JPH09508360A - 水溶性アゾール抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、ＡおよびＢは、一緒になって、式 −Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）を形成し；Ｄは、式（Ｄ₁）、（Ｄ₂）、（Ｄ₃）の基であり；Ｌは、式（Ｌ₁）、（Ｌ₂）の基であり；Ａｌｋは、Ｃ_1-4アルカンジイル基であり；Ｒ¹は、ハロであり；Ｒ²は、水素もしくはハロであり；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり；Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり；Ｒ⁵は、水素もしくはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであるか、またはＲ⁵およびＲ⁶は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成する］の化合物、その酸または塩基付加塩、またはその立体化学的異性型。活性中間体、組成物、および化合物、組成物の製造方法が記述される。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性アゾール抗真菌剤 本発明は、新規な水溶性の広範囲スペクトルをもつアゾール抗真菌剤、ならび にそれらの抗真菌活性の前駆物質に関する。 ヒトにおける全身的真菌感染は、温暖な国では比較的まれであり、病原性にな り得る真菌の多くは、通常は、身体に共生的に生存しているか、環境中に普通に 存在している。しかしながら、過去数十年に、多数の生命を脅かす全身的真菌感 染の発生の増加が、世界的に立証されてきており、これらは、今日、感染を受け たやすい多くの患者、特に既に入院している患者に対して、主要な脅威を示して いる。その増加のほとんどは、免疫不全の(immunocompromised)患者の改善され た生存や、抗微生物剤の慢性的使用に起因する。さらにまた、多くの通常の真菌 感染の典型的菌叢は、変化しつつあり、このことが、ますます重大な疫学的挑戦 を表しつつある。最も危険な状態にある患者には、直接には、細胞毒性薬物また はＨＩＶ感染による免疫抑制の結果として、または第２には、がん、急性白血病 、侵入外科術もしくは抗微生物剤への長期接触のような他の衰弱性病気でも、い ずれによっても免疫機能が損なわれている患者が含まれる。ヒトにおけるもっと も普通の全身的真菌感染症は、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ 症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、分芽菌症および酵母菌症で ある。ケトコナゾール、イトラコナゾールおよびフルコナゾールのような抗真菌 剤は、免疫不全の患者における全身的真菌感染の治療および予防にますます使用 されつ つある。しかしながら、これらの薬剤のあるもの、特に比較的狭いスペクトルの 薬剤、例えば、フルコナゾールに対する真菌耐性についての関心が高まりつつあ る。なお悪いことには、重篤な全身的真菌感染に罹っている人々の約４０％は、 経口投与による投薬を受け入れるのが困難であるか、全く受け入れられないこと が医学界で認識されている。このように困難であるのは、そのような患者が、昏 睡状態にあるか、軽症胃アトニーに罹っているという事実のためである。それ故 、静脈内投与の難しいイトラコナゾールもしくはサペルコナゾールのような不溶 性もしくは難溶性抗真菌剤の使用は、著しく妨げられる。 その結果、現に耐性のない、そして静脈内に投与できる新規な抗真菌剤、好ま しくは広範囲スペクトルの抗真菌剤の必要性が生じる。好ましくは、また抗真菌 剤は、経口投与に適する医薬組成物にも利用できるべきである。このことは、患 者が該薬物の静脈内投与を要した状態から回復した後、医者が同じ薬物による治 療を継続することを可能にする。 米国特許第4,267,179号は、抗真菌剤および抗菌剤として有用な（４−フェニ ルピペラジン−１−イル−アリールオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２− イル）-メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの 複素環式誘導体を開示している。該特許は、世界的に広範囲スペクトルの抗真菌 剤として、現在使用されるイトラコナゾールを包含する。 米国特許第4,916,134号は、改良された抗微生物性を有する新規な４−［４− ［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−アゾリルメチル ）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ ル］フェニル］トリアゾロンを開示する。該特 許は、サペルコナゾールを包含する。米国特許第4,791,111号は、本発明の化合 物の幾つかに構造的に関連する［［４−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニ ル）フェノキシメチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］メチル］−１Ｈ− イミダゾールおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの誘導体を開示しており、 該化合物は好ましい抗微生物性を有すると教示している。 米国特許第5,039,676号は、本発明の化合物の幾つかに構造的に関連するアゾ ール−メチル置換テトラヒドロフランを開示し、該化合物は抗真菌活性を有する ことを教示し、そして欧州特許第0,539,938号は、類似の三置換テトラヒドロフ ラン抗真菌剤を開示している。 本発明は、式 ［式中、ＡおよびＢは、一緒になって、式 （式中、基（ａ）および（ｂ）の１個の水素原子は、Ｃ_1-6アルキル基により置 換されてもよく、基（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の２個までの水素原子 は、Ｃ_1-6アルキル基により置換されてもよい）の二価の基を形成し； Ｄは、式 の基であり； Ｌは、式 の基であり； Ａｌｋは、Ｃ_1-4アルカンジイル基であり； Ｒ¹は、ハロであり； Ｒ²は、水素もしくはハロであり； Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり； Ｒ⁵は、水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであるか、ま たは Ｒ⁵およびＲ⁶は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピ ペリジン、モルホリン、ピペラジン、または置換ピペラジン環（該置換ピペラジ ンは、ピペラジン環の４位がＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノ Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルによ って置換されたピペラジン環であ る）を形成する］ の新規化合物、それらの薬物学的に許容しうる酸または塩基付加塩およびそれら の立体化学的異性型に関する。 前記および後記定義において、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモお よびヨードを定義し；Ｃ_1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、 ブチル、ペンチルもしくはヘキシルのような炭素原子１〜６個をもつ直鎖および 分枝鎖の炭化水素、ならびにそれらの可能な分枝異性体を包含し；Ｃ_1-6アルキ ルオキシ、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキルにおける用語「Ｃ_1-6アルキル」は、上記定義のとおりである。 前述の薬物学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが できる治療学的に活性な無毒の酸付加塩形を包含することを意味する。後者の酸 付加塩形は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素 酸等；硫酸；硝酸；リン酸等；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒ ドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸 、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二 酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロ キシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンス ルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸 等のような適切な酸により塩基形を処理することによって都合よく得ることがで きる。反対に、その塩形は、アルカリで処理することによって遊離塩基形に転化 することもできる。また、酸性プロト ンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基により処理することに よって、それらの治療学的に活性な無毒の金属もしくはアミン付加塩形に転化し てもよい。適切な塩基塩形は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよび土類ア ルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ ウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、 ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバ ミン塩、および、例えばアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を包含す る。反対に、その塩形は、酸で処理することによって遊離酸形に転化することも できる。 また、用語「付加塩」は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶剤付 加形をも包含する。そのような形の例は、例えば、水和物、アルコラート等であ る。 先に使用された用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物がもち得るす べての可能な異性型を定義する。特に記述されるか指示されない限り、化合物の 化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を表し、該混合物は、 基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。より具 体的には、立体中心は、Ｒ−またはＳ−配置をもってもよく；二価の環式飽和炭 化水素基の置換基、特に、ジオキソランもしくはテトラヒドロフラン環の置換基 は、シス−かトランス−配置のいずれをもってもよい。式（Ｉ）の化合物の立体 化学的異性型は、明らかに、本発明の範囲内に包含されるものと意図される。 Ａｌｋは、適切には、メチレンもしくはエタンジイルであり； Ｒ¹は、適切には、フルオロ、クロロもしくはブロモ、好ましくはフ ルオロであり； Ｒ²は、適切には、水素、フルオロ、クロロもしくはブロモ、好ましくはフル オロであり； Ｒ³は、適切には、水素もしくはフェニル、好ましくは水素であり； Ｒ⁴は、適切には、水素もしくはフェニル、好ましくは水素であり； Ｒ⁵は、適切には、水素、メチルもしくはエチルであり； Ｒ⁶は、適切には、水素、メチルもしくはエチルであるか；または Ｒ⁵およびＲ⁶は、適切には、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロ リジン環もしくは置換ピペラジン環を形成する。 ＡおよびＢは、一緒になって、適切には、式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の 基を形成する。 興味ある化合物は、Ｄが、式（Ｄ₁）もしくは（Ｄ₂）の基である式（Ｉ）の化 合物である。 好ましい化合物は、Ｌが、基式（Ｌ₂）［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立し て水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか；またはそれらが結合する窒素原子と一 緒になる場合には、ピロリジンか、またはピペラジン環の４位においてＣ_1-6ア ルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシによって置換されたピペラジン環を形成す る］の式（Ｉ）の化合物である。 より興味ある化合物は、Ｌが、式（Ｌ₁）の基である興味ある化合物である。 式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｄが、式（Ｄ₁）［式中、Ｒ¹は、クロロもしくは フルオロであり、そしてＲ²は、水素、クロロもしくはフルオロである］であり ；Ｌが、式（Ｌ₁）［式中、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、フェニルもしくは 水素である］の基である式（Ｉ）の化合物で ある。 ジオキソランもしくはテトラヒドロフランの置換基が、シス−配置をもつ場合 、すなわち、トリアゾールメチレン置換基および置換フェニルオキシメチレン置 換基が、ジオキソランもしくはテトラヒドロフラン環の平面の同一側に存在する 場合の式（Ｉ）の化合物が、好適である。 より好適な化合物は、次のものから選ばれる： （±）アンモニウム シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２， ４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル −メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピ ペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル ホスフェート ； （±）アンモニウム シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２ ，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル −メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピ ペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピルホスフェート； （±）アンモニウム シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（４− クロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル ）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ ル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル ホスフェート（エステ ル）１水和物； （±）アンモニウム シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２ −（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１− ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル ホスフェー ト； （±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１ ，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ ェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル ４−メチル−１−ピペラジン アセテート １塩酸塩；および （±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］ −２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒド ロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 半水和物。 もっとも好適なものは、 （±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル ）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオ キソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］− ２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒドロ −３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−オン、その立体化学的異性型およびその塩基付加塩である。 式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩＩ）［式中、Ｗ¹は、ヒドロキシもし くはハロのような反応性脱離基である］のアシル化剤またはリン酸化剤を用いて 、式（ＩＩ）の中間体アルコールのＯ−アシル化またはＯ−リン酸化によって製 造することができる。該反応は、技術上既知のアシル化またはリン酸エステル化 法にしたがい、例えば、場合により、反応中に生成する酸を捕捉するために塩基 との混合下で、反応不活性溶媒中で反応物を撹拌することによって遂行すること ができる。 また、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）［式中、Ｗ²は、ハロもしくはスルホニ ルオキシ基のような反応性脱離基である］のアルキル化剤により、式（ＩＶ）の フェノールをＯ−アルキル化することによって製造することができる。該反応は 、場合により、反応中に生成する酸を捕捉するために適切な塩基との混合下で、 反応不活性溶媒中で反応物を撹拌することによって遂行することができる。以下 に述べる化合物および中間体において、置換基は、特に指示しない限り前記定義 のとおりである。 Ｄが、式Ｄ₁の基である式（Ｖ）の中間体の製造は、米国特許第4,267,179号に 開示されている。Ｄが、式Ｄ₃の基である式（Ｖ）の中間体の製 造は、欧州特許第0,539,938号に開示されている。 Ｌが、式Ｌ₂の基である式（Ｉ）の化合物（該化合物は、式（Ｉ−ｂ）で表さ れる）は、また、式（ＶＩ）の試薬を用いて式（ＩＩ）の中間体をＯ−アシル化 し、続いて、そのように得られた式（ＶＩＩ）の中間体を、式（ＶＩＩＩ）のア ミンと反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を得ることによって製造することがで きる。 また、式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の変換により互いに転化することがで きる。例えば、Ｌが、式Ｌ₁の基である化合物（該化合物は、式（Ｉ−ａ）で表 される）は、次のように相互転化することができる。Ｒ³および／またはＲ⁴が、 Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルである式（Ｉ−ａ）の化合物は 、技術上既知の加水分解法を用いて、例えば、適当な溶媒、例えば水もしくは１ ，４−ジオキサン中で水酸化ナトリウムとの反応によって、Ｒ³および／または Ｒ⁴が、水素である式（Ｉ−ａ）の化合物に変換することができる。 式（Ｉ−ｂ）の化合物は、次のように、互いに相互転化することができる。Ｒ⁵ および／またはＲ⁶が水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、技術上既知のＮ−ア ルキル化反応によって、Ｒ⁵および／またはＲ⁶が、 Ｃ_1-6アルキルである式（Ｉ−ｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ⁶が水素 である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、技術上既知のＮ−アシル化反応によって、Ｒ⁶ が、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化するこ とができる。反対に、Ｒ⁶が、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ−ｂ ）の化合物は、技術上既知の加水分解反応によって、Ｒ⁶が、水素である式（Ｉ −ｂ）の化合物に転化することができる。 式（ＩＩ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物の製造のための前記Ｏ−アルキル化 法にしたがって、式（Ｖ）のアルキル化剤を用いて式（ＩＸ）の試薬をＯ−アル キル化することによって製造することができる。 また、式（ＩＩ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物の製造のための前記Ｏ−アル キル化法にしたがって、式（Ｖ）のアルキル化剤を用いて式（Ｘ）の試薬をＯ− アルキル化し、続いて、そのように生成された式（ＸＩ）の中間体を還元するこ とによって製造することができる。該還元は、例えば、ハロゲン化炭化水素例え ばジクロロメタン、アルコール例えばメタノール、およびそれらの混合液のよう な反応不活性溶媒中で、例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤ととも に、式（ＸＩ）の中間体を撹拌することによって遂行することができる。 式（Ｘ）の中間体の製造は、米国特許第4,931,444号に開示されている。 また、式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｗ³は、ハロのような 適当な脱離基である］のアルキル化を用いる技術上既知のＮ−アルキル化法にし たがって、式（ＸＩＩ）の中間体をＮ−アルキル化することによって製造するこ とができる。 本発明の化合物および中間体の純粋な立体化学的異性型は、技術上既知の方法 の応用によって得ることができる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化および クロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー、のような物理的分離 法によって分離される。エナンチオマーは、光学的活性な酸とのそれらのジアス テレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離される。あるいは、エナンチオ マーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離されてもよ い。また、該純粋な立体化学的異性型は、もし、反応が立体特異的に起きるなら ば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得ることもできる。 好 ましくは、もし、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は、立体特異 的調製法によって合成されるであろう。有利には、これらの方法は、エナンチオ マー的に純粋な出発材料を使用するであろう。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異 性型は、明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。 式（Ｉ）の化合物、薬物学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩およびそれら の立体化学的異性型は、イン・ビボにおいて真菌および細菌を駆除するために有 用な薬剤である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、水溶液に溶解性であり、したが って静脈内投与に適切なものになしうる。該化合物は、広範囲の真菌類、例えば 、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギ ルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ），クリプト コッカス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ ），コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ ）、ヒストプラズマ・カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａ ｔｕｍ ），ブラストミセス・デルマチチディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅ ｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ ）、スポロスリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉ ｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ ），フォンセカエ種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｓｐ．）、ミ クロスポラム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ），パラコクシジ オイデス・イミチス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、 トリコフィトン種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐ．）、クラドスポリウム・ カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、および細菌類 、例えば、エリシペロトリックス・インシジオサ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉ ｘ ｉｎｓｉｄｉｏｓａ ），スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙ ｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ ）のようなブドウ球菌およびスト レプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）のような連鎖球菌に対して、活性であることが分かった。 また、式（ＩＩ）の中間体、それらの薬物学的に許容しうる酸付加塩およびそ れらの立体化学的異性型は、真菌感染に関連する病気の治療または予防に有用で あり、それ故、本発明のさらなる範囲を形成する。式（ＩＩ）の化合物の興味あ るグループは、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフ ェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３ −ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニ ル］−２，４−ジヒドロ−−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル） −３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、薬物学的に許容しうる酸付加塩 およびその立体化学的異性型である。 また、本発明は、抗真菌的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の 中間体および薬物学的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤を含む、真菌感染 を治療または予防するための組成物を提供する。 有用な薬理学的性質の故に、主題の化合物は、投与目的に応じて種々の医薬剤 形に製剤化することができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分 としての、塩基または酸付加塩形における特定の化合物の有効量が、薬物学的に 許容しうるキャリアーと直接混合して組み合わされるが、そのキャリアーは、投 与に望ましい調製物の形に応じて、広範な種々の形をとることができる。これら の医薬組成物は、好ましく は、経口的、肛門内、経皮的に、または非経口的注射による投与に適した単位用 量剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製するには、例えば 、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤において は、水、グリコール、オイル、アルコール等：または散剤、丸剤、カプセル剤お よび錠剤においては、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体キ ャリアー、のようないかなる通常の医薬媒体も、使用することができる。投与が 容易であるので、錠剤およびカプセル剤は、もっとも有利な経口投与単位剤形を 代表していて、その場合には、固体医薬キャリアーが使用されることは明らかで ある。非経口の組成物のためには、例えば溶解性を助けるために、他の成分、例 えばシクロデキストリンが含まれてもよいが、キャリアーは、通常は、少なくと も大部分、滅菌水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、キャリアーが、塩類 溶液、グルコース溶液もしくは塩類とグルコース溶液の混合液を含んで調製する ことができる。また、注射用懸濁剤は、適当な液体キャリアー、懸濁剤等を使用 して調製することもできる。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合 によっては、皮膚に明らかな有害な影響を与えない、微量でいかなる性質をもも つ適切な添加剤と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または 適切な湿潤剤を含んでもよい。該添加剤は、皮膚への投与を容易にし、そして／ または目的の組成物を調製するためにも役立つであろう。これらの組成物は、種 々の方法、例えば経皮性パッチとして、局所塗布剤として、軟膏剤として投与さ れてもよい。前述の医薬組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために、 用量単位剤形に製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求の範囲 に使用される用量単位剤形は、 単位用量として適切な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な医薬キ ャリアーと一緒になって、望ましい治療効果が生じるように計算された有効成分 の予め定められた量を含有している。そのような用量単位剤形の例は、錠剤（刻 み目を施されたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末 分包剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、茶さじ量剤（ｔｅａｓｐ ｏｏｎｆｕｌｓ）、大さじ量剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそ れらの分離された集合剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。 適切なシクロデキストリン誘導体は、α−、β−、γ−シクロデキストリンま たはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、この場合、シクロデキストリ ンの無水グルコース単位の１個以上のヒドロキシ基が、Ｃ_1-6アルキル、特にメ チル、エチルもしくはイソプロピル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、特にヒドロキ シエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシ−ブチル；カルボキシＣ_1-6 アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_1-6アルキル− カルボニル、特にアセチル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキルもし くはカルボキシＣ_1-6アルキル−オキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメトキシ プロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキ シＣ_1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルにより置換される。複合体 形成剤および／または可溶化剤として注目すべき特定のものは、β−ＣＤ、２， ６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエ チル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメ トキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ である。 用語「混合エーテル」は、少なくとも２個のシクロデキストリンのヒドロキシ 基が、例えば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基に よってエステル化されたシクロデキストリン誘導体を指す。 真菌類および／または細菌類によって起きる疾病に罹っている温血動物の治療 に熟達した当業者は、ここに提示された試験結果から、容易に、有効量を決定で きるであろう。一般には、有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重 、より好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えら れる。 実験の部 式（Ｉ）の幾つかの化合物について、絶対立体化学配置は、実験的には決定さ れなかった。それらの場合には、最初に単離された立体化学的異性型が、「Ａ」 と、第２のものが「Ｂ」と命名された。 Ａ．中間体の調製 実施例１ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）−１，２−プロパンジオール（３０ｇ）、メタンスルホン酸（５ ０ｍｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）の撹拌し冷却（氷浴）した混合液 に、１−ブロモ−２，２−ジエトキシエタン（１７ｍｌ）を滴下した。０℃で３ 時間撹拌後、その反応混合液を、炭酸水素ナトリウム（水溶液）中に注いだ。そ の生成物を、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発した 。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ ９９：１；ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／ヘキサン／ＣＨ₃ＣＯＯＣ₂Ｈ₅４９：１： ２０：３０）によって２回精製した。その目的の画分の溶出液を蒸発して、シス −１−［［２−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；融 点７６．３℃（中間体１）８ｇ（１９．０％）を得た。 実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−（３，３−ジメチル− ２−オキソブチル）−２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフ ェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−オン（０．０１ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１２ｍｏｌ）の混 合液を、窒素下７０℃で撹拌した。中間体（１）（０．０１２ｍｏｌ）を添加し 、混合液をさらに一夜撹拌した。中間体（１）（２ｇ）を再び添加し、混合液を ７０℃で６時間、次いで室温で一夜撹拌した。その混合液を蒸発し、その残渣を 、ジクロロメタン中に採取し、洗浄した。その有機層を、乾燥し、濾別し、そし て蒸発した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ヘキサン／酢酸エチル５０／２０／３０）によった精製した。純粋な 画分を、回収し、蒸発した。その残渣を、ガラスフィルター上シリカゲル／ＮＨ₂ （溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂）を通してさらに精製した。その純粋な画分を回収し、 そして蒸発した。その残渣を酢酸エチルから結晶化して、（±）−シス−４−［ ４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（３，３−ジメチ ル−２ −オキソブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− オン；１９７．１℃（中間体２）２．２ｇ（３１％）を得た。 実施例３ ａ）ピリジン（４００ｍｌ）とジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のシス−２− （２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（０．２ｍｏｌ）の混 合液を室温で撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の塩化４−シアノベン ゾイル（０．２２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合液を、室温で２４時間撹 拌した。その反応混合液を水で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄） し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣をメチルベンゼンから結晶化した 。結晶を濾別し、乾燥した。この画分を、ＣｈｉｒａｃｅｌｌＣＤカラムでのカ ラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ）によって精製した。その最初の ピーク画分を合わせ、溶媒を蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノン から結晶化した。その結晶を濾別し、乾燥して、（＋）−シス−［２−（２，４ −ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメ チル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル ４−シアノ安息香酸；ｍｐ ．１４６．３℃；［α］²⁰ _D=＋２２．７１°（ｃ＝メタノール中０．５％）（中 間体３）２１．２ｇ（２４．９％）を得た。第２のピーク画分を合わせ、溶媒を 蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。その結晶を 濾別し、乾燥して、（−）−シス−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ ン−４−イル］メチル ４−シアノ安息香酸；融点１４４． ０℃；［α］²⁰ _D＝−２２．６４°（ｃ＝メタノール中０．５％）（中間体４） ２１．４ｇ（２５．１％）を得た。 ｂ）水（３００ｍｌ）と１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の、中間体（３ ）（０．０４９ｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム（０．０５９ｍｏｌ）） の混合液を室温で２４時間撹拌した。その溶媒を蒸発した。残渣を、水とジクロ ロメタンの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し 、そして溶媒を蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化し た。結晶を濾別し、乾燥して、（＋）−シス−２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキソラン−４−メタノール；融点１２３．０℃：［α］²⁰ _D＝＋１６．５８° （ｃ＝メタノール中０．５％）（中間体５）１０．１ｇ（７０％）を得た。また 、同様の方法で、（−）−シス−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）− ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ ラン−４−メタノール；融点１２３.２℃；［α］²⁰ _D＝−１５．９７°（ｃ＝メ タノール中０．５％）（中間体６）を製造した。 ｃ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、中間体（５）（０．０２ｍｏｌ）およ びＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０３ｍｏｌ）の混合液を、室温で撹拌し た。塩化メタンスルホニル（０．０３ｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混合液 を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発した。その残渣をメチルベンゼンと水の間 で分配した。沈殿を生成し、それを濾別し、乾燥し、そして２，２’−オキシビ スプロパン／４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化した。その沈殿を濾別し 、乾燥（真空；４ ０℃）して、２画分を得た。それらの画分を合わせ、２，２’−オキシビスプロ パン／４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥 （真空；４０℃）して、（＋）−シス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ ラン−４−メタノール メタンスルホネート（エステル）；［α］²⁰ _D＝＋１５ ．５０°（ｃ＝メタノール中０．２％）（中間体７）５．８８ｇ（７８．３％） を得た。また、同様の方法で、（−）−シス−２−［２−（２，４−ジフルオロ フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１， ３−ジオキソラン−４−メタノール メタンスルホネート（エステル）；［α］²⁰ _D ＝−１４．５０°（ｃ＝メタノール中０．２％）（中間体８）を製造した。 実施例４ ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−２ −（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４−ヒド ロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−３−オン（０．０４６ｍｏｌ）、２−（クロロジメチル−シリル）−２ −メチルプロパン（０．０６３ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（０．１９ｍ ｏｌ）の混合液を、５０℃で４時間撹拌した。その反応混合液を水に注いだ。得 られる沈殿を分別し、乾燥して、生成物２１ｇ（８３％）を得た。サンプル（１ ｇ）を２，２’−オキシビスプロパン中で粉砕し、濾別し、乾燥して、（±）− ４−［４−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ シ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（２−ヒド ロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−３−オン；ｍｐ．１９６．１℃（中間体９）０．７ｇを得た。 ｂ）中間体（９）（０．０３６ｍｏｌ、エナンチオマーの混合物）を、 液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール６５／３５）によって、その各エナンチオ マーに分離した。最初のクロマトグラフィーピークに対応する画分を回収し、溶 媒を蒸発した。その残渣をアセトニトリルから結晶化した。その沈殿を濾別し、 乾燥（真空；５０℃）して、（−）−４−［４−［４−［４−［［（１，１−ジ メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２，４−ジヒドロ −３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体１０）１．５６ｇ（７． ８％）を得た。 第２のクロマトグラフィーピークに対応する画分を回収し、溶媒を蒸発した。そ の残渣をアセトニトリルから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥（真空；５０ ℃）して、（＋）−４−［４−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ メチルシリル］オキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（２ −ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−３−オン（中間体１１）２．２８ｇ（１１．４％）を得た。 ｃ）ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の、中間体（１０）（０．０１３５ｍｏｌ ）の混合液を完全に溶解するまで撹拌した。テトラヒドロフラン（０．０１５ｍ ｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を、一度に添加し、そ の反応混合液を、室温で１時間撹拌した。混合液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、 １時間撹拌した。その沈殿を濾別し、２−メトキシエタノールから再結晶化した 。その生成物を、濾別し、乾燥（真空；６０℃）して、（−）−２，４−ジヒド ロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４ −ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン；［α］²⁰ _D＝−３．１４°（ｃ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中０．１％）（中間体１２）４．７ｇ（７９．６％）を得た。 また、同様の方法で、（＋）−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３ ，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１− ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；[α]²⁰ _D ＝＋６．２２°（ｃ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１％）（中間体 １３）を製造した。 実施例５ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ ン−４−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２， ４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（９．３ｇ）、１− ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（２．８ｇ）、炭酸ナトリウム（６． ４ｇ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５２．２ｇ）の混合液 を、１００℃で５時間撹拌した。冷却後、その反応混合液を水に注いだ。生成し た沈殿を濾別し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を乾燥し、濾過し、蒸発 した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ９８：２）で精製した。目的の画分の溶出液を蒸発し、そして残渣 を、４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。その生成物を濾別し、乾燥し て、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）− ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ ラン−４−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２ −（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−３−オン；融点１７６．２℃（中間体１４）５．５ｇ（５ １．３％）を得た。 実施例６ 中間体（１４）（４．５ｇ）、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）およびメタノ ール（３ｍｌ）の混合液に、少量の水中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０． ３ｇ）溶液を滴下した。一夜撹拌後、その反応混合液を水に注いで、酢酸を用い て±ｐＨ５に酸性化した。その沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロ マトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８：２）で精製した。 目的の画分の溶出液を蒸発し、そして残渣を、２−プロパノールから結晶化して 、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ ン−４−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２， ４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン；融点１９６．４℃（中間体１５）２．２ｇ（ ４８．７％）を得た。 実施例７ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００５ ９５ｍｏｌ）の混合液に、水素化ナトリウム（０．００６７５ｍｏｌ）を少量づ つ室温で撹拌しながら添加した。混合液を、室温で９０分間撹拌した。中間体（ ７）（０．００５４ｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を、６０℃で４時間撹拌 した。混合液を冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ジクロロメタンと水の 間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その 残渣を、アミノプロピルカラムでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４）によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸 発した。残渣を、４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。沈殿を濾別し、 乾燥（真空；５０℃）して、（＋）−［シス（＋）（Ｂ）］−４−［４−［４− ［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］ フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒ ドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− オン；融点１９１．９℃；［α］²⁰ _D＝＋１２．０３°（ｃ＝ジクロロメタン中 ０．５％）（中間体２０）１．６７ｇ（４３．１％）を得た。 実施例８ ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中の、中間体 （２）（０．００２５ｍｏｌ）の混合液を、室温で撹拌した。水素化ホウ素ナト リウム（０．００５ｍｏｌ）を添加し、混合液を４時間撹拌した。水（１００ｍ ｌ）を添加し、一夜撹拌し、分離した。有機層 を洗浄し、乾燥、濾別し、そして蒸発した。その残渣を酢酸エチルから結晶化し て、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェ ニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３− ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル ］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ −１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点１８４．１℃（中間体２４）１ ．６ｇ（８９．３％）を得た。 実施例９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、２，４−ジヒドロ−２−（ ２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４−ヒドロキ シフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン（０．００３５ｍｏｌ）、シス−［５−（２，４−ジフルオロフェ ニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル ）−３−フランメタノール４−メチルベンゼンスルホネート（その製造は、欧州 特許出願第0,539,938号に記載されている）（０．００３３ｍｏｌ）および水酸 化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）の混合液を、窒素下で５０℃４時間撹拌し、そ してその混合液を、さらに窒素下で６０℃２時間撹拌した。混合液を冷却し、水 を添加した。生成物を、結晶化し、濾別し、乾燥した。その残渣を、ガラスフィ ルター上、シリカゲル（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９９／１）を通して精 製した。その純粋な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣をジオキサン／２ ，２’−オキシビスプロパンから再結晶化して、（±）−シス−４−［４−［４ −［４−［［５−（２， ４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ ル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル ブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；ｍｐ．２１０．８℃（ 中間体２５）１．７ｇ（７２％）を得た。 実施例１０ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、中間体（１５）（０．００８２ｍｏｌ） の撹拌混合液に、塩化クロロアセチル（０．０２ｍｏｌ）を添加した。ピリジン （０．０３７ｍｏｌ）を滴下し、混合液を２時間撹拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍｌ ）を添加し、混合液を、２時間撹拌し、分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム 溶液で洗浄し、乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を結晶化し、そして ４−メチル−２−ペンタノン／２，２’−オキシビスプロパン中で粉砕して、生 成物６．３ｇ（９６．８％）を得た。サンプル（１ｇ）を４−メチル−２−ペン タノンから再結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ −１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル クロ ロアセテート（中間体２６）０．６ｇを得た。 実施例１１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の、（±）−２，４ −ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２−［４−［ ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン（０．００６８ｍｏｌ）、（±）−シス−２− （２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール メタンスルホネート （エステル）（０．００８２ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０２５ｍｏ ｌ）の混合液を、窒素下で６０℃４時間撹拌した。その混合液を冷却し、水を添 加し、そして混合液を撹拌した。沈殿を濾別し、乾燥した。その残渣を、ガラス フィルター上、シリカゲル（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／酢酸エチル／ｎ −ヘキサン ４８／２／３０／２０）を通して精製した。その純粋な画分を回収 し、そして蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化して 、（±）−シス−２−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］ −２，４−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ −１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点２０１．２℃（中間体２７）１． １ｇ（２２％）を得た。 実施例１２ メタノール（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、（±）−シ ス −１−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン− ４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラ ジニル］フェニル］−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（０．００３６ｍｏｌ）の混合液を、 撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）を添加し、混合液を室温 で１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。その 混合液を分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾別し 、そして蒸発した。その残渣を、ガラスフィルター上、シリカゲル（溶出液：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９９／１）を通して精製した。その純粋な画分を回収し、 そして蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化して、（ ±）−シス−１−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル） −２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキ ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−３ −（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２−イミダゾリジノン；融点 １９６．８℃（中間体２９）１．９ｇ（７３％）を得た。 Ｂ．最終化合物の製造 実施例１３ ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、中間体（１５）（０．００１４ｍｏｌ）、ク ロロリン酸ジフェニル（０．００３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリ ジンアミン（１ｇ）の混合液を、室温で２時間撹拌した。その混合液を、ガラス フィルター上シリカゲル（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）を通し て精製した。その純粋な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣を４−メチル −２−ペンタノン／２，２’−オキシビスプロパンから再結晶化して、（±）−シス −１−[[４ー［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル） −２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキ ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４ ，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル]メ チル]−２，２−ジメチルプロピル）ジフェニルホスフェート；融点１７０．８ ℃（化合物１）１．１ｇ（８３％）を得た。 実施例１４ 化合物（１）（０．００２９ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ） 中の水酸化ナトリウム５０％溶液（５ｇ）の分散液の混合液を、室温で６時間撹 拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、その混合液を、ｄｉｃａｌｉｔｅを通して 濾過し、そして濾液を塩酸を用いてｐＨ＝２〜３まで酸性化した。その混合液を 、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥、濾別し、そして蒸 発した。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に溶解し、 ２，２’−オキシビ スプロパンで洗浄し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ ）により２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。 その残渣を、２−プロパノールと少量の水から結晶化して、（±）−シス−１− ［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン− ４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジ ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］− ２，２−ジメチルプロピル）フェニルリン酸ナトリウム；融点１６７．０℃（化 合物２）１．２ｇ（４６％）を得た。 実施例１５ １．４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の、化合物（１）（０．００３８ｍｏｌ ）および５０％水酸化ナトリウム（５ｇ）溶液の混合液を、室温で一夜撹拌した 。水（６００ｍｌ）を添加し、その混合液を、ｄｉｃａｌｉｔｅを通して濾過し 、そして濾液を塩酸を用いて酸性化した。沈殿を濾別し（＊）、濾液を、ジクロ ロメタンで抽出した。混合液を蒸発した。その残渣、沈殿（＊）および５０％水 酸化ナトリウム（５ｇ）を、６０℃２４時間撹拌した。５０％水酸化ナトリウム （３ｇ）を再度添加し、混合液を６０℃で４８時間撹拌した。その混合液を冷却 し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝４まで酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した 。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、メタノー ル（７０ｍｌ）中で沸騰させ、濾別し、その濾液に、メタノール／アンモニア（ ２０ｍｌ）を添加した。その混合液を、２−プロパノール（２０ｍｌ）中で沸騰 させ、冷却した。混合液を濾別し、その沈殿を、 水（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。その水層を、１Ｎ塩酸 で酸性化し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し 、濾別し、蒸発した。残渣を、メタノール（７０ｍｌ）に溶解し、メタノール／ アンモニア（１０ｍｌ）を添加した。沈殿を濾別し、乾燥して、（±）−アンモ ニウム シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロ フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル ホスフェート；融点１８９．６ ℃（化合物３）１．６ｇ（５１％）を得た。 実施例１６ １，４−ジオキサン（１４００ｍｌ）中の、（±）−シス−１−［［４−［４ −［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メ トキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５− オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメ チルプロピル ジフェニルホスフェート（０．０７ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ₂通 気下で５０％水酸化ナトリウム（１．４ｍｏｌ）を添加した。得られる懸濁液を ６０℃に加熱した。その反応液を、６０℃で９２時間撹拌した。その混合液を、 ２５℃まで放冷した。混合液を、蒸留水（５．２５リットル）中に注ぎ込み、こ の混合液を、１時間激しく撹拌した。混合液を濾過した。その濾液を、塩酸を用 いて酸性化（ｐＨ＝２．７）し、そして沈殿を生じた。 その水層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｘ２リットル；１ｘ１．５リットル）で抽出した。 一緒にした抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その 残渣（７１．０２ｇ；１２４．７％収率）を、２−プロパノール（１０５０ｍｌ ）中で撹拌し、還流温度に加熱し、５分間撹拌し、還流し、激しく撹拌しながら 氷浴で冷却し、２０℃まで冷却し、そして撹拌を一夜継続した。その沈殿を濾別 し、２−プロパノール（１ｘ３５ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２ｘ３５ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥（真空；５０℃）して、（±）−シス−４−［４−［４−［ ４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ ェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［３，３−ジメチル−２−（ホ スホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−オン 半水和物；融点１５６．２℃（化合物１７）４８．１０ｇを得た。 実施例１７ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（０．０２ｍｏｌ） を、水（７０ｍｌ）中の化合物（１７）（０．００５ｍｏｌ）の混合液に添加し 、混合液を、完全に溶解するまで（３０分）撹拌した。溶媒を蒸発した。トルエ ンを添加し、ロータリー・エバポレーターで共沸蒸留した。エタノール（２５０ ｍｌ）を添加し、その混合液を激しく撹拌した。混合液を氷浴上で冷却し、１時 間撹拌し、そして沈殿を生じた。その混合液を、室温まで加温（２０℃）した。 混合液を、室温で１８時間撹拌し、得られる沈殿を濾別し、エタノール、ジイソ プロピルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（真空；５０℃）して、６． １４ｇ （１）を得た。その濾液を、蒸発した。残渣を、乾燥（真空；５０℃）して、１ ．９８ｇ（２）を得た。画分（１）を摩砕し、エタノール（２００ｍｌ）中で５ 時間激しく撹拌し、得られる沈殿を、濾別し、エタノール（４ｘ５ｍｌ）で洗浄 し、そして乾燥（真空；４５〜５０℃；６４時間）して、（±）−シス−４−［ ４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］ メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［３，３−ジメチ ル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン １−デオキシ−１−（メチルアミン）−Ｄ−グルシト ール（１：２）一水和物（化合物１８）４．９８ｇを得た。 実施例１８ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、中間体（２６）（０．００ ２５ｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１４ｍｏｌ）の混合液を、室温で４時間 撹拌した。水を添加し、混合液を撹拌した。その沈殿を濾別し、水で洗浄し、そ してガラスフィルター上シリカゲル（溶出液１：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８ ／２および溶出液２：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）を通して精製した。 その適切な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣をジクロロメタン（１００ ｍｌ）に溶解し、０．４Ｎ塩酸（５０ｍｌ）とともに撹拌した。その混合液を分 離し、水層を、ジクロロメタンで４回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾 別し、そして蒸発した。その油状残渣を、ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナ トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、４−メ チル−２−ペンタノンから結晶化して、（±）−シス −１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）− ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４， ５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチ ル］−２，２−ジメチルプロピル１−ピロリジンアセテート；融点１５６．７℃ （化合物２８）１．１ｇ（５３％）を得た。 実施例１９ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、中間体（１６）（０．００６６ｍｏｌ） 、４−メチル−１−ピペラジン酢酸 ２塩酸塩（０．０１３ｍｏｌ）、１，３− ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０２６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル −４−ピリジンアミン（０．０２６ｍｏｌ）の混合液を、室温で４時間撹拌した 。１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。その沈殿を濾別 し、水（６００ｍｌ）を添加し、そして混合液を分離した（＊）。その水層をジ クロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、分離した。水層をピリジンで中和し、ジ クロロメタンで５回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発 して、画分１を４．５ｇ得た。（＊）有機層を、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄 し、分離した。水層を、ピリジンで中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。一 緒にした有機層を、乾燥し、濾別し、そして蒸発して、画分２を２ｇ得た。画分 １および２を一緒にし、（アセトニトリル２％水）／２，２’−オキシビスプロ パンから再結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２ −（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イルメチル）−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル ４−メチル−１−ピペラジンア セテート １塩酸塩 半水和物；融点１５６．０℃（化合物３２）３．８ｇ（６ １％）を得た。 実施例２０ ２−プロパノール（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（６０ｍｌ）中の、塩酸 溶液中の化合物（１７）（０．００３４ｍｏｌ）の混合液を、撹拌し、３０分間 還流した。混合液を蒸発した。その残渣を水に溶解し、濾別した。濾液を、炭酸 水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾 別しそして蒸発した。残渣を、０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル （１００ｍｌ）で３回洗浄した。その水層を、ピリジンで中和し、ジクロロメタ ンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その 残渣を、アセトニトリルと少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから結晶化して 、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１ ，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ ェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル β−アラニン １塩酸塩；融 点２１７．９℃（化合物３６）１．３ｇ（４６％）を得た。 実施例２１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、（±）−シス−Ｎ −［１−［３−［１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１ ，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ ェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロポキシ］−３−オキソプロピル］− １，４−ジヒドロ−４−ピリジニリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム クロ ライド １水和物（０．００２４ｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１ｍｏｌ） の混合液を、室温で１時間撹拌した。その混合液を水中に注ぎ、ジクロロメタン で３回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾別し、そして蒸発 した。その残渣を、０．５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１００ ｍｌ）で３回洗浄した。その水層を、ピリジンで中和し、ジクロロメタンで３回 抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、 ４−メチル−２−ペンタノンと水（０．５ｍｌ）から結晶化した。その残渣を、 ガラスフィルター上シリカゲル（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９６／４） を通して精製した。その適切な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣を１Ｎ 塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、ピリジンで中和し、ジクロロメタンで５回抽出した 。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、４−メチ ル−２−ペンタノンおよび水（５滴）から結晶化して、（±）−シス−１−［［ ４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４− イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル １−ピロ リジンプロパフェート １塩酸塩 １水和物；融点１５４．４℃（化合物３７） １．１ｇ（５１％）を得た。 Ｃ．物理化学的実施例 実施例２２ 溶解度 過剰量の化合物を、溶媒（溶媒の種類は表に示される）５ｍｌに添加した。混 合液を、室温で１時間振盪した。沈殿を濾別した。残りの溶媒のｐＨを測定し、 表に示した。化合物の濃度を、ＵＶ分光法によって測定し、「溶解度」の欄に示 した。 Ｄ．薬理学的実施例 実施例２３ マウスの３重真菌症モデル ３種の真菌症（膣カンジダ症、皮膚白癖症および接種アスペルギルス症）を同 時に確立した真菌感染のマウスモデルにおいて、試験化合物の活性を評価した。 各群１０匹のマウスを、吉草酸エストラジオール（５００μｇ）の皮下注射で前 処理し、次いで、０日目に次のように：アス ペルギルス・フミガタスＢ１９１１９の１００，０００コロニー形成単位（ＣＦ Ｕ）／ｇを静脈内に、カンジダ・アルビカンス細胞１０⁸個を含む懸濁液を膣内 に、そしてトリコフィトン・キンケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｑｕｉ ｎｃｋｅａｎｕｍ ）の水懸濁液を、軽く乱切した背面皮膚に接種した。試験化合 物による処置（経口的もしくは静脈内）を、感染の日に開始し、そして５日間継 続した。突発的に死んだ全ての動物、および生き残り、そして６日目に屠殺した 全ての動物を、腎臓および脾臓におけるアスペルギルス・フミガタスＣＦＵ／ｇ 数、皮膚病巣スコア（０＝病巣なし；１＝数点の病巣；２＝軽度の病巣；３＝重 度の病巣）および膣の綿棒採取物からのカンジダ・アルビカンスＣＦＵのために 供試した。 マウスに接種されたカンジダモデル 各群１０匹のマウスを、カンジダ・アルビカンスの８ｘ１０⁵ＣＦＵを用いて 静脈内に感染させた。処置を感染の日に開始し、９日間毎日繰り返した。腎臓１ ｇ当たりカンジダ・アルビカンスのＣＦＵを、突発的に死亡したもの、または１ ０日目に屠殺した全てのマウスについて測定した。表は、３重真菌症モデルか接 種カンジダ感染のいずれかにおいて、平均カンジダ数１ ｌｏｇ（すなわち、１ ０分の１に減少）以上の減少を達成したことが示された化合物の最低濃度；また 、このモデルの皮膚の皮膚糸状菌病巣（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）において、平均皮 膚スコア１.０以下に減少した最低濃度を示す（ＮＴ＝試験せず、ＩＶ＝静脈内 ）。 実施例２４ 真菌感受性の測定 カンジダ分離株に、皮膚糸状菌ミクロスポラム・カニス、トリコフィトン・ル ブラム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）およびＴ．メンタグロフィ テス（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）；アスペルギルス・フミガタス、お よびクリプトコッカス・ネオホルマンスの単一の分離株を加えたパネルを使用し て、イン・ビトロでの試験化合物の活性を評価した。接種菌を、培養液（酵母） または寒天斜面培養物からの真菌材料の懸濁液（糸状菌）として調製した。試験 化合物を、ＤＭＳＯ保存液から水にピペットで移して、一連の１０倍希釈液を準 備した。真菌接種菌を、生育培地ＣＹＧ（F.C．Odds，Journal of Clinical Mic robiology，29，2735-2740，1991）に１ｍｌ当たり約５００００コロニー形成単 位（ＣＦＵ）で懸濁し、供試薬物水溶液に添加した。 培養物を、９６穴のプラスティック製ミクロ希釈プレートに入れ、そしてそれ を、３７℃で２日間（カンジダ種）または３０℃で５日間（他の真菌）培養した 。ミクロ培養物の生育を、波長４０５ｎｍで測る光学濃度（ＯＤ）によって測定 した。試験化合物を含む培養物のＯＤを、対 照、薬物を含まないもののＯＤのパーセンテージとして算出した。対照の３５％ 以下に生育を阻止するものを、有意な阻止として記録した。 中間体１５，１６，１７，１８，２４の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、カンジダ ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃ ａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ ），カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ），非アゾール耐性菌カンジダ・アルビカンス、カン ジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｅｆｙｒ）、ミクロスポラム・カニス、ト リコフィトン・ルブラム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、クリプトコッ カス・ネオホルマンス、アスペルギルス・フミガタスに対して≦０．０１〜約１ ０μＭの範囲にわたる。 Ｅ．組成物実施例 これらの実施例を通して用いられた「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の 化合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩または立体異性型である。 実施例２５：経口滴剤 Ａ．Ｉ．５００ｇを、６０〜８０℃で、水酸化ナトリウム溶液０．５リットル とポリエチレングリコール１．５リットルに溶解した。３０〜４０℃に冷却後、 ポリエチレングリコール３５リットルを添加し、その混合液をよく撹拌した。次 に、純水２．５リットル中サッカリンナトリウム１７５０ｇの溶液を添加し、撹 拌しながらココアフレーバー２．５リットルと、そして容量５０リットルまでポ リエチレングリコールを添加して、Ａ．Ｉ．１０ｍｇ／ｍｌを含む経口滴剤溶液 を調製した。得られる溶液を、適切な容器に充填した。 実施例２６：カプセル剤 Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、澱粉５６ｇ、乳糖５６ｇ、コ ロイド状二酸化ケイ素０．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．２ｇを、一 緒に激しく撹拌した。続いて、得られる混合液を、各々有効成分２０ｍｇを含む ように、１０００個の適切な硬質ゼラチンカプセル中に充填した。 実施例２７：フィルムコーティング錠 錠剤コアの調製 Ａ．Ｉ．１００ｇ、乳糖５７０ｇおよび澱粉２００ｇの混合物を、よく混合し 、その後、水約２００ｍｌ中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇとポリビニルピロリ ドン１０ｇの溶液を用いて湿潤化した。その湿潤粉末混合物を、篩にかけ、乾燥 し、再び篩にかけた。次いで、微結晶セルロース１００ｇと水素添加植物油１５ ｇを添加した。全体をよく混合し、そして圧錠して、各々有効成分１０ｍｇを含 む１０，０００個の錠剤を得た。 コーティング 変性エタノール７５ｍｌ中のメチルセルロース１０ｇ溶液に、ジクロロメタン １５０ｍｌの中エチルセルロース５ｇ溶液を添加した。次いで、ジクロロメタン ７５ｍｌと１，２，３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加した。ポリエチレ ングリコール１０ｇを融解し、ジクロロメタン７５ｍｌに溶解した。後者の溶液 を、前者に添加し、次いで、オクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニル ピロリドン５ｇおよび濃厚色素懸濁液３０ｍｌを添加し、そして全体を均質化し た。このようにして得られた混合液を用いて、錠剤コアを、コーティング装置中 でコーティ ングした。 実施例２８：注射用液剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇと水酸化ナトリウム０．２ｇを、沸騰 する注射用水約０．５リットルに溶解した。約５０℃に冷却後、プロピレングリ コール０．０５ｇおよびＡ．Ｉ．４ｇを、撹拌しながら添加した。その溶液を、 室温まで冷却し、１リットルまで注射用水を補足して、Ａ．Ｉ．４ｍｇ／ｍｌを 含む溶液を得た。その溶液を、濾過によって滅菌し、滅菌容器に充填した。 実施例２９：坐剤 Ａ．Ｉ．３ｇを、ポリエチレングリコール４００ ２５ｍｌ中の２，３−ジヒ ドロキシブタン二酸３ｇ溶液に溶解した。界面活性剤（ＳＰＡ した。このように得られた混合液を、温度３７〜３８℃で鋳型に注入して、各々 Ａ．Ｉ．３０ｍｇ／ｍｌを含む１００個の坐剤を形成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＤＺ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＤＺ 31/415 9454−4Ｃ 31/415 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/675 9051−4Ｃ 31/675 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３３ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３３ Ｃ０７Ｆ 9/6558 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/6558 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バン・デル・アイケン， リユク・アルフ オンス・レオ ベルギー・ビー−2350フオセラール・モー リスポツターストラート12 (72)発明者 オツズ， フランク・クリストフアー ベルギー・ビー−2970シルデ・ローゼンラ ーン52 (72)発明者 メセンス， ジヤン・ルイ ベルギー・ビー−2275ウエヘルデルザン デ・メレインド17 【要約の続き】 は、式（Ｌ₁）、（Ｌ₂）の基であり；Ａｌｋは、Ｃ_1-4 アルカンジイル基であり；Ｒ¹は、ハロであり；Ｒ²は、 水素もしくはハロであり；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキ ル、フェニルもしくはハロフェニルであり；Ｒ⁴は、水 素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルで あり；Ｒ⁵は、水素もしくはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶ は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ ニルであるか、またはＲ⁵およびＲ⁶は、それらが結合す る窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成する］の 化合物、その酸または塩基付加塩、またはその立体化学 的異性型。活性中間体、組成物、および化合物、組成物 の製造方法が記述される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ［式中、ＡおよびＢは、一緒になって、式 （式中、基（ａ）および（ｂ）の１個の水素原子は、Ｃ_1-6アルキル基により置 換されてもよく、そして基（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の２個までの水 素原子は、Ｃ_1-6アルキル基により置換されてもよい）の二価の基を形成し； Ｄは、式 の基であり； Ｌは、式 の基であり； Ａｌｋは、Ｃ_1-4アルカンジイル基であり； Ｒ¹は、ハロであり； Ｒ²は、水素もしくはハロであり； Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり； Ｒ⁵は、水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであるか、ま たは Ｒ⁵およびＲ⁶は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピ ペリジン、モルホリン、ピペラジン、または置換ピペラジン環（該置換ピペラジ ンは、ピペラジン環の４位がＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノ Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルによ って置換されたピペラジン環である）を形成する、 の化合物、その薬物学的に許容しうる酸または塩基付加塩、またはその立体化学 的異性型。 ２． Ｄが、式（Ｄ₁）もしくは（Ｄ₂）の基である、請求の範囲１記載の化合 物。 ３． Ｄが、式（Ｄ₁）［式中、Ｒ¹は、クロロもしくはフルオロであ り、そしてＲ²は、水素、クロロもしくはフルオロである］であり；Ｌが、式（ Ｌ₁）［式中、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、フェニルもしくは水素である］ の基である、請求の範囲２記載の化合物。 ４． 化合物が、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［[２−(２，４−ジ フルオロフェニル)−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル ）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ ル］フェニル］−２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］− ２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、その立体化学 的異性型または塩基付加塩型である、請求の範囲３記載の化合物。 ５． 薬物学的に許容しうるキャリアー、および活性成分として請求の範囲１ 〜４のいずれかに請求される化合物の抗真菌的有効量を含む、組成物。 ６． 請求の範囲１〜４のいずれかに請求される化合物が、薬物学的に許容し うるキャリアーと緊密に混合されることを特徴とする、請求の範囲５に請求され る組成物を調製する方法。 ７． 請求の範囲１〜４のいずれかに請求される化合物の抗真菌的有効量を、 真菌類による感染に罹っている温血動物に投与することを含む、該温血動物にお いて、これらの真菌類の発生を阻止および／または除去する方法。 ８． 式（ＩＩ） ［式中、ＡおよびＢは、一緒になって、式 （式中、基（ａ）および（ｂ）の１個の水素原子は、Ｃ_1-6アルキル基により置 換されてもよく、そして基（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の２個までの水 素原子は、Ｃ_1-6アルキル基により置換されてもよい）の二価の基を形成し； Ｄは、式 ［式中、Ｒ¹は、ハロであり；そしてＲ²は、水素もしくはハロである］の基であ る］ の化合物、その薬物学的に許容しうる酸付加塩、またはその立体化学的異性型。 ９． 化合物が、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［[２−（２，４− ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ ル）−１，３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ ニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチ ルブチル］−３Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−３−オン、その薬物学的に許容しうる酸付加塩またはその立体化学的異 性型である、請求の範囲８記載の化合物。 １０．ａ）Ａ，ＢおよびＤが、請求の範囲７で定義される式（ＩＩ）の中間体 を、式（ＩＩＩ） ［式中、Ｗ¹は、ヒドロキシもしくはハロのような反応性脱離基である］のアシ ル化剤またはリン酸化剤を用いて、Ｏ−アシル化またはＯ−リン酸化するか；ま たは ｂ）式（ＩＩ）の中間体を、式（ＶＩ）［式中、Ｗ¹は、ヒドロキシもしくは ハロのような反応性脱離基であり、そしてＷ²は、ハロもしくはスルホニルオキ シ基のような反応性脱離基である］の試薬により、Ｏ−アシル化し、続いて、得 られた中間体（ＶＩＩ）を、式（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させ、式（Ｉ−ｂ） の化合物を得るか；または、 式（Ｉ）の化合物を、以下の技術上既知の官能基変換法にしたがって、 互いに転化すること；式（Ｉ）の化合物を、薬物学的許容しうる酸または塩基を 用いる処理によって塩型に転化するか、または反対に、塩型を、それぞれ、アル カリ、酸による処理によって遊離塩基または遊離酸に転化し；そして／またはそ の立体化学的異性型を製造することを特徴とする、請求の範囲１記載の化合物の 製造方法。