニルなど］などの適当な置換 基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル 、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシ カルボニルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルコキシカルボニル［た とえば２−メシルエトキシカルボニルなど］；モノ（またはジまたはトリ）ハロ （低級）アルコキシカルボニル［たとえば２−ヨードエトキシカルボニル、２, ２,２−トリクロロエトキシカルボニルなど］；低級アルケニルオキシカルボニ ル［たとえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなど］；低級ア ルキニルオキシカルボニル［たとえばエチニルオキシカルボニル、プロピニルオ キシカルボニルなど］；適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキ シカルボニル［好ましくはモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルコ キシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル ボニル、トリチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ビス（ メトキシフェニル）メトキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカ ルボニル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ−ｔ−ブチルベンジルオキシカルボニ ルなど］；適当な置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル［たとえ ばフェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、トリルオキシカル ボニル、４−ｔ−ブチルフェノキシカルボニル、キシリルオキシカルボニル、メ シチルオキシカルボニル、クロメニルオキシカルボニルなど］などが挙げられる ； (2)アミド化されたカルボキシ、その具体例としては、カルバモイル；Ｎ−低級 アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモ イル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチル カルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど）；Ｎ−高級アルキルカルバモイ ル（たとえばＮ−ヘプチルカルバモイル、Ｎ−（２−メチルヘプチル）カルバモ イル、Ｎ−ノニルカルバモイル、Ｎ−デカニルカルバモイル、Ｎ−トリシクロ［ ３.３.１.１.3,7］デカニルカルバモイル、Ｎ−ウンデカニルカルバモイル、Ｎ −（ビシクロ［４.３.２］ウンデカニル）カルバモイル、Ｎ−ドデカニルカルバ モイル、Ｎ−トリデカニルカルバモイル、Ｎ−テトラデカニルカルバモイル、Ｎ −ペンタデカニルカルバモイル、Ｎ−ヘキサデカニルカルバモイル、Ｎ−ヘプタ デカニルカルバモイル、Ｎ−オクタデカニルカルバモイル、Ｎ−ノナデカニルカ ルバモイル、Ｎ−イコサニルカルバモイルなど）；Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキル カルバモイル［たとえばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイ ル、Ｎ,Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシルカル バモイルなど］；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルカルバモイル（ たとえばＮ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイルなど）；Ｎ−カルボキシ（低級 ）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−カルボキシメチルカルバモイル、Ｎ−（ ２−カルボキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシプロピル）カルバ モイル、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルボキシ メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（４−カルボキシブチル）カルバモイル、Ｎ −（２−カルボキシメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（５−カル ボキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−（３−カルボキシヘキシル）カルバモイ ルなど］；Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、好ましく はＮ−エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、より好まし くはＮ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ −（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチ ル）カルバモイル、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ− （２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシカル ボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−プロポキシカルボニルプロピル）カ ルバモイル、Ｎ−（１−イソプロポキシカルボニルメチルエチル）カルバモイル 、Ｎ−（ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（４−イソブトキシカルボニルブチル）カルバ モイル、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−メチルエチル）カルバ モイル、Ｎ−（３−ペンチルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（ ６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシル）カルバモイル、Ｎ−［（１−シクロプ ロピルエトキシ）カルボニルメチル］カルバモイルなど］；Ｎ−低級アルキル− Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−メチル−Ｎ−（カ ルボキシメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）カ ルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ− プロピル−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピル− Ｎ−（１−カルボキシメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−カ ルボキシブチル）カルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−カルボキシメチル −２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（５−カルボキシペン チル）カルバモイル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−カルボキシヘキシル）カルバモ イルなど］：Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカ ルバモイル、好ましくはＮ−低級アルキル−Ｎ−エステル化されたカルボキシ（ 低級）アルキルカルバモイル、より好ましくはＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アル コキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−メチル−Ｎ−（ メトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（エトキシカルボ ニルメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル ）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチ ル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カ ルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−プロポキシカルボニルプロピル）カ ルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−イソプロポキシカルボニルメチルエチル ）カルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−（ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル 、Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ− ブチル−Ｎ−（４−イソブトキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−メチル −Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−メチルエチル）カルバモイル 、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ペンチルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル 、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシル）カルバモイル 、Ｎ−エチル−Ｎ−［（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニルメチル］カル バモイルなど；Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−ヒ ドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ −（１−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カ ルバモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキ シメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル） カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシヘキシル）カルバモイルなど］；式 Ｎ−含有複素環基であり、このＮ−含有複素環基は、その環中にＮ、ＯまたはＳ などの他のヘテロ原子を含有していてもよい）などが挙げられる。 好適な前記「Ｎ−含有複素環基」としては、 １〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５〜７員）複 素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルなど）、ピロリル、 ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ−オキシド、ジヒド ロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえ ば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１, ２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２ Ｈ−テトラゾリルなど）など； １〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５〜７員）複素 単環基、たとえばペルヒドロアゼピニル（たとえばペルヒドロ−１Ｈ−アゼピニ ルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ ソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル 、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； １〜４個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基、たとえば７−アザビシクロ ［２.２.１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３.２.２］ノナニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より 好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサジニル（たとえ ば５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ジヒドロ−１,３−オキサジニルなど）、オキサゾリ ル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１,２,４−オキサジアゾリル 、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど）など； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より 好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、 チアジアゾリル（たとえば１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ ル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチ アジニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニル、チオモルホリニ ルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどの飽和または不飽和の、 単環または多環の複素環基が挙げられ、 なかでも好ましいのは、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環 基、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単 環基および１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員 複素単環基である。 このように定義される「Ｎ−含有複素環基」は、上述の低級アルキル；ヒドロ キシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２ −ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、１−メ チル−１−ヒドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシ ヘキシルなど）；低級アルコキシ（低級）アルキル（たとえばメトキシメチル、 ２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、３−プロポキシプロピル、２−（ｔ −ブトキシ）ブチル、５−ペンチルオキシペンチル、３−ヘキシルオキシヘキシ ルなど）；アシルオキシ（低級）アルキル、たとえば低級アルカノイルオキシ（ 低級）アルキル（たとえばアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセ トキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、３-プロピオニルオキシプロピ ル、２−ブチリルオキシブチル、４−ピバロイルオキシペンチル、６−ヘキサノ イルオキシヘキシルなど）など；保護されたカルボキシ、たとえば上述の低級ア ルコキシカルボニル；カルボキシ；アル低級アルキル、たとえばフェニル（低級 ）アルキル（たとえばベンジル、フェネチルなど）、ジフェニル（低級）アルキ ル（たとえばベンズヒドリルなど）、トリフェニル（低級）アルキル（たとえば トリチルなど）；低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、 プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシル アミノなど）；アシル、たとえば前述の低級アルカノイル；などの適当な置換基 を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「アシル（低級）アルコキシ」、「アシル（低級）アルキル」、「アシル（低 級）アルキリデン」、「アシルオキシ」、「アシル（低級）アルコキシイミノ」 、「アシルオキシイミノ」および「アシルヒドラゾノ」なる表現における好適な 「アシル」部分としては、「アシル」として先に例示したものを挙げることがで きる。 「アシル（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル」部分と しては、「低級アルキル」として先に例示したものが挙げられる。 「アシル（低級）アルキル」の好適な例としては、カルボキシメチル、２−カ ルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボキシメチルエチル、４− カルボキシブチル、２−カルボキシメチル−２−メチルエチル、５−カルボキシ ペンチル、３−カルボキシヘキシルなどのカルボキシ（低級）アルキル、アセチ ルメチル、ホルミルメチル、２−アセチルエチル、２−プロピオニルプロピル、 ４−ブチリルブチル、３−ペンタノイルペンチル、６−ヘキサノイルヘキシルな どの低級アルカノイル（低級）アルキルが挙げられ、それらのうちでも、カルボ キシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ ルが好ましく、より好ましいのは、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、 ３−カルボキシプロピルまたはアセチルメチルである。 「アシル（低級）アルキル」の他の好適な例としては、保護されたカルボキシ （低級）アルキルが挙げられ、それらのうちでも好ましいのは、エステル化され たカルボキシ（低級）アルキルであり、より好ましいのは、メトキシカルボニル メチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、１−プロ ポキシカルボニルプロピル、２−イソプロポキシカルボニルプロピル、ブトキシ カルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、４−イソブトキシカルボニ ルブチル、３−ペンチルオキシカルボニルペンチル、６−ヘキシルオキシカルボ ニルヘキシル、（１−シクロプロピルエトキシカルボニル）メチルなどの低級ア ルコキシカルボニル（低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルメチル、２− ベンジルオキシカルボニルエチル、１−フェネチルオキシカルボニルエチル、３ −ベンジルオキシカルボニルプロピル、２−ベンジルオキシカルボニルブチル、 ２−フェネチルオキシカルボニルメチル−２−メチルエチル、３−ベンジルオキ シカルボニルペンチル、６−ベンジルオキシカルボニルヘキシルなどのフェニル （低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルであり、より好ましいのは、（ Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、とくに好ましいの は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカル ボニルメチル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、３−ベンジルオキシカル ボニルプロピルである。 上記「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」における他の好適な例は、ア ミド化されたカルボキシ（低級）アルキルであり、なかでも好ましいのは、カル バモイル（低級）アルキル、Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキ ル、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−カルボキ シ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルコキシカルボ ニル（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ− カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルキル −Ｎ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキ ル、Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルまたは式； 原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素 原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基または１〜２個の硫黄原子と１〜３個 の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基であり、各々の複素環基は、低 級アルキル、低級アルカノイル、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級） アルキルおよび低級アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置 換基を有していてもよい］の基であり、さらに好ましいのは、カルバモイル（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ ル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｎ− カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アル キル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイ ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｎ−カルボキシ（Ｃ1− Ｃ4）アルキルカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル（ Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキルまたは式： ピロリジニル；１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノを有していてもよいピペ リジノ；１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルまたはト リフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有していてもよい１−ピペラジニル；モルホ リノ；またはチオモルホリン−４−イルである］の基であり、とくに好ましいの は、カルバモイルメチル、３−カルバモイルプロピル、（Ｎ−メチルカルバモイ ル）メチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ ルバモイル）メチル、３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、（Ｎ− カルボキシメチルカルバモイル）メチル、［Ｎ−（２−カルボキシエチル）カル バモイル］メチル、［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル］メチル、 ３−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）プロピル、（Ｎ−ｔ−ブトキシカル ボニルメチルカルバモイル）メチル、［Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチ ル）カルバモイル］メチル、［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバ モイル］メチル、３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）プロピル 、（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）メチル、［（Ｎ−メチル −Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］メチル、（Ｎ− メチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル、［Ｎ−メチル− Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイル］メチル、［Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）カルバモイル］メチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチ ル、ピペリジノカルボニルメチル、（４−メチルアミノピペリジノ）カルボニル メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル、（４−アセチ ルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニル メチル、（４−トリチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル、モルホリノ カルボニルメチル、チオモルホリン−４−イルカルボニルメチルである。 「アシル（低級）アルキリデン」および「１個以上の適当な置換基を有してい てもよい複素環（低級）アルキリデン」なる表現における好適な「低級アルキリ デン」部分としては、「低級アルキリデン」として先に例示したものが挙げられ る。 「アシル（低級）アルキリデン」の好適な例としては、カルボキシメチレン、 ２−カルボキシエチリデン、２−カルボキシプロピリデン、４−カルボキシブチ リデン、５−カルボキシペンチリデン、３−カルボキシヘキシリデンなどのカル ボキシ（低級）アルキリデンが挙げられ、それらのうちでも好ましいのはカルボ キシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキリデンであり、より好ましいのはカルボキシメチレンで ある。 「アシル（低級）アルキリデン」の他の好適な例としては、保護されたカルボ キシ（低級）アルキリデンが挙げられ、なかでも好ましいのはエステル化された カルボキシ（低級）アルキリデンであり、より好ましいのは、メトキシカルボニ ルメチレン、エトキシカルボニルメチレン、２−エトキシカルボニルエチリデン 、１−プロポキシカルボニルプロピリデン、２−イソプロポキシカルボニルプロ ピリデン、ブトキシカルボニルメチレン、ｔ−ブトキシカルボニルメチレン、４ −イソブトキシカルボニルブチリデン、３−ペンチルオキシカルボニルペンチリ デン、６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシリデン、（１−シクロプロピルエト キシカルボニル）メチレンなどの低級アルコキシカルボニル（低級）アルキリデ ンであり、さらに好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜 Ｃ4）アルキリデンであり、とくに好ましいのは、メトキシカルボニルメチレン 、エトキシカルボニルメチレン、ｔ−ブトキシカルボニルメチレンである。 「１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環低級アルキリデン」なる 表現における好適な「複素環」部分としては、「Ｎ−含有複素環基」として先に 例示したものを挙げることができ、それらのうちでも好ましいのは、１〜４個の 窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基または１〜２個の酸素原子と１〜 ３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員複素単環基であり、それらのうちで も好ましいのは、ジヒドロオキサジニルまたはテトラゾリルである。 「複素環（低級）アルキリデン」は、低級アルキルなどの適当な置換基を１個 以上（好ましくは１〜４個）（好ましくはその複素環部分に）有していてもよい 。 「１〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい 飽和３〜８員複素単環基」なる表現における好適な「１〜４個の窒素原子を含有 する飽和３〜８員複素単環基」としては、ペルヒドロアゼピニル（たとえばペル ヒドロ−１Ｈ−アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジ ル、ピペラジニルなどが挙げられ、それらのうちでも好ましいのは５〜７員環の ものであり、より好ましいのはピロリジニルまたはピペリジルである。 「１〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい 不飽和３〜８員複素単環基」なる表現における好適な「１〜４個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基」としては、アゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼ ピニルなど）、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルと そのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル（ たとえば１,２−ジヒドロピリミジニルなど）、テトラヒドロピリミジニル（た とえば１,２,３,４−テトラヒドロピリミジニルなど）、ピラジニル、ピリダジ ニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３ −トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえ ば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）などが挙げられ、好ましいのは５ 〜７員のものであり、より好ましいのはテトラヒドロピリミジニルであ る。 「１〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい 飽和３〜８員複素単環基」なる表現における好適な「１〜４個の酸素原子を含有 する飽和３〜８員複素単環基」としては、ペルヒドロフリル、ペルヒドロピラニ ル、ジオキサニルなどが挙げられ、好ましいのは５〜７員のものであり、より好 ましいのはペルヒドロフリルである。 「１〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい 飽和縮合複素環基」なる表現における好適な「１〜４個の酸素原子を含有する飽 和縮合複素環基」としては、ペルヒドロクロマニル、ペルヒドロイソクロマニル 、ペルヒドロベンゾフリル（たとえばペルヒドロベンゾ［ｂ］フリル、ペルヒド ロベンゾ［ｃ］フリルなど）などが挙げられ、好ましいのはペルヒドロベンゾフ リルである。 上記「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」、「１〜４個 の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」、「１〜４個の酸素原子を含 有する飽和３〜８員複素単環基」および「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮 合複素環基」は、各々、オキソ；ヒドロキシ；前述の低級アルキル；前述のアシ ル（好ましくは保護されたカルボキシ、より好ましくは低級アルコキシカルボニ ル、とくに好ましくはｔ−ブトキシカルボニル）；前述のアシル（低級）アルキ ル（好ましくはカルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ（低級 ）アルキル、より好ましくはカルボキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ カルボニル（低級）アルキル、とくに好ましくはカルボキシメチル、メトキシカ ルボニルメチルまたはエトキシカルボニルメチル）などからなる群から選ばれた １個以上（好ましくは１〜４個）の適当な置換基を有していてもよい。 「アリールとアシルとで置換された低級アルキル」なる表現における「低級ア ルキル」、「アリール」および「アシル」としては、「アシル（低級）アルキル 」なる表現における「低級アルキル」部分、「アリール」および「アシル」とし てそれぞれ先に例示したものを挙げることができる。 「アリールとアシルとで置換された低級アルキル」の好適な例としては、フェ ニルおよびカルボキシで置換された低級アルキル、たとえばα−カルボキシベン ジル、１−カルボキシ−２−フェニルエチル、１−カルボキシメチル−２−フェ ニルエチル、４−カルボキシ−２−フェニルブチル、１−ベンジル−２−カルボ キシ−１−メチルエチル、５−フェニル−３−カルボキシペンチル、４−フェニ ル−３−カルボキシヘキシルなどが挙げられ、なかでも好ましいのは、フェニル およびカルボキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、より好ましいのは α−カルボキシベンジルである。 好適な「エポキシを有するシクロ（低級）アルカン」としては、エポキシシク ロブタン、エポキシシクロペンタン、エポキシシクロヘキサン、エポキシシクロ ヘプタン、エポキシシクロオクタンなどが挙げられる。 好適な「エポキシを有するシクロ（低級）アルケン」としては、３,４−エポ キシシクロペンテン、４,５−エポキシシクロヘキセン、３,４−エポキシシクロ ヘプテン、５,６−エポキシシクロオクテンなどが挙げられる。 「エポキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合 物」は、置換基としてエポキシを有する「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有し、１ 〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物」は、「１〜４個の窒 素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当 な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「エポキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環化 合物」は、置換基としてエポキシを有する、「１〜４個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有 し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環化合物」は、「１〜 ４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した 通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「エポキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合 物」は、置換基としてエポキシを有する、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和 ３〜８員複素単環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有し、 １〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物」は、「１〜４個の 酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適 当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「エポキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環化合物」は 、置換基としてエポキシを有する、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複 素環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有し、１〜４個の酸 素原子を含有する飽和縮合複素環化合物」は、「１〜４個の酸素原子を含有する 飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好 ましくは１〜３個）有していてもよい。 「オキソを有するシクロ（低級）アルキル」は、先に説明した通りのシクロ（ 低級）アルキルであって、置換基としてオキソを有するものであり、この「オキ ソを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基 として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有してい てもよい。 「オキソを有するシクロ（低級）アルケニル」は、先に説明した通りのシクロ （低級）アルケニルであって、置換基としてオキソを有するものであり、この「 オキソを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」 の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個） 有していてもよい。 「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は 、置換基としてオキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素 単環基であり、この「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８ 員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」 の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個） 有していてもよい。 「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」 は、置換基としてオキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員 複素単環基であり、この「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素 単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１ 〜３個）有していてもよい。 「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は 、置換基としてオキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素 単環基であり、この「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８ 員複素単環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」 の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個） 有していてもよい。 「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、置換 基としてオキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり 、この「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、 「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通 りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、先に説明した通りのシク ロ（低級）アルキルであって、置換基としてヒドロキシを有するものであり、こ の「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シキロ（低級）アルキ ル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２ 個）有していてもよい。 「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、先に説明した通りのシ クロ（低級）アルケニルであって、置換基としてヒドロキシを有するものであり 、この「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級） アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましく は１〜２個）有していてもよい。 「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基 」は、置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜 ８員複素単環基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有す る飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員 複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましく は１〜３個）有していてもよい。 「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環 基」は、置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員複素単環基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（ 好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基 」は、置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜 ８員複素単環基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有す る飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員 複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましく は１〜３個）有していてもよい。 「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、 置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環 基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複 素環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基とし て例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していても よい。 「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として低級 アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この 「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）ア ルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１ 〜２個）有していてもよい。 「アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基 としてアシル（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級） アルキルであり、この「アシル（低級）アルキリデンを有する先に説明した通り のシクロ（低級）アルキル」であり、この「アシル（低級）アルキリデンを有す るシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例 示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい 。 「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基 としてシアノ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級） アルキルであり、この「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）ア ルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な 置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基 として複素環（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級） アルキルであり、この「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）ア ルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な 置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基として低 級アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、 この「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低 級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ま しくは１〜２個）有していてもよい。 「アシル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基と してアシル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケ ニルであり、この「アシル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル 」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換 基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換 基としてアシル（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級 ）アルケニルであり、この「アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級 ）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通り の適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換 基としてシアノ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級 ）アルケニルであり、この「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級 ）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通り の適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換 基として複素環（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級 ）アルケニルであり、この「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級 ）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通り の適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として 保護されたカルボキシを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであ り、この「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シク ロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（ 好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」 は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した 通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「保護されたカルボキシ（低級）ア ルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置 換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有し ていてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキ ル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に 説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「保護されたカルボキシ（ 低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）ア ルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１ 〜２個）有していてもよい。 「Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル を有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−保護されたカルボキシ （低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシ クロ（低級）アルキルであり、この「Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキ ルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シク ロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（ 好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイ ル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−低 級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級） アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「Ｎ −低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低 級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル 」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個 ）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）ア ルキル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有 する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「保護されたカル ボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シク ロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（ 好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基とし て保護されたカルボキシを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニル であり、この「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、 「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１ 個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル 」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明し た通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「保護されたカルボキシ（低級 ）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニ ル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜 ２個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケ ニル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先 に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「保護されたカルボキ シ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低 級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ま しくは１〜２個）有していてもよい。 「Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル を有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ−保護されたカルボキ シ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りの シクロ（低級）アルケニルであり、この「Ｎ−保護されたカルボキシ低級アルキ ルカルバモイルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アル ケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１ 〜２個）有していてもよい。 「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイ ル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ− 低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級 ）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この 「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル （低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）ア ルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは １〜２個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）ア ルケニル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを 有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「保護された カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルケニル」は、 「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１ 個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有 する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級） アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり 、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を 含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好 ましくは１〜３個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有 する不飽和３〜８員複素単環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級 ）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基で あり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原 子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する 不飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個 以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有 する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級） アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり 、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を 含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好 ましくは１〜３個）有していてもよい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有 する飽和縮合複素環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキ ルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、この「保護 されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和 縮合複素環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換 基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有して いてもよい。 「カルボキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてカルボキシ を有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシ を有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基と して例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していて もよい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基 としてカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級） アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有する（シクロ）（低級 ）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適 当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置 換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ （低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシク ロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した 通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシ クロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−カルボキシ（低級）アルキルカル バモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキル であり、この「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル を有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基と して例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していて もよい。 「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級） アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−低級アルキル −Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に 説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「Ｎ−低級アルキル−Ｎ− カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低 級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの 適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルキル」は 、置換基としてカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有する先に説明した通 りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルコキシイミ ノを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ低級アルキル」の置換基とし て例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していても よい。 「カルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてカルボキ シを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボ キシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の 置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有 していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換 基としてカルボキシ低級アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）ア ルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）ア ルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適 当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、 置換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシク ロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有する シクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として 例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよ い。 「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシ クロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ−カルボキシ低級アルキルカルバ モイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニル であり、この「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル を有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換 基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有して いてもよい。 「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級） アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ−低級アルキ ル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先 に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「Ｎ−低級アルキル− Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ （低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示し た通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルケニル」 は、置換基としてカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有する先に説明した通 りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルコキシイ ミノを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の 置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有 していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜 ４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「カルボキシ（ 低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基 」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基とし て例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していても よい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員複素単環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１ 〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基であり、この「カルボキ シ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素 単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」の置 換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有し ていてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜 ４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「カルボキシ（ 低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環 基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜員複素単環基」の置換基とし て例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していても よい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮 合複素環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の 酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、この「カルボキシ（低級）アルキ ルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、「１〜４個の 酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通りの適当な置 換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基 としてカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級） アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）ア ルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な 置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置 換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ （低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシク ロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した 通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換 基としてカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級 ）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級 ）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通り の適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、 置換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシク ロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有する シクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ(低級)アルケニル」の置換基として例 示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい 。 「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキ ル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先に 説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「アミド化されたカルボキ シ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ低級アルキ ル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２ 個）有していてもよい。 「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）ア ルキル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有 する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「アミド化された カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シク ロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（ 好ましくは１〜２個）有していてもよい。 「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケ ニル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先 に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「アミド化されたカル ボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低 級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ま しくは１〜２個）有していてもよい。 「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）ア ルケニル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを 有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「アミド化さ れたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、 「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１ 個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。 好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、 ヨード）、アシルオキシ、たとえば低級アルカノイルオキシ（たとえばアセトキ シ、プロピオニルオキシなど）、スルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニル オキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなど）などが挙げられる。 目的化合物（Ｉ）またはその塩の製造法（方法１〜８）を、以下に詳細に説明 する。方法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（III）ま たはその塩と反応させることにより製造できる。 化合物（II）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩を 挙げることができる。 化合物（III）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙 げることができる。 本反応は、水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニ トロベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ −ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、第二級ブタノール、アミル アルコール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロ フラン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任 意の有機溶媒、好ましくは強い極性を有する溶媒中で実施できる。これらの溶媒 のうち、親水性の溶媒は、水との混合物として使用してもよい。化合物（III） が液状である場合には、それを溶媒として使用することもできる。 反応は、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、 アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物などの無機 塩基、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、トリアルキルアミンなどの有機 塩基の存在下で実施するのが好ましい。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、外界温度、加温下または加熱下で 反応を実施する。 本反応は、ハロゲン化アルカリ金属［たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ ウムなど］、チオシアン酸アルカリ金属［たとえばチオシアン酸ナトリウム、チ オシアン酸カリウムなど］などの存在下で実施するのが好ましい。方法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を還元反応に付 すことにより製造できる。 化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例 示したものを挙げることができる。 この方法の還元反応は、この技術分野での慣用的還元方法（たとえば化学還元 、接触還元など）に従って実施できる。方法３ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（IV）と 反応させることにより製造できる。 この方法の反応は、方法１と同様にして実施できる。方法４ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはその塩を酸化反応に付 すことにより製造できる。 この方法の酸化反応は、この技術分野での慣用的酸化方法に従って実施できる 。方法５ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩をいわゆるウィ ッティヒ型反応に付すことにより製造できる。 化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例 示したものを挙げることができる。 この方法の反応は、化合物（Ｉｃ）またはその塩を下記の式に示したいわゆる ウィッティヒ試薬と反応させることにより実施できる： ［ここに、Ｒ3は、各々上述した通りのアリールまたは低級アルキルであり、 Ｒ5は上述の通りの低級アルキルであり、 Ｒ4は水素；上述の通りのアシル；シアノ；または１個以上の適当な置換基を 有していてもよい複素環基であり［ここに、好適な「複素環基」としては、「Ｎ −含有複素環基」として先に例示したものを挙げることができ、この「複素環基 」は、上記低級アルキルなどの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜４個） 有していてもよい］； Ａ2は低級アルキリデンであり、 Ａ3は上述の通りの低級アルキルである］。 上記ウィッティヒ試薬（VI）および（VII）は、常法により調製できる。 この方法の反応は、ウィッティヒ試薬（VII）を使用する場合には、アルカリ 金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金 属低級アルコキシド（たとえばカリウムｔ−ブトキシドなど）などの塩基の存在 下で実施できる。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン 、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他 反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。 反応温度はとくに限定されず、冷却下、室温で、加温下または加熱下に反応を 実施できる。 反応条件は、化合物（Ｉｃ）の種類および使用するウィッティヒ試薬に応じて 定めることができる。方法６ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）またはその塩をカルボキシ保 護基脱離反応に付すことにより製造できる。 化合物（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例 示したものを挙げることができる。 この反応は、加水分解などの常法に従って実施する。 加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下に実施するのが好ま しい。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど ］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、これらの水 酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチ ルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３ .０］ノナ−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８− ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基 が挙げられる。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸を用いての脱離は、カチオン捕捉 剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下に実施するのが好ましい。 反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩 化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、これらの混合物などの溶媒また は反応に悪影響を及ぼさないその他任意の溶媒中で実施する。液状の塩基または 酸は、溶媒としても使用できる。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。方法７ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を環化反応に付すこ とにより製造できる。 化合物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩を 挙げることができる。 この方法の環化反応は、たとえば、化合物（Ｖ）またはその塩をグリオキサル 酸またはその反応性誘導体もしくはそれらの塩および式 Ｈ2Ｎ−ＮＨ−Ｒ2 （VIII） （ここに、Ｒ2は上に定義した通りである）の化合物またはその塩と反応させる ことにより実施できる。 グリオキサル酸の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した塩基との 塩を挙げることができる。 化合物（VIII）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩 を 挙げることができる。 グリオキサル酸の好適な反応性誘導体としては、活性エステルなど、この技術 分野で慣用されているものが挙げられる。 反応は、溶媒の存在下または不存在下で実施できる。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下で反応を実施す る。方法８ 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）またはそのカルボキシ基にお ける反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミド化反応に付すことにより製造でき る。 化合物（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例 示したものを挙げることができる。 この反応は、化合物（Ｉｇ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体も しくはそれらの塩をアミド化剤と反応させることにより実施できる。 このアミド化剤は、目的のアミドに対応する「アミン化合物」またはそのアミ ノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩であり、その好適な例としては、 アンモニア；低級アルキルアミン；高級アルキルアミン；Ｎ,Ｎ−ジ（低級）ア ルキルアミン；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルアミン；Ｎ−カル ボキシ（低級）アルキルアミン；Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルア ミン；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルアミン；Ｎ−低級ア ルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルアミン；Ｎ−ヒドロキシ（ 低級）アルキルアミン；式 られる。 「アミン化合物」の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを 挙げることができる。 化合物（Ｉｇ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。それら反応 性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸［たとえばジア ルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸 など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメ タンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸 、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリク ロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合 酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール；４−置換イミダゾール、ジメチルピラ ゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリ アゾールとの活性アミド；活性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メ ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４− ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ ルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニ ルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル 、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒドロキシ化合物 ［たとえばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ） −ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１ −ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどが挙げられる 。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（Ｉｇ）の種類に応じて、それらの なかから適宜選択できる。 「アミン化合物」のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、「アミン 化合物」とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応により形成され るシッフ塩基型イミノ体またはその互変異性体であるエナミン型異性体；「アミ ン化合物」とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル ）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物との反応に より形成されるシリル誘導体；「アミン化合物」と三塩化燐またはホスゲンとの 反応により形成される誘導体などが挙げられる。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、 エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩 化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、ピリジン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中 で実施する。これら慣用の溶媒は、水との混合物として使用してもよい。 この反応において、式（Ｉｇ）を遊離酸または塩の形で使用するときには、Ｎ ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの慣用の縮合剤の存在下で反応を 実施するのが好ましい。 反応は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキル アミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ ルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機塩基または有 機塩基の存在下で実施することもできる。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。 本発明の目的化合物（Ｉ）は、アデノシン拮抗剤であり、前述した通り、種々 の薬理作用を有する。 本発明の目的化合物（Ｉ）のこの有用性を示すために、本発明の代表化合物の 薬理試験結果を以下に示す。 試験１．シスプラチン誘発腎不全に対する効果 〔Ｉ〕試験方法 体重280〜300ｇの９週令雄性JCL：SD系ラットに、シスプラチン（4.5mg／kg） を腹腔内投与する。正常ラットに、シスプラチンの代りに同量の生理食塩液を注 射する。ラットにおけるシスプラチン誘発腎不全に対する試験化合物の反復静脈 内投与（0.1mg／kg、１日２回）の効果を調べる。シスプラチンは試験化合物（ 試験群）または溶媒（生理食塩液）（対照群）の最初の投与と同時に投与し、試 験化合物または溶媒は３日間投与する。第８日にすべての動物の血漿クレアチ ニン濃度を測定する。 〔II〕試験化合物 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン 〔III〕試験結果 血清クレアチニン（mg／dl） 対照群 4.76 ± 1.26 試験群 1.32**± 0.32 **対照群に対しP<0.01（各値は平均±標準誤差として表現） 試験２．シスプラチン誘発腎不全に対する効果 〔Ｉ〕試験方法 体重280〜300ｇの９週令雄性JCL：SD系ラットに、シスプラチン（4.5mg／kg） を腹腔内投与する。正常ラットに、シスプラチンの代りに同量の生理食塩液を注 射する。ラットにおけるシスプラチン誘発腎不全に対する試験化合物の長期静脈 内投与（0.1mg／kg、１日２回）の効果を調べる。シスプラチンは試験化合物（ 試験群）または溶媒（生理食塩液）（対照群）の最初の投与の60分後に投与し、 試験化合物または担体は８日間投与する。第８日にすべてのラットの血漿クレア チニン濃度を測定する。 〔II〕試験化合物 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン 〔III〕試験結果 血清クレアチニン（mg／dl） 対照群 3.60 ± 1.07 試験群 1.10* ± 0.45 *対照群に対しP<0.05（各値は平均±標準誤差として表現） この発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻またはバッカル吸入）、点鼻、点 眼、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与 または吸入に適した有機または無機担体または賦形剤との混合物の形でピラゾロ ピリジン化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を有効成分として含有 する、たとえば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。該有効 成分は、たとえば、錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリー ム剤、軟膏剤、エアロゾール剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用 に適した任意の剤型のための医薬として許容しうる通常の無毒性担体と混合でき る。必要ならば、さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料を用いてもよ い。ピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、疾患 の過程または状態に対して所望の前記医薬としての効果を奏するのに十分な量を 医薬組成物に含有させる。 該組成物をヒトまたは動物に投与するには、それを静脈内、筋肉内、経肺また は経口投与または吸入により適用するのが好ましい。ピラゾロピリジン化合物（ Ｉ）の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により変化し、そ れらに依存もするが、静脈内投与の場合には、一般にヒトまたは動物の体重１kg 当り0.01〜100mgのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、筋肉内投与 の場合には、ヒトまたは動物の体重１kg当り0.1〜100mgのピラゾロピリジン化合 物を１日量として、経口投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１kg当り0.5〜1 00mgのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、前記諸疾患の予防および ／または治療のために投与する。 以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すもので ある。製造例１ ３,６−ジクロロピリダジン（5.0ｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（純度98％；0.24g）、沃化銅（純度95％；67mg）、沃化テトラ−ｎ −ブチルアンモニウム（0.12ｇ）、トリエチルアミン（9.4ml）およびＮ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド（34ml）からなる混合物に、フェニルアセチレン（5.5ml） のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（17ml）溶液を１時間かけて滴下する。添加終 了後、混合物を外界温度に48時間放置する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留 物をジクロロメタンと水とに分配する。有機層を分離し、水および食塩水で洗い 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（勾配溶出、10：１ｎ−ヘキサン−ジクロロメタン→10： １ジクロロメタン−酢酸エチル）に付して、６−クロロ−３−（２−フェニルエ チニル）ピリダジン（3.2ｇ）および３,６−ビス（２−フェニルエチニル）ピリ ダジン（1.0ｇ）を得る。これらの混合物を含有する若干の画分をシリカゲルフ ラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、10：１ｎ−ヘキサン−ジクロロメタン →25：１ジクロロメタン−酢酸エチル→酢酸エチル）に付して、６−クロロ−３ −（２−フェニルエチニル）ピリダジン（0.50ｇ）および３,６−ビス（２−フ ェニルエチニル）ピリダジン（0.50g）を追加産物として得る。 １）６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン：分析用試料はジイ ソプロピルエーテルから再結晶した。 mp：112−114℃ IR（ヌジョール）：3050，2220，1560 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：7.3-7.7(7H,m) EIMS（m/z）：216(M+)，214(M+)，188，186，126（基準） 元素分析：C12H7ClN2として、 計算値：C 67.15，H 3.29，N 13.05 実測値：C 67.12，H 3.31，N 12.97 ２）３,６−ビス（２−フェニルエチニル）ピリダジン：分析用試料は酢酸エチ ルから再結晶した。 mp：180−182℃ IR（ヌジョール）：2220，1600，1570 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：7.3-7.7(12H,m) EIMS（m/z）：280(M+)，252，126（基準） 元素分析：C20H12N2として、 計算値：C 85.69，H 4.31，N 9.99 実測値：C 85.82，H 4.30，N 9.53製造例２ ６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン（2.3g）、沃化Ｎ−ア ミノピリジニウム（純度90％；5.3ｇ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム （0.20ｇ）、ジクロロメタン（23ml）および水（23ml）からなる二相混合物に、 水酸化ナトリウム（3.4ｇ）を一挙に加える。外界温度で一夜撹拌後、反応混合 物を濃塩酸で処理し、続いてジクロロメタンと水とで希釈する。有機層を分離し 、水層をジクロロメタンで１回抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗 い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー（25:１ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出）により精 製して、３−（３−クロロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１ ,５−ａ］ピリジン（0.92g）を得る。 mp：206−208℃ IR（ヌジョール）：1620，1580 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：6.9-7.0(1H,m)，7.1-7.7(8H,m)，6.4-6.6(2H,m) EIMS（m/z）：308(M+)，307，306(M+)，305（基準） 元素分析：C17H11ClN4として、 計算値：C 66.56，H 3.61，N 18.26 実測値：C 66.73，H 3.58，N 18.24製造例３ ６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジンと３,６−ビス（２− フェニルエチニル）ピリダジンとの４：１混合物（10.2ｇ）を、沃化Ｎ−アミノ ピリジニウム（純度90％；11ｇ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（1.4 ｇ）、水酸化ナトリウム（5.9ｇ）、ジクロロメタン（51ml）および水（51ml） からなる二相混合物中、外界温度で１時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタ ンと水とで希釈する。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出する。 有機層を合わせ、水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25：１ジクロロ メタン−酢酸エチルで溶出）に付して、３−（３−クロロピリダジン−６−イル ）−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（0.72ｇ）および３−［３− （２−フェニルエチニル）ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１ ,５−ａ］ピリジン（0.5ｇ）を得る。これらの混合物を含有するいくつかの画分 をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（50：１ジクロロメタン−酢 酸エチルで溶出）に付して、３−（３−クロロピリダジン−６−イル）−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（0.34ｇ）と３−［３−（２−フェニル エチニル）ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン（0.50ｇ）を追加産物として得る。 ３−［３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン ：（分析用試料は酢酸エチルから再結晶） mp：196−198℃ NMR（CDCl3,δ）：6.9-7.0(1H,m)，7.1-7.7(13H,m)，8.4-8.6(2H,m) EIMS（m/z）：373，372(M+)，371（基準），343，218 元素分析：C25H16N4として、 計算値：C 80.63，H 4.33，N 15.04 実測値：C 80.78，H 4.42，N 15.06製造例４ テトラヒドロフラン（80ml）と水（80ml）との混合物に４−アミノ酪酸（7.5 ｇ）を溶解させ、氷浴中で０〜５℃に冷却する。生じた溶液に、30％水酸化ナト リウム水溶液でpHを8.0〜9.0に維持しながら、０〜５℃で、塩化ベンジルオキシ カルボニル（10.4ml）を滴下する。反応混合物を酢酸エチル（300ml）で洗い、 水層を分離し、６Ｎ塩酸でpH1.0に調整し、酢酸エチル（300ml）で抽出する。有 機層を分離し、食塩水（100ml×２）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶 媒を蒸発させ、残留物をメタノール（200ml）に溶解させ、濃硫酸（１ml）を加 える。生じた溶液を３時間還流下に加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エ チル（300ml）に溶解させ、水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml×３）および食塩水（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する 。減圧下で溶媒を除去して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸メチ ル（14.65ｇ）を得る。 NMR（CDCl3,δ）：1.76-1.90(2H,m)，2.36(2H,t,J=7.2Hz)，3.23(2H,m)，3.66 (3H,s)，4.97(1H,br s)，5.09(2H,s)，7.29-7.37(5H,m) (+)-APCI/MS：252（M++1）製造例５ ３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（10g）をテトラヒドロフラン（100ml） と水との混合物に溶解させ、氷浴中で０〜５℃に冷却し、30％水酸化ナトリウム 水溶液でpH8.2に調整する。生じた溶液に、30％水酸化ナトリウム水溶液でpHを8 .0〜9.0に保ちながら、０〜５℃で、塩化ベンジルオキシカルボニルを加える。 反応混合物を酢酸エチル（300ml）で抽出し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリ ウム水溶液で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去して 、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル（15.3ｇ）を得 る。 NMR（DMSO-d6,δ）：1.17(3H,t,J=7.1Hz)，2.45(2H,t,J=6.8Hz)，3.19-3.29(2 H,m)，4.05(2H,q,J=7.1Hz)，5.01(2H,s)，7.29-7.41(5H,m) (+)-APCI/MS：252（M++1）製造例６ 水索化ナトリウム（1.92ｇ、油中60％）のテトラヒドロフラン（200ml）−Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml）混合物中懸濁液に、窒素雰囲気下30℃で、３ −（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル（10ｇ）を滴下し、 30分間撹拌する。反応混合物に沃化メチル（３ml）を加え、さらに６時間撹拌す る。生じた混合物に水（５ml）を注意しながら加え、酢酸エチル（500ml）−ｎ −ヘキサン（150ml）−水（100ml）混合物中に注ぐ。有機層を分離し、水（100m l×３）、１Ｎ塩酸（100ml）、食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（100ml）および食塩水（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥す る。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（250ml）クロマトグラフィーに付 す。ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサン中10％、50％の酢酸エチルで順次溶出して、３ −（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸エチル（ 8.32ｇ）を得る。 NMR（CDCl3,δ）：1.24(3H,t,J=7.1Hz)，2.45-2.70(2H,m)，2.58(3H,s)，3.58 (2H,t,J=7.0Hz)，4.12(2H,q,J=7.1Hz)，5.13(2H,s)，7.28-7.38(5H,m)製造例７ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸エチ ル（８ｇ）、10％パラジウム炭（1.6ｇ、50湿潤）、濃塩酸（5.1ml）のメタノー ル（160ml）中混合物を、室温で、水素雰囲気下に撹拌する。濾過して触媒を除 き、母液を減圧下で濃縮して、３−（メチルアミノ）プロピオン酸エチル塩酸塩 （4.31ｇ）を得る。 NMR（DMSO-d6,δ）：1.21(3H,t,J=7.1Hz)，2.70-2.83(2H,m)，3.00-3.20(2H,m )，4.10(2H,q)，9.12(1H,br s)製造例８ 製造例７と同様にして、４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を得る。 NMR（DMSO-d6,δ）：1.77-1.92(2H,m)，2.46(2H,t,J=7.5Hz)，2.72-2.85(2H,m )，3.61(3H,s)，8.28(2H,br s) (+)-APCI/MS：118（M++1-HCl）製造例９ １,３−シクロヘキサンジオール（シス−トランス混合物、25ｇ）とイミダゾ ール（8.8ｇ）とのジクロロメタン（150ml）−テトラヒドロフラン（150ml）混 合物溶液に、０℃で、塩化第三級ブチルジメチルシリル（16.2ｇ）のジクロロメ タン（40ml）−テトラヒドロフラン（40ml）溶液を滴下する。反応混合物を外界 温度まで昇温するにまかせ、一夜撹拌する。濾過して不溶物を除去し、母液を減 圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解させ、１Ｎ塩酸（100ml）、 食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)および飽和塩化ナトリ ウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、 残留物をシリカゲル（500ml）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン中10％ および20％酢酸エチルで順次溶出して、３−（第三級ブチルジメチルシリル）オ キシ−１−シクロヘキサノール（シス−トランス混合物）（12.52ｇ）を得る。 FT IR（ヌジョール）：3361.3，1465.6，1365.4 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：0.08(6H,s)，0.88，0.90(9H(1:2.3)，2Xs)，1.20-2.10(8H, m)，3.75-4.20(2H,m) (+)-APCI/MS：231（M++1）製造例10 ３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−シクロヘキサノール（12.5 ｇ）とトリエチルアミン（9.8ml）とのジクロロメタン（200ml）溶液に、窒素雰 囲気下５℃で、塩化メチルスルホニル（4.6ml）を滴下する。反応混合物を外界 温度まで昇温するにまかせ、２時間撹拌する。濾過して不溶物を除去し、母液を 減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解させ、１Ｎ塩酸（50ml× ２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml×２）および飽和塩化ナトリウム水 溶液（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、 残留物をシリカゲル（300ml）クロマトグラフィーに付し、10％酢酸エチル−ｎ −ヘキサンで溶出して、３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−（メ チルスルホニルオキシ）シクロヘキサン（シス−トランス混合物、16.0ｇ）を得 る。 FT IR（ヌジョール）：1467.6，1357.6 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：0.06(6H,s)，0.88，0.89(9H(2:1)，2Xs)，1.15-2.30(8H,m) ，2.93，2.95(3H(1:2)，2Xs)，3.45-3.63，4.00-4.15(1H(2:1)，2Xm)，4.40-4.6 3，4.90-5.05(1H(2:1)，2Xm) (+)-APCI/MS：309（M++1）製造例11 ３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−（メチルスルホニルオキシ ）シクロヘキサン（15.9g）と沃化ナトリウム（8.5ｇ）とのＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（80ml）溶液を、３時間撹拌下に100℃に加熱する。外界温度まで 冷却後、反応混合物を酢酸エチル（250ml）−ｎ−ヘキサン（150ml）混合物中に 注ぎ、濾過して不溶物を除去する。母液を水（100ml×３）、５％チオ硫酸ナト リウム水溶液（50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で順次洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（300m l）クロマトグラフィーに付し、10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出して、３ −（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨードシクロヘキサン（シス− トランス混合物）を得る。 FT IR（ヌジョール）：1461.8，1373.1 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：0.05，0.07(6H(1.2:1)，2Xs)，0.87，0.89(9H(1:2.3)，2Xs )，1.20-2.65(8H,m)，3.40-4.10(1H,m)，4.60-4.75，5.45-5.75(1H(1:2.7)，2Xm ) (+)-APCI/MS：341（M++1）製造例12 １,２,３,６−テトラヒドロピリジン（10ｇ）のテトラヒドロフラン（100ml） 溶液に、０℃で、二炭酸ジ第三級ブチル（25.2ｇ）と触媒量の４−ジメチルアミ ノピリジンとを加える。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、15時間撹 拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解させ、１Ｎ塩酸 （100ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（100ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発させて、１−第三級ブトキシカルボニル−１ ,２,３,６−テトラヒドロピリジン（19.9ｇ）を得る。 FT IR（ニート）：1704.8 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.47(9H,s)，2.13(2H,br s)，3.49(2H,t,J=5.7Hz)，3.88(2 H,t,J=2.5Hz)，5.60-5.90(2H,m)製造例13 １−第三級ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（18.9 ｇ）のジクロロメタン（400ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（11.3ｇ）および ｍ−クロロ過安息香酸（23.4g）を０℃で注意しながら順次加え、２時間撹拌す る。濾過して不溶物を除去し、母液を飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサン（30 0ml）に溶解させ、濾過して不溶物を除去する。母液を減圧下で濃縮し、残留物 を酢酸エチル（300ml）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml×５ ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で洗い、硫酸マグネシウムで 乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（350ml）クロマトグラフィー に付し、ｎ−ヘキサン中10％、20％および30％の酢酸エチルで順次溶出する。所 望生成物含有画分を集め、減圧下で濃縮して、１−第三級ブトキシカルボニル− ３,４−エポキシピペリジン（13.7ｇ）を得る。 NMR（CDCl3,δ）：1.45(9H,s)，1.75-2.10(2H,m)，3.00-4.00(6H,m)製造例14 １−ヒドロキシ−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン（10ｇ ）、炭酸カリウム（9.4g）、ブロモ酢酸メチル（6.2ml）のアセトニトリル（250 ml）中混合物を、3.5時間撹拌、還流下に加熱する。混合物を濾過し、濾液を減 圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。分離した有機層を１ Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下で蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサンに懸濁させ、固体を濾取して、１−メ トキシカルボニルメトキシ−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレ ン（13.90g）を得る。 mp：82−83℃ IR（ヌジョール）：1755，1670，1590，1570 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.04-2.19(2H,m)，2.64(2H,t,J=6.1Hz)，2.99(2H,t,J=6.1H z)，3.81(3H,s)，4.69(2H,s)，6.89(1H,d,J=8.1Hz)，7.20-7.28(1H,m)，7.60(1H ,d,J=7.9Hz) (+)-APCI/MS：235（M++1） 元素分析：C13H14O4として、 計算値：C 66.66，H 6.02 実測値：C 66.99，H 6.16 製造例15 １−メトキシカルボニルメトキシ−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ ナフタレン（0.5ｇ）の乾燥ジクロロメタン（３ml）溶液に、０℃で、臭素（0.1 4ml）を加える。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌する。混合物を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる 。残留物をシリカゲル（30ml）クロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−ｎ −ヘキサン混合物を用い、所望画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させて、１−メ トキシカルボニルメトキシ−５−オキソ−６−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒ ドロナフタレン（0.41ｇ）を得る。粗結晶（50mg）を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン から再結晶して、白色結晶31mgを得る。 mp：76−77℃ IR（ヌジョール）：1755，1680，1590，1575 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.49(2H,dd,J=5.8，10.3Hz)，3.08-3.15(2H,m)，3.82(3H,s )，4.69-4.74(1H,m)，4.71(2H,s)，6.94(1H,d,J=8.0Hz)，7.25-7.33(1H,m)，7.7 5(1H,d,J=8.0Hz) (+)-APCI/MS：315（M+＋2） 元素分析：C13H13BrO4として、 計算値：C 49.86，H 4.18 実測値：C 49.79，H 4.14実施例１ ３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（14.44g）と臭化シクロヘキシル（18.5ml）お よび40％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのメタノール溶液（61.5ml）の ジメトキシエタン（140ml）中混合物を、70℃で60時間撹拌下に加熱する。混合 物を減圧下で蒸発させる。残留物を希塩酸と酢酸エチルとに分配し、不溶性の出 発物質を濾去する。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲル（600ml）クロマ トグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−メタノール混合物を用い、所望 画分を集め、減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタン−エタノール（１： １）混合物に溶解させ、混合物をつぎに減圧下で約15mlにまで濃縮する。得られ た溶液をエタノール（10ml）で希釈する。生じた黄色結晶を濾取して、３−（２ −シクロヘキシル−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２ −フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（5.93ｇ）を得る。 mp：115−117℃ IR（ヌジョール）：1655，1585 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.20-1.85(10H,m)，4.70-4.90(1H,m)，6.87(1H,d,J=9.6H z)，7.08(1H,dt,J=1.3Hz，7.0Hz)，7.15(1H,d,J=9.6Hz)，7.30-7.61(6H,m)，7.8 8(1H,d,J=9Hz)，8.80(1H,d,J=7Hz) EIMS（m/z）：（M+）＝370 元素分析：C23H22N40,1/4EtOHとして、 計算値：C 73.90，H 6.20，N 14.67 実測値：C 74.06，H 6.51，N 14.44実施例２ ３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（6.96ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(100 ml)溶液に、５〜10℃で、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物、1.06ｇ）を加 える。混合物を５℃で30分間撹拌し、つぎに、これに、５℃で、２−クロロシク ロヘキサノン（4.81ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を10分間 にわたって滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、つぎに120℃で8.5時間加熱 する。反応混合物を氷水（300ml）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（100ml×２） で抽出する。抽出液を合わせ、水（100ml）および食塩水（50ml）で洗い、硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製品をシリカゲル（200ｇ）カラ ムクロマトグラフィーにより精製する。トルエン−酢酸エチル（10：１）混合物 で溶出して、２種の化合物を得る。極性が低い方の化合物３−［３−（２−オキ ソシクロヘキシル）オキシピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１ ,５−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（3.76g）と極性が高い方の化合物３− ［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジ ン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（2 .35ｇ）である。 ３−［３−（２−オキソシクロヘキシル）オキシピリダジン−６−イル］−２ −フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：214 to 216℃（EtOH-EtOAc） IR（ヌジョール）：1725，1620，1600 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.00-2.21(5H,m)，2.26-2.63(3H,m)，5.98(1H,dd,J=11.8Hz ，6.4Hz)，6.90(1H,d,J=6.3Hz)，6.89(1H,t,J=7.0Hz)，7.19(1H,d,J=9.3Hz)，7. 27(1H,t,J=7.0Hz)，7.42-7.46(3H,m)，7.58-7.62(2H,m)，8.27(1H,d,J=7.0Hz)， 8.52(1H,d,J=7.0Hz) 元素分析：C23H20N4O2として、 計算値：C 71.86，H 5.24，N 14.57 実測値：C 71.51，H 5.20，N 14.48 ３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：166−168℃（EtOAc-IPE） IR（ヌジョール）：1720，1660，1585，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.65-2.26(4H,m)，2.34-2.73(4H,m)，5.79(1H,dd,J=11.7Hz ，7.1Hz)，6.79(1H,d,J=9.7Hz)，6.88(1H,t,J=6.9Hz)，7.03(1H,d,J=9.7Hz)，7. 28(1H,t,J=6.9Hz)，7.43-7.48(3H,m)，7.61-7.66(2H,m)，7.88(2H,d,J=6.9Hz)， 8.51(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C23H20N4O2として、 計算値：C 71.86，H 5.24，N 14.57 実測値：C 71.71，H 5.12，N 14.40実施例３ 実施例２と同様にして、３−［２−（２−オキソシクロペンチル）−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジンを得る。 mp：167−168℃（EtOAc-IPE） IR（ヌジョール）：1740，1660，1630，1590，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.86-2.12(1H,m)，2.00-2.68(5H,m)，5.36(1H,dd,J=11.0Hz ，8.5Hz)，6.77(1H,d,J=9.7Hz)，6.90(1H,t,J=7.0Hz)，7.01(1H,d,J=9.7Hz)，7. 29(1H,t,J=8.0Hz)，7.44-7.49(3H,m)，7.59-7.64(2H,m)，7.85(1H,d,J=8.0Hz)， 8.51(1H,d,J=7.0Hz) 元素分析：C22H18N4Oとして、 計算値：C 71.34，H 4.90，N 15.13 実測値：C 70.92，H 4.79，N 14.97実施例４ ３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（679mg） のテトラヒドロフラン（14ml）懸濁液に、５℃で、水素化トリ第三級ブトキシア ルミニウムリチウム（676mg）を加える。反応混合物を５〜10℃で45分間撹拌し 、その後、溶媒を減圧下で除去する。残留物に氷水20mlを加える。つぎに、混合 物を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（25ml×２）で抽出する。抽出液を合 わせ、水（20ml）および食塩水（20ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で濃縮する。残留物をシリカゲル（30ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精 製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（10：３）混合物で溶出して、シス−３− ［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリ ダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの淡黄色結 晶（677.4mg）を得る。 mp：195−197℃（EtOAc-IPE） IR（ヌジョール）：3400，1650，1580，1525 cm-1 NMR（CDCl3+D2O,δ）：1.48-2.05(7H,m)，2.18-2.39(1H,m)，4.37(1H,br s)， 4.99(1H,dm,J=10.7Hz)，6.82(1H,d,J=9.6Hz)，6.96(1H,t,J=6.9Hz)，7.05(1H,d, J=9.6Hz)，7.36(1H,t,J=8.0Hz)，7.44-7.47(3H,m)，7.57-7.62(2H,m)，7.89(1H, d,J=8.0Hz)，8.54(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C23H22N4O2・1H2Oとして、 計算値：C 68.05，H 5.98，N 13.85 実測値：C 67.76，H 6.11，N 13.66実施例５ ３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（1.58ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（80 ml）溶液に、５℃で、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物、242mg）を加える 。５℃で15分間撹拌後、混合物をエポキシシクロヘキサン（1.62g）で処理し、1 27℃に4.5時間加熱する。反応混合物を氷水（200ml）中に注ぎ、混合物を酢酸エ チル（100ml、50ml）で抽出する。抽出液を合わせ、水（50ml）および食塩水（5 0ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製品をシリカゲ ル（40ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エ チル（10：１−10：２）混合物で溶出する少量成分であるシス異性体を含有する 画分を集め、減圧下で溶媒を除去して、シス−３−［２−（２−ヒドロキシシク ロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（65.1mg）を得る。この化合物の物理学 的データは、実施例４記載の方法により製造される標品のそれらと同じである。 他方、ジクロロメタン−メタノール（10：１）混合物で溶出する多量成分のト ランス異性体を含有する画分を集め、減圧下で溶媒を除去して、トランス−３− ［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリ ダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの淡黄色結 晶（1.48ｇ）を得る。 mp：229−230℃（EtOH-EtOAc） IR（ヌジョール）：3370，1650，1580，1520，1495 cm-1 NMR（CDCl3+D2O,δ）：1.19-2.62(3H,m)，1.73-2.23(5H,m)，3.96(1H,td,J=10 .0Hz，4.3Hz)，4.94(1H,td,J=10.0Hz，4.3Hz)，6.78(1H,d,J=9.6Hz)，6.91(1H,t ,J=7.0Hz)，7.02(1H,d,J=9.6Hz)，7.31(1H,t,J=8.0Hz)，7.42-7.47(3H,m)，7.57 -7.63(2H,m)，7.93(1H,d,J=8.0Hz)，8.53(1H,d,J=7.0Hz) 元素分析：C23H22N4O2として、 計算値：C 71.48，H 5.74，N 14.50 実測値：C 71.62，H 5.71，N 14.45実施例６ トランス−３−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２, ３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン（157mg）のジクロロメタン（20ml）溶液に、５℃で、重クロム酸ピリジ ニウム（307mg）とモレキュラーシーブ４Ａ（144mg）とを加える。反応混合物を 室温で28.5時間撹拌する。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を１Ｎ塩酸（ 10ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）および食塩水（10ml）で洗い、硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製品をシリカゲル（２ｇ ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（４ ：１）混合物で溶出して、３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジン（116.5mg）を得る。この化合物のnmrスペクトルは、実施例２記載 の方法により製造した標品のそれと一致する。実施例７ ホスホノ酢酸トリエチル（414mg）のトルエン（10ml）溶液に、５℃で、水素 化ナトリウム（鉱油中60％分散物、74mg）を加える。この混合物に、３−［２− （２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６ −イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを加える。室温まで昇 温させたのち、反応混合物を100℃で３時間加熱する。トルエンを減圧下で除去 し、残留物を水（30ml）とジクロロメタン（30ml）とに分配する。ジクロロメタ ン（20ml）でさらに抽出後、抽出液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）および食塩水（30ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する 。残留物をメタノール10mlに溶解させる。これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ ４ml）を加え、混合物を室温で20時間45分撹拌する。混合物に１Ｎ水酸化ナトリ ウム水溶液（１ml）を再度加え、混合物をさらに17時間撹拌する。減圧下で溶媒 を除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配する。水層をつぎに１Ｎ塩酸で酸性 化し、混合物をジクロロメタン（20ml×２）で抽出する。抽出液を合わせ、食塩 水（10ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリ カゲル（メルク270−400メッシュ、25ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製 する。ジクロロメタン−酢酸エチル（１：１）混合物で溶出して、つぎの２種の 化合物を得る。 (a) ３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−２, ３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン（ＥまたはＺ異性体）（酢酸エチルから再結晶後58.9mg） mp：200−241℃ IR（ヌジョール）：1700，1640，1575 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.40-2.22(7H,m)，4.07(1H,d,J=14.1Hz)，5.16(1H,s)，5.6 6(1H,dd,J=10.5Hz，3.5Hz)，6.82(1H,d,J=9.6Hz)，6.91(1H,t,J=7.0Hz)，7.05(1 H,d,J=9.6Hz)，7.31(1H,t,J=8.0Hz)，7.44-7.48(3H,m)，7.58-7.63(2H,m)，7.90 (1H,d,J=8.0Hz)，8.54(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：427（M++1） (b) ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶後156mg） mp：194−195℃ IR（ヌジョール）：1710，1630，1565，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.66-2.03(4H,m)，2.07-2.66(4H,m)，2.91(1H,d, J=14.0Hz)，3.15(1H,d,J=14.0Hz)，6.91(1H,d,J=9.6Hz)，6.94(1H,t,J=7.0Hz)， 7.15(1H,d,J=9.6Hz)，7.36(1H,t,J=8.0Hz)，7.94(1H,d,J=8.0Hz)，8.56(1H,d,J= 7.0Hz) (+)-APCI/MS：427（M++1） 元素分析：C25H22N4O3として、 計算値：C 70.41，H 5.20，N 13.14 実測値：C 70.29，H 5.21，N 13.05 実施例５と同様にして、次の化合物（実施例８および９）を得る。実施例８ ３−［２−｛（１Ｒ*,２Ｒ*,４Ｓ*）−２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボ ニルシクロヘキシル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］ −２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：169−172℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：3380，1720，1650，1580，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.59-2.25(7H,m)，2.50(2H,m)，3.00(1H,br s)，3.71(3H,s )，4.1(1H,m)，4.97(1H,dt,J=4.1Hz，11.0Hz)，6.78(1H,d,J=9.6Hz)，6.95(1H,d t,J=1.2Hz，6.9Hz)，7.05(1H,d,J=9.6Hz)，7.31(1H,t,J=8.9Hz)，7.27-7.36(3H, m)，7.57-7.87(2H,m)，7.89(1H,d,J=8.9Hz)，8.54(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：445（M++1） 元素分析：C25H24N4O4・1H2Oとして、 計算値：C 64.92，H 5.66，N 12.11 実測値：C 64.68，H 5.54，N 11.81実施例９ トランス−３−［２−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）−３−オキソ−２, ３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン mp：181−182℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：3360，1650，1590，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.40-2.10(10H,m)，2.96(1H,d,J=5.10Hz)，4.05-4.20(1H,m )，5.12(1H,dt,J=3.5Hz，8.9Hz)，6.80(1H,d,J=9.62Hz)，6.92(1H,dt,J=1.40Hz ，6.95Hz)，7.04(1H,d,J=9.62Hz)，7.32(1H,dt,J=1.40Hz，6.8Hz)，7.42-7.49(3 H,m)，7.57-7.64(2H,m)，7.93(1H,dd,J=1.40Hz，8.94Hz)，8.53(1H,dd,J=1.40Hz ，6.95Hz) 元素分析：C24H24N4O2・1/4H2Oとして、 計算値：C 71.18，H 6.10，N 13.83 実測値：C 71.35，H 6.06，N 13.98 実施例６と同様にして、次の化合物（実施例10および11）を得る。実施例10 シス−３−［２−（４−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキシル）− ３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン mp：164−165℃ IR（ヌジョール）：1725，1660，1590 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.05-2.21(1H,m)，2.40-2.53(3H,m)，2.78-2.90(3H,m)，3. 76(3H,s)，5.76(1H,dd,J=7.3Hz，6.5Hz)，6.80(1H,d,J=9.6Hz)，6.90(1H,dt,J=1 .4Hz，6.9Hz)，7.05(1H,d,J=9.6Hz)，7.28(1H,t,J=8.0Hz)，7.44-7.47(3H,m)，7 .60-7.65(2H,m)，7.84(1H,d,J=8.0Hz)，8.51(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：443（M++1） 元素分析：C25H22N4O4・1/2H2Oとして、 計算値：C 66.51，H 5.13，N 12.41 実測値：C 66.24，H 4.98，N 12.01実施例11 ３−［２−（２−オキソシクロヘプチル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：112−114℃（IPE） IR（ヌジョール）：1710，1660，1630，1590，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.44-2.30(8H,m)，2.56-2.72(1H,m)，2.78-2.95(1H,m)，5. 72(1H,dd,J=4.0Hz，9.4Hz)，6.76(1H,d,J=9.7Hz)，6.89(1H,dt,J=1.1Hz，6.9Hz) ，7.03(1H,d,J=9.7Hz)，7.28(1H,dt,J=1.1Hz，6.9Hz)，7.42-7.49(3H,m)，7.57- 7.88(2H,m)，7.90(1H,dd,J=1.1Hz，7.8Hz)，8.50(1H,dd,J=1.1Hz，6.9Hz) 元素分析：C24H22N4O2・H2Oとして、 計算値：C 69.22，H 5.81，N 13.45 実測値：C 69.60，H 5.37，N 13.39実施例12 実施例７と同様にして、３−［２−（２−オキソシクロペンチル）−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジンをホスホノ酢酸トリエチルと反応させて、次の２化合物を得る。 (1) ３−［２−（２−エトキシカルボニルメチル−１−シクロペンテニル）−３ −オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［ １,５−ａ］ピリジン NMR（CDCl3,δ）：1.195(3H,t,J=7.1Hz)，2.047-2.300(2H,m)，2.400-3.000(4 H,m)，3.000-3.157(2H,m)，4.056(2H,q,J=7.20Hz)，6.722(1H,d,J=9.67Hz)，6.7 51-7.034(1H,m)，7.009(1H,d,J=9.67Hz)，7.265-7.316(1H,m)，7.443-7.655(3H, m)，7.955-8.018(2H,m)，7.996(1H,d,J=8.95Hz)，8.524(1H,d,J=9.96Hz) (+)-APCI MS：441（M++1） (2) ３−［２−（２−エトキシカルボニルメチレンシクロペンチル）−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジン（ＥまたはＺ異性体） NMR（CDCl3,δ）：1.261(3H,t,J=7.1Hz)，2.000-2.400(4H,m)，2.800-3.250(2 H,m)，4.176(2H,q,J=7.15Hz)，5.615-5.651(1H,m)，6.096(1H,m)， 6.784(1H,d,J=9.66Hz)，6.899(1H,t,J=6.87Hz)，7.010(1H,d,J=9.66Hz)，7.198- 7.283(1H,m)，7.447-7.493(3H,m)，7.586-7.635(2H,m)，7.836(1H,d,J=8.92Hz) ，8.509(1H,d,J=6.94Hz) (+)-APCIMS：441（M++1）実施例13 シス−３−［２−（４−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキシル）− ３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン（80mg）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ml）とのメ タノール（４ml）中混合物を、50℃で４時間加熱する。溶液を１Ｎ塩酸で酸性化 し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチルエーテルを用いて粉末化させ て、シス−３−［２−（４−カルボキシ−２−オキソシクロヘキシル）−３−オ キソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５ −ａ］ピリジン（57mg）を得る。 mp：186−188℃ IR（ヌジョール）：１725，1700，1640，1570 cm-1 (+)-APCI/MS：429（M++1） 元素分析：C24H20N4O4・3/4H2Oとして、 計算値：C 65.22，H 4.90，N 12.67 実測値：C 65.33，H 4.99，N 12.35 実施例13と同様にして、次の化合物（実施例14および15）を得る。実施例14 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロペンテニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン IR（ヌジョール）：1730，1700，1650，1635，1570 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.80-2.20(2H,m)，2.30-2.80(4H,m)，2.88(2H,s)，6.864 (1H,d,J=9.67Hz)，6.975(1H,d,J=9.67Hz)，7.000-7.200(1H,m)， 7.300-7.615(6H,m)，7.954(1H,d,J=8.93Hz)，8.789(1H,d,J=6.93Hz) (+)-APCI MS：413（M++1）実施例15 ３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロペンチル）−３−オキソ−２,３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン（ＥまたはＺ異性体） IR（ヌジョール）：1710，1630，1565，1525 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.900-2.500(4H,m)，2.794および3.063(2H,ABq,J=16.3Hz )，5.944(1H,br s)，6.106(1H,m)，6.746(1H,d,J=9.66Hz)，7.035-7.116(1H,m) ，7.059(1H,d,J=9.66Hz)，7.371-7.626(6H,m)，7.870(1H,d,J=8.88Hz)，8.808(1 H,d,J=6.92Hz)，12.140(1H,s) (+)-APCI MS：413（M++1）実施例16 実施例２と同様にして、シス−３−［２−（５−エトキシカルボニル−２−オ キソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］ −２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 mp：160−162℃（Et2O） IR（ヌジョール）：1720，1660，1590，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.29(3H,t,J=7.14Hz)，2.99(1H,ddd,J=5.50Hz，12.85Hz，1 8.30Hz)，2.35-2.85(4H,m)，3.0-3.20(1H,m)，5.86(1H,t,J=8.50Hz)，6.78(1H,d ,J=9.70Hz)，6.90(1H,dt,J=1.3Hz，6.90Hz)，7.15(1H,d,J=9.70Hz)，2.22-7.33( 1H,m)，7.42-7.49(3H,m)，7.60-7.66(2H,m)，7.87(1H,d,J=8.92Hz)，8.51(1H,d, J=6.90Hz) (+)-APCI/MS：457（M++1） 元素分析：C26H24N4O4として、 計算値：C 68.41，H 5.30，N 12.27 実測値：C 68.65，H 5.36，N 12.16実施例17 実施例13と同様にして、シス−３−［２−（５−カルボキシ−２−オキソシク ロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 mp：155−165℃（H2O） IR（ヌジョール）：1720，1660，1590，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.60-1.90(1H,m)，2.20-2.60(4H,m)，2.70-2.90(1H,m)， 3.10-3.30(1H,m)，5.70-5.90(1H,m)，6.92(1H,d,J=6.70Hz)，7.07(1H,t,J=6.90H z)，7.17(1H,d,J=6.70Hz)，7.35-7.70(6H,m)，7.79(1H,d,J=8.90Hz)，8.83(1H,d ,J=6.90Hz)，12.58(1H,s) (+)-APCI/MS：429（M++1） 元素分析：C24H20N4O4・H2Oとして、 計算値：C 64.57，H 4.97，N 12.55 実測値：C 64.85，H 4.60，N 12.55実施例18 実施例７と同様にして、３−［２−（２−オキソシクロヘプチル）−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジンを２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔ−ブチルと反応させて、次 の２化合物を得る。 (1) ３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−シクロヘプテニル） −３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾ ロ［１,５−ａ］ピリジン（油状物） IR（ヌジョール）：1705，1650，1630，1590，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.28(9H,s)，1.27-1.47(2H,m)，1.60-2.0(5H,m)，2.35-2.8 0(3H,m)，2.90(2H,s)，6.76(1H,d,J=9.7Hz)，6.89(1H,t,J=6.7Hz)，7.00(1H,d,J =9.7Hz)，7.14-7.34(2H,m)，7.44-7.50(3H,m)，7.60-7.64(2H,m)，8.03(1H,d,J= 7.9Hz)，8.50(1H,d,J=6.0Hz) (+)-APCI/MS：497（M++1） 元素分析：C29H32N4O3・1/2H2O・0.7トルエンとして、 計算値：C 72.96，H 6.97，N 10.04 実測値：C 72.85，H 6.78，N 9.58 (2) ３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘプチル）−３− オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１, ５−ａ］ピリジン（油状物） IR（ヌジョール）：1700，1650，1585，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.03-1.63(3H,m)，1.47(9H,s)，1.70-2.36(5H,m)，2.67(1H ,t,J=10.0Hz)，3.31-3.42(1H,m)，5.71(1H,s)，5.76(1H,dd,J=5.6Hz，10.2Hz)， 6.77(1H,d,J=9.6Hz)，6.90(1H,t,J=5.7Hz)，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.10-7.32(2H ,m)，7.19-7.32(3H,m)，7.58-7.64(2H,m)，7.86(1H,d,J=9.0Hz)，8.52(1H,d,J=7 .0Hz) (+)-APCI/MS：497（M++1） 元素分析：C29H32N4O3・H2O・1/2トルエンとして、 計算値：C 71.88，H 6.98，N 10.21 実測値：C 72.24，H 6.84，N 10.51実施例19 ３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−シクロヘプテニル）− ３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン（0.15ｇ）の乾燥ジクロロメタン（0.5ml）溶液に、トリ フルオロ酢酸（0.46ml）を加える。室温で１日間撹拌後、溶液を酢酸エチルと飽 和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。水層を分取し、１Ｎ塩酸でpH３まで酸 性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をエタノール−水から再結晶して、 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ−２ ,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン（0.083ｇ）を得る。 mp：171−172℃（EtOH-H2O） IR（ヌジョール）：1720，1640，1570，1520 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.40-1.85(6H,m)，2.25-2.50(4H,m)，2.85(2H,s)，6.89( 1H,d,J=9.7Hz)，7.00-7.11(2H,m)，7.30-7.70(6H,m)，7.88(1H,d,J=8.6Hz)，8.8 0(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：441（M++1） 元素分析：C25H24N4O3として、 計算値：C 70.89，H 5.49，N 12.72 実測値：C 70.84，H 5.42，N 12.62 実施例２と同様にして、次の化合物（実施例20〜30）を得る。実施例20 ３−［２−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン（シス−トランス混合物） mp：156−160℃（EtOAc-IPE） IR（ヌジョール）：1718，1650，1625，1580，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：（シス-トランス混合物） 1.22(3H,m)，1.64-2.74(9H,m)，4.11-4 .24(2H,m)，5.03-5.14(1H,m)，6.70-6.79(1H,m)，6.89-7.03(2H,m)，7.29-7.37( 1H,m)，7.43-7.47(3H,m)，7.58-7.63(2H,m)，7.92 and 8.08(2H 比 1.59:1，d,J =8.9Hz)，8.50-8.55(1H,m) 元素分析：C26H26N4O3として、 計算値：C 70.57，H 5.92，N 12.66 実測値：C 70.46，H 5.97，N 12.47実施例21 ３−［２−（４,４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン mp：189−190℃（EtOAc-EtOH） IR（ヌジョール）：1650，1580 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.54-1.91(5H,m)，2.05-2.18(3H,m)，3.93-4.07(4H,m)，5. 28-5.38(1H,m)，6.76(1H,d,J=9.6Hz)，6.92(1H,t,J=7.0Hz)，6.99(1H,d,J=9.6Hz )，7.33(1H,t,J=8.0Hz)，7.43-7.48(3H,m)，7.58-7.63(2H,m)，7.92(1H,d,J=8.0 Hz)，8.53(1H,d,J=7.0Hz) 元素分析：C25H24N4O3として、 計算値：C 70.08，H 5.65，N 13.08 実測値：C 69.89，H 5.50，N 12.98 (+)-APCI/MS：429（M++1）実施例22 トランス−３−［２−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジン IR（CH2Cl2）：1725，1660，1590，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.26-2.22(7H,m)，2.36(1H,dm,J=13.0Hz)，2.99(1H,t,J=Ca .4Hz)，3.76(3H,s)，5.10-5.30(1H,m)，6.76(1H,d,J=9.6Hz)，6.91(1H,td,J=7.0 Hz，1.4Hz)，7.01(1H,d,J=9.6Hz)，7.31(1H,dd,J=8.9Hz，7.0Hz)，7.43-7.46(3H ,m)，7.58-7.63(2H,m)，7.90(1H,d,J=8.9Hz)，8.53(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：429（M++1） 元素分析：C25H24N4O3・1/2H2Oとして、 計算値：C 68.63，H 5.75，N 12.82 実測値：C 68.77，H 6.02，N 12.10実施例23 ３−［２−（２−オキソピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒ ドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：133−134℃（分解）（Et2O） IR（ヌジョール）：1720，1710，1665，1655，1630，1570，1520 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.10-2.40(2H,m)，5.67(1H,t,J=9.0Hz)，6.91(1H,d,J=9. 7Hz)，7.06-7.10(2H,m)，7.41(1H,dd,J=8.9，7.0Hz)，7.37-7.51(3H,m)，7.59-7 .62(2H,m)，7.93(1H,d,J=8.9Hz)，8.20(1H,s)，8.83(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：372（M++1）実施例24 ３−［２−（２,６−ジオキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒド ロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン IR（ヌジョール）：1670，1650，1630，1600，1560 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.00-2.80(6H,m)，5.30(1H,s)，6.86(1H,d,J=9.7Hz)，6.84 -6.89(1H,m)，7.11(1H,d,J=9.7Hz)，7.27-7.37(1H,m)，7.45-7.62(3H,m)，7.62- 7.67(2H,m)，8.16(1H,d,J=8.9Hz)，8.51(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：399（M++1）実施例25 ３−［２−（２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロフラン−３−イル）− ３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン mp：179−180℃（Et2O） IR（ヌジョール）：1780，1665，1625，1585，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.50-2.90(2H,m)，4.35-4.55(2H,m)，5.95(1H,t,J=9.5Hz )，6.97(1H,d,J=9.7Hz)，7.05-7.16(2H,m)，7.41-7.53(4H,m)，7.58-7.64(2H,m) ，7.88(1H,d,J=8.9Hz)，8.84(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：373（M++1）実施例26 ３−［２−（２−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒ ドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：140−145℃（分解）（Et2O） IR（ヌジョール）：1670，1660，1655，1630，1580，1570，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.89-1.99(2H,m)，2.08-2.25(2H,m)，3.21(2H,m)，5.41( 1H,t,J=8.3Hz)，6.90(1H,d,J=9.7Hz)，7.04-7.12(2H,m)，7.37-7.53(4H,m)，7.5 8-7.63(2H,m)，7.90(1H,d,J=9.0Hz)，8.82(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：386（M++1）実施例27 ３−［２−（１,３−ジプロピル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ ドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６− イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：155.3℃（Et2O） IR（ヌジョール）：1705，1665，1630，1600，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：0.85(3H,t,J=7.4Hz)，1.01(3H,t,J=7.4Hz)，1.60-1.83(4H, m)，3.53(1H,五重線，J=7.4Hz)，3.81-4.01(3H,m)，5.93(1H,s)，6.83(1H,d,J=9 .9Hz)，6.99(1H,t,J=6.9Hz)，7.14(1H,d,J=9.9Hz)，7.39(1H,t,J=6.9Hz)，7.49- 7.59(5H,m)，7.93(1H,d,J=8.9Hz)，8.56(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：483（M++1） 元素分析：C27H26N6O3として、 計算値：C 66.20，H 5.43，N 17.42 実測値：C 66.73，H 5.31，N 17.26実施例28 ３−［２−（２,４−ジオキソ−１−メトキシカルボニルメチル−３−プロピ ル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−２,３− ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジ ン mp：143−145℃（Et2O） IR（ヌジョール）：1720，1700，1680，1660，1590，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.00(3H,t,J=7.5Hz)，1.75(2H,hept,J=7.5Hz)，3.55(3H,s) ，3.98(2H,t,J=7.5Hz)，6.02(1H,s)，6.78(1H,d,J=9.9Hz)，6.98(1H,dt,J=1.3， 6.9Hz)，7.13(1H,d,J=9.9Hz)，7.36-7.44(1H,m)，7.49-7.64(5H,m)，8.05(1H,d, J=8.9Hz)，8.54(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C27H24N6O5として、 計算値：C 63.27，H 4.72，N 16.40 実測値：C 62.99，H 4.58，N 16.20 (+)-APCI/MS：513（M++1）実施例29 ３−［２−（２,４−ジオキソ−３−メトキシカルボニルメチル−１−プロピ ル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−２,３− ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジ ン mp：191−195℃（AcOEt-ヘキサン） IR（ヌジョール）：1750，1710，1670，1600，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：0.84(3H,t,J=7.5Hz)，1.57-1.80(2H,m)，3.40-3.69(1H,m) ，3.81(3H,s)，3.70-4.03(1H,m)，4.73(1H,d,J=14.0Hz)，4.83(1H,d,J=14.0Hz) ，5.99(1H,s)，6.82(1H,d,J=9.9Hz)，7.00(1H,dt,J=1.4，6.9Hz)，7.15(1H,d,J= 9.9Hz)，7.42(1H,dt,J=1.0，6.9Hz)，7.49-7.63(5H,m)，7.98(1H,d,J=8.9Hz)，8 .57(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：513（M++1） 元素分析：C27H24N6O5として、 計算値：C 63.27，H 4.72，N 16.40 実測値：C 62.98，H 4.66，N 15.96実施例30 トランス−３−［２−（６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５,６,７,８−テト ラヒドロ−５−ナフチル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イ ル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：146−150℃（EtOH） IR（ヌジョール）：1645，1575 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.98-2.11(2H,m)，2.23-2.31(1H,m)，2.93-2.99(2H,m)，3. 48(1H,d,J=4.5Hz)，3.83(3H,s)，4.31-4.47(1H,m)，6.31(1H,d,J=6.9Hz)，6.72- 7.01(7H,m)，7.43-7.60(5H,m)，8.41(1H,d,J=6.7Hz) (+)-APCI/MS：465（M++1）実施例31 ３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（271mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６m l）溶液に、５℃で、カリウム第三級ブトキシド（111mg）と18−クラウン−６（ 24.8mg）とを加える。この溶液に、（Ｅ）−１−メチルスルホニルオキシ−２− メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン（467mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド（２ml）溶液を滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、つぎに、11 0〜125℃に７時間加熱する。反応混合物を氷水（30ml）中に注ぎ、酢酸エチル（ 20ml×２）で抽出する。抽出液を合わせ、水（20ml）および食塩水（20ml）で洗 い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製品をSiO2 カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（20： １）混合物を溶離剤として用いて、（Ｅ）−３−［２−（２−メトキシカルボニ ルメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６− イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの無色結晶（191.4mg）を 得る。 mp：156−157℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1700，1670，1640，1595，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.40-2.43(7H,m)，3.64(3H,s)，4.10(1H,brd d,J=12.9Hz) ，5.14(1H,s)，5.65(1H,dd,J=11.9，3.3Hz)，6.81(1H,d,J=9.7Hz)，6.91(1H,td, J=6.9，1.0Hz)，7.05(1H,d,J=9.7Hz)，7.29(1H,dd,J=9.0，6.9Hz)，7.45-7.48(3 H,m)，7.60-7.64(2H,m)，7.91(1H,d,J=9.0Hz)，8.53(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C26H24N4O3として、 計算値：C 70.89，H 5.49，N 12.72 実測値：C 70.54，H 5.52，N 12.67実施例32 実施例31と同様にして、次の化合物を得る。 トランス−３−［２−（３−メトキシカルボニルメチルシクロペンチル）−３ −オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［ １,５−ａ］ピリジン mp：105−107℃（IPE-EtOAc） IR（ヌジョール）：1730，1655，1630，1590，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.30-1.46(1H,m)，1.74-2.52(7H,m)，2.63-2.81(1H,m)，3. 69(3H,s)，5.60-5.73(1H,m)，6.73(1H,d,J=9.6Hz)，6.92(1H,td,J=7.0Hz，1.3Hz )，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.37(1H,ddd,J=9.0，7.0，1.0Hz)，7.43-7.48(3H,m)， 7.58-7.63(2H,m)，8.01(1H,d,J=9.0Hz)，8.53(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：429（M++1） 元素分析：C25H24N4O3として、 計算値：C 70.08，H 5.65，N 13.08 実測値：C 69.67，H 5.48，N 12.99実施例33 ３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（1.23ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 ml）中懸濁液に、カリウム第三級ブトキシド（502mg）を５℃で加える。５分 後、これに、18−クラウン−６（113mg）とトランス−２−（２−メチルスルホ ニルオキシシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（2.25g）のＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（10ml）溶液を加える。反応混合物を室温まで昇温させ、つぎに、11 0℃〜130℃で６時間45分撹拌下に加熱する。反応混合物を氷水（200ml）中に注 ぎ、酢酸エチル（50ml）で抽出する。酢酸エチル（50ml）でさらに抽出し、合わ せた抽出液を水（50ml）および食塩水（50ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シス−トランス混合物の粗製品をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより分離する。溶離液としてトルエン−酢酸エチ ル（10：１−10：２）混合物を用いる。 (1) 極性の低い方の異性体（トランス異性体） トランス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）−３ −オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［ １,５−ａ］ピリジン（58.4mg）（無色結晶） mp：172−173℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1720，1650，1625，1580，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.18(3H,t,J=7.1Hz)，1.32-2.35(10H,m)，2.47-2.70(1H,m) ，3.98-4.10(2H,m)，4.91(1H,td,J=10.0，4.1Hz)，6.72(1H,d,J=9.7Hz)，6.92(1 H,td,J=6.9，1.4Hz)，6.95(1H,d,J=9.7Hz)，7.36(1H,dd,J=8.9，6.9Hz)，7.43-7 .47(3H,m)，7.60-7.65(2H,m)，8.08(1H,d,J=8.9Hz)，8.53(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C27H28N4O3・0.2H2Oとして、 計算値：C 70.47，H 6.16，N 12.18 実測値：C 70.36，H 6.07，N 11.93 (2) 極性の高い方の化合物（シス異性体） シス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）−３−オ キソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５ −ａ］ピリジン（130mg）（無色結晶） mp：151−152℃（EtOAc-IPE） IR（ヌジョール）：1715，1640，1625，1590，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.10(3H,t,J=7.1Hz)，1.41-2.55(10H,m)，2.95-3.03(1H,m) ，3.83-4.13(2H,m)，5.15(1H,dt,J=12.0，4.0Hz)，6.75(1H,d,J=9.6Hz)，6.91(1 H,td,J=6.9，1.3Hz)，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.32(1H,ddd,J=9.0，6.9，1.3Hz)， 7.43-7.48(3H,m)，7.57-7.62(2H,m)，7.94(1H,d,J=9.0Hz)，8.53(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C27H28N4O3・0.2H2Oとして、 計算値：C 70.47，H 6.16，N 12.18 実測値：C 70.36，H 6.22，N 12.07実施例34 ３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（870mg）、１−（第三級ブチルジメチルシリル ）オキシ−３−ヨードシクロヘキサン（1.5ｇ）、カリウム第三級ブトキシド（4 72mg）および18−クラウン−６（80mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml ）溶液を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（150ml）とｎ−ヘ キサン（50ml）との混合物で希釈し、水（50ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （50ml×３）および飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml×２）で順次洗い、硫酸マ グネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（80ml）クロマト グラフィーに付す。ジクロロメタン中25％、33％および50％の酢酸エチルで順次 溶出して、３−［２−｛３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキ シル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（0.23ｇ）を得る。 FT IR（KBr）：1664.3，1591.0，1531.2 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：0.09(6H,s)，0.90(9H,s)，1.20-2.30(8H,m)，3.70-3.90(1H ,m)，4.95-5.20(1H,m)，6.76(1H,d,J=9.6Hz)，6.80-7.00(1H,m)，7.00(1H,d,J=9 .6Hz)，7.28-7.40(1H,m)，7.40-7.70(5H,m)，7.98(1H,d,J=9.0Hz)，8.54(1H,d,J =6.9Hz) (+)-APCI/MS：501（M++1）実施例35 ３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（2.25ｇ）、１−メチル−１,２−エポキシシク ロヘキサン（1.31ｇ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（178mg）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（7.8ml）、水（17ml）およびトルエンからなる混合物 を、８時間20分還流下に加熱する。反応混合物を室温まで冷却させたのち、沈殿 を濾取し、水で洗い、乾燥する。この粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（CH2Cl2：EtOAc＝10：２）により精製して、３−［２−｛（ＩＲ*,２Ｒ*） −２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル｝−３−オキソ−２,３−ジヒド ロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの無 色結晶（189mg）を得る。 mp：197−198℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：3280，1640，1570，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.24(3H,s)，1.37-2.38(8H,m)，2.96(1H,brd s,0H)，5.13( 1H,dd,J=12.4，3.5Hz)，6.82(1H,d,J=9.6Hz)，6.93(1H,t,J=6.9Hz)，7.04(1H,d, J=9.6Hz)，7.33(1H,dd,J=8.9，6.9Hz)，7.45-7.48(3H,m)，7.56-7.61(2H,m)，7. 95(1H,d,J=8.9Hz)，8.56(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C24H24N4O2として、 計算値：C 71.98，H 6.04，N 13.99 実測値：C 72.16，H 6.19，N 14.17実施例36 実施例35と同様にして、３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６ −イル）−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンと２−（２,３−エポキ シシクロヘキシル）酢酸メチルとから、次の化合物を得る。 ３−［２−（２−オキソペルヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−３−オ キソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５ −ａ］ピリジン IR（ヌジョール）：1775，1665，1635，1600，1535 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.62-2.10(6H,m)，2.45-2.69(2H,m)，2.83-3.08(1H,m)，5. 00-5.20(2H,m)，6.81(1H,d,J=9.6Hz)，6.92(1H,t,J=6.9Hz)，7.05(1H,d,J=9.6Hz )，7.32(1H,dd,J=9.0，6.9Hz)，7.44-7.47(3H,m)，7.59-7.61(2H,m)，7.84(1H,d ,J=9.0Hz)，8.83(1H,d,J=6.9Hz)実施例37 (1) 水酸化ナトリウム（１.３ｇ）、３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダ ジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（9.34g）およ び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（740mg）をトルエン（100ml）−水（10 0ml）混合物に溶解させ、１−第三級ブトキシカルボニル−３,４−エポキシピペ リジン（11.62ｇ）を加え、9.5時間還流下に加熱する。反応混合物に酢酸エチル （500ml）を加え、有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（100ml×２） および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウム で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付す。50％ジクロロメタン−酢酸エチルおよび酢酸エチルで順次溶出して、中間 体［３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン− ３−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェ ニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンと３−［２−（１−第三級ブトキシカルボ ニル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンとの混 合物］を得る。 (2) その次の酸化反応は以下のように行なう。 塩化オキサリル（2.66ml）のジクロロメタン（100ml）溶液に、ジメチルスル ホキシド（4.5ml）、上で得た中間体（9.9ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液お よびトリエチルアミン（14.2ml）を、窒素雰囲気下、-70℃で順次加える。反応 混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチル（600ml）中に注ぎ、水（200ml）、１Ｎ 塩酸（100ml×３）、食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml ）および食塩水（100ml）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸 発 させ、残留物をシリカゲル（270-400メッシュ、600ml）クロマトグラフィーに付 す。ジクロロメタン−クロロホルム−酢酸エチル（５：５：１）混合物で溶出し て、３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−３− イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（2.18g）と３−［２−（１−第三級ブトキシカ ルボニル−３−オキソピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（4.58 ｇ）とを得る。 (a) ３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−３− イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン Rf：0.2（CH2Cl2:CHCl3:EtOAc=5:5:1） FT IR（KBr）：1727.9，1699.0，1666.2，1637.3，1592.9，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.52(9H,s)，2.60-2.80(2H,m)，3.18-3.28(1H,m)，3.60-3. 80(1H,m)，4.35-4.80(2H,m)，5.55-5.70(1H,m)，6.81(1H,d,J=9.7Hz)，6.88-6.9 6(1H,m)，7.06(1H,d,J=9.7Hz)，7.26-7.35(1H,m)，7.40-7.50(3H,m)，7.60-7.70 (2H,m)，7.83(1H,d,J=9.0Hz)，8.55(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：486（M++1） (b) ３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−３−オキソピペリジン−４− イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン Rf：0.09（CH2Cl2:CHCl3:EtOAc=5:5:1） FT IR（KBr）：1737.5，1697.1，1666.2，1591.0，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.48(9H,s)，2.20-2.80(2H,m)，3.0-3.65(1H,m)，4.0-4.4( 1H,m)，4.08(1H,d,J=17.8Hz)，4.48(1H,d,J=17.8Hz)，5.79(1H,dd,J=6.1，12.3H z)，6.80(1H,d,J=9.7Hz)，6.91(1H,t,J=6.8Hz)，7.05 (1H,d,J=9.7Hz)，7.26-7.50(1H,m)，7.40-7.50(3H,m)，7.59-7.65(2H,m)，7.81( 1H,d,J=8.9Hz)，8.53(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：486（M++1）実施例38 シス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）−３−オ キソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５ −ａ］ピリジン（89.7mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ml）およびジオキ サン（４ml）からなる混合物を、室温で５時間、70℃で４時間撹拌する。ジオキ サンを減圧下で除去する。残留水溶液を水で希釈し、酢酸エチル（10ml）で抽出 する。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（10ml×２）で抽出する。合 わせた抽出液を食塩水（10ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 で溶媒を蒸発させて、シス−３−［２−（２−カルボキシメチルシクロヘキシル ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラ ゾロ［１,５−ａ］ピリジンの無色結晶（71.4mg）を得る。 mp：252−253℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1720，1630，1560，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.36-2.57(10H,m)，2.81-3.01(1H,m)，5.11(1H,dt,J=11.2H z，4.0Hz)，6.76(1H,d,J=9.6Hz)，6.90(1H,t,J=7.0Hz)，6.99(1H,d,J=9.6Hz)，7 .32(1H,dd,J=8.9，7.0Hz)，7.04-7.44(3H,m)，7.55-7.57(2H,m)，7.90(1H,d,J=8 .9Hz)，8.53(1H,d,J=7.0Hz) 実施例38と同様にして、次の化合物（実施例39〜42）を得る。実施例39 トランス−３−［２−（２−カルボキシメチルシクロヘキシル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン mp：238−240℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1720，1635，1567，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.22-2.62(11H,m)，4.92(1H,td,J=10.5Hz，4.0Hz)，6.77 (1H,d,J=9.6Hz)，6.90(1H,t,J=6.9Hz)，6.99(1H,d,J=9.6Hz)，7.31(1H,dd,J=8.9 ，6.9Hz)，7.43-7.46(3H,m)，7.56-7.59(2H,m)，8.03(1H,d,J=8.9Hz)，8.52(1H, d,J=6.9Hz)実施例40 トランス−３−［２−（３−カルボキシメチルシクロペンチル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン mp：212−213℃（EtOH） IR（ヌジョール）：1723，1635，1570，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.33-1.47(1H,m)，1.77-2.80(8H,m)，5.62-5.75(1H,m)，6. 76(1H,d,J=9.6Hz)，6.88(1H,td,J=6.9，1.3Hz)，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.31(1H, dd,J=8.9，6.9Hz)，7.43-7.46(3H,m)，7.56-7.61(2H,m)，7.97(1H,d,J=8.9Hz)， 8.52(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：415（M++1） 元素分析：C24H22N4O3として、 計算値：C 69.55，H 5.35，N 13.52 実測値：C 69.32，H 5.40，N 13.21実施例41 トランス−３−［２−（３−カルボキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２, ３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン mp：218−222℃ IR（ヌジョール）：1720，1660，1580，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.47-2.07(8H,m)，2.80-2.90(1H,m)，4.92-5.06(1H,m)， 6.88(1H,d,J=9.6Hz)，7.07(1H,t,J=6.9Hz)，7.16(1H,d,J=9.6Hz)，7.42-7.49(4H ,m)，7.56-7.59(2H,m)，7.88(1H,d,J=8.9Hz)，8.82(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：415（M++1） 元素分析：C24H22N4O3・1/2H2Oとして、 計算値：C 68.07，H 5.47，N 13.23 実測値：C 68.29，H 5.42，N 13.29実施例42 ３−［２−（１−カルボキシメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３ −オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［ １,５−ａ］ピリジン mp：250−251℃（Et2O） IR（ヌジョール）：1735，1730，1710，1650，1570，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.10-2.70(2H,m)，3.45-3.60(2H,m)，4.01-4.07(2H,m)， 5.81(1H,t,J=10.0Hz)，6.91(1H,d,J=9.7Hz)，7.04-7.20(2H,m)，7.30-7.70(6H,m )，7.89(1H,d,J=9.0Hz)，8.81(1H,d,J=6.5Hz) (+)-APCI/MS：430（M++1）実施例43 ３−［２−｛２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカルバモイル ）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン −６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（710mg）のジオキ サン（７ml）−水（４ml）混合物溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.4ml ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）中に注ぎ 、水層を集め、６Ｎ塩酸でpH1.5に調整し、酢酸エチル（100ml×２）で抽出する 。有機層を合わせ、水（50ml×３）および食塩水（50ml×２）で順次洗い、硫酸 マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（80ml）クロマ トグラフィーに付す。ジクロロメタン、５％、10％、15％メタノール−ジクロロ メタンで順次溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物 をジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合物から再結晶して、３−［２−｛２−（Ｎ −カルボキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル ｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラ ゾロ［１,５−ａ］ピリジン（300mg）を得る。 mp：135−138℃ FT IR（KBr）：1729.8，1656.6，1585.2，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.60-1.85(4H,m)，2.05-2.40(4H,m)，2.70-3.00(5H,m)， 3.80-3.90(2H,m)，6.83-7.12(3H,m)，7.35-7.65(6H,m)，7.85-7.96(1H,m)，8.81 (1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：498（M++1） 実施例43と同様にして、次の化合物（実施例44〜49）を得る。実施例44 ３−［２−｛２−（３−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）プロピル）− １−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル ］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン IR（フィルム）：3350，1720，1640，1580，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.50-2.60(14H,m)，4.01(2H,d,J=4.7Hz)，6.90(1H,d,J=9.6 Hz)，6.92(1H,t,J=6.7Hz)，7.09(1H,t,J=4.7Hz)，7.11(1H,d,J=9.6Hz)，7.33(1H ,t,J=6.7Hz)，7.44-7.50(3H,m)，7.57-7.62(2H,m)，7.89(1H,d,J=9.0Hz)，8.55( 1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：512（M++1）実施例45 ３−［２−｛２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル ）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン −６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：138.0−140.0℃（CH2Cl2-n-ヘキサン） FT IR（KBr）：1720.2，1660.4，1633.4，1587.1，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.60-1.85(4H,m)，2.05-2.40(6H,m)，2.60-3.20(7H,m)， 6.82-6.91(1H,m)，7.00-7.11(2H,m)，7.40-7.65(6H,m)，7.85-7.95(1H,m)，8.80 (1H,d,J=6.8Hz) (+)-APCI/MS：512（M++1） 元素分析：C29H29N5O4・2H2Oとして、 計算値：C 63.61，H 6.07，N 12.79 実測値：C 63.75，H 5.83，N 12.47実施例46 ３−［２−｛２−（Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル）メチル− １−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル ］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：92.5−93.0℃ FT IR（KBr）：1726.0，1658.5，1585.2，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.43-1.85(6H,m)，2.09-2.35(6H,m)，2.65-3.10(4H,m)， 6.95(1H,d,J=9.7Hz)，7.04-7.11(1H,m)，7.15(1H,d,J=9.7Hz)，7.35-7.70(7H,m) ，7.91(1H,d,J=8.8Hz)，8.82(1H,d,J=6.8Hz) (+)-APCI/MS：512（M++1）実施例47 (1) シス−３−［２−（４−カルボキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン mp：296−298℃（EtOH） IR（ヌジョール）：1710，1645，1575 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.58-2.02(6H,m)，2.15(2H,d,J=11.5Hz)，2.65(1H,brd s )，4.88(1H,m)，6.84(1H,d,J=9.6Hz)，7.04(1H,d,J=9.6Hz)，7.09(1H,t,J=8.0Hz )，7.42-7.89(6H,m)，7.91(1H,d,J=8.0Hz)，8.83(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：415（M++1） 元素分析：C24H22N4O3として、 計算値：C 69.55，H 5.35，N 13.52 実測値：C 69.04，H 5.14，N 13.38 (2)トランス−３−［２−（４−カルボキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２, ３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン mp：193−195℃（EtOH） IR（ヌジョール）：1700，1660，1590，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.20-2.05(8H,m)，2.22(1H,t,J=10.5Hz)，4.80(1H,m)，6 .88(1H,d,J=9.6Hz)，7.09(1H,d,J=6.9Hz)，7.14(1H,d,J=9.6Hz)，7.43-7.59(6H, m)，7.90(1H,d,J=8.9Hz)，8.83(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：415（M++1） 元素分析：C24H22N4O3として、 計算値：C 69.55，H 5.35，N 13.52 実測値：C 69.48，H 5.25，N 13.65実施例48 ３−［２−（３−カルボキシメチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−１,２ ,３,４−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：〜250℃で分解（EtOH） IR（ヌジョール）：1660，1620，1590，1515 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.76(3H,t,J=7.5Hz)，1.52(2H,hept,J=7.5Hz)，3.35-3.5 4(1H,m)，3.63-3.87(1H,m)，4.23(2H,s)，6.20(1H,s)，7.07-7.14(1H,m)，7.09( 1H,d,J=9.9Hz)，7.26(1H,d,J=9.9Hz)，7.46-7.53（4H,m)，7.62-7.66(2H,m)，7. 89(1H,d,J=8.9Hz)，8.85(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：499（M++1） 元素分析：C26H22N6O5・2.5H2Oとして、 計算値：C 57.45，H 5.01，N 15.46 実測値：C 57.02，H 4.53，N 15.31実施例49 ３−［２−（１−カルボキシメチル−２,４−ジオキソ−３−プロピル−１, ２,３,４−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒド ロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：〜234℃で分解（IPE） IR（ヌジョール）：1700，1670，1630，1595，1520 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.90(3H,t,J=7.3Hz)，1.50-1.70(2H,m)，3.64(1H,d,J=17 .5Hz)，3.82(2H,t,J=7.3Hz)，4.47(1H,d,J=17.5Hz)，6.13(1H,s)，6.97(1H,d,J= 9.8Hz)，7.06(1H,t,J=6.9Hz)，7.10(1H,d,J=9.8Hz)，7.37(1H,t,J=6.9Hz)，4.82 -7.51(3H,m)，7.65-7.69(2H,m)，8.31(1H,d,J=8.9Hz)，8.79(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：499（M++1） 元素分析：C26H22N6O5・2.7H2Oとして、 計算値：C 57.08，H 5.04，N 15.36 実測値：C 57.07，H 4.53，N 14.80実施例50 （±）−シス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ シクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２ −フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（600ml）のジオキサン（７ml）−メ タノール（２ml）−水（４ml）混合物溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2. 8ml）を加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）中に注 ぎ、水層を集め、６Ｎ塩酸でpH2.3に調整し、酢酸エチル（60ml）で抽出する。 有機層を分離し、水（30ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発 させ、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、（ ±）−シス−３−［２−（２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシシクロヘキシ ル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピ ラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（392mg）を得る。 mp：219−220℃ FT IR（KBr）：1720.2，1643.1，1577.5，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.30-1.95(7H,m)，2.20-2.45(1H,m)，2.34(2H,s)， 4.90-5.05(1H,m)，6.88(1H,d,J=9.7Hz)，7.05-7.15(2H,m)，7.40-7.65(6H,m)，8 .14(1H,d,J=8.9Hz)，8.83(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：445（M++1） 元素分析：C25H24N4O4・1/2H2Oとして、 計算値：C 66.21，H 5.56，N 12.35 実測値：C 66.46，H 5.57，N 12.15実施例51 実施例50と同様にして、次の化合物を得る。 ３−［２−（４−カルボキシメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン mp：188−190℃（EtOH-EtOAc） IR（ヌジョール）：1705，1635，1560 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.68-2.40(8H,m)，5.70(1H,s)，5.79(1H,brd s)，6.78(1H, d,J=9.6Hz)，6.84(1H,t,J=6.9Hz)，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.28(1H,dd,J=8.9Hz， 6.9Hz)，7.44-7.47(3H,m)，7.56-7.61(2H,m)，8.05(1H,d,J=8.9Hz)，8.49(1H,d, J=6.9Hz) 元素分析：C25H22N4O3・1/2H2Oとして、 計算値：C 68.95，H 5.32，N 12.87 実測値：C 69.11，H 5.20，N 12.63 実施例52 ３−［２−｛２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−１−シクロヘキ セニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニ ルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（74mg）と１Ｎ水酸化ナトリウム（0.28ml） とのテトラヒドロフラン（４ml）中混合物を、還流、撹拌下に５時間加熱する。 混合物の溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を水に溶解させる。水層を酢酸エチ ルで洗い、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をエタノール−水か ら再結晶して、３−［２−｛２−（２−カルボキシエチル）−１−シクロヘキセ ニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（54mg）を得る。 mp：184−185℃ IR（ヌジョール）：1695，1655，1625，1585，1520 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.55-1.81(4H,m)，2.00-2.35(8H,m)，6.91(1H,d,J=9.7Hz )，7.07(1H,dt,J=1.3,6.9Hz)，7.14(1H,d,J=9.7Hz)，7.20-7.70(6H,m)，7.79(1H ,d,J=8.9Hz)，8.82(1H,d,J=6.9Hz)，12.06(1H,s) (+)-APCI/MS：441（M++1） 元素分析：C26H24N4O3として、 計算値：C 70.89，H 5.49，N 12.72 実測値：C 70.57，H 5.60，N 12.42実施例53 実施例52と同様にして、３−［２−｛２−（３−カルボキシプロピル）−１− シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］− ２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 mp：145−147℃（AcOEt-n-ヘキサン） IR（ヌジョール）：1700，1655，1585，1510 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.20-1.90(8H,m)，2.00-2.500(6H,m)，6.90(1H,d, J=9.7Hz)，7.07(1H,t,J=6.9Hz)，7.13(1H,d,J=9.7Hz)，7.38-7.65(6H,m)，7.80( 1H,d,J=8.8Hz)，8.82(1H,d,J=6.9Hz)，11.92(1H,s) (+)-APCI/MS：455（M++1） 元素分析：C27H26N4O3として、 計算値：C 71.35，H 5.77，N 12.33 実測値：C 70.93，H 5.76，N 12.23実施例54 （Ｚ）−３−［２−（２−第三級ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラ ゾロ［１,５−ａ］ピリジン（206mg）のジクロロメタン（0.4ml）溶液に、トリ フルオロ酢酸（487mg）を加える。溶液を２時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発 させる。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配する。水層 を１Ｎ塩酸で酸性化し、混合物をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽 出液を水（３回）および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 で溶媒を蒸発させて、結晶143mgを得る。これを分取シリカゲル薄層クロマトグ ラフィーにより精製する。溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（10：１） 混合物を用いて、（Ｚ）−３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロヘキシル ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラ ゾロ［１,５−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（118mg）を得る。 mp：213−215℃（分解）（EtOAc） IR（ヌジョール）：1695，1630，1560，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.41-1.70(2H,m)，1.80-2.60(6H,m)，5.85-6.19(2H,m)，6. 93(2H,t,J=6.2Hz)，7.17-7.34(2H,m)，7.43-7.46(3H,m)，7.55-7.56(2H,m)，7.8 0(1H,d,J=8.8Hz)，8.56(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C25H22N4O3・1/2H2Oとして、 計算値：C 68.95，H 5.32，N 12.86 実測値：C 69.19，H 5.12，N 12.70 実施例54と同様にして、次の化合物（実施例55〜57）を得る。実施例55 ３−［２−｛２−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）メチル−１−シクロ ヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：190−192℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：3280，1727，1675，1650，1580，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.72-2.63(8H,m)，2.79(1H,d,J=14.9Hz)，3.15(1H,d,J=14. 9Hz)，3.96(2H,t,J=5.7Hz)，6.92(1H,td,J=7.0，1.3Hz)，6.94(1H,d,J=9.7Hz)， 7.11(1H,d,J=9.7Hz)，7.35(1H,dd,J=8.9，7.0Hz)，7.45-7.50(3H,m)，7.57-7.63 (2H,m)，7.72(1H,t,J=5.8Hz)，7.88(1H,d,J=8.9Hz)，8.55(1H,d,J=7.0Hz) 元素分析：C27H25N5O4として、 計算値：C 67.07，H 5.21，N 14.48 実測値：C 66.80，H 5.38，N 14.10実施例56 ３−［２−｛２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル）メチル−１ −シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］ −２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：183−184℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：3275，1720，1670，1650，1580，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.69-2.01(4H,m)，2.09-2.48(4H,m)，2.54(2H,t,J=6.5Hz) ，2.74(1H,d,J=15.0Hz)，3.09(1H,d,J=15.0Hz)，3.41-3.52(2H,m)，6.89(1H,d,J =9.7Hz)，6.93(1H,td,J=7.0，1.3Hz)，7.11(1H,d,J=9.7Hz)，7.34(1H,dd,J=8.9 ，7.0Hz)，7.45-7.50(3H,m)，7.57-7.64(3H,m)，7.88(1H,d,J=8.9Hz)，8.55(1H, d,J=7.0Hz) 元素分析：C28H27N5O4として、 計算値：C 67.59，H 5.47，N 14.08 実測値：C 67.25，H 5.57，N 13.77 実施例57 ３−［２−（２−カルボキシメトキシイミノシクロヘキシル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン mp：208℃（分解）（Et2O） IR（ヌジョール）：1703，1635，1567，1539 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.32-2.22(7H,m)，3.19(1H,d,J=14.2Hz)，4.38(2H,s)，5 .57(1H,dd,J=10.8，5.0Hz)，6.85(1H,d,J=9.6Hz)，7.04(1H,d,J=9.6Hz)，7.07(1 H,t,J=6.9Hz)，7.39-7.49(3H,m)，7.56-7.59(2H,m)，7.80(1H,d,J=8.9Hz)，8.81 (1H,d,J=6.9Hz)，12.6(1H,brd s) (+)-APCI/MS：458（M++1） 元素分析：C25H23N5O4・0.2H2Oとして、 計算値：C 65.12，H 5.12，N 15.19 実測値：C 65.26，H 5.30，N 14.69実施例58 ３−［２−（２−第三級ブトキシカルボニルメチル−１−シクロヘキセニル） −３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾ ロ［１,５−ａ］ピリジン（248g）のジクロロメタン（500ml）溶液に、５℃で、 トリフルオロ酢酸（396ml）を滴下する。添加後、反応混合物を外界温度まで昇 温させ、20時間撹拌する。蒸留およびトルエン共沸（500ml×２）により溶媒を 除去する。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.5ｌ）と水（0.5ｌ）との混 合物に溶解させ、酢酸エチル（600ml）で洗う。水層にジクロロメタン（２ｌ） を加え、２Ｎ塩酸でpHを3.5に調整する。有機層を分離し、水層をジクロロメタ ン（１ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水（１ｌ×２）で洗い、硫酸マグネシ ウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗製の固体物質を85％含水エタノール（1.25 ｌ）から再結晶し、濾取して、３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロ ヘキセニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（152.2ｇ）を得る。母液を濃縮 し、粗製固体物質を同様にして再結晶して、目的化合物の第二晶（27.63g）を得 る。 mp：218.0−219.0℃ FT IR（KBr）：1724.0，1639.2，1579.4，1531.2 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.70-2.00(4H,m)，2.20-2.70(4H,m)，2.91(1H,d,J=14.0Hz) ，3.18(1H,d,J=14.0Hz)，6.89-7.00(2H,m)，7.17(1H,d,J=9.6Hz)，7.30-7.61(6H ,m)，7.94(1H,d,J=9.0Hz)，8.55(1H,d,J=6.9Hz)，12.16(1H,s) (+)-APCI/MS：427（M++1）実施例59 実施例58と実質的に同様にして、３−［２−（２−カルボキシメチル−２−シ クロヘキセン−１−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イ ル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 mp：164.0−166.0℃ FT IR（KBr）：2931.3，1720.2，1641.1，1571.7，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.50-2.20(6H,m)，2.77(2H,ABq,J=15.9,15.8Hz)，5.67(1 H,br s)，5.97(1H,s)，6.86(1H,d,J=9.6Hz)，7.03-7.11(2H,m)，7.38-7.63(6H,m )，7.93(1H,d,J=8.9Hz)，8.81(1H,d,J=6.9Hz)，12.13(1H,br s) (+)-APCI/MS：427（M++1） 元素分析：C25H22N4O3として、 計算値：C 70.41，H 5.20，N 13.14 実測値：C 70.58，H 5.27，N 13.51実施例60 実施例58と実質的に同様にして、（Ｅ）−３−［２−（２−カルボキシメチレ ンシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］− ２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 mp：250−253℃ FT IR（KBr）：2950.6，1714.4，1650.8，1595.2，1527.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.20-2.20(7H,m)，3.80-4.00(1H,m)，4.93(1H,s)，5.40- 5.51(1H,m)，6.98(1H,d,J=9.7Hz)，7.04-7.11(1H,m)，7.21(1H,d,J=9.7Hz)，7.4 0-7.63(6H,m)，7.85(1H,d,J=8.9Hz)，8.84(1H,d,J=6.9Hz)，12.21(1H,br s) (+)-APCI/MS：427（M++1） 元素分析：C25H22N4O3として、 計算値：C 70.41，H 5.20，N 13.14 実測値：C 70.18，H 5.02，N 13.51実施例61 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（16.74ｇ）を0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（393ml）に溶解させる。 溶液を濾過したのち、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物をアセトン−水（10： １）混合物から再結晶して、３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘ キセニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェ ニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンナトリウム塩の黄色結晶（13.23g）を得る 。 mp：192−193℃ IR（ヌジョール）：1640，1600，1515 cm-1 NMR（D2O,δ）：1.43-1.96(8H,m)，2.35(1H,d,J=16.1Hz)，2.43(1H,d,J=16.1H z)，6.42(1H,d,J=9.6Hz)，6.54(1H,d,J=9.6Hz)，6.56(1H,t,J=6.9Hz)，6.87-7.1 6(6H,m)，7.23(1H,d,J=8.9Hz)，7.87(1H,d,J=6.9Hz)実施例62 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（1.11ｇ）を0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（35ml）とエタノール（10 ml）との混合物に溶解させる。溶液のpHを、13〜15℃で撹拌下、１Ｎ塩酸で4.8 に調整する。淡黄色結晶を濾取し、水で洗い、減圧下で乾燥して、３−［２−（ ２−カルボキシ−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリ ダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンＡ型結晶（1 .03ｇ）を無色結晶として得る。 mp：209−210℃ FT IR（KBr）：2935，2837，1722，1639，1576，1529，1487，1468，1417，13 48，1309，1188，1144，1012，922，849，750，700，619，573 cm-1 実施例63 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（1.32ｇ）を沸騰80％含水エタノール（26ml）に溶解させる。溶液を外 界温度で３時間撹拌し、つぎに、氷浴中で撹拌下、２時間冷却する。無色結晶を 濾取し、80％含水エタノールで洗い、減圧下で乾燥して、３−［２−（２−カル ボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダ ジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンＢ型結晶（1.1 9ｇ）を無色結晶として得る。 mp：218.5−219.5℃ FT IR（KBr）：2937，1724，1639，1579，1531，1470，1421，1348，1315，12 65，1234，1190，1147，1016，860，760，702，669，617，567 cm-1 実施例64 （Ｅ）−３−［２−(２−カルボキシメチレンシクロヘキシル)−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（36.8mg）をジクロロメタンに懸濁させ、混合物を氷浴中で冷却する。 これに塩化チオニル（0.1ml）を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌したの ち、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をメタノール（２ml）に溶解させ、室温 で10分間撹拌する。減圧下でメタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン（ 10ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。ジクロロメタン（10ml）で さらに抽出し、抽出液を合わせ、食塩水（10ml）で洗い、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下で蒸発させる。油状残留物を酢酸エチルから結晶化させて、（ Ｅ）−３−［２−（２−メトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）−３−オ キソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５ −ａ］ピリジンの無色結晶（36.3mg）を得る。この化合物のスペクトルデータは 、実施例31で得られる標品のそれらに等しい。実施例65 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（222mg）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とのジクロロメタン （４ml）溶液を、氷浴（５℃）中で冷却する。これに、塩化オキサリル（99mg） を滴下する。混合物を５℃で20分間、室温でさらに２時間、撹拌したのち、減圧 下で揮発分を除去して、酸塩化物を得る。一方、グリシン第三級ブチルエステル 塩酸塩（95.8mg）とトリエチルアミン（158mg）とをジクロロメタン（５ml）に 溶解させ、溶液を氷浴（５℃）中で冷却する。これに、上記酸塩化物のジクロロ メタン（２ml）溶液を加える。反応混合物を室温で5.5時間撹拌する。反応混合 物を１Ｎ塩酸（５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８ml）および食塩水（５ ml）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製 品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢 酸エチル（10：１）混合物を溶離剤として、３−［２−｛２−（Ｎ−（第三級ブ トキシカルボニルメチル）カルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３ −オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［ １,５−ａ］ピリジン（152.9mg）を得る。 IR（CH2Cl2）：3280，1735，1650，1585，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.44(9H,s)，1.75-1.92(4H,m)，2.11-2.52(4H,m)，2.78(1H ,d,J=14.7Hz)，3.16(1H,d,J=14.7Hz)，3.74(1H,dd,J=17.6， 5.5Hz)，3.91(1H,dd,J=17.6，6.0Hz)，6.84(1H,d,J=9.7Hz)，6.93(1H,td,J=6.9 ，1.4Hz)，7.10(1H,d,J=9.7Hz)，7.32(1H,ddd,J=8.9，6.9，1.1Hz)，7.46-7.51( 3H,m)，7.60-7.68(3H,m)，7.88(1H,d,J=8.9Hz) (+)-APCI/MS：540（M++1）実施例66 ３−［２−（２−カルボキシメチル）−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン（0.20ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４ml）懸濁液に、室温で、塩化チ オニル（0.046ml）を加える。２時間30分撹拌後、混合物を減圧下で蒸発させる 。残留物をテトラヒドロフラン−アセトニトリル（１：１、４ml）に溶解させ、 ０℃で、10％トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を加える。混合物を ０℃で３時間撹拌し、つぎに減圧下で蒸発させる。残留物にベンジルアルコール （１ml）と２,４,６−トリメチルピリジン（１ml）とを加える。混合物を180〜1 85℃で７分間撹拌する。混合物に酢酸エチルを加える。混合物を10％クエン酸水 溶液、水および食塩水で洗う。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒 と過剰のベンジルアルコールとを減圧下で蒸発させる。残留物を、ジクロロメタ ン−メタノール（100：１）を用いてのシリカゲル（20ml）クロマトグラフィー に付す。所望の画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させる。残留物をジエチルエー テルから再結晶して、３−［２−｛２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル ）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６− イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（73mg）を得る。 mp：111−113℃ IR（ヌジョール）：1735，1710，1670，1630，1595，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.65-2.00(4H,m)，2.10-2.60(8H,m)，5.02(2H,s)，6.76(1H ,d,J=9.7Hz)，6.88(1H,dt,J=1.4，6.9Hz)，7.00(1H,d,J=9.7Hz)，7.20-7.30(6H, m)，7.43-7.47(3H,m)，7.60-7.66(2H,m)， 7.89(1H,d,J=8.9Hz)，8.50(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：531（M++1) 元素分析：C33H30N4O3・1/2H2Oとして、 計算値：C 73.45，H 5.79，N 10.38 実測値：C 73.67，H 5.68，N 10.45実施例67 実施例66と同様にして、３−［２−｛２−（３−ベンジルオキシカルボニルプ ロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン −６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 IR（ヌジョール）：1720，1660，1590，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.67-2.60(14H,m)，5.00(2H,s)，6.76(1H,d,J=9.6Hz)，6.8 7(1H,t,J=6.9Hz)，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.20-7.37(6H,m)，7.40-7.50(3H,m)，7 .61-7.67(2H,m)，7.90(1H,d,J=9.0Hz)，8.50(1H,d,J=6.4Hz) (+)-APCI/MS：545（M++1）実施例68 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（１.５ｇ）のテトラヒドロフラン（20ml）−ジクロロメタン（20ml） 混合物溶液に、室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（563mg）、１−エ チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（950μl）およびサ ルコシンエチルエステル塩酸塩（640mg）を順次加える。反応混合物を２時間撹 拌し、酢酸エチル（300ml）中に注ぎ、水（30ml×２）、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（50ml）および食塩水（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾 燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（200ml）クロマトグラフィーに 付し、酢酸エチルで溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、 残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合物から再結晶して、３−［２−｛２−（ Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロ ヘ キセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェ ニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（1.12ｇ）を得る。 mp：56−60℃ FT IR（KBr）：1743.3，1670.1，1639.2，1591.0，1527.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.96-1.67(3H,m)，1.60-1.85(4H,m)，2.05-2.40(4H,m)， 2.70-3.00(5H,m)，3.90-4.10(4H,m)，6.80-7.13(3H,m)，7.35-7.63(6H,m)，7.89 (1H,d,J=8.9Hz)，8.81(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：526（M++1） 元素分析：C30H31N5O4として、 計算値：C 68.55，H 5.94，N 13.32 実測値：C 68.32，H 6.06，N 12.86 実施例68と同様にして、次の化合物（実施例69〜86）を得る。実施例69 ３−［２−（２−カルバモイルメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン mp：204.0−205.0℃（CH2Cl2-n-ヘキサン） FT IR（KBr）：1672.0，1658.5，1589.1，1527.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.60-1.85(4H,m)，2.05-2.40(4H,m)，2.71(2H,ABq,J=14. 7，20.7Hz)，6.96(1H,d,J=9.7Hz)，7.04-7.18(2H,m)，7.38-7.70(6H,m)，7.92(1 H,d,J=8.9Hz)，8.82(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：426（M++1） 元素分析：C25H23N5O2・1/2H2Oとして、 計算値：C 69.11，H 5.57，N 16.12 実測値：C 69.49，H 5.41，N 15.83実施例70 ３−［２−｛２−（３−カルバモイルプロピル）−１−シクロヘキセニル｝− ３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン IR（フィルム）：3320，3200，3050，1660，1590，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.60-2.60(14H,m)，5.43(1H,s)，6.77(1H,s)，6.80(1H,d,J =9.7Hz)，6.92(1H,t,J=6.8Hz)，7.09(1H,d,J=9.7Hz)，7.32(1H,t,J=6.8Hz)，7.4 5-7.64(5H,m)，7.87(1H,d,J=8.9Hz)，8.53(1H,d,J=6.5Hz) (+)-APCI/MS：454（M++1）実施例71 ３−［２−｛２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキ セニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニ ルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：80.0−81.0℃（CH2Cl2-n-ヘキサン） FT IR（KBr）：1666.2，1639.2，1591.0，1527.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.60-1.85(4H,m)，2.05-2.40(4H,m)，2.69(3H,s)，2.80( 3H,s)，2.93(2H,s)，6.89(1H,d,J=9.7Hz)，7.00-7.11(2H,m)，7.37-7.66(6H,m) ，7.90(1H,d,J=8.9Hz)，8.81(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：454（M++1） 元素分析：C27H27N5O2・1/2H2Oとして、 計算値：C 70.11，H 6.10，N 15.14 実測値：C 70.00，H 6.17，N 14.98実施例72 ３−［２−｛２−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチルカル バモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン FT IR（KBr）：1735.6，1666.2，1645.0，1592.9，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.95-1.16(3H,m)，1.55-1.80(4H,m)，2.10-2.50(6H, m)，2.65-3.20(7H,m)，3.80-4.05(2H,m)，6.88(1H,d,J=9.7Hz)，7.00-7.12(2H,m )，7.30-7.65(6H,m)，7.90(1H,d,J=8.9Hz)，8.81(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：540（M++1）実施例73 ３−［２−｛２−（Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル） メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン− ６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン FT IR（KBr）：1735.6，1668.1，1589.1，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.45-1.85(6H,m)，2.16-2.35(6H,m)，2.65-3.10(4H,m)， 3.53(3H,s)，6.95(1H,d,J=9.7Hz)，7.03-7.12(1H,m)，7.15(1H,d,J=9.7Hz)，7.3 5-7.67(7H,m)，7.91(1H,d,J=8.9Hz)，8.82(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：526（M++1）実施例74 ３−［２−｛２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）メチル−１ −シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］ −２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン FT IR（KBr）：3315.0，1656.6，1585.2，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.75-2.00(4H,m)，2.10-2.50(4H,m)，2.60-2.80(1H,m)，3. 10-3.30(2H,m)，3.50-3.90(4H,m)，6.83(1H,d,J=9.7Hz)，6.90-7.00(1H,m)，7.1 4(1H,d,J=9.7Hz)，7.30-7.40(1H,m)，7.45-7.70(6H,m)，7.87(1H,d,J=8.9Hz)，8 .54(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：470（M++1）実施例75 ３−［２−｛２−（Ｎ−（２−（第三級ブトキシカルボニル）エチル）カルバ モイル）メチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン IR（CH2Cl2）：3280，1720，1655，1585，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.45(9H,s)，1.75-1.96(4H,m)，2.15-2.30(2H,m)，2.43(4H ,t,J=6.9Hz)，2.71(1H,d,J=14.7Hz)，3.09(1H,d,J=14.7Hz)，3.35-3.49(2H,m)， 6.82(1H,d,J=9.7Hz)，6.93(1H,td,J=7.0，1.3Hz)，7.09(1H,d,J=9.7Hz)，7.32(1 H,dd,J=8.9，7.0Hz)，7.46-7.49(4H,m)，7.60-7.65(2H,m)，7.87(1H,d,J=8.9Hz) ，8.53(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：554（M++1）実施例76 ３−［２−｛２−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル ｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラ ゾロ［１,５−ａ］ピリジン FT IR（KBr）：1658.5，1587.1，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.80-2.00(4H,m)，2.15-2.50(4H,m)，2.60-2.70(1H,m)，2. 74(3H,d,J=4.7Hz)，3.12(1H,d,J=14.8Hz)，6.84(1H,d,J=9.6Hz)，6.90-7.00(1H, m)，7.11(1H,d,J=9.6Hz)，7.29-7.65(6H,m)，7.86(1H,d,J=9.0Hz)，8.54(1H,d,J =6.9Hz) (+)-APCI/MS：440（M++1）実施例77 ３−［２−｛２−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル）−１−シクロ ヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン IR（フィルム）：3320，1650，1590，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.40-2.40(14H,m)，2.46(3H,d,J=4.6Hz)，6.90(1H,d,J=9 .7Hz)，7.05(1H,t,J=6.9Hz)，7.12(1H,d,J=9.7Hz)，7.39-7.66(7H,m)，7.80(1H, d,J=8.9Hz)，8.82(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：468（M++1）実施例78 ３−［２−｛２−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル）−１− シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］− ２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン IR（フィルム）：1650，1590，1520 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.40-2.40(14H,m)，2.65(3H,s)，2.73(3H,s)，6.89(1H,d ,J=9.7Hz)，7.07(1H,t,J=6.8Hz)，7.12(1H,d,J=9.7Hz)，7.38-7.67(6H,m)，7.81 (1H,d,J=8.9Hz)，8.82(1H,d,J=6.8Hz) (+)-APCI/MS：482（M++1）実施例79 ３−［２−｛（２−（３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイル） プロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジ ン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：128−130℃（AcOEt-Et2O） IR（ヌジョール）：3290，1750，1655，1590，1535 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.13(3H,t,J=7.1Hz)，1.50-2.40(14H,m)，3.71(2H,d,J=5 .9Hz)，4.01(2H,q,J=7.1Hz)，6.90(1H,d,J=9.6Hz)，7.06(1H,t,J=6.8Hz)，7.11( 1H,d,J=9.6Hz)，7.39-7.63(6H,m)，7.80(1H,d,J=8.9Hz)，8.14(1H,t,J=5.9Hz)， 8.81(1H,d,J=6.8Hz) (+)-APCI/MS：540（M++1）実施例80 ３−［２−｛２−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）メチル−１−シク ロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２− フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：180.5−182.5℃ FT IR（KBr）：1660.4，1587.1，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.60-2.00(4H,m)，2.10-2.70(8H,m)，3.10(2H,m)，3.60 -4.00(4H,m)，6.78(1H,d,J=9.7Hz)，6.94(1H,t,J=6.9Hz)，7.05(1H,d,J=9.7Hz) ，7.26-8.05(6H,m)，8.00(1H,d,J=9.0Hz)，8.55(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：512（M++1）実施例81 ３−［２−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１ −シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］ −２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：188−191℃（H2O） IR（ヌジョール）：2675，2600，1650，1630，1580，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.55-1.90(3H,m)，2.00-2.50(3H,m)，2.0-3.60(10H,m)， 2.66(3H,s)，3.87(1H,s)，4.34(1H,s)，6.90(1H,d,J=9.7Hz)，7.05-7.13(1H,m) ，7.10(1H,d,J=9.7Hz)，7.40-7.60(4H,m)，7.61-7.70(2H,m)，7.89(1H,d,J=8.8H z)，8.83(1H,d,J=6.9Hz)，11.01(1H,s) (+)-APCI/MS：509（M++1）実施例82 ３−［２−｛２−（４−トリフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル ）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン −６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：249.5−250.5℃ FT IR（KBr）：1666.2，1637.3，1594.8，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.56-2.60(12H,m)，2.80-3.20(2H,m)，3.40-3.90(4H,m)，6 .69(1H,d,J=9.7Hz)，6.83(1H,t,J=6.9Hz)，6.95(1H,d,J=9.7Hz)，7.10-7.77(21H ,m)，7.92(1H,d,J=8.8Hz)，8.48(1H,d,J=6.9Hz) (+)-FAB/MS：737.2（M++1）実施例83 ３−［２−（２−モルホリノカルボニルメチル−１−シクロヘキセニル）−３ −オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン mp：202−204℃（AcOEt-ヘキサン） IR（ヌジョール）：1655，1590，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.70-2.0(4H,m)，2.10-2.60(4H,m)，3.10(2H,s)，3.30-3.7 0(8H,m)，6.76(1H,d,J=9.8Hz)，6.92(1H,t,J=6.9Hz)，7.05(1H,d,J=9.8Hz)，7.3 4(1H,t,J=6.9Hz)，7.45-7.49(3H,m)，7.59-7.63(2H,m)，7.99(1H,d,J=9.0Hz)，8 .52(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：496（M++1）実施例84 ３−［２−｛２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘ キセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェ ニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：178−179℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1660，1635，1585，1525 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.51-2.76(12H,m)，2.86-3.55(6H,m)，6.77(1H,d,J=9.7Hz) ，6.92(1H,t,J=6.9Hz)，7.03(1H,d,J=9.7Hz)，7.36(1H,dd,J=8.9，6.9H)，7.45- 7.48(3H,m)，7.60-7.65(2H,m)，8.11(1H,d,J=8.9Hz)，8.53(1H,d,J=6.9Hz)実施例85 ３−［２−｛２−（ピペリジノカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝ −３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾ ロ［１,５−ａ］ピリジン mp：184-185℃（EtOAc-Et2O） IR（ヌジョール）：1660，1635，1585，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.28-2.00(6H,m)，1.70-1.97(4H,m)，2.20-2.58(4H,m)，3. 09(2H,s)，3.20-3.43(4H,m)，6.78(1H,d,J=9.7Hz)，6.93(1H,dd,J=8.9，6.7Hz) ，7.03(1H,d,J=9.7Hz)，7.35(1H,dd,J=6.7，8.9Hz)，7.46-7.49(3H,m)，7.60-7. 63(2H,m)，8.05(1H,d,J=8.9Hz)，8.52 (1H,d,J=6.7Hz)実施例86 ３−［２−｛２−（４−メチルアミノピペリジノカルボニル）メチル−１−シ クロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２ −フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：101−105℃（H2O） IR（ヌジョール）：1660，1630，1590，1525 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.60-1.30(2H,m)，1.70-2.10(8H,m)，2.20-2.80(7H,m)， 2.82-3.05(1H,m)，3.11(2H,s)，3.76-3.83(1H,m)，4.37(1H,brd s)，6.77(1H,d, J=9.7Hz)，6.92(1H,t,J=6.9Hz)，7.03(1H,d,J=9.7Hz)，7.35(1H,t,J=8.9Hz)，7. 45-7.49(3H,m)，7.60-7.64(2H,m)，8.03(1H,d,J=8.9Hz)，8.51(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：523（M++1）実施例87 ３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（231mg） 、セミカルバジド塩酸塩（101mg）、炭酸カリウム（125mg）、水（２ml）および エタノール（10ml）からなる混合物を、還流下に４時間加熱する。減圧下でエタ ノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン（30ml）と飽和重炭酸ナトリウム水 溶液（30ml）とに分配する。ジクロロメタンでさらに１回抽出し、抽出液を合わ せ、食塩水（20ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発 させて、３−［２−（２−カルバモイルヒドラゾノシクロヘキシル）−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジン（125.8mg）を得る。 mp：227−229℃（EtOH） IR（ヌジョール）：1680，1650，1580，1520 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.22-1.46(1H,m)，1.58-2.24(6H,m)，3.04(1H,d,J=14.7H z)，3.33-3.50(1H,m)，5.52(1H,dd,J=10.4，5.1Hz)，6.91(1H, d,J=9.6Hz)，7.03-7.13(2H,m)，7.37-7.54(7H,m)，7.79(1H,d,J=8.8Hz)，8.82(1 H,d,J=6.8Hz)，9.47(1H,s) (+)-APCI/MS：442（M++1） 元素分析：C24H23N7O2・H2Oとして、 計算値：C 62.73，H 5.48，N 21.33 実測値：C 62.50，H 5.47，N 20.89 実施例87と同様にして、次の化合物（実施例88〜92）を得る。実施例88 ３−［２−（２−ヒドラゾノシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒド ロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：161−162℃（EtOAc-IPE） IR（ヌジョール）：1650，1580 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：(E)-(Z)混合物 1.48-2.54(7H,m)，2.77-3.16(1H,m)，5.62- 5.85(1H,m)，6.59-7.35(4H,m)，7.41-7.50(3H,m)，7.58-7.64(2H,m)，7.80-7.96 (1H,m)，8.40 and 8.51(1H,1:1.6，d,J=6.8Hz) (+)-APCI/MS：399（M++1）実施例89 ３−［２−（２−ヒドロキシイミノシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３− ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジ ン mp：238−240℃（EtOH-H2O） IR（ヌジョール）：1650，1580，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.19-1.40(1H,m)，1.58-2.30(6H,m)，3.03-3.23(1H,m)， 5.42-5.56(1H,m)，6.91(1H,d,J=9.6Hz)，7.10(1H,d,J=6.7Hz)，7.22(1H,d,J=9.6 Hz)，7.41-7.57(6H,m)，7.85(1H,d,J=8.8Hz)，8.76(1H,d,J=6.7Hz) (+)-APCI/MS：400（M++1） 元素分析：C23H21N5O2・0.2H2Oとして、 計算値：C 68.54，H 5.35，N 17.38 実測値：C 68.67，H 5.47，N 17.28実施例90 ３−［２−｛２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル｝−３−オキソ−２,３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン mp：85−87℃（Et2O） IR（ヌジョール）：1670，1635，1600 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.42-2.16(7H,m)，2.33-2.55(1H,m)，3.27(1H,dm,J=15.4Hz )，3.53(3H,s)，5.72(1H,dd,J=11.0，4.9Hz)，5.78(1H,d,J=9.6Hz)，6.89(1H,td ,J=7.0Hz，1.4Hz)，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.26(1H,dd,J=8.9，7.0Hz)，7.42-7.4 7(3H,m)，7.60-7.84(2H,m)，7.95(1H,d,J=8.9Hz)，8.52(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：414（M++1） 元素分析：C24H23N5O2・0.2H2Oとして、 計算値：C 69.11，H 5.65，N 16.79 実測値：C 69.28，H 5.80，N 16.53実施例91 ３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）シクロヘキシ ル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピ ラゾロ［１,５−ａ］ピリジン IR（フィルム）：1745，1660，1570 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.32(9H,s)，1.43-2.46(7H,m)，3.38(1H,dm,J=15.1Hz)，4. 37(2H,s)，5.71(1H,dd,J=11.0，4.8Hz)，6.75(1H,d,J=9.7Hz)，6.88(1H,t,J=6.9 Hz)，6.98(1H,d,J=9.7Hz)，7.31(1H,dd,J=8.9，6.9Hz)，7.41-7.48(3H,m)，7.60 -7.65(2H,m)，7.93(1H,d,J=8.9Hz)，8.51(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：514（M++1）実施例92 ３−［２−｛（２−ヒドロキシスルホニルオキシイミノ）シクロヘキシル｝− ３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン mp：230℃（CH2Cl2-MeOH) NMR（DMSO-d6,δ）：1.20-2.40(6H,m)，2.80-3.00(2H,m)，5.60(1H,dd,J=10.0 ，4.0Hz)，6.89(1H,d,J=9.6Hz)，7.00-7.20(2H,m)，7.36(1H,m)，7.40-7.55(3H, m)，7.55-7.70(2H,m)，7.93(1H,d,J=8.2Hz)，8.78(1H,d,J=6.1Hz) (+)-APCI/MS：480（M+1）実施例93 メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.39ｇ）のテトラヒドロフラン（ 30ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、カリウム第三級ブトキシ ド（437mg）を加える。混合物を０〜５℃で1.5時間撹拌後、これに、３−［２− （２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６ −イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（500mg）のテトラヒド ロフラン（10ml）溶液を加える。混合物を室温で４時間撹拌し、室温で一夜放置 する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタン（ 30ml）に溶解させる。ジクロロメタン溶液を食塩水（20ml）で洗い、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィーにより精製する。ジクロロメタンを溶離剤として、３−［２−（ ２−メチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６ −イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの無色結晶（186mg）を 得る。 mp：229−230℃（分解）（EtOH） IR（ヌジョール）：1660，1585，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.40-1.72(2H,m)，1.88-2.60(6H,m)，4.19(1H,s)， 4.82(1H,s)，5.58(1H,dm,J=Ca．10Hz)，6.80(1H,d,J=9.6Hz)，6.90(1H,t,J=7.0H z)，7.02(1H,d,J=9.6Hz)，7.30(1H,t,J=8.0Hz)，7.44-7.48(3H,m)，7.60-7.64(2 H,m)，7.97(1H,d,J=8.0Hz)，8.52(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：383（M++1） 元素分析：C24H22N4O・1/4H2Oとして、 計算値：C 74.49，H 5.86，N 14.48 実測値：C 74.54，H 5.73，N 14.23実施例94 ホスホノ酢酸トリエチル（374mg）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液に、５ ℃で、鉱油中60％水素化ナトリウム（67mg）を加える。５分後、これに、３−［ ２−（４−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン −６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（533mg）のテトラ ヒドロフラン（５ml）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）混合物溶液を加 える。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発さ せ、残留物を水（30ml）と酢酸エチル（40ml）とに分配する。酢酸エチル（40ml ）でさらに抽出し、抽出液を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）および食 塩水（30ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、得られ た結晶（0.74ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジク ロロメタン−酢酸エチル（10：１）混合物で溶出して、３−［２−（４−エトキ シカルボニルメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダ ジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの無色結晶（4 12mg）を得る。 mp：166−168℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1700，1650，1580 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.30(3H,t,J=7.2Hz)，1.44-1.70(1H,m)，1.85-2.15(4H,m) ，2.53-2.81(2H,m)，3.93(1H,d,J=13.3Hz)，4.17(2H,q,J=7.2Hz)，5.10-5.22(1H ,m)，5.76(1H,s)，6.78(1H,d,J=9.6Hz)， 6.93(1H,t,J=6.9Hz)，7.00(1H,d,J=9.6Hz)，7.33(1H,dd,J=9.0，6.9Hz)，7.44-7 .47(3H,m)，7.58-7.63(2H,m)，7.92(1H,d,J=9.0Hz)，8.54(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：455（M++1） 元素分析：C27H26N4O3として、 計算値：C 71.35，H 5.77，N 12.33 実測値：C 71.10，H 5.82，N 12.26実施例95 水素化ナトリウム（44.2ｇ、油中60％）のトルエン（5.6ｌ）懸濁液に、窒素 雰囲気下、０℃で、（ジエトキシホスホリル）酢酸第三級ブチル（278.3g）を注 意しながら加える。30分間撹拌後、反応混合物に、３−［２−（２−オキソシク ロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（282.7ｇ）を少量ずつ分割して加え、外 界温度でさらに68時間撹拌する。反応混合物を氷水（３ｌ）中に注ぎ、有機層を 分離する。水層を酢酸エチル（２ｌ）で再抽出する。有機層を合わせ、水（２ｌ ×３）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥す る。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（270−400メッシュ、７kg）クロマト グラフィーに付し、９％、17％および33％酢酸エチル−トルエンで順次溶出する 。もう一つの異性体を含有する画分を、同条件下（シリカゲル１ｋｇ）でさらに 精製する。所望生成物の各々を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、３−［ ２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロヘキセニル｝−３ −オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［ １,５−ａ］ピリジン（252.9ｇ）、３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニ ルメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロ ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（31.68 ｇ）および（Ｅ）−３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチレン）シ クロヘキシル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２− フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（16.08ｇ）をそれぞれ得る。 (1) ３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロヘキセ ニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン Rf：0.35（CH2Cl2：EtOAC = 10:1，2回） FT IR（KBr）：1727.9，1668.1，1635.3，1592.9，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.31(9H,s)，1.70-2.00(4H,m)，2.00-2.60(4H,m)，2.80-3. 00(2H,m)，6.77(1H,d,J=9.7Hz)，6.85-6.94(1H,m)，7.01(1H,d,J=9.7Hz)，7.25- 7.35(1H,m)，7.40-7.50(3H,m)，7.61-7.67(2H,m)，8.02(1H,d,J=8.9Hz)，8.51(1 H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：483（M++1） (2) ３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−２−シクロヘキセ ン−１−イル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２− フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン Rf：0.52（CH2Cl2：EtOAc = 10:1，2回） mp：145.5−147.0℃ FT IR（KBr）：1726.0，1668.1，1631.5，1592.9，1523.5 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.40(9H,s)，1.60-2.30(6H,m)，2.82(2H,ABq,J=15.6，15.5 Hz)，5.82(1H,br s)，6.06(1H,br s)，6.73(1H,d,J=9.7Hz)，6.85-6.94(1H,m)， 7.00(1H,d,J=9.7Hz)，7.20-7.65(6H,m)，8.07(1H,d,J=9.0Hz)，8.51(1H,d,J=6.9 Hz) (+)-APCI/MS：483（M++1） 元素分析：C29H30N4O3として、 計算値：C 72.18，H 6.27，N 11.61 実測値：C 72.13，H 6.51，N 11.58 (3) （Ｅ）−３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチレン）シクロヘ キシル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニ ルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン Rf：0.65（CH2Cl2：EtOAc = 10:1，2回） mp：110−116℃ FT IR（KBr）：1712.5，1666.2，1592.9，1531.2 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.42(9H,s)，1.45-2.50(7H,m)，4.00-4.15(1H,m)，5.05(1H ,s)，5.65(1H,dd,J=11.8，3.1Hz)，6.81(1H,d,J=9.6Hz)，6.86-6.95(1H,m)，7.0 3(1H,d,J=9.6Hz)，7.10-7.65(6H,m)，7.89(1H,d,J=8.9Hz)，8.53(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：483（M++1） 元素分析：C29H30N4O3・2/3トルエンとして、 計算値：C 74.33，H 6.55，N 10.30 実測値：C 74.26，H 6.49，N 10.58実施例96 水素化ナトリウム（820mg、油中60％）のテトラヒドロフラン（100ml）懸濁液 に、窒素雰囲気下、50℃で、（ジエトキシホスホリル）アセトニトリル（1.74ml ）を滴下する。20分間撹拌後、反応混合物に、３−［２−（２−オキソシクロヘ キシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニ ルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（６ｇ）を少量ずつに分割して加え、混合物 をさらに５時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、これに水（10ml）を注 意して加え、酢酸エチル（500ml）−ｎ−ヘキサン（150ml）混合物中に注ぐ。生 じた混合物を水（100ml×３）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で 順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付す。３％および５％酢酸エチル−ジクロロメタンで順次 溶出する。前者の画分は（Ｅ）異性体を含有しており、これをエタノールから再 結晶する（342mg）。後者の画分は（Ｚ）異性体を含有しており、これをジイソ プロピルエーテル−エタノール混合物から再結晶する（237mg）。（Ｅ）−異性体 （Ｅ）−３−［２−｛２−シアノメチレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−２ ,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン mp：174.0−175.0℃（CH2Cl2-n-ヘキサン） FT IR（KBr）：2215.8，1664.3，1591.0，1531.2 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.10-1.50(1H,m)，1.60-2.15(5H,m)，2.30-2.50(1H,m)， 2.80-3.00(1H,m)，4.97(1H,s)，5.40-5.60(1H,m)，6.96(1H,d,J=9.7Hz)，7.04-7 .12(1H,m)，7.21(1H,d,J=9.7Hz)，7.40-7.69(6H,m)，7.85(1H,d,J=8.9Hz)，8.83 (1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：408（M++1） 元素分析：C25H21N5Oとして、 計算値：C 73.69，H 5.19，N 17.19 実測値：C 73.65，H 5.31，N 17.08（Ｚ）−異性体 （Ｚ）−３−［２−｛２−シアノメチレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−２ ,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン mp：70.0−72.0℃ FT IR（KBr）：2235.0，1662.3，1591.0，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.50-2.20(6H,m)，3.18(2H,s)，5.50-5.65(1H,m)，6.18( 1H,br s)，6.98-7.12(2H,m)，7.39-7.65(6H,m)，7.88(1H,d,J=8.9Hz)，8.82(1H, d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：408（M++1）実施例97 実施例96と実質的に同様にして、（Ｅ）−３−［２−｛２−（４,４,６−トリ メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−オキサジン−２−イル）メチレンシク ロヘキシル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンおよび（Ｚ）−３−［２−｛２−（４,４ ,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−オキサジン−２−イル）メ チレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イ ル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 (1)（Ｅ）−異性体 mp：156.0−158.0℃（CH2Cl2-n-ヘキサン） FT IR（KBr）：1662.3，1589.1，1527.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.10(3H,s)，1.04(3H,s)，1.09(3H,d,J=7.1Hz)，1.0-1.8 (8H,m)，2.10-2.25(2H,m)，4.0-4.1(1H,m)，5.71(1H,s)，6.14(1H,m)，6.90(1H, d,J=9.6Hz)，7.01-7.08(1H,m)，7.18(1H,d,J=9.6Hz)，7.36-7.60(6H,m)，7.72(1 H,d,J=8.9Hz)，8.81(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：508（M++1） 元素分析：C31H33N5O2・1/3H2Oとして、 計算値：C 72.49，H 6.54，N 13.63 実測値：C 72.60，H 6.49，N 13.70 (2)（Ｚ）−異性体 FT IR（KBr）：1662.3，1591.0，1531.2 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.95(3H,s)，1.05(3H,s)，1.10-1.90(11H,m)，2.05-2.25 (2H,m)，4.0-4.1(1H,m)，5.70(1H,br s)，6.15-6.28(1H,m)，6.89(1H,d,J=9.6Hz )，7.00-7.08(1H,m)，7.16(1H,d,J=9.6Hz)，7.30-7.60(6H,m)，7.73(1H,d,J=8.8 Hz)，8.81(1H,d,J=6.8Hz) (+)-APCI/MS：508（M++1）実施例98 ２−（ジエトキシホスホリル）酢酸第三級ブチル（1.08ｇ）のトルエン（22ml ）溶液に、５℃で、カリウム第三級ブトキシド（480mg）および18−クラウン− ６（75.5mg）を加える。反応混合物を室温で15.5時間撹拌する。つぎに、それを 水（25ml）で洗う。水層を酢酸エチル（20ml）で抽出し、抽出液を合わせて、食 塩水（20ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ る。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。トルエン −酢酸エチル（10：１）混合物で溶出して、（Ｚ）−３−［２−｛２−（第三級 ブトキシカルボニルメチレン）シクロヘキシル｝−３−オキソ−２,３−ジヒド ロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（487 mg）を得る。 mp：171−172℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1705，1660，1635，1595，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.42(9H,s)，1.53-1.93(4H,m)，2.23-2.46(3H,m)，2.67-2. 91(1H,m)，5.85(1H,s)，6.43(1H,t,J=4.2Hz)，6.79(1H,d,J=9.6Hz)，6.88(1H,td ,J=7.0，1.3Hz)，7.02(1H,d,J=9.6Hz)，7.26(1H,dd,J=9.0，7.0Hz)，7.41-7.45( 3H,m)，7.57-7.63(2H,m)，7.81(1H,d,J=9.0Hz)，8.51(1H,d,J=7.0Hz) 元素分析：C29H30N4O3として、 計算値：C 72.18，H 6.27，N 11.61 実測値：C 71.93，H 6.51，N 11.59実施例99 ３−アセチル−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（２.５ｇ）、グ リオキシル酸１水和物（５ｇ）および１,２−ジメトキシエタン（125ml）からな る混合物を、５時間還流下に加熱する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エ チルと水とに分配する。有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を蒸発させる。残留物に、28％アンモニア水（10ml）およびフェニルヒ ドラジン塩酸塩（1.92ｇ）を加える。混合物を６時間還流下に加熱する。室温ま で冷却後、混合物を水と酢酸エチルとに分配する。有機層を水で洗い、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーにより精製する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（10 ：１）混合物を用いて、３−（２−フェニル−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの黄色結 晶（250mg）を得る。 mp：170℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1640，1600，1585 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：6.80-6.99(4H,m)，7.17-7.25(4H,m)，7.33-7.43(5H,m)，7. 77-7.82(2H,m)，8.54(1H,d,J=7.0Hz) 実施例99と同様にして、次の化合物（実施例100および101）を得る。実施例100 ３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダ ジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：158℃（Et2O） IR（ヌジョール）：1630，1615，1600，1580，1530 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.75(3H,s)，6.77-6.94(3H,m)，6.91(1H,d,J=9.1Hz)，7.22 (1H,t,J=6.8Hz)，7.33-7.43(6H,m)，7.77-7.82(2H,m)，8.54(1H,d,J=7.0Hz)実施例101 ３−［２−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダ ジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン mp：163℃（n-ヘキサン-EtOAc） IR（ヌジョール）：1620，1595 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：3.92(3H,s)，6.83-7.19(4H,m)，7.19-7.26(1H,m)，7.42-7. 56(5H,m)，7.68-7.72(3H,m)，8.15(1H,d,J=9.0Hz)，8.47(1H,d,J=7.0Hz)実施例102 塩化オキサリル（160μl）のジクロロメタン（10ml）溶液に、ジメチルスルホ キシド（210μl）、３−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン（366mg）のジクロロメタン（10ml）溶液およびトリエチルアミン（6 63μl）を、窒素雰囲気下、-70℃で、順次加える。反応混合物を外界温度まで昇 温するにまかせ、酢酸エチル（100ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（50ml×２）、 食塩水（50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および食塩水（50ml× ２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリ カゲルクロマトグラフィーに付す。30％および50％酢酸エチル−ジクロロメタン で順次溶出する。所望生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた固体 をエタノールから再結晶して、３−［２−（３−オキソシクロヘキシル）−３− オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１, ５−ａ］ピリジン（310mg）を得る。 mp：126−127℃ FT IR（KBr）：1712.5，1660.4，1633.4，1591.0，1531.2 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.70-2.60(6H,m)，2.65-2.80(1H,m)，2.90-3.03(1H,m)，5. 40-5.50(1H,m)，6.81(1H,d,J=9.6Hz)，6.96(1H,t,J=6.7Hz)，7.05(1H,d,J=9.6Hz )，7.30-7.65(6H,m)，7.86(1H,d,J=8.9Hz)，8.60(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：385（M++1） 元素分析：C23H20N4O2・0.5H2Oとして、 計算値：C 70.21，H 5.38，N 14.24 実測値：C 70.58，H 5.51，N 13.90実施例103 ３−［２−（４,４−エチレンジオキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリ ジン（0.68ｇ）、１Ｎ塩酸（５ml）およびジオキサン（10ml）からなる混合物を 、室温で１時間撹拌し、50℃に２時間加熱する。反応混合物を水50ml中に注ぎ、 混合物を酢酸エチル（20ml×２）で抽出する。合わせた抽出液を飽和重炭酸ナト リウム水溶液（30ml）および食塩水（30ml）で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで 乾燥する。溶媒を蒸発させて、３−［２−（４−オキソシクロヘキシル）−３− オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１, ５−ａ］ピリジンの黄色結晶（610mg）を得る。 mp：138−140℃（EtOAc） IR（ヌジョール）：1700，1650，1580，1515 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.85(1H,m)，2.05-2.44(5H,m)，2.72(1H,dd,J=14.3，5.0Hz )，2.97(1H,dd,J=14.3，10.6Hz)，5.38-5.50(1H,m)，6.80(1H,d,J=9.6Hz)，6.97 (1H,t,J=7.0Hz)，7.05(1H,d,J=9.6Hz)，7.34(1H,t,J=8.0Hz)，7.44-7.48(3H,m) ，7.57-7.62(2H.m)，7.85(1H,d,J=8.0Hz)，8.54(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：385（M++1）実施例104 ３−［２−｛３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル｝− ３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ ［１,５−ａ］ピリジン（570mg）と70％テトラブチルアンモニウムフルオライド 水溶液（4.3ｇ）とのテトラヒドロフラン（10ml）溶液を、室温で一夜撹拌する 。反応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（50ml×４）および飽和塩化 ナトリウム水溶液（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒 を蒸発させ、残留物をシリカゲル（40ml）クロマトグラフィーに付す。30％、50 ％酢酸エチル−ジクロロメタンおよび酢酸エチルで順次溶出する。所望生成物含 有画分を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して、３−［２−（３ −ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６ −イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（430mg）を得る。 mp：117−118℃ FT IR（KBr）：3380.0，1658.5，1587.1，1531.2 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.20-2.40(8H,m)，3.80-4.00(1H,m)，5.00-5.20(1H,m)，6. 79(1H,d,J=9.6Hz)，6.90-7.00(1H,m)，7.02(1H,d,J=9.6Hz)，7.30-7.40(1H,m)， 7.40-7.50(3H,m)，7.55-7.70(2H,m)，7.95(1H,d,J=8.9Hz)，8.57(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：387（M++1） 元素分析：C23H22N4O2・3/4H2Oとして、 計算値：C 69.07，H 5.92，N 14.01 実測値：C 68.98，H 6.02，N 13.61実施例105 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（2.07ｇ）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液に、窒素雰囲気下、-10 ℃で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液、 9.72ml）を10分間にわたって滴下する。反応混合物を室温で5.5時間撹拌する。 つぎに、混合物を氷浴中で10℃まで冷却し、１Ｎ塩酸で処理する。有機層を分離 し、水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム 水溶液、水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒 を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：MeOH ＝10：１）により精製して、３−［２−｛２−（２−ヒドロキシエチル）−１− シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］− ２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの無色結晶（1.14ｇ）を得る。 mp：198−199℃（含水EtOH） IR（ヌジョール）：3375，1650，1630，1585，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.66-1.97(4H,m)，2.01-2.24(2H,m)，2.33-2.47(4H,m)，3. 23(1H,t,J=5.4Hz)，3.63-3.83(2H,m)，6.85(1H,d,J=9.7Hz)，6.92(1H,t,J=6.9Hz )，7.08(1H,d,J=9.7Hz)，7.32(1H,dd,J=8.9，6.9Hz)，7.45-7.50(3H,m)，7.60-7 .65(2H,m)，7.91(1H,d,J=8.9Hz)，8.53(1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C25H24N4O2・0.2H2Oとして、 計算値：C 72.16，H 5.91，N 13.46 実測値：C 72.11，H 5.90，N 13.48実施例106 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン（２ｇ）のジクロロメタン（20ml）溶液に、２，２−ジメチル−１,３ −ジオキサン−４,６−ジオン（750mg）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（1.1ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（720mg）を、０℃で順次加え る。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、一夜撹拌する。濾過して沈殿 を除去し、濾液を１Ｎ塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発さ せ、残留物を酢酸（15ml）−水（15ml）混合物に溶解させ、10時間還流下に加熱 する。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で抽出し、有機層を分離し、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で中和する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（50ml）および食塩水（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥す る。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（100g）クロマトグラフィーに付し、 33％、50％、80％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルで順次溶出して、 ３−［２−｛２−（２−オキソプロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキ ソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５− ａ］ピリジン（0.5ｇ）を得る。 FT IR（KBr）：1712.5，1666.2，1633.4，1592.9，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.70-2.00(4H,m)，2.08(3H,s)，2.20-2.60(4H,m)，3.04(2H ,s)，6.79(1H,d,J=9.7Hz)，6.88-6.96(1H,m)，7.04(1H,d,J=9.7Hz)，7.28-7.37( 1H,m)，7.45-7.47(3H,m)，7.60-7.70(2H,m)，7.93(1H,d,J=8.9Hz)，8.52(1H,d,J =6.9Hz) (+)-APCI/MS：425（M++1）実施例107 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（20.5ｇ、1.0モルヘキサン溶液） のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に、窒素雰囲気下、-70℃で、酢酸エチル（2 .05ml）を滴下する。１時間撹拌後、反応混合物に、３−［２−（２−オキソシ クロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２− フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（3.85ｇ）のテトラヒドロフラン（40m l）溶液を注意して加え、反応混合物を-70℃でさらに１時間撹拌する。反応混合 物を室温まで昇温するにまかせ、６Ｎ塩酸（20ml）および食塩水（50ml） を順次加える。生じた溶液を酢酸エチル（400ml）中に注ぎ、有機層を分離し、 食塩水（50ml）で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残 留物をシリカゲル（250ml）クロマトグラフィーに付し、40％酢酸エチル−ｎ− ヘキサンで溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物を ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合物から再結晶して、シス−３−［２−（２− エトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２ ,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン（3.0ｇ）を得る。 mp：181.0−182.0℃ FT IR（KBr）：1708.6，1666.2，1592.9，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.11(3H,t,J=7.1Hz)，1.30-1.95(7H,m)，2.20-2.45(1H,m )，2.41(2H,s)，3.85-4.10(2H,m)，4.63(1H,br s)，4.85-5.05(1H,m)，6.88(1H, d,J=9.6Hz)，7.04-7.12(2H,m)，7.40-7.70(6H,m)，8.08(1H,d,J=8.9Hz)，8.84(1 H,d,J=6.9Hz)実施例108 ３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（384mg） およびトシルメチルイソシアニド（430mg）の１,２−ジメトキシエタン（４ml） 溶液に、０℃で、カリウム第三級ブトキシド（448mg）の１,２−ジメトキシエタ ン−第三級ブタノール混合物（１：１、２ml）中溶液を滴下する。反応混合物を ０℃で１時間、室温で30分間撹拌する。つぎに、それを水と酢酸エチルとに分配 する。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸 発させる。粗製物をジエチルエーテルから結晶化して、３−［２−（２−シアノ シクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２ −フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンの黄色結晶（0.12ｇ）を得る。 mp：214℃ IR（ヌジョール）：2125，1660，1655，1625，1585，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.80-2.00(4H,m)，2.30-2.50(4H,m)，5.10(1H,m)，5.74 (1H,m)，6.68(1H,d,J=9.7Hz)，6.70(1H,t,J=6.9Hz)，7.02(1H,d,J=9.7Hz)，7.24 -7.28(1H,m)，7.40-7.70(3H,m)，7.70-7.90(2H,m)，8.20(1H,d,J=8.9Hz)，8.56( 1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：396（M++1）実施例109 ３−［２−（２−シアノシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（130mg） と濃硫酸（1.5ml）との混合物を、室温で45分間撹拌する。つぎに、混合物を氷 浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、混合物のpHを2.0とす る。混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合物で抽出する。有機抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をジエチルエ ーテルから結晶化させて、３−［２−（２−カルボキシシクロヘキシル）−３− オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１, ５−ａ］ピリジンの無色結晶（0.10ｇ）を得る。 mp：164℃ IR（ヌジョール）：1690，1650，1630，1580，1520 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.30-2.60(8H,m)，5.15(1H,m)，5.60(1H,m)，6.52(1H,d,J= 9.7Hz)，6.90-7.10(2H,m)，7.20-7.90(6H,m)，8.35(1H,d,J=8.9Hz)，8.60(1H,d, J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：415（M++1）実施例110 ３−［２−（２−カルバモイルメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン（2.15ｇ）とピリジン（2.1ml）とのジクロロメタン（25ml）溶液に 、窒素雰囲気下、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（1.1ml）を滴下する。反応混 合物を室温まで昇温するにまかせ、３時間撹拌する。生じた混合物を酢酸エチル （500ml）中に注ぎ、水（100ml×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml× ２）、１Ｎ塩酸（50ml×２）、食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（50ml×２）および食塩水（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（200ml）クロマトグラフ ィーに付す。３％および５％酢酸エチル−ジクロロメタンで順次溶出する。所望 生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘキ サン混合物から再結晶して、３−［２−（２−シアノメチル−１−シクロヘキセ ニル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（1.28g）を得る。 mp：74.0−76.0℃ FT IR（KBr）：2250.5，1733.7，1670.1，1633.4，1594.8，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.60-1.85(4H,m)，2.05-2.40(4H,m)，3.26(2H,s)，6.94( 1H,d,J=9.7Hz)，7.04-7.17(2H,m)，7.38-7.69(6H,m)，7.87(1H,d,J=8.9Hz)，8.8 3(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：408（M++1） 元素分析：C25H21N5O1・1/2H2Oとして、 計算値：C 72.10，H 5.32，N 16.82 実測値：C 72.03，H 5.13，N 16.54実施例111 ３−［２−（２−シアノメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−２, ３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン（１ｇ）、アジ化ナトリウム（480mg）および塩化アンモニウム（200mg） の１−メチル−２−ピロリドン（10ml）中混合物を、撹拌下140〜150℃に６時間 加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、１Ｎ塩酸でpH1.0に調整 する。生じた溶液を酢酸エチル（100ml）で３回抽出する。有機層を合わせ、食 塩水（50ml×２）て洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留 物を２％、３％、５％、10％メタノール−ジクロロメタンで順次溶出する。所望 生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルから再結晶して 、３−［２−｛２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチレンシクロヘキシル ｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピ ラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（85mg）を得る。 mp：129−131℃ FT IR（KBr）：1654.6，1585，1529.3 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.50-2.20(6H,m)，5.51(1H,br s)，5.96(1H,s)，6.83(1H ,d,J=9.7Hz)，7.01-7.11(2H,m)，7.39-7.70(6H,m)，7.90(1H,d,J=8.9Hz)，8.82( 1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：451（M++1）実施例112 ３−［２−｛２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘ キセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェ ニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（500mg）とピリジン（123μl）とのジクロ ロメタン（10ml）溶液に、室温で、塩化アセチル（79μl）を加え、30分間撹拌 する。反応混合物をジクロロメタン（80ml）と食塩水（30ml）との混合物中に注 ぎ、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物を シリカゲル（40ml）クロマトグラフィーに付す。５％メタノール−ジクロロメタ ンで溶出する。所望生成物含有画分を集め、減圧下で溶媒を除去して、３−［２ −｛２−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロ ヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ ェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（0.49ｇ）を得る。 FT IR（KBr）：1662.3，1635.3，1591.0，1527.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.60-2.60(8H,m)，2.03(3H,s)，3.00-3.70(8H,m)，6.78(1H ,d,J=9.7Hz)，6.90-7.00(1H,m)，7.07(1H,d,J=9.7Hz)，7.25-7.70(6H,m)，7.90- 8.10(1H,m)，8.54(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：537（M++1）実施例113 ３−［２−｛２−（４−トリフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル ）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン −６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（4.2ｇ）、蟻酸 （10ml）および濃塩酸（1.43ml）からなる混合物を、室温で２時間撹拌する。反 応混合物を酢酸エチル（200ml）と水（100ml）との混合物中に注ぐ。水層を分離 し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整し、ジクロロメタン（300mlお よび150ml）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒 を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５％および10％メ タノール−ジクロロメタンで溶出する。所望生成物含有画分を集め、溶媒を減圧 下で除去し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、３−［２−｛２−（ピ ペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン（2.2ｇ）を得る。 mp：208.5−209.0℃ FT IR（KBr）：1662.3，1637.3，1587.1，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：1.70-2.00(4H,m)，2.20-2.60(4H,m)，2.70-2.80(4H,m)，3. 10(2H,s)，3.30-3.70(4H,m)，6.77(1H,d,J=9.7Hz)，6.89-6.96(1H,m)，7.04(1H, d,J=9.7Hz)，7.30-7.40(1H,m)，7.45-7.70(5H,m)，8.00(1H,d,J=8.9Hz)，8.52(1 H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：495（M++1）実施例114 ３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−３−イ ル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピ ラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（500mg）のジクロロメタン（10ml）溶液に、室温 でトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、２時間撹拌する。トルエン共沸により溶媒 を蒸発させて除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５％およ び10％メタノール−ジクロロメタンで順次溶出する。所望生成物含有画分を集め 、減圧下で濃縮し、残留物をメタノールに溶解させて、アンバーライトIRA−910 （10ml）に通し、メタノールで溶出する。減圧下で溶媒を除去して、３−［２− （４−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジ ン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（0.3ｇ） を得る。 FT IR（KBr）：1724.0，1660.4，1589.1，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.60-2.70(2H,m)，2.99-3.14(1H,m)，3.48-3.80(3H,m)，5. 71(1H,dd,J=6.6，10.9Hz)，6.80(1H,d,J=9.6Hz)，6.90(1H,t,J=6.9Hz)，7.04(1H ,d,J=9.6Hz)，7.24-7.33(1H,m)，7.40-7.50(3H,m)，7.60-7.65(2H,m)，7.87(1H, d,J=8.9Hz)，8.52(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：386（M++1）実施例115 実施例114と実質的に同様にして、３−［２−（３−オキソピペリジン−４− イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニル ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 FT IR（KBr）：1729.8，1664.3，1635.3，1591.0，1529.3 cm-1 NMR（CDCl3,δ）：2.00-3.80(6H,m)，5.80-5.95(1H,m)，6.80(1H,d,J=9.6Hz) ，6.89(1H,t,J=6.9Hz)，7.05(1H,d,J=9.6Hz)，7.26-7.65(6H,m)，7.88(1H,d,J=8 .9Hz)，8.51(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：386（M++1）実施例116 ３−［２−（２−オキソピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒ ドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン（7 40mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、０℃で、鉱油中60％水 素化ナトリウム（120mg）を加える。混合物を30分間撹拌後、これに２−ブロモ 酢酸エチル（0.22ml）を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌したのち、これ を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（CHCl3−CHCl3：MeOH（30：１））により精製して、３−［２−（１ −エトキシカルボニルメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−オキソ −２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ ］ピリジン（0.7g）（黄色油状物）を得る。 NMR（CDCl3,δ）：1.29(3H,t,J=7.1Hz)，2.30-2.90(2H,m)，3.50-3.80(2H,m) ，4.04(1H,d,J=17.5Hz)，4.22(2H,q,J=7.1Hz)，4.36(1H,d,J=17.5Hz)，5.93(1H, t,J=9.2Hz)，6.77(1H,d,J=9.7Hz)，6.90(1H,t,J=7.0Hz)，7.00(1H,d,J=9.7Hz)， 7.26-7.34(1H,m)，7.44-7.48(3H,m)，7.59-7.64(2H,m)，8.03(1H,d,J=9.0Hz)，8 .50(1H,d,J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：458（M++1）実施例117 実施例116および38と同様にして、３−［２−（１−カルボキシメチル−２− オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６ −イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 mp：145-150℃（Et2O） IR（ヌジョール）：１730，1715，1690，1575，1525 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.90-2.30(4H,m)，3.20-3.40(2H,m)，3.90-4.39(2H,m)， 5.50-5.78(1H,m)，6.80-7.20(3H,m)，7.40-7.70(6H,m)，7.80-8.10(2H,m)，8.81 (1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：444（M++1）実施例118 実施例２と同様にして、３−［２−（１−メトキシカルボニルメトキシ−５− オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−ナフチル）−３−オキソ−２,３−ジ ヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン を得る。 mp：175−176℃（AcOEt） IR（ヌジョール）：1740，1700，1665，1630，1595，1525 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.28-2.64(1H,m)，2.74-3.21(2H,m)，3.52(1H,d,J=16.4H z)，4.74(2H,s)，6.05(1H,dd,J=4.7，13.3Hz)，6.81(1H,d,J=7.2Hz)，7.85(1H,d d,J=1.3，7.8Hz)，6.96(1H,d,J=7.5Hz)，7.05(1H,d,J=7.2Hz)，7.16-7.36(2H,m) ，7.44-7.48(3H,m)，7.61-7.66(2H,m)，7.77-7.85(2H,m)，8.48(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：521（M++1） 元素分析：C30H24N4O5・1/2H2Oとして、 計算値：C 68.05，H 4.76，N 10.58 実測値：C 68.45，H 4.59，N 10.57実施例119 実施例38と同様にして、３−［２−（１−カルボキシメトキシ−５−オキソ− ５,６,７,８−テトラヒドロ−６−ナフチル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得る。 mp：225−227℃（EtOH-CH2Cl2） IR（ヌジョール）：1740，1695，1635，1560，1530 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.40-3.55(4H,m)，4.81(2H,s)，5.94(1H,dd,J=3.5，13Hz )，6.97(1H,d,J=9.7Hz)，7.04(1H,dt,J=1.3，8.4Hz)，7.17(1H,d,J=9.7Hz)，7.2 3(1H,s)，7.32-7.59(8H,m)，7.78(1H,d,J=8.9Hz)，8.80(1H,d,J=6.9Hz) (+)-APCI/MS：507（M++1） 元素分析：C29H22N4O5・1/2H2Oとして、 計算値：C 67.57，H 4.50，N 10.87 実測値：C 67.81，H 4.76，N 10.62
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ ＡＢＱ ＡＢＱ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＪ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＭ ＡＤＭ 31/535 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＤＰ 31/54 ＡＣＬ 9454−4Ｃ 31/54 ＡＣＬ 31/55 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＢＮ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＦＩ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＲＵ，ＵＳ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 で示されるピラゾロピリジン化合物およびその医薬として許容しうる塩。 式中、 Ｒ1はアリールであり、 Ｒ2は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル ；１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アリ ールとアシルとで置換された低級アルキル；１個以上の適当な置換基を有してい てもよいアリール；１〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有 していてもよい飽和３〜８員複素単環基；１〜４個の窒素原子を含有し、１個以 上の適当な置換基を有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基；１〜４個の酸 素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい飽和３〜８員複素 単環基；または、１〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有し ていてもよい飽和縮合複素環基である。 ２．請求の範囲第１項の化合物であって、 Ｒ1がフェニルであり、 Ｒ2が、オキソ、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ、アシルオキシ、ト リ（低級）アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシル、低級 アルキル、低級アルキリデン、アシル（低級）アルキル、アシル（低級）アルキ リデン、シアノ、シアノ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキリデン、１〜 ４個の窒素原子を含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい不飽和３ 〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、１〜２個の酸素原子と１〜３ 個の窒素原子とを含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい不飽和３ 〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、ヒドロキシイミノ、低級アル コキシイミノ、アシル（低級）アルコキシイミノおよびアシルオキシイミノから なる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級） アルキル；または、オキソ、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ、アシルオ キシ、トリ（低級）アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシ ル、低級アルキル、低級アルキリデン、アシル（低級）アルキル、アシル（低級 ）アルキリデン、シアノ、シアノ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキリデ ン、１〜４個の窒素原子を含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい 不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、１〜２個の酸素原子 と１〜３個の窒素原子とを含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい 不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、ヒドロキシイミノ、 低級アルコキシイミノ、アシル（低級）アルコキシイミノおよびアシルオキシイ ミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ （低級）アルケニルである化合物。 ３． 請求の範囲第２項の化合物であって、 Ｒ2が、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ、保 護されたカルボキシ、低級アルキル、低級アルキリデン、カルボキシ（低級）ア ルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキリ デン、保護されたカルボキシ（低級）アルキリデン、シアノ、シアノ（低級）ア ルキル、シアノ（低級）アルキリデン、１〜４個の低級アルキルを有していても よいジヒドロオキサジニル（低級）アルキリデン、１〜４個の低級アルキルを有 していてもよいテトラゾリル（低級）アルキリデン、ヒドロキシイミノ、低級ア ルコキシイミノ、カルボキシ（低級）アルコキシイミノ、保護されたカルボキシ （低級）アルコキシイミノおよびヒドロキシスルホニルオキシイミノからなる群 から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキ ル；または、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイル（低級）アルキ ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキルおよ びシアノ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有 していてもよいシクロ（低級）アルケニルである化合物。 ４．請求の範囲第３項の化合物であって、 Ｒ2が、オキソ、カルボキシおよび保護されたカルボキシからなる群から選ば れた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキルである 化合物。 ５．請求の範囲第４項の化合物であって、 ３−［２−（４−カルボキシ−２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２ ,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジン、 ３−［２−（５−カルボキシ−２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２ ,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピ リジンまたは ３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピ リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンである化 合物。 ６．請求の範囲第３項の化合物であって、 Ｒ2が、カルボキシ（低級）アルキル、カルバモイル（低級）アルキル、Ｎ− 低級アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルカル バモイル（低級）アルキル、Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低 級）アルキル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイ ル（低級）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）ア ルキル、式 原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素 原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基または１〜２個の硫黄原子と１〜３個 の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基であり、それらの各々は、低級 アルキル、低級アルカノイル、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）ア ルキルおよび低級アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換 基を有していてもよい］の基からなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を 有していてもよいシクロ（低級）アルケニルである化合物。 ７．請求の範囲第６項の化合物であって、 Ｒ2がカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ低級アルケニルである化合 物。 ８．請求の範囲第７項の化合物であって、 ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン、 ３−［２−｛２−（２−カルボキシエチル）−１−シクロヘキセニル｝−３− オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１, ５−ａ］ピリジンまたは ３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ− ２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジンである化合物。 ９．請求の範囲第６項の化合物であって、 Ｒ2が、Ｎ−カルボキシ低級アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する シクロ（低級）アルケニル、または式 ［ここに、Ａ1は低級アルキルであり、式 の基は、１〜３個の低級アルキルアミノを有していてもよいピペリジノまたは１ 〜３個の低級アルキル、低級アルカノイルまたはトリフェニル（低級）アルキル を有していてもよい１−ピペラジニルである］の基を有するシクロ（低級）アル ケニルである化合物。 10．1)式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りである）の化合物またはその塩を、式 Ｒ2−Ｘ （ここに、Ｒ2は上に定義した通りであり、Ｘは酸残基である）の化合物または その塩と反応させるか、 2)式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 （低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、オキソを有す るシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１ 〜４個の窒素原子を含有し、オキソを有する飽和３〜８員複素単環基；１個以上 の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有し、オキソを有 する不飽和３〜８員複素単環基；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、 １〜４個の酸素原子を含有し、オキソを有する飽和３〜８員複素単環基；または 、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有し、 オキソを有する飽和縮合複素環基である）の化合物またはその塩を還元反応に付 して、式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 クロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、ヒドロキ シを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していても よく、１〜４個の窒素原子を含有し、ヒドロキシを有する飽和３〜８員複素単環 基；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有し 、ヒドロキシを有する不飽和３〜８員複素単環基；１個以上の適当な置換基を有 していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有し、ヒドロキシを有する飽和３〜８ 員複素単環基；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個 の酸素原子を含有し、ヒドロキシを有する飽和縮合複素環基である）の化合物ま たはその塩を生成させるか、 3)式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りである）の化合物またはその塩を、式 の化合物（ここに、式 の化合物は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいエポキシを有するシク ロ（低級）アルカン；１個以上の適当な置換基を有していてもよいエポキシを有 するシクロ（低級）アルケン；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１ 〜４個の窒素原子を含有し、エポキシを有する飽和３〜８員複素単環式化合物； １個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有し、エ ポキシを有する不飽和３〜８員複素単環式化合物；１個以上の適当な置換基を有 していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有し、エポキシを有する飽和３〜８員 複素単環式化合物；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜 ４個の酸素原子を含有し、エポキシを有する飽和縮合複素環式化合物である）と 反応させて、式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 ロ(低級)アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシを有 するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、 １〜４個の窒素原子を含有し、ヒドロキシを有する飽和３〜８員複素単環基；１ 個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有し、ヒド ロキシを有する不飽和３〜８員複素単環基；１個以上の適当な置換基を有してい てもよく、１〜４個の酸素原子を含有し、ヒドロキシを有する飽和３〜８員複素 単環基；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素 原子を含有し、ヒドロキシを有する飽和縮合複素環基である）の化合物またはそ の塩を生成させるか、 4)式 塩を、酸化反応に付して、式 塩を生成させるか、 5)式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 （低級）アルキル；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよい、オキ ソを有するシクロ（低級）アルケニルである）の化合物またはその塩を、ウィッ ティヒ型反応に付して、式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していもよい、アシ ル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置 換基を有していてもよい、シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級） アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、複素環（低級）アルキ リデンを有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していて もよい、低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当 な置換基を有していてもよい、アシル（低級）アルキルを有するシクロ（低級） アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、アシル（低級）アル キリデンを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有して いてもよい、シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニルで ある）の化合物またはその塩を生成させるか、 6)式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 を有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい 、保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル；保 護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル、１ 個以上の適当な置換基を有していてもよい、Ｎ−保護されたカルボキシ（低級） アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル；１個 以上の適当な置換基を有していてもよい、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカ ルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級 ）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、保護されたカルボキ シ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当 な置換基を有していてもよい、保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）ア ルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、保護されたカルボキシ （低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基 を有していてもよい、保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシク ロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、Ｎ−保護 されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシク ロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、Ｎ−低級 アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）ア ルキルを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有してい てもよい、保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシク ロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個 の窒素原子を含有し、保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する飽和３〜 ８員複素単環基；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素 原子を含有し、保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する不飽和３〜８員 複素単環基；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子 を含有し、保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する飽和３〜８員複素単 環基；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原 子を含有し、保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する飽和縮合複素環基 である）の化合物またはその塩を、カルボキシ保護基脱離反応に付して、式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 クロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、カルボキ シ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基 を有していてもよい、カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級） アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、Ｎ−カルボキシ（低級 ）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル；１ 個以上の適当な置換基を有していてもよい、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ （低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキ ル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、カルボキシ（低級）アルコキ シイミノを有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有してい てもよい、カルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置 換基を有していてもよい、カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低 級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、カルボキシ（低 級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基 を有していてもよい、Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）ア ルキルを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有してい てもよい、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（ 低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を 有していてもよい、カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級 ）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原 子を含有し、カルボキシ（低級）アルキルを有する飽和３〜８員複素単環基；１ 個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有し、カル ボキシ（低級）アルキルを有する不飽和３〜８員複素単環基；１個以上の適当な 置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有し、カルボキシ（低級） アルキルを有する飽和３〜８員複素単環基；または、１個以上の適当な置換基を 有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有し、カルボキシ（低級）アルキル を有する飽和縮合複素環基である）の化合物またはその塩を生成させるか、 7)式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りである）の化合物またはその塩を環化反応に 付して、式 （ここに、Ｒ1およびＲ2は各々上に定義した通りである）の化合物またはその塩 を生成させるか、 8)式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 ルキルを有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していて もよい、カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル；１ 個以上の適当な置換基を有していてもよい、カルボキシ（低級）アルキルを有す るシクロ（低級）アルケニル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、カ ルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニルである）の化 合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を、アミ ド化反応に付して、式 （ここに、Ｒ1は上に定義した通りであり、 キシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換 基を有していてもよい、アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有す るシクロ（低級）アルキル；１個以上の適当な置換基を有していてもよい、アミ ド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル；１ 個以上の適当な置換基を有していてもよい、アミド化されたカルボキシ（低級） アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニルである）の化合物またはその塩 を生成させることを特徴とする請求の範囲第１項のピラゾロピリジン化合物また はその塩の製造法。 11．有効成分として請求の範囲第１項の化合物またはその医薬として許容しう る塩を、製薬上許容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する医薬組成 物。 12．請求の範囲第１項の化合物またはその医薬として許容しうる塩の医薬の製 造のための使用。 13．医薬として使用するための請求の範囲第１項の化合物またはその医薬とし て許容しうる塩。 14．請求の範囲第１項の化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまた は動物に投与することを特徴とする、うつ病、痴呆、不安、疼痛、脳血管性疾患 、心不全、高血圧、循環不全、蘇生後収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的機能 不全、心血行動態不全、SIRS(systemic inflammatory response syndrome)、多 臓器不全、腎不全、腎毒性、ネフローゼ症候群、腎炎、浮腫、肥満症、気管支喘 息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、 メニエール症候群、貧血、心筋梗塞、血栓症、閉塞栓症、閉塞性動脈硬化症、血 栓性静脈炎、脳梗塞、一過性虚血性発作または狭心症の予防および／または治療 方法。
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