JPH09508418A - エストロゲン依存症の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物の投与と杭黄体ホルモンの投与による子宮内膜症、子宮平滑筋腫、ＰＭＳ又はＤＵＢ等の卵巣エストロゲン依存症の治療方法であり、ＧnＲＨ類似物のみを使用した場合に起きる急速な骨の密度の喪失を伴わない長期的治療のための方法である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 エストロゲン依存症の治療 「背景技術」 子宮内膜症は子宮内膜型の腺と支質が子宮の外側に場所を外れて存在するも のである。この異所性の子宮内膜組織はしばしば変質した血液を含む嚢を形成す る。この状態は世界中の何百万という女性に衰弱させるような痛みを与えること になり、特に子宮内膜組織の月々の増殖を伴う。子宮内膜症はしばしば一生の問 題となる。 子宮内膜症に対しては幾つかの医学的治療が可能であるが、いずれも６ヶ月 以上の長期的な治療としては十分な効果はない。多分、明白な効果のある最も古 い治療方法は黄体ホルモンを注射か経口で、又は経口避妊薬と一緒に投与するこ とであろう。但し、長期にわたるプロゲスチン、特にアントロゲン性のもの、の 投与は多くの好ましくない副作用を伴い、合衆国では未だ認可を受けていない。 エチステロンから誘導した合成のステロイド、即ち17-α-pregna-2,4-dien- 20-yno[2,3-d]-isoxazol-17-ol、別名ダナゾールでＤanocrineの商標で販売され ている、はエストロゲン減退環境を作り子宮内膜症の治療に効果的な薬物である ことを示している。残念ながら、この薬物にも多くのアンドロゲン性の副作用が ある。エストロゲン欠如から起きる血管運動による潮紅に加えて、体重増加、長 い筋肉の痙攣、胸部萎縮、のぼせ、気分変動、脂ぎった皮膚、鬱症、水腫、アク ネ、疲労、多毛症、リビドの変質、頭痛、発疹、声の低音化を起こす。 子宮内膜症の最も効果的な治療の一つは、下垂体のゴナドトロピン分泌を抑 え従って可逆性の疑似閉経状態を誘発する、性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用 薬の投与である。個々の反応は異なるが、子宮内膜症は通常治療開始から３ヶ月 以内に速やかに後退する。しかし治療を止めるとしばしば痛みが戻り、正常な月 経周期の復帰後数カ月で子宮内膜症が再発する。子宮の類線維腫（平 滑筋腫）の治療にも薬物を使用することが出来る。この治療の主たる欠点は、長 引くひどいエストロゲン減退やエストロゲン欠如から誘発される疑似閉経状態に 起因するいくつかの副作用、即ちのぼせ、骨の喪失及びエストロゲンによる心臓 血管の保護の低下等、があることだ。確かに、ホルモン代替治療の目的はエスト ロゲン及び/又はプロゲスチンを供給し、それによって骨の喪失を防止すること である。ここでも個々の反応は異なるが、骨の喪失は一般的には治療開始後３ヶ 月で無視出来ないぐらいになり、最も弱い患者の場合治療開始後６ヶ月でかなり 目立つようになる。危険と効果という観点から言えば、閉経後の女性が骨粗鬆症 のために腰骨を折ってからの死亡指数が約３.２年である事実からして、この副 作用が受容出来るものでないことは明らかである。この副作用のために、合衆国 食品医薬品局（ＦＤＡ）は６ヶ月を越えて性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物 を投与することを禁じている。即ち、ＦＤＡの規則によれば、休止時期後の薬物 再投与は出来ないのである。 平滑筋腫と子宮内膜症はいずれも卵巣エストロゲン依存症である。子宮内膜 症と子宮平滑筋腫の治療に効能があるとされてきた薬物は杭黄体ホルモンである （時には「プロゲステロン拮抗薬」又は「杭ゲスタゲン」と呼ばれる）。例とし て以下を参照。シュヴァリスズ他による「内分泌学」129(1):312, 1991;ケッテ ル他による「不妊症の妊娠」56(3):402, 1991; マーフィー他による「Ｊクリン 内分泌学メタブ」76(2):513，1993．グラヴァニス他による「Ｊクリン内分泌学 メタブ」60:156，1986及びウオルフ他による「不妊症の妊娠」52:1055，1989も 参照。 月経前症候群（ＰＭＳ）と不正子宮出血（ＤＵＢ）も、卵巣のエストロゲン 生成から誘導される共通の周期性ホルモン条件があてはまる状況である。 子宮平滑筋腫の治療に性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用薬（ロイプロリド ）とプロゲスチン（酢酸メドロキシプロゲステロン）を組み合わせて使用する研 究が行われてきた。組み合わせの場合、プロゲスチンは筋腫の量を減らすことに おいて作用薬に誘導されたエストロゲン減退症の効果を逆にすることが知られて いる。即ち、この治療は作用薬治療の有益な効果を妨げるのである。add-back治 療に使用した場合、プロゲスチンはのぼせと尿のカルシウム欠損を 減少させたが、子宮の全体的大きさも、元の値に戻る程ではないが、若干増大さ せた。ケース他著「Ｊクリン内分泌学メタブ76:1217，1993」参照。 性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬と杭黄体ホルモンを組み合わせて投与 すると、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、ＰＭＳやＤＵＢと言った卵巣エストロゲン 依存症の症状を軽減すること、更にＧnＲＨ類似薬の投与によりエストロゲンが 減少し骨の喪失が改善されることが今や解明された。従って、そのような治療法 を講じることが本発明の目的である。本発明のこの目的や他の目的は、以下の詳 細説明から、この分野での平均的技量の人であれば誰にでもわかることと思う。 「発明の開示」 本発明は、子宮内膜症、筋腫腫瘍（即ち子宮平滑筋腫）、ＰＭＳ及び/又は ＤＵＢ等の卵巣エストロゲン依存症の治療に広く関わるものである。特に、本発 明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの類似薬を、血液中に循環するエストロゲ ンの水準を約２０ pg/ｍl以下に下げるに十分である少なくとも約３０日間投与 した後、子宮内膜の増殖性が無く骨を維持する程度の量の杭黄体ホルモンを投与 することにより卵巣アストロゲン依存症を治療する方法に関するものである。 「図面の簡単な説明」 図１は，漿液の一日の平均エストラジオール水準の図。 図２は，各種治療方法の結果生じる腹膜の子宮内膜症面積の図。 図３は，各種治療方法の結果生じる骨の鉱質密度の図。 「発明を実施するための最良の形態」 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、ＰＭＳ及び/又はＤＵＢ等の卵巣エストロゲン 依存症にかかっている女性は、本発明に従って性腺刺激ホルモン放出ホルモン類 似薬と杭黄体ホルモンの両方で治療される。驚くべきことに、子宮内膜症、ＰＭ Ｓ、 ＤＵＢ又は筋腫腫瘍の症状が改善するばかりでなく、エストロゲン欠乏に伴う骨 の密度の喪失も止められ、時には逆の良い作用が起きることがあるのである。そ の結果、治療摂生の受容と治療の期間を延長することが出来、６カ月を越える杭 黄体ホルモンの投与が有効となる。循環するエストロゲンの基礎水準はＧnＲＨ 治療中よりも杭黄体ホルモン投与中の方が高くなるが、骨の密度は維時されるか 増加する一方、病状の明確な回復は見られない。理論上だけのことではないが、 エストロゲンが最初に減退した後、減退した水準の循環エストロゲンが治療効果 をもたらし病状が改善するようなより高い濃度の窓があり、しかし同じ濃度が急 速な骨の喪失は誘導せず結果として骨の質量が維持されたり増加すると言う風に 、エストロゲン効果の弁別閾値があるものと信じられている。 性腺刺激ホルモン放出ホルモンは視床下部で生成される小量のポリペプチド であり、時には性腺刺激ホルモン放出ホルモン、黄体化ホルモン放出ホルモン、 ＧnＲＨ又はＬＨＲＨと呼ばれる。どんなポリペプチドの類似薬も、それが拮抗 薬であろうと作用薬であろうと、本発明に使用することが出来る。 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬の例は特に合衆国特許 4,409,208、4, 547,370、 4,565,804、 4,569,927及び4,619,914、5,198,533とＷＯ89/01944に 記載されており、それらの明細書は引用されてこの一部を成している。掛かる拮 抗薬にはＡntide（Ｄ-Ａc-Ｄ-2-Ｎal₁-ＤpＣlＰhe₂-Ｄ-3-Ｐal₃-Ｓer₄-ＮiＬys₅ -Ｄ-ＮicＬys₆-Ｌeu₇-ＩＬys₈-Ｐro₉-Ｄ-Ａla₁₀という式で表されるデカペプチ ド）、［Ａc-Ｄ4ＣlＤＰhe₁，Ｄ4ＣlＤＰhe₂，ＤＴrp₃，ＤＡrg₆，ＤＡla₁₀］Ｇ nＲＨ、［Ａc-4ＣlＤＰhe₂，Ｄ₃Ｐal₃，Ａrg₅，Ｄ₂Ｎal₆，ＤＡla₁₀］ＧnＲＨ、 ［Ａc-Ｄ2-Ｎal₁，4ＣlＤＰhe₂，ＤＴrp₃，ＤＡrg₆，ＤＡla₁₀］ＧnＲＨ、［Ａc -Ｄ₂Ｎal₁，4ＦＤＰhe₂，ＤＴrp₃，ＤＡrg₆］ＧnＲＨ、［Ａc−Ｄ2Ｎal₁，4Ｃl ＤＰhe₂，ＤＴrp₃，ＤhＡrg(Ｅt₁)₆，ＤＡla₁₀］ＧnＲＨ及び［Ａc-Ｎal₁，ＤＭ Ｅ4ＣlＰhe₂，ＤＰal₃，Ｓer₄，Ｔyr₅，ＤＡrg₆，Ｌeu₇，ＩＬys₈，Ｐro₉,ＤＡl a₁₀］ＧnＲＨ等がある。 性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用薬の例としてはロイプロリド、ナファレ リン、ブゼレリン、［ＤＡla₆，desＧly-ＮＨ_2,10］ＧnＲＨ、［ＤＬys₆］ＧnＲ Ｈ、［ＤＡla₆］ＧnＲＨ、［2-Ｍe-Ａla₆］ＧnＲＨ、［Ｄ-α-aminobutyroyl₆,d es-ＧlyＮＨ_2,10］ＧnＲＨ、トリポレリン、ルトレリン、ゴセレリン、ヒストレ リン等がある。 本発明で使用されている性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬は薬物とし て認められる毒性のない塩又は合成物として投与することが出来る。塩は、例え ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フマル酸塩、グ ルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、琥珀酸塩、ア ルギン酸塩、りんご酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等の酸を加えた物を含ん でいる。合成物は亜鉛、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等 の金属を含んでも良い。 本発明の性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬という部分は、子宮内膜症及 び/又は子宮平滑筋腫の治療にかかる類似薬を使用するという従来のやり方に似 ている。このように、あらゆる既知のＧnＲＨ類似薬が使用出来るだけでなく、 今まで行われてきた投与の量と方法も本発明の実施において使用することが出来 る。このように投与の経路は類似薬が有効であるような従来のいかなる経路、例 えば口から、静脈から、皮下から、筋肉から、舌下から、皮膚から、直腸から、 鼻腔内から又は膣内から、でも良い。同様に、投与の方式も錠剤、糖衣丸、カプ セル、丸剤、鼻への噴霧、エーロゾル剤、小丸剤、埋め込み（又は他のデボー製 剤）等で良い。 投与する性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬の量は循環するエストロゲン を約１〜６_ケ月の終わりまでに約20pg/ｍl以下にするに十分なものであり、従来 実施してきたものと同様の量である。大まかに言えば、その量は約0.05から50ｍ gの範囲内であり、望ましいのは毎日0.5から10.0ｍgを投与することである。効 果的な投与量の決定は薬剤手法の日常的な行動であり、体重、年齢等各種の身体 的条件を考慮して行い、担当の臨床医が最も正しい判断が出来る立場にある。投 与は毎月というように定期的でも良く、又は毎日のように連続的でも良い。人は 決まった治療生活規制は守りやすく、又定期的な投与スケジュールを忘れたり見 過ごしたりしないためにも、毎日の投与の方が望ましい。ルプロンデポーの商標 で一般に販売されているロイプロリドアセテートを使用する等、デポー製剤の使 用が便利である。 ＧnＲＨ作用薬又はＧnＲＨ拮抗薬と組み合わせる杭黄体ホルモンはプロゲス テロン受容体拮抗薬又はプロゲステロンの通常の生物学的活動に反作用する薬物 的にふさわしい薬である。望ましい杭黄体ホルモンは、ステロイドでも非 ステロイドでも良いが、エストロゲン分泌を減少させる能力を示すような、しか しそれよりもっと大事なことは異所性の又は子宮内の子宮内膜症等の刺激性の組 織又は平滑筋腫組織をエストロゲンが刺激することを妨げるようなプロゲステロ ン受容体拮抗薬である。例えばＲＵ486は本発明の実施に特に向いている。 本発明に使用出来る杭黄体ホルモンの例はＲＵ486（「ミフェプリストン」 ルセル・ユクラフ、パリ；合衆国特許4,386,085）；及び「オナプリストン」（ シャーリングＡg、ベルリン；合衆国特許4,780,461）及び以下の特許及び特許出 願に記載されたステロイドである。合衆国特許4,609,651特に合成物リロプリス トン（11 β-(4-dimethylaminophenyl)-17 β -hydroxy-17 α-(3-hydroxy-prop -1-(z)-enzyl-4,9(10)estradien-3-one)；合衆国特許出願番号06/827,050、特に 合成物 11 β-(4-acetylphenyl)-17 β-hydroxy-17 α-(1-propinyl)-4，9-estr adien-3-one及び11 β-(4-acetylphenyl)-17 β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(2) -propenyl)-4，9-estradien-3-one；合衆国特許出願番号07/283,632；公開ヨー ロッパ特許出願番号ＥＰ-Ａ04042831；公開ＰＣＴ出願番号ＷＯ91/14704；及び 他の杭黄体ホルモン、例えば合衆国特許 4,891,368。 杭黄体ホルモンは薬物手法として実践されているいかなる方法によっても投 与する事が出来る。例えば、適切な杭黄体ホルモンは口から、皮下から、筋肉か ら、頬から、経皮吸収用の皮膚パッチを通して投与されるよう、又不活性の型に 入れられデポー状態で人体に埋め込まれ又は膣に入れられてゆっくりと杭黄体ホ ルモンを放出するよう（かかる埋め込み法は合衆国特許 4,957,119と5,088,505 等に記載されている。）しかるべく処方される。 杭黄体ホルモンを含有し薬物的形式で適切な運搬手段は、本発明で記載する 効果的量の杭黄体ホルモンを含む錠剤、カプセル、カシェ剤、小丸剤、丸剤、粉 剤又は顆粒剤等の固形投与形式の場合、液剤、粉剤、液体乳剤、液体懸濁剤、半 個体、軟膏、ペースト、クリーム、ジェル又はジェリー及びフォーム等の局所的 投与形式の場合、更に液剤、懸濁剤、乳剤又は乾燥粉末等の非経口の投与形式の 場合がある。杭黄体ホルモンという有効的成分は、薬物的に認められた希釈剤の 他に充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性基剤、水 溶性基剤、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、モイスチュライザー、溶解剤、防腐剤及び その他の薬物を増加させる手段に含ませることが出来ることが学問的に知られて いる。投与の手段と方法は学問的に知られ、医師は種々の薬理学的参考文献を参 考にすることが出来る。例えば、「近代薬剤学」バンカーとロード著、マーセル ・デッカー社、1979年発行、「グッドマンとギルマンの治療上の薬剤の基礎」第 ６版、マクミラン出版社、ニューヨーク1980年が参考になる。 ある場合には、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬の投与と杭黄体ホルモ ンの投与は重複することがある。そのような場合には、二つの薬物は同じ又は異 なった投与形式又は手段で、例えば同じ錠剤を用いて、一緒に投与することが出 来る。このように、本文に説明された医用及び/又は薬物としての使用のための 本発明の部分、構成及び方法の適用はこの分野で現在知られ又は将来知られるい かなる臨床的、医学的又は調剤上の方法や技法によっても達成させることが出来 る。 性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬は、血液中を循環するエストロゲンの 水準をミリリットルあたり約20ピコグラム以下に、出来れば少なくともミリリッ トルあたり約10ピコグラム以下に下げるに十分な期間、少なくとも３０日間投与 され、それによって閉経後のエストロゲン水準をシミュレートする。杭黄体ホル モン投与による骨の維持が時宜にかなって開始されるのであれば延長出来るので あるが、現在、類似薬の投与は約６カ月で停止される。現在の望ましいＧnＲＨ 作用薬の投与期間は約３カ月である。 杭黄体ホルモンの投与は循環するエストロゲンの水準が、本当は約10pg/ｍl 以下が望ましいが、20pg/ｍl以下に落ちた時に開始される。杭黄体ホルモンの投 与時期は性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬の投与時期と重なることが出来、 又はＧnＲＨ類似薬の投与が終了次第開始することが出来、又は循環するエスト ロゲン水準が約20pg/ｍlを越えない限り両者の投与の間に間隔があっても良い。 杭黄体ホルモンの量は、エストロゲンによる子宮内膜の増殖を抑制するものであ り、即ち増殖の抑制に効果のある量であり、そして又骨の維持に効果のある量で もある。ここで骨の維持とは、骨の質量（密度）が維持されるか増加することを 意味する。杭黄体ホルモン ＲＵ486の場合、この量は約 0.05から10.0ｍg/kg、そして出来れば一日約0.5から5.0ｍg/kg、である。異なる 杭黄体ホルモンの場合は適量も変わる。杭黄体ホルモン（及びＧnＲＨ類似物） の投与量を定期的に変えるという治療方も本発明の範囲内である。又、増殖を抑 えるのに効果的な量の杭黄体ホルモンが投与されるが、少量の定期的出血又は月 一回又は年一回程度の少量の出血があるかもしれない。即ち、本発明の実施によ って生じた無月経状態（月経のような出血の無いこと）は、必ずしも全てではな いが、殆ど完全である。性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬と共に使用する杭 黄体ホルモンの量は経験的に認められている方法、例えば人間の女性の卵巣の月 経周期に似た固有の周期を持った適当な霊長類に用量ー応答曲線を設定してそれ を基に人間の場合を推定する、適当な生体外でのシステムから推定する、又は臨 床実験で有効性を判断して、決定することが出来る。適当な投与量を決定するに 際して担当の臨床医は体重、年齢等の身体的及び医学的パラメータを考慮する。 本発明について更に説明するために、具体的な例を以下に述べる。但し、こ れらの例は説明のためにのみ挙げたのであり発明の範囲を限定しようとするもの ではない。 例１ 本研究のために選定された性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用薬はロイプロ リド・アセテートであり、選定された杭黄体ホルモンはＲＵ486であり、これら の薬物は人間の研究上極めて望ましいモデルとして認められているマカクザルの 雌に投与された。 規則的な月経周期を持った３６匹の成熟した雌のマカクザル（マカカ ファ クラリス）が好きなだけ食料と水が供給される個別の檻に入れられた。 月経周期の第３日に麻酔（ケタミン20ｍg/kg筋肉注射、キシラジン1ｍg/kg ）を用い、骨盤癒着性疾患又は既に子宮内膜症を患っているものを除外するため に腹腔鏡診断を行った。骨盤癒着が認められた猿は除外された。月経周期第８〜 １４日に静脈穿刺（ケタミン10ｍg/kg筋肉注射）により採血し、ＲＩＡによりエ ストラジオール-17 βについて漿液を分析した。明白に排卵前のエストラジオー ルが頂点に達したと思われる３〜５日後に、側腹切開（ケタミ ン20ｍg/kg、キシラジン1ｍg/kg）が行われた。２cｍに亘って底部の子宮切開が 行われ約100ｍgの子宮内膜が掻爬により除去され無菌の0.9％食塩水の中で細か く刻まれた。子宮の切開箇所は4-0ヴィクリル縫合糸で縫い合わされた。細かく 刻まれた子宮内膜組織は腹膜下の５カ所、即ち左右の膀胱子宮のひだ、左右の広 間膜そして盲嚢、に注入された。 次の月経周期の間、周期中のエストラジオールのサージの３〜５日後に側腹 切開が行われた。異所性の子宮内膜組織と癒着の広がりが見られ、腹膜下の移植 片が慎重に計測された。全ての病変の写真が撮られ、別の観察者によって後で子 宮内膜症の組織学的期分けをするために任意の番号が振られた。生検材料が代表 的な病変から取られ、組織はヘマトキシリンとエオシンで染色の後組織学的検査 のため10％のホルマリンで固定された。 猿は等しく４つの治療グループに分けられた(Ｎ=8)。グループ１には毎月性 腺刺激ホルモン放出ホルモン作用薬が注射され、その量は第２回目の側腹切開周 期の月経第２１日に80μg/kgが筋肉注射された。 この注射は２８日間隔で合計３回行われ、その完了時点で毎週の杭黄体ホルモン ＲＵ486の注射が開始された。（初めは5ｍg/kgを油に混ぜて筋肉注射、その後2 ｍg/kg/週）ＲＵ486の注射は２４週間続けられた。 グループ２にはＲＵ486だけ（初めは5ｍg/kg、その後2ｍg/kg/週）が子宮内 膜症が確認された後の月経周期第１日から毎週筋肉に注射された。この注射は３ ６週間続けられた。グループ３にはＧnＲＨ類似薬のみの投与が３６週間行われ た。グループ４は対照であり、賦形剤として0.5ｍlの通常の食塩水を週一回、３ ６週間に亘って筋肉に注射された。 毎日の注射が開始された後、期を判定するための側腹切開が治療の終わるま で１２週間毎に行われ疾患の進行又は退化が評価された。 活性の子宮内膜症が確認された後の最初の治療後２８日間にわたって、ケタ ミンによる麻酔を行って全てのグループの血液が隔日に採集された。漿液は後日 の分析のために冷凍された。その後は毎週採血された。採血は、自然に月経が再 開するまで、又は注射の完了から２カ月後のいずれか早い方まで続けられた。漿 液は冷凍され、ラベルを貼り、その後の放射性免疫測定のために保存 された。エストラジオールとプロゲステロンはＲＩＡ（ＩＣＮ Ｂiomedical社、 カリフォルニア州、ロサンジェルス市）によって分析された。 膣の上皮は手術毎にケヴォルキアン生検材料用鉗子を用いて膣の上部三分の 二あたりの膣の外側の側面から採取された。 猿は毎朝一通り検査された。行動の変化は記された。発疹の兆候や炎症性の 変化がないか注射の場で皮膚が検査された。月経の兆候がないか会陰が検査され た。毎月体重が計られ、食欲の変化が記された。 血液試料採取の折りに尿が採取された。最初の試料は最初の側腹切開の時に 採取され、２番目の試料は最初の注射の折りに採取されて、その後の試料は２回 目の尿採取から４週間毎に採取された。二重Ｘ線吸収計（ＤＸＡ、ノーランド社 ）が腰部脊椎の骨の鉱質密度を計測するために使用された。猿は運動による偶発 的影響を最小限にするためケタミンで麻酔され拘束された。ＤＸＡは注射が開始 される前に実施され、更に研究の完了まで３カ月毎に実施された。 各側腹切開時に、組織学的検査用の子宮内膜試料採取のために小規模な子宮 切開が繰り返して行われた。 杭黄体ホルモン又はＧnＲＨ類似薬のいずれかのみの治療で排卵を抑制する ことがわかった。治療グループ１〜３のそれぞれに２４ヶ月（プロゲステロン＞ 3ng/ｍl）で一回だけ排卵の記録があるのに対して、対照グループ４（賦形剤の み）では２４ヶ月で１８回の明らかな排卵があった。図１に示したように、漿液 の持続性平均エストラジオール水準はグループによって異なった。対照グループ ではエストロゲン水準は予想通り幅広く変化した(40.6±43pg/ｍl)のに対して、 ＧnＲＨ類似薬を投与されたグループでは均一に抑制（24.2±17pg/ｍl）されて いた。興味深いことに、ＲＵ486投与グループはどの他のグループよりも高い循 環中の平均エストラジオール水準（57.8±34.6、クルスコールーウオリス、p＜0 .05）を示した。 腹膜表面に見られた異所性の子宮内膜面積は図２に示した通りである。治療 前の面積は全てのグループで似通っていた（アノヴァ、p＞0.1）。治療後の面積 はグループ１、２及び３については治療前の面積と著しく異なり、又それは対照 グループ４の治療後の面積とも異なっていた（ウイルコクソン、p＜ 0.05）。この観察結果は、ＧnＲＨ類似薬と杭黄体ホルモンの双方ともが明きら かに子宮内膜の移植片の大きさを制限する影響があることを示している。ＧnＲ Ｈ類似薬治療の完了後３カ月間ＲＵ486に切り替えられたグループ１では、腹膜 疾患の平均的面積は変わらなかった。 二重Ｘ線吸収計による骨の密度の測定結果は以下の通りである。 ＧnＲＨのみの治療又は賦形剤対照の場合、骨の密度に変化はなかった。統計的 に言って集団の骨の喪失は３〜６カ月までは現れないから、これは予想されたこ とである。グループ１の３匹がＧnＲＨ類似薬治療の３ヶ月後に骨の密度を低下 させたのに対して、他の猿は変化がなかったかあるいは増加した。猿 2190の内 で早く骨を喪失した例とそのデータは図３に示されている。ＧnＲＨ類似薬投与 ３ヶ月後の骨のかなりの喪失は明白である。杭黄体ホルモン治療がこの喪失に反 作用して、杭黄体ホルモン治療の３ヶ月後にはわずかではあるが明確な増加があ った。（組によるt検定、p=0.08） 毎日の体調を調べると、行動の変化、炎症性の皮膚の変化、又は食習慣の変 化という点では殆ど見るべき変化はなかった。毎月の体重計測でもどのグループ でも大きな変化はなかった。 ヘマトキシリンとエオシン染色による子宮内膜と膣上皮の組織学的評価結果 は下記の通りである。 ＧnＲＨ類似物にさらされた子宮内膜はいずれも薄く増殖力も弱かった。杭黄体 ホルモンにさらされた子宮内膜は対照猿よりは薄かったが、一貫して典型的な正 常な月経周期の第１７日のような休止期のように見えた。対照治療の猿は周期的 な子宮内膜を持ち、全ての生検の日に他のどのグループよりも厚かった。膣上皮 、ケラチン層、更に乳頭間隆起の基まで、いずれも杭黄体ホルモン投与グループ の方がＧnＲＨ類似薬投与グループよりも厚かった。対照グループの状況は様々 だが、ケラチン層はＧnＲＨ類似物治療後のものよりも厚かった。 異所性の子宮内膜病変は、本来の位置の子宮内膜のように、３ヶ月の治療の 間次第に退化するが、子宮内膜の変化は性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物投 与中の方が杭黄体ホルモンのみの時よりも急速であった。このことは、杭黄体ホ ルモンによって類似薬治療を中止した後に腹膜の子宮内膜症の小さくなった表面 を維持することが出来たことを示している。対照の猿の子宮内膜症は自然には改 善されなかったし、事実３ヶ月の間に子宮内膜病変は次第に悪化した。研究に使 われた猿の内３匹は、ＧnＲＨ類似薬治療により医学的に誘導されたエステロゲ ン低下の後、急速に骨の鉱質を喪失したものと認められた。３_ケ月間杭黄体ホル モンを投与した結果、骨密度は基礎レベルに戻った。一般化して言うと、杭黄体 ホルモン治療をした猿は骨の密度が基礎レベルよりもわずかではあるがはっきり と増加した。性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬に伴う問題である膣萎縮は見 られなかった。膣上皮とケラチン層の厚さは杭黄体ホルモン治療グループの方が 厚く、この状況は通常、性交の容易な維持、失禁の減少、及び排尿障害の減少に つながる。これら骨と膣上皮に関する利点の他に、治療をしていない対照の猿に 比べて子宮内膜がやや薄いままであることが挙げ られるが、このことは杭黄体ホルモンの反増殖効果のためである。 例２−１０ 例１に示された治療は以下の薬品の組み合わせで繰り返された。 本発明に対して、その精神と範囲から逸脱せずに、種々の変更や修正を加え ることが出来る。ここに説明し実例を挙げた種々の実施の形態は代表例としての ものであり、それらに限定されるものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｆ Ｉ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ダニエル グロウ アメリカ合衆国 マサチュセッツ州 01106 ロングミドウ ファルムス ロー ド 23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．女性に対し性腺刺激ホルモン放出ホルモンの類似薬を、血液中に循環す るエストロゲンの水準を約２０ pg/ｍl以下に下げるに十分である少なくとも約 ３０日間投与した後、増殖性が無く骨を維持する程度の量の杭黄体ホルモンを投 与することを特徴とする卵巣エストロゲン依存症の治療方法。 ２．請求の範囲第１項の方法であって、類似薬と杭黄体ホルモンの投与が定 期的であるもの。 ３．請求の範囲第２項の方法であって、投与が毎日行われるもの。 ４．請求の範囲第１項の方法であって、類似薬と杭黄体ホルモンの投与が重 複して行われるもの。 ５．請求の範囲第１項の方法であって、類似薬と抗黄体ホルモンの投与が重 複しないもの。 ６．請求の範囲第１項の方法であって、類似薬の投与が約６ヶ月まで行われ るもの。 ７．請求の範囲第１項の方法であって、類似薬が性腺刺激ホルモン放出ホル モン作用薬であるもの。 ８．請求の範囲第１項の方法であって、類似薬が性腺刺激ホルモン放出ホル モン拮抗薬であるもの。 ９．請求の範囲第１項の方法であって、循環するエストロゲンの水準を１０ pg/ｍl以下まで下げるのに十分な時間だけＧnＲＨ（性腺刺激ホルモン放出 ホルモン）類似薬が投与されるもの。 １０．請求の範囲第１項の方法であって、杭黄体ホルモンがプロゲスチン受 容体拮抗薬であるもの。 １１．請求の範囲第１０項の方法であって、杭黄体ホルモンがミフェプリス トンであるもの。 １２．請求の範囲第１項の方法であって、杭黄体ホルモンの量が実質的な無 月経状態を起こすのに十分なものであるもの。 １３．請求の範囲第１項の方法であって、卵巣エストロゲン依存症が子宮内 膜症であるもの。 １４．請求の範囲第１項の方法であって、卵巣エストロゲン依存症が子宮平 滑筋腫であるもの。 １５．請求の範囲第１項の方法であって、卵巣エストロゲン依存症がＰＭＳ （月経前症候群）であるもの。 １６．請求の範囲第１項の方法であって、卵巣エストロゲン依存症がＤＵＢ （不正子宮出血）であるもの。