JPH09507487A

JPH09507487A - 選ばれた性質を有するアミンイミドおよびオキサゾロンをベースとした分子の系統的モジュール製造

Info

Publication number: JPH09507487A
Application number: JP7518446A
Authority: JP
Inventors: シー．ジュニアホーガン，ジョセフ
Original assignee: アーキュール，インコーポレーテッド
Priority date: 1994-01-05
Filing date: 1994-01-05
Publication date: 1997-07-29
Also published as: WO1995018972A1; EP0740791A4; AU704183B2; CA2180526A1; AU6022194A; EP0740791A1

Abstract

(57)【要約】少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有する第１の化合物と、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化合物との反応から、少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モジュールを形成し、その際、第１および第２の反応性基は付加反応によって結合するものであり；該基本モジュールを製造するにあたって、該化合物の構造多様性要素の少なくとも１つを変えることにより分子の第１アレイを作製し；そして該アレイをスクリーニングして特定の用途のための第１の適当な化合物を同定する；ことを含んでなる特定の用途のための選ばれた性質をもつ化合物を得る方法。基本モジュールはオキサゾロン−およびアミンイミド−誘導分子から形成されることが好ましい。所望により、この方法は、第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾された構造多様性要素を有する基本モジュールの形成により分子の第２アレイを作製し；そして該第２アレイをスクリーニングして特定の用途のための第２の適当な化合物を同定する；ことにより繰り返し行うことができる。第２アレイを作製してスクリーニングする工程は、特定の用途に最も適した化合物を得るのに必要なだけ繰り返すことができる。

Description

【発明の詳細な説明】選ばれた性質を有するアミンイミドおよびオキサゾロンをベースとした分子の系統的モジュール製造１．発明の分野本発明は、特定の用途にふさわしい所定の性質を有する、アミンイミドおよびオキサゾロンから誘導された合成有機分子のモジュール開発方法に関する。この方法は、１）選ばれた組の置換基を含むアミンイミド形成分子、オキサゾロン、オキサゾロン形成分子および／またはオキサゾロン誘導分子のモジュールから生成されるアレイ(array)を合成すること（上記の置換基は構造多様性、および／または選ばれた組の異なる構造部分を有する分子のアレイを作製するための該モジュールと他の適当な反応性基との反応を提供する）、２）目標とする用途で所望される諸性質についてこれらの分子をスクリーニングすること、を包含する。この方法を繰り返し適用することにより、特定の用途にとって最もバランスのとれた諸性質を有する分子の製造が可能である。２．発明の背景新たな分子の探索は伝統的に２つの広い分野に集中しており、すなわち、命にかかわる病気の治療用薬剤として使用される生物活性分子の分野と、商業的用途、特に先端技術用途、において用いられる新材料の分野である。両分野で新分子を見つけ出すために用いられる戦略は２つの基本的な操作、つまり（ｉ）化学合成により製造されたまたは天然源から単離された、候補分子の多かれ少なかれ無作為な選択、および（ii）対象となる１以上の性質についての候補分子の試験、を伴うものであった。この探索のサイクルは、望ましい性質をもつ分子である「リード分子」が確認されるまで無限に繰り返される。この「リード分子」の探索法はもともとその場限りのものであり、時間と労力を要し、予測がつかず、費用のかかるものであった。ひとたび候補「リード」分子が突き止められたら、続いて合成化学者は、所望の用途においてその性質を最適化すべくこのリード分子の構造変異型を合成する方法を探さなければならない。その「リード」分子が合成された有機物質または天然産物である場合には、化学者はいくつかの構造的主題および合成反応計画に制限されるのが常である。これらは「リード」分子の構造組成および特殊な用途の要件によって大いに左右される。例えば、「リード」分子が機能的に重要な芳香環をもつ場合は、変異型を製造するために芳香環上でさまざまの求電子および求核置換が一般的に行われる。こうした事例には、毎回最初から出発して、特定の独立した設計および合成課題として取りかかる必要がある。なんとなれば、リード化合物の構造を単に変えるだけでその変異型を製造するという適切な化学の利用可能性が欠如しているからである。最近、基本化合物の修飾および変換を容易にするためにある種の合成有機反応計画をモジュール方式で組み立てようとする試みがなされた（例えば、Proc．Na tl．Acad．Sci．USA，90，6909，1933を参照）。しかし、こうした試みによって製造しうる分子はその多様性を達成するという点で極端に制限され、さらに、特定の構造的主題の選択によって指令される要因により拘束を受ける。「リード分子」がペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、炭水化物といった自然界に存在する生物学的分子である場合、変異型を生成するためのリード分子の単純な合成的点修飾(point-modification)は成し遂げるのが相当困難である。新たな分子の探索に用いられる戦略および方策について以下で簡単に説明する。生物学的に興味のある分子に重点がおかれるが、ここに概略される生物活性分子探索の過程で出くわす技術的問題はまた、さまざまの先端技術用途に適した新たな道具および材料を開発するためのビルディングブロックとして利用しうる分子の探索において遭遇する問題を示すものでもある。さらに、後述するように、こうした問題は先端技術用途にかなう加工された構造および材料の開発の際に遭遇する問題を提示するものでもある。薬剤の設計生物学的活性についての近頃の理論によると、生物学的活性それゆえに生理学的状態は分子認識現象の結果であると言える。例えば、ヌクレオチドは相補的塩基対を形成することができ、その結果、相補的な一本鎖分子同士がハイブリダイズして二重または三重らせん構造を形成するが、これらのらせん構造は遺伝子発現の調節に関与していると思われる。別の例では、リガンドと呼ばれる生物活性分子がもう一つの分子、通常はリガンドアクセプターと呼ばれる巨大分子（例：受容体、酵素）と結合し、この結合が一連の分子現象を誘起し、最終的に生理学的状態、例えば正常な細胞の成長および分化、発がんへ導く異常な細胞増殖、血圧の調節、神経インパルスの発生および伝達などを引き起こす。リガンドとリガンドアクセプターの結合は幾何学的特徴を有し、著しく特異的であって、適切な三次元的構造配置および化学的相互作用を伴うものである。病気治療用の薬剤を開発するための最近の有利な戦略は、生物学的受容体、酵素または関連巨大分子のリガンドに類似していて、そのリガンドの活性を増強する（つまり、作動薬として働く）かまたは抑制する（つまり、拮抗薬として働く）ようなリガンドの形態を探索することを包含する。このような望ましいリガンド形態の探索は、分子（化学合成により製造されたもの、または天然源から単離されたもの）の無作為スクリーニングによるか、リード構造（通常は天然リガンドの構造）の同定と、多数回に及ぶ反復構造設計および生物学的試験からのその性質の最適化を含むいわゆる「合理的」な方法を用いるかのいずれかにより、行われてきた。大多数の有効な薬剤は「合理的」方法によってではなく無作為に選ばれた化合物のスクリーニングによって見つけ出されてきたので、最近になって、コンビナトリアル・ケミストリー(combinatorial chemistry)を使って無作為に構築された化学構造の巨大ライブラリー（化合物群）を合成し、そのライブラリーを特定の生物活性についてスクリーニングすることに基づく薬剤探索のハイブリッド法が出現してきた（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl． Acad．Sci．USA 89:5381）。「合理的」薬剤設計法において用いられたリード構造の大半は受容体または酵素の天然のポリペプチドリガンドである。ポリペプチドリガンドの大多数、特に小型のもの、はペプチド結合が酸性媒体中やペプチダーゼの存在下で加水分解を受けやすいため、生理学的液体中で比較的不安定である。従って、このようなリガンドは薬物速度論的意味において非ペプチド系化合物よりも明らかに劣っており、薬剤として好ましくない。小型ペプチドの薬剤としての更なる制限はリガンドアクセプターに対するその親和性の低さにある。この現象は折り畳まれた大型のポリペプチド（例：タンパク質）が特異的アクセプター（例：受容体、酵素）に対して示すナノモル以下の範囲であり得る親和性とはまさに対照的である。ペプチドが有効な薬剤となるためには、それらを非ペプチド系の有機構造、すなわちペプチド擬似物、に変換する必要があり、こうしたペプチド擬似物はしっかりと、好ましくはナノモル範囲で、結合し、しかも生体組織や体液と共存するという化学的および生化学的にきびしい状況に耐えねばならない。ペプチド擬似物の設計の分野では多くの進歩が見られるにもかかわらず、ポリペプチドリガンド構造をペプチド擬似物に変換する問題の一般的解決策は何ら明らかにされていない。目下のところ、「合理的」ペプチド擬似物設計がその場限りで行われている。再設計−合成−スクリーニングを多数回繰り返すことにより、ある種の生化学的クラスに属するペプチド系リガンドが有機化学者と薬理学者のグループによって特定のペプチド擬似物に変換されたことがある。しかしながら、ほとんどの場合、生化学のある領域（例えば、リード物質として酵素基質を用いるペプチダーゼ阻害剤の設計）で得られた成果を、他の領域（例えば、リード物質としてキナーゼ基質を用いるチロシンキナーゼ阻害剤の設計）で使用するために転用することはできない。多くの場合、「合理的」方法を用いてペプチド構造のリード物質から得られるペプチド擬似物は人為的なα−アミノ酸を含むものである。これらの擬似物の多くは天然ペプチド（これらもα−アミノ酸を含む）の厄介な特性のいくつかを示し、それゆえ、薬剤として使用するのに適していない。最近、特異的な受容体結合基を一定の幾何学的関係で定着させるためのステロイドまたは糖構造のような非ペプチド足場の使用に関する基礎的な研究が記述された（例えば、Hirschmann ，R.ら，1992，J．Am．Chem．Soc.，114:9699-9701; Hirschmann，R.ら，1992， J．Am．Chem．Soc.，114:9217-9218を参照のこと）。しかし、この方法の成功にはまだ出会っていない。リード構造の同定と、無作為に選ばれた化合物のスクリーニングからの有用な薬剤候補物質の同定を促進させようとして、研究者らは、ペプチドと、ペプトイド(peptoid)と呼ばれる、ある種のペプチド擬似物の膨大なコンビナトリアル・ライブラリー（希望の生物活性についてスクリーニングされる）を構築するための自動化方法を開発した。例えば、H.M．Geysenの方法（1984，Proc．Natl．Aca d．Sci．USA 81:3998）はMerrifieldのペプチド合成法の変法を用いるもので、この方法では、合成すべきペプチドのＣ末端アミノ酸残基がポリエチレン製のピンとして形作られた固相支持体粒子に結合される。これらのピンは追加のアミノ酸残基を導入して目的のペプチドを形成するように個別にまたは集合的に順次処理される。その後、ペプチドはピンから取り出すことなく活性についてスクリーニングされる。Houghton（1985，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 82:5131および米国特許第4,631,211号）は固相支持体に結合させたＣ末端アミノ酸を含む個々のポリエチレンバッグ（「ティーバッグ」）を利用している。これらは混合され、そして固相合成法を使って必要なアミノ酸とカップリングされる。その後、製造されたペプチドは回収され、個別的に試験される。Fodorら(1991，Science251:7 67)はアドレス指定可能なペプチドの大きなアレイを作製するためのシリコンウエハー上の光指向的、空間的にアドレス指定可能なパラレル−ペプチド合成を記述したが、この方法ではペプチドの生物学的ターゲットへの結合について直接試験することができる。さらに、これらの研究者はファージの表面に巨大ペプチドライブラリーを発現させるための組換えＤＮＡ／遺伝子工学的操作法も開発した（Cwirlaら，1990，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 87:6378）。もう一つのコンビナトリアル・アプローチにおいて、V.D．HuebnerとD.V．San ti（米国特許第5,182,366号）は官能化されたポリスチレンビーズを利用している。こうしたポリスチレンビーズをいくつかの部分に分割し、各部分を所望のアミノ酸でアシル化し、ビーズ部分を一緒に混合した後で再分割し、各部分を２番目の所望のアミノ酸でアシル化して固相ペプチド合成法によりジペプチドを製造する。この合成法を用いると、指数的に増加する数のペプチドが均一な量で合成され、続いてペプチドは興味の対象となる生物活性について別個にスクリーニングされる。また、Zuckermanら(1992，Int．J．Peptide Protein Res．91:1)はペプチドライブラリーを合成するための類似方法を開発し、これらの方法を「ペプトイド」と呼ばれるＮ−アルキルグリシンペプチド誘導体のライブラリー（さまざまの生化学ターゲットに対する活性についてスクリーニングされる）を構築するためのモジュール合成化学の自動化に応用した（Symonら，1992，Proc．Natl．Aca d．Sci．USA 89:9367も参照のこと）。暗号化されたコンビナトリアル化学合成が最近記述されている（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl．Acad ．Sci．USA 89:5381）。こうした構造多様性の研究がペプチド合成化学に集中するのは、構造多様性を生み出す能力が、その出発点として、直交反応性(orthogonal reactivities)を有する各種の構造要素の組み込みを可能にする実際的な段階的逐次合成化学へのアクセスを必要とするという事実の結果にほかならない。今日まで、これらはペプチドのMerrifield合成とオリゴヌクレオチドのCarruthers合成においてうまく行ったにすぎない。従って、有機化合物を構造特定的に製造し、そしてどの化合物が特定の用途に適しているかをスクリーニングするための改良法が依然として必要とされている。発明の概要本発明は、少なくとも１つの構造多様性要素(structural diversity element) および第１の反応性基を有する第１の化合物と、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化合物と、の反応から少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モジュールを形成し（その際、第１および第２の反応性基は付加反応によって結合するものである）、該基本モジュールを製造するにあたって、該化合物の構造多様性要素の少なくとも１つを変えることにより分子の第１アレイを作製し、そして該アレイをスクリーニングして特定の用途のための第１の適当な化合物を同定することによって、特定の用途に適した所定の性質をもつ化合物を得る方法に関する。所望により、上記方法を繰り返して、第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾された構造多様性要素を有する基本モジュールの形成により分子の第２アレイを作製し、そして該第２アレイをスクリーニングして特定の用途のための第２の適当な化合物を同定することができる。第２アレイは第１アレイと同様にして少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モジュールを形成することによって作製できるが、その構造多様性要素は第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾されたものである。第２アレイを作製してスクリーニングする工程は特定の用途に最も適した化合物を得るのに必要なだけ繰り返すことができる。好ましくは、第１の化合物を製造するにあたって、結合された少なくとも１つの構造多様性要素を有するオキサゾロン化合物を形成し、該化合物を少なくとも１つの構造多様性要素を含む求核試薬またはカルボニル化合物と反応させて次の構造：〔各構造において、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕のうちの１つを有する基本モジュールを形成させる。これとは別に、結合された少なくとも１つの構造多様性要素を有するアミンイミド形成化合物として第１の化合物を供給し、該化合物を少なくとも１つの構造多様性要素を含むオキサゾロンまたはエーテル化合物と反応させて次の構造：〔各構造において、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることも好適である。有利には、第１および第２の構造多様性要素は次のもの：形態（ＡＡ）_nのアミノ酸誘導体；形態（ＮＵＣＬ）_nのヌクレオチド誘導体；形態（ＣＨ）_nの炭水化物誘導体；リポーター要素、求電子基、求核基または重合可能な基を含んでいてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基またはその置換もしくは複素環式誘導体の、または天然に存在するもしくは合成の有機構造モチーフの有機部分；または巨大分子成分；のうちの１つであり得る。所望により、第１および第２の化合物の少なくとも一方に２つ以上の構造多様性要素をもたせることができ、そのうちの２つは環構造を形成しうるものである。本発明は、少なくとも２つの直交反応性要素を有する分子の第１の構造的に多様なアレイを作製し（その際、第１の直交反応性要素は各分子において不変のままであり、そして第２の直交反応性要素は変えられるものである）、該アレイをスクリーニングして意図した用途のための第１の適当な化合物を同定し、そして第１の適当な化合物を修飾して分子の第２の構造的に多様なアレイを作製することにより、特定の用途に適した所定の性質をもつ化合物を得る方法に関する。好ましくは、第１の適当な化合物が少なくとも２つの直交反応性要素を有し、その結果、この方法は、第１の直交反応性要素を不変のままにして、第２の直交反応性要素を変えることにより第１の適当な化合物を修飾して第２の構造的に多様なアレイを作製し、そして該第２の構造的に多様なアレイをスクリーニングして意図した用途のための第２の適当な化合物を同定することをさらに含むものである。この方法はさらに、意図した用途にとって最適な化合物を得るのに必要なだけ修飾およびスクリーニング工程を繰り返すことを含むものである。第１の構造的に多様な分子アレイは、有利には、オキサゾロンかアミンイミド化合物のどちらか、またはこれらの組合せ、を直交反応性要素を供給する第１および第２の成分と反応させることにより作製される。第１の構造的に多様な分子アレイはここに記載した特定の構造のうちの１つをもつことが有利である。これらの構造として、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な有機部分、巨大分子成分のごとき成分を挙げることができる。この方法はいろいろな用途に有用であり、例えば、新たな生物学的薬剤、分離手段（キラルな選択材料を含む）のモジュール構築用の新たなモノマー種、工業用界面活性剤および添加剤の開発、また、新たな材料およびポリマーを製造するためのモジュール化学中間体の開発に用いられる。特に、この方法は適当な構造多様性要素を含む分子モジュールの選択に関し、これらのモジュールを簡易な高収率付加反応により一緒に連結させると、ミリグラム未満の量で非常に純粋な別個の分子が生成されるが、こうした分子の性質は個々のビルディングモジュールの寄与により決定されるものである。本発明の分子モジュールはキラルであってもよく、生物学的受容体、酵素、遺伝物質、他のキラルな分子を認識できる新たな化合物、構造および材料を合成するために用いられ、それゆえ、生物学的薬剤、分離工業および材料科学の分野で大いに関心がもたれている。図面の簡単な説明図１は、実施例２で開示される反応のフローチャートである。発明の詳細な説明本発明は、それに付いている少なくとも２の構造的多様性要素を含有する基本モジュールをまず形成することにより、スクリーニング目的のための多くの異なる分子を生じさせることができる。これらモジュールは、各々が少なくとも１の構造的相違要素と反応性基とを有する第１化合物と第２化合物とを反応させることにより形成される。これら第１及び第２化合物の反応性基は、それらが互いに反応して付加反応により基本モジュールを形成するような基である。これら構造的相違要素の諸位置及び諸構造のうち１を固定することにより及びその他のうちの少なくとも１を変動させることにより、相違する分子のアレイが容易に生ずる。次いで、これら分子をスクリーニングしてどれが特定の適用又は標的用途に適するかを決定することができる。適する化合物を特定したら、それを更なる分子のアレイを生じさせるために選択することができる。これは、適することが分かった特定の構造的相違要素に手を加えることにより、又は選んだ構造的相違要素を第２化合物若しくは要素の拡大した又は相違する組と組み合わせることにより行われる。このプロセスを特定の用途に最適な化合物を開発するのに必要なだけ繰り返すことができる。本発明に従う用途のために選ばれる特定の基本モジュールは、決定的なものではなくて、多種多様な構造体のいずれか１つであればよい。しかしながら、当該技術分野で既知の２種の特定の構造体がかかる基本モジュールとして非常に有用であることが分かった。これら既知の化合物は、オキサゾロン及びアミンアミドである。かくして、基本モジュールとして使用するために、アミンアミド形成性分子、オキサゾロン形成性分子、オキサゾロン分子又はオキサゾロン誘導分子である化合物を利用するのが好ましい。選択した具体的構造に依存して、これら基本モジュールは、２〜６の構造的相違要素を有することができる。これら分子の具体的な化学的性質、並びに構造的相違要素及び反応性基の検証は次の通りである。オキサゾロンオキサゾロン又はアズラクトンは、下記一般式の構造体である。式中、Ａ、Ｒ及びＲ’は官能基であり、そしてｎは０〜３である。オキサゾロンは、４位において２つの置換基を有することができる。これら置換基が等しくないときは、４位における炭素原子は不斉となるので上に重ねることができない２種のオキサゾロン構造体（アズラクトン）ができる。活性化アシルアミノアシル構造体を含む、（キラルな）天然アミノ酸誘導体から誘導される１個の４位非水素置換基を有するキラルなオキサゾロン（５（４Ｈ）−オキサゾロンとしても知られている）が調製され純粋な結晶状態で単離されている（“Peptide Synthesis”，Second Edition．John Wiley & Sons，New Yo rk，1976，p.14におけるBodansky．M.；Klausner．Y.S.；Ondetti，M.A.及びそこで引用されている文献）。これらオキサゾロンの幾つかの円滑な塩基触媒ラセミ化が、ペプチド合成で直面している容易ならないラセミ化の問題の研究に関連して研究されてきた（“The Peptides，Analysis，Synthesis，and Biology”， Vol.1，Gross，E．& Meienhofer，J．編者，1979，p.315におけるKemp，D.S．を参照のこと）。ペプチド合成中のラセミ化は、アミノ末端からのペプチド鎖延長の場合、例えば、以下に示すＩ〜VIの場合のように、所望のペプチドが活性化ペプチジルカルボキシルのアミノリシスにより生成するときは、非常に広範なものとなる(Ather ton，E.；Sheppard，R.C．“Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical Approach”，IRL Press at Oxford University Press，1989，p.11及び12を参照のこと）。このラセミ化を説明する広範囲に研究されたメカニズムは、活性化アシル誘導体（II）がオキサゾロン（III）に転化した後にそのオキサゾロンが共鳴安定化中間体（IV）を経て円滑な塩基触媒ラセミ化を受け、そしてそのラセミオキサゾロン（Ｖ）のアミノリシスでラセミペプチド生成物(VI)を生成することを包含する。オキサゾロンIII（又はそれらの活性化アシル前駆体II）を捕捉して、アミノリシスでラセミ化を殆ど受けないか又は全く受けないアシル化剤を得ることに関して広範囲な研究が行われた。そして、この領域における成功（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用の如きもの）でペプチド合成の技術が大きく前進した (“The Peptides，Analysis，Synthesls，and Biology”，Vol.1,Gross，E．& M eienhofer，J．編者，1979，p.315におけるKemp，D.S.)。かくして、ペプチド合成におけるラセミ化の問題を処理する試みは、全くのところオキサゾロン中間体の生成を抑えるか又は回避することに関するものであった。４位において少なくとも１つの水素置換基を有するオキサゾロンは、種々の転位及び副反応も受け得るが（23 Tetrahedron 3363（1967）を参照のこと）、これは他の望ましい変換を妨害し得る。このことをＮ−アクリロイルグリシンの環化から形成されるオキサゾロンの場合について示す。４位において２つの非水素置換基を含有するオキサゾロンは、これらラセミ化及び副反応を受けることを構造的に排除している。これら二置換オキサゾロンはキラル的に純粋に得ることができるので、この位置におけるキラル性を保持したままこの発明の主題である変換に供することができる。２位の置換基が付加反応を受けることができるときは、これら反応は４位におけるキラル性を保持したまま行われ、新たなオキサゾロンを生成することができる。このことをアルケニルオキサゾロンへのマイケル(Michael)型付加について次に示す。式中、Ｘ＝Ｓ又はＮＲで、Ａ’は構造的相違基である。オキサゾロンの合成オキサゾロンは、当業者にとって周知の多くの標準的なアシル化及び環化技術のいずれか、例えば、次の反応を用いて、適切なアミノ酸から調製することができる。これらオキサゾロンを純粋な状態で単離することも、アシルアミノ酸からinsi tuで、例えば、ベンゼン中での当量のトリエチルアミンとクロロギ酸エチルでの処理によって生じさせることもできる。一酸化炭素の放出及び生成した塩化トリエチルアンモニウムの濾過による除去を行った後、オキサゾロンの溶液をその後の変換に直接用いることができる。オキサゾロンの反応開環付加以下に示すように、オキサゾロンを種々の求核試薬との開環反応に供することができる。上の構造において、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子を表す。Ｒ¹及びＲ²は、互いに異なっており各々単独で次のうちの１を意味する。即ち、炭素環及びその置換体を含むアルキル；アリール、アラルキル、アルカリール、及びそれらの置換型又は複素環型。上の開環反応は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の如き有機溶媒中又は水中のいずれかで室温又はそれより高い温度で、触媒として働くカルボン酸、他のプロトン酸若しくはルイス酸の如き酸又は３級アミン又は水酸化物の如き塩基の存在下又は不存在下で行うことができる。この反応は、以下に示すように、構造的相違要素ＡとＣとの組み合わせを有する付加物のアレイを生じさせるのに用いることができる。更に、Ｒ及びＲ’基の適切な選択により、２の追加の相違要素をそれらの位置に与えることができる。かくして、示した化合物は、望まれる場合には基本モジュールに付いた２〜４の構造的相違要素を有することができる。カルボニル付加４位の両方の置換基が水素であるとき、即ち、オキサゾロンがアシルグリシンの環化から形成されるときは、その環は、４位においてアルデヒド又はケトン含有構造基との高収率の縮合付加反応を受けることができる。この反応は、以下に示すように、構造的相違要素ＡとＢとの組み合わせを有する付加物のアレイを生じさせるのに用いることができる。やはり、上で述べたように、オキサゾロン分子上に追加の構造的相違基を与える相違要素となるようにＲ基を選択することができる。これら２種の反応の組み合わせ続いて、得られる付加物は、多種多様なＳＨ、ＮＨ及びＯＨ含有求核試薬との高収率の開環付加反応を受けることができる。かくして、この連続反応(reactio n sequence)を、以下に示すように、構造的相違要素Ａ、Ｂ及びＣの組み合わせを有する付加物のアレイを生じさせるのに用いることができる。やはり、上で述べたように、オキサゾロン分子上に追加の構造的相違基を与える多様性要素となるようにＲ基を選択することができる。このことを、馬尿酸からオキサゾロンをin situで生じさせた後に、塩化トリエチルアンモニウムを濾過により除去し、ベンズアルデヒドを付加させて不飽和付加物を生成させ、そしてベンジルアミンを開環付加して、トリスフェニル置換付加物を得る場合について示す。構造的に特定されたやり方で選ばれるモジュールを用いて段階的連続方式で行われるこれら種々の反応の能力で、基本モチーフの周辺で体系的に変化させた構造要素を有する構造的に特定された主題の多様性ライブラリーを作るのが可能になる。アミンイミドアミンイミドは、以下に示すエネルギー的に同等の２種のルイス構造の共鳴ハイブリッドにより説明される両性イオン構造体である。このアミンイミド基の四置換された窒素は不斉であることができるので、以下の２種のエナンチオマーにより示されるようにアミンイミドをキラルにすることができる。それら構造の極性の結果として、正味の電荷を欠いているものの、単純なアミンイミドは、水及び（特に）有機溶媒の両方に大量に溶解可能である。アミンイミドの希薄水溶液は、中性で非常に低い電導性の溶液である。単純なアミンイミドの共役酸は弱い酸性でｐＫａが約４．５である。アミンイミドの印象的な特性は、酸性、塩基性、又は酵素的条件下でのそれらの加水分解安定性である。例えば、トリメチルアミンベンズアミドを６ＮＮａＯＨ中で２４時間煮沸しても、アミンイミドは変化しないで残っている。１８０℃を越える温度で熱分解処理すると、アミンイミドは分解して次のようにイソシアネートを与える。アミンイミドの合成ルートアミンイミドは、種々の異なる方法で合成することができる。本発明の化合物は、多くのルートにより合成することができる。所与の化合物を調製するのに多くの異なる合成手順を用い得ることは、有機合成の分野において周知である。異なるルートには、高価な試薬が多いか少ないか、分離又は精製操作が容易か難しいか、スケールアップが簡単か煩雑か、そして収率が高いか低いかが含まれ得る。熟練した合成有機化学者には、競合する戦略の競合する特徴のバランスを如何にして取るかがよく分かっている。従って、本発明の化合物は、合成戦略の選択により制限されることはなく、上記の化合物を産するあらゆる合成戦略を用いることができる。Ｎ,Ｎ−二置換ヒドラジドのアルキル化を経るアミンイミドヒドラジドをアルキル化した後に塩基で中和すると、アミンイミドが生成する。このアルキル化は、ヒドロキシル性溶媒、例えば、水、エタノール、イソプロパノール；又は双極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルの如き適する溶媒中で通常は加熱しながら行われる。この反応の例は、以下の実施例で示すトリフルオロアシルアナリドジペプチドエラスターゼ阻害剤擬似物の合成である。１,１,１−トリアルキルヒドラジニウム塩のアシル化を経るアミンイミド適する有機溶媒中、例えば、ジオキサン、エーテル、アセトニトリル等中の強塩基の存在下でのアシル誘導体又はイソシアネートによる適するトリアルキルヒドラジニウム塩のアシル化で、アミンイミドが好収率で生成する。ヒドラジン−エポキシド−エステル反応を経るアミンイミドアミンイミドの非常に有用でいろいろに使える合成に、ヒドロキシル性溶媒、通常は水又はアルコール中でのエポキシド、不斉二置換ヒドラジン、及びエステルのワンポット反応がある。この反応は、通常、室温で数時間〜数日かけて進行する。上の式において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、一組の多様性のある構造タイプ（例えば、アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、アルカリール又はそれらの多くの置換型）から選ばれ、そしてＲ⁴及びＲ⁵は、アルキル、炭素環、シクロアルキル、アリール又はアルカリールである。上の反応速度は、エステル成分の求電子性が上昇するにつれて上昇する。一般に、５０〜１００ｍｌの適切な溶媒中で各々の反応体０．１モルの混合液を室温で必要な時間攪拌する（この反応は薄層クロマトグラフィーにより追跡することができる）。この時間が終わった時点で、溶媒を減圧留去すると粗生成物が得られる。これらアミンイミド及びアミンイミド形成性構造体の全てにおいて示される種々のＲ基のどれも、構造的相違要素となるように選択することができる。構造的に特定されたやり方で選ばれるモジュールを用いて行われるこれら種々の反応の能力で、基本モチーフの周辺で体系的に変化させた構造要素を有する構造的に特定された主題の多様性ライブラリーを作るのが可能になる。オキサゾロン及びアミンアミド化合物についてのこの反応の可能性に関する更なる詳細は、１９９３年１２月２８日に出願され、それぞれModular Design And Synthesis Of Oxazolone-Derived Molecules 及び Modular Design And Synthe sis Of Aminimide-Derived Moleculesと題された２つのＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０・・・及びＰＣＴ／ＵＳ９３／０・・・に見い出すことができる。それら出願の各々の内容は、この発明の範囲を理解するのに必要な程度まで、参照により本明細書に明白に組み入れられるものとする。混合アミンイミド−オキサゾロン本発明の特に有用な態様は、以下に示す混合アミンイミド−オキサゾロン分子の合成である。このシナリオで、以下に示すように、複数の構造的相違要素の取り込みが可能になる。やはり、上で述べたように、Ｒ及びメチル基を追加の構造的相違要素と置き換えることができるので、全部で６の構造的相違要素をこの混合アミンアミド−オキサゾロン基本モジュール上に与えることができる。構造的相違要素あらゆる多種多様な構造的相違要素を用いることができる。これら要素には、以下のものが含まれよう。１）（ＡＡ）Ｎ型のアミノ酸誘導体。これらには、例えば、以下のものが含まれよう。天然に存在する全てのαアミノ酸、特に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン；アミノイソ酪酸及びイソバリン等の如き、天然に存在する二置換アミノ酸；α−二置換変形体(v ariant)、α位にオレフィン性置換を有する種、天然に存在する側鎖の誘導体、変形体又は擬似体を有する種を含む、種々の合成アミノ酸残基；Ｎ−置換グリシン残基；スタチン、ベスタチン等の如きアミノ酸残基を機能的に模倣することが知られている天然及び合成種；を含む天然及び合成アミノ酸残基（Ｎ＝１）。アンギオテンシノーゲン及びそのファミリーの生理的に重要なアンギオテン加水分解生成物の如き、上に列挙したアミノ酸から構築されるペプチド（Ｎ＝２〜３０）、並びに上に列挙した全ての天然及び合成残基の種々の組み合わせ及び順列から作られる誘導体、変形体又は擬似体。大きなエンドセリン、パンクリアスタチン(pancreastatin)、ヒト成長ホルモン放出因子及びヒト膵臓ポリペプチドの如き、ポリペプチド（Ｎ＝３１〜７０）。コラーゲンの如き構造タンパク質、ヘモグロビンの如き機能性タンパク質、ドーパミン及びトロンビン受容体の如き調節タンパク質を含むタンパク質（Ｎ＞７０）。２）（ＮＵＣＬ）Ｎ型のヌクレオチド誘導体。これらには、以下のものが含まれる。アデノシン、チミン、グアニジン、ウリジン、シストシン（cystosine）の如き天然及び合成ヌクレオチド（Ｎ＝１）、これらの誘導体、及びプリン環、糖環、リン酸結合の種々の変形体及び擬似体、及びこれらの幾つか又は全ての組み合わせ。天然に存在するヌクレオチドの種々の可能なホモ及びヘテロの合成的組み合わせ体及び順列体の全てを含むヌクレオチドプローブ（Ｎ＝２〜２５）及びオリゴヌクレオチド（Ｎ＞２５）、合成プリン又はピリミジン種を含有する誘導体及び変形体又はこれらの擬似体、種々の糖環擬似体、及びホスホジエステル、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネート、ホスホロアミデート、アルキルホスホトリエステル、スルファメート、３’−チオホルムアセタール、メチレン（メチルイミノ）、３−Ｎ−カルバメート、モルホリノカルバメート、及びペプチド核酸類似体を含むがこれらに限定されない多種多様な交互骨格類似体。３）（ＣＨ）_n型の炭水化物誘導体。これには、グルコース、ガラクトース、シアル酸、両方がグルコシダーゼの阻害物質であるβ−Ｄ−グルコシルアミン及びノジョリマイシン(nojorimycin)、肺炎杆菌の増殖を阻害することが知られている５ａ−カルバ−２−Ｄ−ガラクトピラノースの如き偽糖（ｎ＝１）、合成炭水化物残基及びこれらの誘導体（ｎ＝１）及び高マンノースオリゴ糖を含む天然に見出されるこれらの複雑なオリゴマー性順列体の全て、既知の抗生物質ストレプトマイシン（ｎ＞１）の如き、関連化合物を含む天然の生理活性な炭水化物が含まれる。４）天然に存在するか又は合成の有機構造モチーフ。この用語は、例えば、酵素に相補的な構造を有する如き、生物活性を有する特有の構造を有する有機分子を意味するものとして定義される。この用語は、ファーマコフォアを含む薬化合物又はその代謝産物のあらゆる周知の基本構造を包含する。これらには、細菌の細胞壁の生合成を阻害することが知られているペニシリンの如きβ−ラクタム類；ＣＮＳ受容体に結合することが知られており抗うつ薬として用いられるジベンズアゼピン類；細菌性リボザイムに結合することが知られているポリケチドマクロライド類等が含まれる。これら構造モチーフは、一般に、リガンドアクセプターへの特有の望ましい結合特性を有することが知られている。５）天然染料若しくは合成染料又は写真の増幅できる残基の如きリポーター要素。この残基は、オキサゾロン構造内又は反応スキーム内に合成的に取り込むことができる反応性基を有しそしてその反応性基を介してこのグループのリポーティング官能基に干渉することなく付くことができるものである。好ましい反応性基は、アミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にメチルエステル、酸クロリド、イソシアネートハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール及びオキシラン基である。６）二重結合又は重縮合若しくは共重合を受けることができる他の官能基の如き重合性基を含有する有機部分。適する基には、ビニル基、オキシラン基、カルボン酸、酸クロリド、エステル、アミド、ラクトン及びラクタムが含まれる。Ｒ及びＲ’について定義した如き他の有機部分も用いることができる。７）上に概略を示した種々の反応性基を介してオキサゾロンモジュールに付くことができる巨大分子表面又は巨大分子構造体の如き巨大分子成分であって、その付いた種のリガンド−受容体分子への結合が悪影響とならずかつその付いた官能基の相互作用活性がその巨大分子により決定又は制限される付き方である巨大分子成分。これには、順相及び逆相クロマトグラフィー分離、水の精製、塗料の顔料等の如き種々の用途に広く用いられる、例えば、シリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア等の如き多孔質及び非孔質の無機巨大分子成分；タンパク質精製、硬水軟化及び他の種々の用途に広く用いられる、スチレン−ジビニルベンゼンビーズ、種々のメタクリレートビーズ、ＰＶＡビーズ等の如き合成成分、例えばアガロース及びキチンの如き天然の又は官能化されたセルロース、シート及び中空繊維膜であってナイロン、ポリエーテルスルホン又は上に挙げた物質のいずれかから作られたものの如き天然成分を含む多孔質及び非孔質の有機巨大分子成分が含まれる。これら巨大分子の分子量は、約１０００ダルトンからできるだけ高い値までである。それらは、ナノ粒子（ｄｐ＝１００〜１０００オングストローム）、ラテックス粒子（ｄｐ＝１０００〜５０００オングストローム）、多孔質若しくは非孔質ビーズ（ｄｐ＝０．５〜１０００ミクロン）、膜、ゲル、巨視的表面、又はこれらの官能化型又は被覆型又はこれらの複合体の形態をとることができる。８）シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素環アリール及びその置換誘導体又は複素環誘導体を含む群から選ばれる構造部分。この際、Ｒ及びＲ’は隣接するｎ単位の点で相違していてもよくそしてそれらが付いている炭素原子について選択される立体化学的配置を有する。ここで用いる場合、直鎖又は分枝鎖アルキル基という用語は、あらゆる置換又は未置換の非環式炭素含有化合物を意味し、アルカン、アルケン及びアルキンを含む。３０炭素原子までを有するアルキル基が好ましい。アルキル基の例には、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル；高級アルキル、例えば、コチル、ノニル、デシル等；低級アルキレン、例えば、エチレン、プロピレン、プロピルジエン、ブチレン、ブチルジエン；１−デセン、１−ノネン、２，６−ジメチル−５−オクテニル、６−エチル−５−オクテニル又はヘプテニル等の如き高級アルケニル；１−エチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル等の如きアルキニルが含まれる。当業者は、本発明の範囲に属する多数の直鎖及び分枝鎖アルキル基をよく知っている。更に、かかるアルキル基は、１又は２以上の水素原子が官能基により置き換えられた種々の置換基をも含有する。僅かばかり挙げると、官能基には、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アミド、エステル、エーテル、及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素）が含まれるがこれらに限定されない。具体的な置換アルキル基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ等の如きアルコキシ；１，２−ジヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキシ−１−ブチル等の如きポリヒドロキシ；メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ等；プロパン酸基、ブタン酸基又はペンタン酸基等；ホルムアミド、アセトアミド、ブタンアミド等；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等；クロロホルミル、ブロモホルミル、１，１−クロロエチル、ブロモエチル等；又はジメチル又はジエチルエーテル基等であることができる。ここで用いる場合、約２０炭素原子までの置換及び未置換の炭素環基は環状炭素含有化合物を意味し、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル等を含むがこれらに限定されない。かかる環状基は、１又は２以上の水素原子が官能基により置き換えられた種々の置換基をも含有する。かかる官能基には、上記の官能基、及び上記の低級アルキル基が含まれる。本発明の環状基は、更にヘテロ原子を含むことができる。例えば、具体的な態様においては、Ｒ₂ はシクロヘキサノールである。ここで用いる場合、置換及び未置換のアリール基は、通常は６又はそれを越える偶数の（ｐｉ）電子を含む共役二重結合の系を有する炭化水素環を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニル等が含まれるがこれらに限定されない。本発明によれば、アリールには、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアリール基、例えば、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、安息香酸、トルエン又はチオフェン等も含まれる。これらアリール基は、いずれかの数の種々の官能基で置換されていてもよい。置換アルキル基及び炭素環基に関連して上に記載した官能基に加えて、アリール基上の官能基はニトロ基であってもよい。上に挙げたように、これら構造部分は、アルキル、炭素環又はアリール基のあるゆる組み合わせ体、例えば、１−シクロヘキシルプロピル、ベンジルシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルプロピル、２，２−メチルシクロヘキシルプロピル、２，２−メチルフェニルプロピル、２，２−メチルフェニルブチル等であることもできる。直交反応性本法の鍵となる要素は、少なくとも２の化合物であって、各々がそれらの他のものと付加化合物を形成することができる反応性基を有しかつ各々が少なくとも１の構造的相違基を保持する化合物の存在である。これら化合物を用いて、アミンイミド及びオキサゾロン基本モジュールを形成する。これら化合物は、Ａ）互いから独立して“起動(turned on)”することができる複数の反応性基、又はＢ）連続反応(reaction sequence)において異なる時点又は異なる条件下で持ち込まれるか又は特定の位置に取り入れられる(addressed)ことができる異なる反応性を有する複数の状態の基、のいずれかの形態をとることができる。絶対に必要という訳ではないが、各個別の反応が起こり得る干渉的副反応のない高収率の付加反応である結果、単離及び精製工程が必要とならないか又は少なくとも最小限に保たれることが非常に望ましい。アミンイミド及びオキサゾロン構造及びその結果としての基本モジュールを生じさせるのに特に好ましい反応性基を以下の表１、２及び３に列挙する。これらの図中の構造中の化学結合は、第１化合物と第２化合物及びその基本モジュールへの構造的相違要素の結合のための潜在的結合点を表す。実施例１この実施例は、次のアリール−複素環−非環式アミン構造的主題の周囲の１６分子のマトリックスの生成を説明するものである。主題：２−フェニル及び２−（２−ナフチル）−５−オキサゾロン（グリシンのリチウム塩をアリール酸クロリドと反応させてから０℃でクロロギ酸エチルで環化することにより作ったもの）を、２−フルフラール、３−フルフラール、２−チオフェノール及び３−チオフェニルと反応させて、４位に官能基の付いたオキサゾロンを作った。続いて、これを４−（３−アミノプロピルモルホリン）及び１− （３−アミノプロピル）−２−ピコリンを開環付加させて、示した付加物を生成させた。この反応は、次の通り、各々のバイアルが１つの純粋な最終化合物を含有するように個別のバイアル中で行った。１）乾燥ベンゼン中に溶かした等モル量の該オキサゾロンと該アルデヒド（２５ｍｌ／ｇｍ反応体）を７５℃に１５分間加熱し；２）この反応混合液を１０℃ に冷却して攪拌しながら該アミンを滴下し；３）この混合液を７５℃に２０分間再加熱しそして４）溶媒を減圧留去して粗固体生成物を得た。実施例２次の実施例は、プロテアーゼのヒドロキシ−プロリン遷移状態擬似阻害物質の基本構造的主題の周囲の１６分子のマトリックスの生成の概略を説明するものである。構造的主題：この擬似体は、図１に示すように、スチレンオキシド又はプロピレンオキシド、酢酸エチル又は安息香酸メチルを４種の市販の環状ヒドラジン（プロリンの擬似体として）とイソプロパノール中で１６の個別サンプルバイアル中で反応させることにより合成した。これら１６物質を反応溶媒を留去して本質的に定量的に単離し、酢酸エチルからの再結晶後に精製サンプルを結晶性固体として得て、¹Ｈ−ＮＭＲ、ＦＴＩＲ及び他の分析技術により特徴づけを行った。Ｘ＝ＣＨ₂の組の分子をＢＴＥＥ基質を用いる標準的アッセイにおいて酵素キモトリプシンの競合的阻害物質として試験した。Ｋｉについて分かった結果は、Ｒ₁＝Ｐｈ、Ｒ₂＝Ｍｅについて２００ μＭ；Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｐｈについて１３０μＭ；Ｒ₁＝Ｐｈ、Ｒ₂＝Ｐｈについて５００μＭであり、そしてＲ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｍｅは阻害物質ではないことが分かった。これら結果は、１つのフェニル及び１つのメチルについてのこのアッセイにおけるこの酵素の好みを示しており、Ｒ₁位にはフェニルがあることが好ましい。これらの結果に基づき、この酵素に対して更なる試験をするために、この位置に種々の異なる置換基を有するフェニル基を用いて第２アレイを合成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/12 ２１１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 409/12 ２１１ 413/12 ３０７ 9159−4Ｃ 413/12 ３０７３３３ 9159−4Ｃ３３３Ｇ０１Ｎ 33/48 0276−2ＪＧ０１Ｎ 33/48 Ｚ 33/53 0276−2Ｊ 33/53 Ｚ 33/566 0276−2Ｊ 33/566

Claims

【特許請求の範囲】１．特定の用途のための選ばれた性質をもつ化合物を得る方法であって、少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有する第１の化合物を、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化合物と反応させることにより、少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モジュールを形成し、その際、第１および第２の反応性基は付加反応によって結合するものであり；該基本モジュールを製造するにあたって、該化合物の構造多様性要素の少なくとも１つを変えることによって分子の第１アレイを作製し；そして該アレイをスクリーニングして特定の用途のための第１の適当な化合物を同定する；ことを含んでなる方法。２．上記の第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾された構造多様性要素を有する基本モジュールを形成することにより分子の第２アレイを作製し；そして該第２アレイをスクリーニングして特定の用途のための第２の適当な化合物を同定する；ことをさらに含む、請求項１に記載の方法。３．第２アレイが、少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有する第１の化合物を、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化合物と反応させることによって、少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モジュールを形成することにより作製され、その際、第１および第２の反応性基は付加反応によって結合するものであり、そして該構造多様性要素が第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾されたものである、請求項２に記載の方法。４．第２アレイを作製してスクリーニングする工程を、特定の用途に最も適した化合物を得るのに必要なだけ繰り返すことをさらに含む、請求項３に記載の方法。５．結合された少なくとも１つの構造多様性要素を有するオキサゾロン化合物を形成させることにより第１の化合物を製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。６．上記のオキサゾロン化合物と反応することができかつ少なくとも１つの構造多様性要素を含む求核試薬またはカルボニル化合物として第２の化合物を供給することをさらに含む、請求項５に記載の方法。７．第１の化合物と第２の化合物を結合させて、次の構造：〔ここで、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることをさらに含む、請求項６に記載の方法。８．結合された少なくとも１つの構造多様性要素を有するアミンイミド形成化合物として第１の化合物を供給することをさらに含む、請求項１に記載の方法。９．上記のアミンイミド形成化合物と反応することができかつ少なくとも１つの構造多様性要素を含むオキサゾロンまたはエーテル化合物として第２の化合物を供給することをさらに含む、請求項８に記載の方法。 10．第１の化合物と第２の化合物を結合させて、次の構造：〔ここで、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることをさらに含む、請求項９に記載の方法。 11．次のもの：形態（ＡＡ）_nのアミノ酸誘導体；形態（ＮＵＣＬ）_nのヌクレオチド誘導体；形態（ＣＨ）_nの炭水化物誘導体；リポーター要素、求電子基、求核基または重合可能な基を含んでいてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基またはその置換もしくは複素環式誘導体の有機部分、または天然もしくは合成の有機構造モチーフの有機部分；または巨大分子成分；の１つとなるように第１および第２の構造多様性要素を選択することをさらに含む、請求項11に記載の方法。 12．第１および第２の化合物の少なくとも一方に少なくとも２つの構造多様性要素をもたせることをさらに含む、請求項１に記載の方法。 13．第１および第２の化合物のそれぞれに少なくとも２つの構造多様性要素をもたせることをさらに含む、請求項１に記載の方法。 14．第１の化合物の少なくとも２つの構造多様性要素が環構造を形成する、請求項12に記載の方法。 15．第１または第２の化合物の少なくとも２つの構造多様性要素が環構造を形成する、請求項13に記載の方法。