JPH09509082A - 生物学的吸収性材料の生物学的適合性の細孔性マトリックス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性の細孔性マトリックスの製造方法であって、生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性マトリックスを作るために：ａ）生物学的吸収性ポリマーを用意し；ｂ）その生物学的吸収性ポリマーを容量測定配向助剤中に溶解させて、溶融溶液を作り；ｃ）その溶融溶液を固化させて第１及び第２相を含んで成る配向マトリックスを作り、その第１相が上記生物学的吸収性ポリマーであり、そしてその第２相が上記容量測定配向助剤であり；そしてｄ）その固体配向マトリックスからその容量測定配向助剤を除去する；を含んで成る方法。また、この方法により作られたマトリックス及びこのようなマトリックスから作られたデバイス。

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的吸収性材料の生物学的適合性の細孔性マトリックス 本発明の分野 本発明は、生物学的吸収性(bioabsorbable)材料及びこのような材料から作ら れたデバイス、そしてまた、このような材料及びデバイスの製造方法に関する。 背 景 比較的短い時間の期間にわたってのみ生体内で機能する外科手術により移植で きる数の増大するデバイスは、それらの意図された目的を達成した後に加水分解 及びその後の代謝によりその体から排除される合成ポリマーからデザインされて いる。このようなポリマーは、一般的に、“生物学的吸収性”と言われる。例え ば、２カルボン酸、それらの誘導体、又はビスクロロホルメートとジアミドジオ ールとの反応から得られたポリ（エステルアミド）が知られている。このような ポリマー及びそれらの使用のいくつかは、米国特許第4,343,931号；第4,529,792 号；第4,534,349号；第4,669,474号；第4,719,917号；第4,883,618号；及び第5, 013,315号、並びに欧州出願第92.925467.0及び第93.901359.5(全てBarrows et a l.)中に記載されている。生物学的吸収性ポリマーの他の例は、ポリ乳酸、ポリ グリコール酸、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ トリメチレン・カーボネート）、ポリカプロラクトン、このようなポリマーのコ ポリマー、又はこのようなポリマーの混合物を含む。 新規の外科手術デバイス及びドラッグ・デリバリー・インプラン トのデザインにおける合成生物学的吸収性ポリマーの使用は、ポリグリコール酸 から作られた最初の合成吸収性縫合材料が1970年代初めに紹介されて以来着実に 増加してきた。乳酸及びグリコール酸のポリマー及びコポリマーの最近の商業化 並びに新規の合成材料から作られた製品と比較したこれらの材料から作られた製 品の開発に関連する減少された規制負荷は、新しい毒理学的安全性の論点を提起 することなく公知の生物学的吸収性ポリマーの使用を広げる公知ポリマーの新規 の形態及び新規の製造技術についての要求を創出した。 新たに作り出された骨空隙を治癒するための生物学的吸収性細孔性インプラン トは、米国特許第4,186,448号中に記載されており、これは、ランダムなサイズ の、ランダムな形状の、相互連絡された空隙から作られた90％空隙容量をもつイ ンプラントについて開示している。この分献は、このような空隙が、真空フォー ミング方法又は水和剤を含む結合紡糸フィラメントの形成方法を介して形成され ることができることを教示している。この開示されたデバイスは、歯の摘出から 生じた空隙又はソケットの治癒の促進を主に意図されている。その高い細孔度に も拘らず、その材料は、本質的に非圧縮性であり、そして上記ソケット内の設置 前に注意深く一定サイズに切断されなければならない。その使用の臨床報告は、 硬質なインプラントの欠点を確認している。なぜなら、僅かにオーバーサイズの インプラントが、麻酔がきれた後、患者がずきずきする痛みを経験することを引 き起こすからである。従って、より低度の硬さであり、そしていくぶん圧縮性か つ弾性である細孔性生物学的吸収性インプラントについての必要性が未だ存在す る。 空間を維持し組織再生を容易にするための細孔性生物学的吸収性インプラント についての使用の他の例は、痛み及び限定された範囲 の親指の動きのために大多角骨(trapezium)(手首の骨)の除去が必要である、そ の手の骨関節炎のケースにある。永久インプラントとしてシリコーン・ゴム・ス ペーサーを使用することが知られているが、このようなインプラントは、しばし ば、変位するようになり、又は合併症、例えば、そのシリコーンの徐々の分解に よる滑膜炎(synovitis)を導く。より好ましい手順は、自原性結合組織、例えば 、腱（tendon）のロール・アップ・ストリップによりその空隙を満たすことであ る。これは、移された組織が残った骨の間に有効な柔組織バッファーをリモデル (remodel)することができるより自然な治癒過程を許容する。このアプローチの 欠点は、それが、腱移植片の収穫のための追加の外科手術手順を必要とするとい うことである。自原性移植片の他の欠点は、代替を伴わない骨の除去と実質的に 等価である臨床結果を作り出す過剰な組織再吸収の可能性である。 インプラントにおける非等方性の圧縮性が、特に望ましい。例えば、先に討議 したような大多角骨置換のケースにおいては、そのインプラントは、その手首の 中手骨(metacarpal bone)が、適当な密度の繊維組織がそのインプラントの細孔 性構造内で再生することができるまで、その手首の舟状骨(scaphoid bone)に近 くに向って変位することを防止しなければならない。従って、このインプラント は、理想的には、それがそれに対して垂直であるよりもその中手骨の軸荷重に一 致する方向において、より低く圧縮性である。このような非等方性構造の生物学 的等価物は、海綿質(trabecular bone)(cancellous bone又はspongy boneともい われる)である。このタイプの骨は、ひじょうに低密度であり、そしてそれがそ の加えられた荷重のベクトルとの関係において最大強度をもつようなやり方でそ の鉱物化された成分の配向のために１方向においてかなりの支持力を提供する。 細孔性インプラントのための他の適用は、高く有効な成長因子の供給を創出し ている分子生物学における最近の進歩に関する。従って、細孔性インプラントは 、所望のタイプの組織の成長を誘導し、それにより再構築された欠陥のより速い 再生をもたらす骨組（scaffold）を提供するための小量の成長因子により処理さ れることができる。再生されるべき組織が骨である場合においては、多くの異な るタイプの材料が、骨生成又は骨誘導効果をもつものとして提案されてきた。こ れらの物質は全て、臨床用途のために生物学的吸収性の骨組み又はデリバリー媒 体の使用を必要とする。例えば、米国特許第4,637,931号は、脱カルシウム化さ れた骨がラクチド／グリコリド・コポリマーの溶液と併合され、そしてその溶媒 が蒸発されて骨修復材料を作るような技術について開示している。G.B.特許出願 第2,215,209号は、細孔性ポリ乳酸上にコートされたヒアルロン酸との組合せに おける骨形態形成性タンパク質又は骨由来成長因子が、有効な骨形成性の骨移植 代替物を提供することについて教示している。長い骨欠陥の強化された治癒であ って、それを等量のコラーゲンと併合し、そしてその溶液を凍結乾燥させて細孔 性スポンジを作ることにより、ホスホホリン・カルシウム塩を使用することによ るものも、報告されている。しかしながら、コラーゲンの使用は、その外来タン パク質に対する免疫応答の潜在的な危険を提示する。 先に引用した真空フォーミング及び不織繊維フェルティング方法に加えて、細 孔性構造の獲得への他のアプローチは、添加物、例えば、ヘキサメチルベンゼン 又はパラ−ヒドロキシ安息香酸の存在中でのポリ−Ｌ−ラクチドの固化、その後 のその添加物の抽出を必要とする。R.J.M.Zwiers，S.Gogolewski，and A.J.Penn ings，“General Crystallization Behaviour Of Poly（L-lactic acid）PLLA： 2．Eutectic Crystallization Of PLLA”，Polymer，v.24，pp.167 -74(1983)。そのポリマー及び添加物をホモジェナイズするために、高温（すな わち、最高融点成分の融点を10℃上廻る温度）における長い加熱が必要である。 この温度要求は、この技術の利用を、特定の低融点ポリマーだけに限定する。 溶液からの結晶化を利用した細孔性物品の他の形成方法は、S.Gogolewski and A.J.Pennings，“Resorbable Materials Of Poly(L-lactide)III Porous Mater ials For Medical Applications”，Colloid & Polymer Sci.，v.261，pp.477-8 4，(1983)中に開示されている。これらの方法は得られた細孔サイズについての 制御を提供することが示されていたけれども、その添加物を完全に除去すること における困難性が、それらの生物学的適合性の欠如による重大な実施上の問題と して知られている。多くの場合、大量の添加物結晶がその得られたポリマー・マ トリックス内にしっかりと取り込まれていることが発見された。 Chemical Abstracts 105（20）：178501Pに従う、日本国特許第JP 86,146,160 号は、ジオキサン中に溶解し、その溶液を凍結させ、そして得られた固体を凍結 乾燥させることによる、ポリ−Ｌ−ラクチド又は乳酸と他のヒドロキシカルボン 酸又はラクトンとのコポリマーから作られたスポンジについて記載している。こ のアプローチの変法は、Chemical Abstracts 111（16）：135710Nに従う日本国 特許第JP 89,104,635号中に記載されており、この中で、スクロースが、凍結乾 燥前にポリ乳酸のジオキサン溶液に添加された。得られた固体の溶脱は、約100 と300ミクロンの間の細孔をもつ97％空隙容量をもつ塊を作り出した。 ジオキサンは、それがポリ乳酸のための良い溶媒であり、そして11.8℃のその 凍結点及び約100〜102℃の沸点が水のものと十分に近いという点で他の有機溶媒 に比べてユニークであり、ジオキサン 溶液の凍結乾燥は、水性溶液の凍結乾燥とほとんど同じやり方で達成されること ができる。従って、凍結乾燥は、ジオキサン以外の有機溶媒が使用される場合、 容易に実施できるスポンジの形成方法ではない。しかしながら、ジオキサンは、 そのよく認められた発癌特性のためにヒト移植を意図された物品を加工するため に使用される場合に重大な欠点を提示する。同様に、米国特許第3,902,497号中 に記載されるようにポリグリコール酸スポンジ及びフォームの形成におけるヘキ サフルオロイソプロピル・アルコール又はヘキサフルオロアセトン・セスキヒド レートの使用は、これらの溶媒の毒性の観点から望ましくない。 米国特許第4,702,917号は、ポリエステルとポリエーテルのブレンドを形状化 し、その後そのポリエーテル成分を選択的に溶出させて残ったポリエステル内に 相互連絡コアを形成することによる細孔性生物学的吸収性ポリエステルの形成方 法について開示している。この方法は、６〜８ミクロンのレンジの直径をもつ細 孔を作り出すと報告されている。このサイズの細孔は、組織の内成長のためには あまりに小さいが、報告されるところによると、このような細孔性材料から構築 されたチューブの壁を通して高分子量の医薬を計量することにおいて有用であっ た。 感染部位においてそのガム・ライン下に置かれた医薬放出物質により歯周病を 治療するアイデアは、長年にわたり興味のあるものであった。米国特許第4,568, 536号は、歯周病の治療のためのパテ様医薬配合品であって、そのマトリックス がステアリン酸カルシウム、デキストラン、及びヒマシ油の混合物を含んで成る ものについて記載している。欧州特許出願第244,118号は、インビトロにおいて 約25時間にわたり医薬の持続された放出を与えるテトラサイクリン充填ポリカー ボネート微粒子について記載している。この経過時間 は、適当であると考えられた。なぜなら、その歯周ポケットの遅い液体交換速度 がインビボにおける10〜20日間の放出期間に対応するであろうと推定されたから である。しかしながら、ポリカーボネートは、生物学的に吸収性ではない。欧州 特許出願第241,178号中に記載された他のアプローチは、メタクリル酸とメチル ・メタクリレートのコポリマーを用いて作られた水溶性フィルム中へのテトラサ イクリンの取り込みに関連する。米国特許第4,892,736号は、歯周ポケット内へ の設置のための医薬放出繊維及びその場にそれを保つための保持手段、例えば、 弾性バンドについて開示している。“グリコール酸ポリマー”もクレームされた けれども、エチレン・ビニル・アセテート・コポリマー繊維だけが、所望の結果 を作り出すために示された。このような適用のためにはあまりに硬いことに加え 、ポリグリコール酸繊維は、ポリグリコール酸の高融点のためにテトラサイクリ ンの全分解を伴わずに上記特許中に教示されるように塩酸テトラサイクリンと共 に溶融同時エクストルードされることができなかった。米国特許第4,938,763号 は、生物学的吸収性ドラッグ・デリバリー・インプラントを作り出すための、Ｎ −メチル・ピロリジノン中へのポリ−Ｌ−ラクチド及び塩酸サンギナリン(sangu inarine hydrochloride)(Atrix Labs.，Fort Collins，CO)の溶解、及びそのポ リマー及び医薬がその場で沈殿されるところの歯周ポケット内へのこれの注射に ついて開示している。 歯周病の治療のための理想的なインプラントは、柔らかく、高圧縮性の材料、 例えば、不快を伴わずに、そして容易に押しのけられるようにならないでその歯 周ポケット内に挿入されることができるであろう１ふさの不織BMF（ブロー・マ イクロファイバー）であろう。このような材料は、理想的には、約１週間抗生物 質を放出し、そして次にその後まもなく分解するであろう。ポリグリコール酸は 、 その速い分解速度及びそれが汚染された外科手術部位内に首尾よく使用されてき た事実によりこのような適用のための優れた選択材料である。しかしながら、ド ラッグ・デリバリー媒体としてその使用を考慮すると、ポリグリコール酸の欠点 は、その高い結晶性、高い融点、及びほとんどの毒性溶媒を除く全て、例えばヘ キサフルオロイソプロパノール中での不溶性から生じている。従って、上記文献 は、ドラッグ・デリバリーについてのポリ−dl−ラクチド及びラクチド−コ−グ リコリド・コポリマー微小球及びマイクロカプセルの例を、十分にもっているが 、この文献は、ドラッグ・デリバリーにおける使用のためのBMF繊維の形態にお けるマトリックス又は担体としての純粋なポリグリコール酸の例を、全く含まな い。 歯周病の治療と同様に、インプラントは、骨髄炎の治療のための抗生物質放出 組成物であろう。この場合においては、好ましい抗生物質はゲンタマイシンであ る。BMFポリグリコール酸の薄いフェルトは、広スペクトルの抗生物質により処 理され、そして外科切開の一般的縫合の間の外傷感染に対する予防薬として使用 されることもできる。 ポリグリコール酸のBMF形態は、米国特許第3,937,223号中に記載されたものよ りも良好な表在局所的止血材料として、そして生物学的吸収性フィルムの速い吸 収性の強化層としても有用であろう。欧州特許出願第334,046号は、汚染された 外傷の外科的処置におけるこのような吸収性材料の潜在的有益性のさらなる証拠 を提供する。 発明の要約 本発明は、生物学的吸収性材料の新規の生物学的適合性細孔性マトリックス並 びにこのようなマトリックスから作られたデバイス及 びこのようなマトリックスの新規製造方法を提供する。 簡単に言えば、本発明の方法は、生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性マ トリックスを作るために： ａ）生物学的吸収性ポリマーを用意し； ｂ）容積測定配向助剤中にその生物学的吸収性ポリマーを溶解させて、溶融溶 液を作り； ｃ）その溶融溶液を固化して、第１及び第２相を含んで成る配向マトリックス を作り、この第１相は上記生物学的吸収性ポリマーであり、そしてこの第２相が 上記容積測定配向助剤であり；そして ｄ）次に、上記固体配向マトリックスから上記容積測定配向助剤（volumetric orientation aid）を除去する、 を含んで成る。上記固化段階の制御を通じて、その細孔のサイズ及び総配向が適 宜制御されることができる。いくつかの態様においては、“空隙剤（voiding ag ents）”と本明細書中にいわれる追加の剤が、そのマトリックス内により大きな 開口又は細孔を作るために、それが固体する前にその溶融溶液中に取り込まれる 。適宜、本方は、追加の段階、例えば、その配向マトリックス又は生物学的適合 性マトリックスの形状化又はマシニングを含んで成ることもできる。 本発明に係る方法の重要な利点は、インプラント用途のために生物学的に安全 であると考えられるマトリックス、すなわち、生物学的に適合性のマトリックス を作るために、生物学的に吸収性のインプラントとしての使用に好適であると未 だ確立されていない他のポリマーにより使用されることに加えて、生物学的によ く知られた材料を用いて行われることができるということである。 要約すると、本発明の新規のマトリックスは、相互連絡細孔のネットワークを もつ生物学的吸収性ポリマーの塊を含んで成る。この マトリックスは、典型的には、いくつかの方向において圧縮性、かつ弾性である 。この細孔は、そのマトリックスに所望の非等方性の圧縮性及び硬度を付与する ような望ましいやり方で配向されることができる。本発明のマトリックスは、多 様な所望の形状において、弾性形態において作られることができ、そして化学的 にひじょうに純粋である。重要には、好適な生物学的吸収性ポリマー及び配向助 剤が使用されるとき、得られたマトリックスは、生物学的適合性である。そのマ トリックスに所望の物理的強度及び圧縮性を付与することに加えて、本発明のマ トリックスの高い空隙容量は、そのデバイス内のポリマーの量を減少させ、それ により、体に吸収されなければならないインプラントのポリマーの量を減少させ る。また、本発明のマトリックスの高い表面積対容量比は、所望の組織再生のた めの利点を提供することができる。 本明細書中に提供する生物学的吸収性ポリマーの新規の形態は、多数の有用な 医学インプラント・デバイスを作るために使用されることができる。本マトリッ クスは、所望の表面積対容量比をもって作られることができ、所望の非等方性圧 縮性／硬質特性をもって作られることができ、そして所望の形状に作られること ができる。本発明のマトリックスが形成されるところの形態の例示的な例は、繊 維、ロッド、チューブ、ブロック、織及び／又は不織ウェブ又は布、並びに多数 の機械加工された特殊形状を含む。 図面の簡単な説明 本発明を、図面を参照しながらさらに説明する。ここで： 図１−６は、容積測定配向助剤の除去後の本発明のマトリックスの走査電子顕 微鏡画像であり；そして 図７は、実施例４において得た塩酸テトラサイクリンの標準プロ ットのグラフであり、そして図８は、実施例４において得た塩酸テトラサイクリ ン放出結果のグラフである。 これらの図は、単なる説明であり、非限定的なものと意図される。 例示的態様の詳細な説明 先に討議したように、本発明の方法は、生物学的吸収性ポリマーの生物学的適 合性マトリックスを作るために： ａ）生物学的吸収性ポリマーを用意し； ｂ）その生物学的吸収性ポリマーを容積測定配向助剤中に溶解して、溶融溶液 を作り； ｃ）その溶融溶液を固化して、第１及び第２相を含んで成る配向マトリックス を作り、その第１マトリックスが上記生物学的吸収性ポリマーであり、そしてそ の第２相が上記容積測定配向助剤であり；そして ｄ）その溶液を固体のまま、すなわち、その固体配向マトリックスから、その 容積測定配向助剤を除去する、 を含んで成る。このポリマーは、好ましくは、生物学的吸収性インプラントにお ける使用に好適であると考えられ又は知られているものである。従って、それは 、好ましくは、室温及び体温において固体である。典型的には、37℃において実 質的に固体であるポリマーが、好適であると考えられるである。それは好ましく は、移植のために毒理学的に安全であると考えられる。本発明に従って使用され ることができる生物学的吸収性ポリマーの例示的な例は、以下のようなものを含 む：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド−コ−グ リコリド）、ポリ（トリメチレン・カーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ カプロラクトン、このよう なポリマーのコポリマー、又はこのようなポリマーの混合物。本明細書中で使用 するとき、“生物学的適合性”とは、そのマトリックスが、そのマトリックスの 分解が開始する前後において生物学的に許容されるものであることを意味する。 生物学的吸収の間の分解により作り出される生成物は、そのマトリックスが移植 された哺乳類により安全に代謝又は排出されることができなければならない。 容積測定配向助剤は、本明細書中に記載するとき、所望のマトリックス中に生 物学的吸収性ポリマーのマスを形成し又は形状化するために、すなわち、それを 配向させるために使用される。好適な容積測定配向助剤の選択は、一部、処理さ れている生物学的吸収性ポリマー、所望のマトリックス形態、及び加工条件に依 存するであろう。この容積測定配向助剤は、好ましくは実質的に、そのポリマー と化学的に反応することなく、すなわち、そのポリマーの分子量又は化学組成を 実質的に変化させることなく、その生物学的吸収性ポリマーを溶解させることが できなければならない。例えば、この助剤は、上記ポリマーを溶解させ、そして そのポリマーを分解する程高くない温度において溶融溶液を形成することができ なければならない。この助剤は、好ましくは、インプラント用途について生物学 的適合性又は安全であり、又は加水分解の間に安全な物質に変換されることがで きる。多くの場合、分解して、その生物学的吸収性ポリマー自体に類似する生物 学的分解性の生成物を作り出す容積測定配向助剤を、使用することができる。こ のような例のいくつかにおいては、容積測定配向助剤は、１以上の、その生物学 的吸収性ポリマーのモノマー又はダイマー前駆体を含んで成る。この助剤及びポ リマーは、各々及びその混合物が室温、すなわち、20℃において固体であるよう なものである。 典型的には、容積測定配向助剤は、環状であり、そして約1,000 未満の重量平均分子量をもつ。なぜなら、このような材料は本発明においてより 容易に加工されるからである。 本発明のいくつかの態様において有用な容量測定配向助剤の例示的な例は、無 水コハク酸、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、dl−ラクチド、及びグリコリドを含 む。 生物学的吸収性ポリマー及び容量測定配向助剤をよく混合して溶融溶液を形成 した後に、この溶液を固化させる。この固化の経過において、得られたマトリッ クスの配向及び細孔度が規定される。冷却の経過にわたり、この生物学的吸収性 ポリマーと容量配向助剤が２相に分離する。比較的速い冷却はより小さな相ドメ インをもたらし、一方、比較的遅い冷却はいくぶん大きな相ドメインをもたらす ことが観察されている。 この２相ドメインのサイズ、分布、及び形状並びに得られた細孔性生物学的適 合性マトリックスの構造は、一部、選ばれた容積測定配向助剤及び使用される生 物学的吸収性ポリマーに依存する。例えば、無水コハク酸を用いて形成されたマ トリックスは、高いアスペクト比をもつドメイン、すなわち、比較的長く、かつ 、細いドメインを現すことが観察されており、一方、Ｌ−ラクチドを用いて形成 されたマトリックスは、比較的短く、そしてより皿状であるドメインを現すこと が観察されている。２以上の容積測定配向助剤の混合物を、さまざまなドメイン の組合せを達成するために使用することができることが理解されるであろう。 得られた生物学的適合性マトリックスの細孔度は、大部分、使用される生物学 的吸収性ポリマーと容量測定配向助剤の相対比に依存し、その得られた空隙容量 は、その配向助剤から作られた容量画分に実質的に対応する。典型的には、この 溶液は、少なくとも約20容量パーセントの容量測定配向助剤を含んで成るであろ うし、より典 型的には、約20と97容量パーセントの間の容量測定配向マトリックスと80〜３容 量パーセントの上記ポリマーから本質的に成る。 本発明の利点は、多くの場合、その溶液の固化が、その溶液を室温まで冷却せ しめることにより達成されることができるということである。冷却は、単にその 溶液を周囲温度まで冷却せしめることにより又はより積極的な手段、例えば、冷 却浴又はチャンバーにより達成されることができる。このような積極的な手段を 使用する利点は、その冷却速度が、その相分離及びドメイン形成工程をコントロ ールするためにより正確に制御されることができるということである。 この冷却工程は、得られたマトリックスに所望の形状を付与するようなやり方 で行われることができる。例えば、ロッドは、その溶融溶液中に浸漬されること ができ、そしてその上で冷却されて、中空チューブを作るために除去されること ができるロッド上のコーティングが作られる。この溶液は、適宜、型内で、例え ば、簡単な立方体構造又は特別に選択された形状、例えば、大多角骨代替物にお いて、冷却されることができる。この溶液が固化された後、マトリックスは、所 望の形状を達成するために、機械加工、例えば、旋盤、サンドペーパー、等によ り削られることができる。容量測定配向助剤の除去前にマトリックスを機械加工 することが典型には好ましい。なぜなら、２つの相マトリックスが、その最終製 品の単一相マトリックスよりも、強く、硬く、より弾性が低く、そしてより容易 に取扱われるからである。 他の例示的な有用な冷却技術は、溶融溶液を流体流、例えば、空気又は不活性 ガス内にスプレーすることである。典型的には、この流体流は、その溶融溶液の 固化を制御するために、温度制御、例えば、加熱されるであろう。この技術を使 用して、ブロー・マイクロ ファイバー(blown microfibers)の形態における本発明の生物学的適合性マトリ ックスを、形成することができる。 容量測定配向助剤とポリマーの比、その助剤とポリマーの選択、及び固化の条 件に一部依存して、固化後に、そのマトリックス中の細孔は、そのマトリックス の内部の高い細孔度の視点において予想されるであろうものと同程度の大きさま で、そのマトリックスの表面を通して、開口することができない。 上記溶液が固化された後、それは、溶媒による溶脱により、例えば、連続抽出 により除去されることができる。例えば、無水コハク酸のような、容量測定配向 助剤が水で加水分解される場合、抽出溶媒としての水によるその助剤の加水分解 は、その抽出を加速するであろう。この溶媒は、好ましくは、上記生物学的吸収 性ポリマーと相溶性であり、すなわち、それと反応せず、又はそれを不所望に分 解せず又はそれを溶解させるであろう。好適な組合せの例示的な例は、容量測定 配向助剤としての無水コハク酸及び溶脱のための溶媒としてのアセトンを使用し て本発明に従って処理されることができるポリグリコール酸のポリマー及び、容 量測定配向助剤としての無水コハク酸及び溶脱のための溶媒としての水を使用し て本発明に従って処理されることができる非晶質ポリ乳酸／ポリグリコール酸コ ポリマーを含む。ポリマー、容量測定配合助剤、及び溶媒の他の組合せも、本発 明に従って使用されることができる。 適宜、容量測定助剤は、昇華を介して除去されることができる。例えば、先に 記載したようなブロー・マイクロファイバー形成技術の間に、その無水コハク酸 配向助剤の大きな画分が気化し、溶媒により溶脱されるであろうその小さな画分 を残すことが、観察された。 本発明の生物学的適合性マトリックスは、実質的に単一の細孔ア レイをもって、又は適宜、２以上の細孔アレイをもって作られることができる。 細孔の“アレイ（array）”とは、その細孔が共通に１以上の特性、例えば、配 向、サイズ、形状、等をもつであろうことを意味する。典型的には、溶融溶液(m olten solution)の固化が比較的遅く行われるとき、そして単一の容量測定配向 助剤が使用されるとき、単一の細孔アレイが生じるであろう。２つの細孔アレイ は、好適な第２の容量測定助剤、すなわち、その溶液が固化するとき、第１容量 測定配向助剤により形成されるドメインよりも、異なる形状のドメインを形成す る傾向があるであろうもの、を使用することにより、達成されることができる。 あるいは、第２の細孔アレイは、それが固化する前にその溶融溶液中で固体空 隙剤を併合することにより形成されることができる。この空隙剤は、好ましくは 、生物学的適合性であり、そして溶媒を用いてそのマトリックスから溶脱される ことができる。好ましくは、この空隙剤は、上記生物学的吸収性ポリマー、容量 測定配向助剤、又はその溶融溶液中に実質的に溶解せず又はこれと不所望に反応 しない。好適な空隙剤の例示的な例は、以下の１以上の粒子を含む：塩化ナトリ ウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、等。上記溶融溶液を固化した後、空隙剤 を、そのマトリックス中の細孔を通過する溶媒、例えば、水により、そのマトリ ックスから抽出する。これらの粒子のサイズと形状は、それにより形成された空 隙又は細孔のサイズと形状を決定するであろう。この空隙剤は、所望の配向と配 置において型内に入れられることができ、そして次に、固化前に空隙剤の周囲を 流れるようにその溶融溶液がその型に添加される。空隙剤を使用して形成された 細孔は、それらが配向、サイズ、形状、等のような特徴において相違する場合、 その最終マトリックス中の異なる又は第２の細孔アレイといわれることができる 。 １の例示的態様においては、この容量測定配向助剤は、約0.5と約50ミクロン の間の平均直径をもつ細孔アレイを作り出すであろうし、そしてその空隙剤は、 約300と500ミクロンの間の平均サイズをもつ細孔アレイを作り出すであろう。 多くの所望のサイズの細孔をもつマトリックスが、本発明に従って形成される ことができる。所望の細孔サイズは、大部分、そのマトリックスの意図された適 用に依存するであろう。例えば、マトリックス内への骨成長又は再生が望ましい 用途においては、そのマトリックスは、典型的には、約200ミクロンより大きな 細孔をもつであろう。そのマトリックスが、特定の細胞、例えば、その上での肝 臓、膀胱、又は軟骨の成長が望まれる骨組又は基礎とて使用されるような用途に おいては、そのマトリックスは、典型的には、約300ミクロンより大きな細孔を もつであろう。 生物学的適合性マトリックスの最初に得られた細孔は、容量測定配向助剤対生 物学的適合性ポリマーの比に依存するであろう。いくつかの用途のために、２次 的処理を使用してそのマトリックスの空隙容量を減少させることが望ましいかも しれない。１の例は、機械的圧縮である。他のアプローチにおいては、溶媒／可 塑剤及び圧縮処理を使用することができる。この態様においては、生物学的適合 性マトリックスは、溶媒及び可塑剤を含んで成る、又はそれから本質的に成る溶 液中に含浸され、ここで、その溶媒は、上記可塑剤を溶解するが上記ポリマーは 部分的にのみ溶解するであろうし、そして圧力がそのマトリックスに加えられる 。これは、空隙容量における減少を伴うマトリックスの圧縮をもたらすであろう 。さらに、上記溶媒の作用が、そのマトリックス中のポリマーのブレードのいく らかの溶融を提供し、それにより、その構造の一般的な形態を保持しながらその マトリックスにより大きな強度と靭性を付与する。 この生物学的適合性マトリックスが、圧縮されずに可塑剤及び溶媒を含んで成 る、又はそれから本質的に成る溶液により単に含浸され、その溶媒がその可塑剤 を溶解し、そしてそのポリマーを可溶化しないか又は低く可溶化するだけのいず れかである場合には、そのマトリックスは、その空隙容量において実質的に全く 変化せずに可塑化されることができる。これは、そのマトリックスにいくぶんよ り大きな弾性を付与するであろう。 ここで使用される可塑剤は、生物学的適合性であり、そしてそのポリマーを可 塑化することができる本発明のいくつかの態様に従って使用されることができる 可塑剤の例示的な例は、グリセリル・トリアセテート及びシトレート・エステル （例えば、アセチル・トリブチル・シトレート及びトリエチル・シトレート）を 含む。 実施例 本発明を、非限定であると意図される以下の例示的な実施例によりさらに説明 する。実施例１ 本実施例は、本発明に従って、例示的生物学的吸収性ポリマー（サンプル１に おいて約100,000の分子量をもつ（ポリ−Ｌ−ラクチド（“PLA”）及びサンプル ２において約1.10の極限粘度数(intrinsic viscosity)をもつポリ（デカン−１ ，１０−ジカルボニルオキシ）メチルメタン−１，２−ジアミドカルボニルエチ レン(“PEA-10，S2”)）の生物学的適合性細孔性マトリックスの形成について説 明する。 意図されたポリマーの１容量部を、容量測定配向助剤として３と５容量部の間 の溶融Ｌ−ラクチド（約170℃）中に溶解させ、そして得られた溶液を小さなペ トリ皿に注ぎ、そして固化せしめる。各 溶液が冷却されるとき、２つのドメイン、すなわち、１のポリマーと１のＬ−ラ クチドをそれぞれ観察した。 上記容量配向助剤を、大過剰のアセトン中で一夜含浸させることにより各々か ら除去した。その容量測定配向助剤の溶脱後、得られた細孔性マトリックスを風 乾に供した。 走査電子顕微鏡（“SEM”）による得られたマトリックスの分析は、そのポリ マーが実質的に均質なブレードに配向され、約５〜約30ミクロン幅のレンジにあ る空間により分離され、そしてその溶融ポリマー／容量配向助剤溶液が固化され たとき垂直方向に対応する方向において配向されるような形態を明らかにした。 図１は、PLAのブレード間の間隔を現す容量測定配向助剤固化の方向に垂直に切 片化した得られたPLAマトリックスの500倍におけるSEM写真である。図２は、PLA のブレードの均質列を現す容量測定配向助剤固化の方向に平行に切片化した得ら れたPLAマトリックスの50倍におけるSEM写真である。各マトリックスは、曲げ及 び圧縮荷重の手による適用に対して強く、かつ硬性であった。アセトン中の10容 量パーセントのトリエチル・シトレートの溶液中数分間含漬させ、そして次にそ の溶液を蒸発させた後、ポリ−Ｌ−ラクチド・サンプルとPEA-10，2サンプルの 両方は、柔らかく、かつ、いくぶん弾性であることが判明した。サンプル１は、 いくぶん、強く（sturdier）、一方、サンプル２は、圧縮されたときより大きな 破砕傾向を示した。実施例２ 本実施例は、本発明に従う空隙剤の使用について説明する。 180グラムの無水コハク酸(Aldrich Chemical Company，cat．no.13，441-4) を、250ミリリッターの３首丸底フラスコ内に入れ、そして、透明、無色液体が 得られるまで頭部撹拌しながら窒素下150℃において油浴内で加熱した。12グラ ムのPLA(CCA Biochem，Glo rinchem，Holland)を、連続撹拌しながら添加した。このポリマーを溶解して無 色透明の粘性溶液を作った。 試薬グレードの塩化ナトリウム結晶（Mallinckrodt，Inc.）を28メッシュ篩を 通して篩い、そして60メッシュ篩上に集めて約250と約589ミクロンの間のサイズ の粒子を集めた。50グラムのこの結晶画分を、連続撹拌しながら溶融溶液に添加 した。 直径３ミリメーター（0.125インチ）のステンレス・スチール・ロッドを、上 記混合物中に沈め、そしてすばやく取り出した。コーティングがすばやく固化し て、硬い白色固体が得られた。追加の50グラムの結晶画分を添加し、そして他の ステンレス・スチール・ロッドを同様に沈め、そして取り出した。第３の50グラ ム部分の結晶を添加し、そして他のロッドを同様に沈め、そして取り出した。 コートされたロッドを室温まで冷却せしめ、そして次に、100グリットのWETOR DRY^TMサンドペーパー（Minnesota Mining and Manufacturing Company）を用い て約1.5ミリメーターの均一厚さまでそのコーティングを削った。次にこれらの ロッドを、アセント（Mallinckrodt）中で一夜含漬させて、無水コハク酸を溶脱 させた。溶脱させたロッドを次に数時間脱イオン水中で含浸させて、塩化ナトリ ウム結晶を溶脱させた。最初に、水中にロッドを入れる間に、シュリーレン効果 （schlieric effect）によるそのコーティングからの流れる濃縮塩溶液が観察さ れた。上記塩結晶の除去後、ロッドを新たなアセトン中で含漬させて、水を除去 し、そして次に風乾させた。コーティングをロッドから取り出し、そして両端を トリミングして、約３ミリメーター（0.125インチ）の内径をもつ軽量の細孔性 チューブを得た。 走査電子顕微鏡（“SEM”）による断面における上記チューブの分析は、全３ つのチューブが、そのチューブの軸に垂直に放射する、す なわち、そのロッドの中心から延びる半径に平行な、直径５〜50ミクロンの細孔 をもつ細孔性マトリックスであることを現わした。これらのロッドと接していた チューブの内表面は、より小さな細孔をもつPLAの薄い“皮膚（skin）”をもつ ことが判明した。サンドペーパー処理された外側表面は、皮膚をもたず、そして 細孔は、十分に露出していた。これらのチューブは、上記塩結晶の含有に対応し て大きな空隙の数が増加した。図３は、本実施例において形成された細孔性PLA チューブの外表面の50倍におけるSEM写真であり、塩化ナトリウム結晶により形 成された大きな細孔と容量測定配向助剤により形成された多くのより小さな細孔 を示す。約300〜約500ミクロンの、最も大きな空隙が最も顕著であり、そして第 １チューブにおいてはよく分離されている。第２チューブにおいては、大きな空 隙は、あまりよく分離されておらず、すなわち約300〜600ミクロン離れて配置さ れており、そして第３チューブにおいては、大きな空隙は、さらにより密接して 、すなわち、約200〜約500ミクロン離れて配置されていた。上記のような配合及 びそれらの成分の密度（無水コハク酸は約１．５グラム／センチメーター³の密 度をもち、PLAは約1.2グラム／センチメーター³の密度をもち、そして塩化ナト リウムは約2.2グラム／センチメーター³の密度をもつ）に基づく第３チューブの 最大空隙容量は、約95パーセントであると計算された。実施例３ 実施例１に記載の手順を使用して、本発明の生物学的適合性マトリックスを、 個々に、所定の容量測定配向助剤を使用して所定の生物学的吸収性ポリマーから 作った。 DEXON^TM Suture、ポリグリコール酸は、容量測定配向助剤としてＬ−ラクチド （96℃の融点“m.p.”）、dl−ラクチド（融点126 ℃）、グリコリド（融点84℃）、無水コハク酸（融点119℃）、及び無水グルタ ル酸（融点55℃）のいずれかを使用して本発明に従って加工されることができる ことが判明した。このポリマーは、無水マレイン酸（融点52℃）中で不溶性であ った。 PLAは、容量測定配向助剤としてＬ−ラクチド、dl−ラクチド、グリコリド、 無水コハク酸、無水グルタル酸、無水マレイン酸のいずれかを使用して本発明に 従って加工されることができることが判明した。但し、グリコリド中の溶解度は 、上記他の酸中におけるもの未満であった。 ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−30％−グリコリド）は、容量測定配向助剤としてＬ −ラクチド、dl−ラクチド、グリコリド、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水 マレイン酸のいずれかを使用して本発明に従って加工されることができることが 判明した。但し、グリコリド中の溶解度は、上記他の酸中におけるもの未満であ った。 ポリ（デカン−１，10−ジカルボニルオキシ）メチレン−１，２−ジアミドカ ルボニルエチレンは、容量測定配向助剤としてＬ−ラクチド、dl−ラクチド、グ リコリド、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水マレイン酸のいずれかを使用し て本発明に従って加工されることができることが判明した。但し、グリコリド中 の溶解度は、上記他の酸中におけるもの未満であった。 PEA-10，S2は、容量測定配向助剤としてＬ−ラクチト、dl−ラクチド、グリコ リド、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水マレイン酸のいずれかを使用して本 発明に従って加工されることができることが判明した。但し、グリコリド中の溶 解度は、上記他の酸中におけるもの未満であった。 ポリジオキサノンは、容量測定配向助剤としてＬ−ラクチド、dl−ラクチド、 グリコリド、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水マ レイン酸のいずれかを使用して本発明に従って加工されることができることが判 明した。 MAXON^TM Suture、グリコリド／トリメチレン・カーボネート・コポリマーは、 容量測定配向助剤としてＬ−ラクチド、dl−ラクチド、グリコリド、無水コハク 酸、無水グルタル酸、無水マレイン酸のいずれかを使用して本発明に従って加工 されることができることが判明した。但し、Ｌ−ラクチド、dl−ラクチド、及び グリコリド中の溶解度は、上記他の酸中におけるもの未満であった。実施例４ ２グラムの、ポリグリコール酸の粒を、８グラムのＬ−ラクチドと混合して、 撹拌しながら約170℃まで加熱して、その助剤中にそのポリマーを溶解させて透 明の粘性褐色溶液を得た。 この溶融溶液を、水で満たされたトレーに向けられた窒素ガスの流れの中に注 いだ。得られたスプレーは、薄い繊維状マット（“配向マトリックス”）の形態 において、その水の表面上で固化した。このマットを注意して、すくい取り(ski mmed off)、そしてアセトンのビーカー内に入れて、Ｌ−ラクチドを溶解させた 。数分後、このアセトンをデカントし、新たなアセトンを添加し、そしてそのサ ンプルを一夜静置した。風乾の間、この繊維状材料は、白色、軽量、かつ、柔軟 性であった。 走査電子顕微鏡分析は、その繊維が直径においてより大きなレンジにあること を示し、直径１ミクロン程の細かいものから、厚さ数１／10ミリメーター程のも のまでのレンジにわたった。これらの繊維の表面は一般的になめらかであるよう であるけれども、それらの繊維の断面は、サブミクロン−サイズの細孔をもつ微 小孔性内部を現した。図４は、本実施例において作られたブロー・マイクロファ イバーの252倍におけるSEM写真である。図５は、本実施例におい て作られたブロー・マイクロファイバーの250倍におけるSEM写真であり、ここで 、その表面又は“皮膚”が、そのマトリックスの細孔性内部を現すように破裂し ていた。図６は、図５中に示した同一破裂部分の500倍におけるSEM写真である。 0.380グラムの上記繊維サンプルを、その繊維の表面上への塩酸テトラサイク リンの結晶化を抑制するために、２（ｗ／ｖ）パーセントのポリ（Ｎ−ビニル・ ピロリドン）、Aldrich Chemical Company、360,000分子量を含む、10（ｗ／ｖ ）パーセントの塩酸テトラサイクリン、Sigma Chemical Companyの水性溶液中に 入れた。次に、この沈めたサンプルを、30分間高真空に供し、その時間にわたり 、捕獲された空気が、小泡のあぶくとしてその繊維から上昇した。このサンプル を上記液体から取り出し、数時間風乾させ、そして次に、完全に乾燥するまで数 日間高真空下に置いた。この乾燥サンプルは、塩酸テトラサイクリンの吸収のた めに0.567グラムの重量増加(149％)を示した。 0.380グラムの、塩酸テトラサイクリン処理繊維サンプルを、クロロホルム中M EDISORB^TMポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−５０％−グリコリド）の20（ｗ／ｖ） パーセント溶液中に入れ、その液体を除去し、そして一夜窒素の緩やかな流れの 下で乾燥させて、コートされたサンプルを作った。この乾燥サンプルは、0.073 グラムの重量増加（19パーセント）を示した。 未コート及びコート塩酸テトラサイクリン処理繊維のサンプルを、Minnesota Mining and Manufacturing CompanyからのSCOTCHCAST^TM Electrical Resin No.8 中に埋め込み、そしてLeica LKB Lab Historange Microtome上で薄い断面切片に 切断した。これらの切片を、浸漬油中でマウントし、そして100倍と200倍の倍率 において透過明視界照明下で検査した。カラー光学顕微鏡写真は、その細孔性 繊維の内部じゅうにわたる黄色の塩酸テトラサイクリンの存在をはっきりと示し た。 この未コート及びコート塩酸テトラサイクリン処理繊維は、それぞれ、48と40 重量パーセントの塩酸テトラサイクリンを含んでいると推定された。それぞれに ついての８日間のインビトロにおけるドラッグ・デリバリー試験を、以下に記載 するように行った。 pH 7.4ホスフェート・バッファー生理食塩水溶液中の塩酸テトラサイクリンの 、0.1，0.08，0.06，0.05，0.03，0.01，0.008，0.006，0.005，0.003、及び0.0 01ミリグラム／ミリリッターの標準溶液を、調製した。各標準サンプルを、別々 にキュベット内に入れ、そして各希釈について36ナノメーターにおける吸収を記 録し、そしてプロットして、標準プロットを作成した。この標準プロットを、図 ７に示す。 上記未コート及びコート繊維の両方からのドラッグ放出を、50ミリグラムの各 サンプルを別々の10ミリリッターの丸底フラスコに入れ、pH7.4のホスフェート ・バッファー生理食塩水溶液を容量測定ピペットを用いて添加し、そして次に各 フラスコを密封することにより評価した。これらのサンプルを37℃においてイン キュベーター内に静置した。24時間後、これらのサンプル溶液を、Buchner漏斗 を通してNo.４ワットマン濾紙を用いて濾過し、そして残った繊維を上記フラス コに戻し、これを次に新たなバッファー生理食塩水溶液で再び満たした。この手 順を、８日間にわたり24時間毎に繰り返した。各濾過溶液の360ナノメーターに おける吸収を測定し、そして各々の薬物含量を、上記標準プロットから計算した 。各繊維から得られた薬物放出結果を図８に示す。 非コート及びコート繊維の両方が、延長された放出を提供した。より遅く、よ り延長された放出が、未コート・サンプルによるより もコート・サンプルによって得られた。本発明の生物学的適合性マトリックスを 、所望の放出特性を提供するためにコートすることができる。実施例５ 75グラムの無水コハク酸（Aldrich Chemical Co.）を、機械的に混合しながら 窒素下で、100ミリリッター丸底フラスコ内で溶融させた。３グラムのポリ（Ｌ −ラクチド−コ−30％−グリコリド）（Southern Research Institute、極限粘 度数1.09デシリッター／グラム）を添加し、そしてその混合物を170℃まで加熱 した。このポリマーを約20分間以内に溶解させて、透明溶液を得た。 直径３ミリメーター、長さ10センチメーターのステンレス・スチール・ロッド を、５ミリメーター内径のガラス・チューブ内に入れ、そしてその金属とガラス 間にラテックス・ゴム破片(splints)を押し込むことにより同心円状の位置に１ 端を吊下げた。ガラス・ウールの小片を、そのロッドの非吊下げ端の下に挿入し た。次にこのチューブを、約300と約500ミクロンの間の粒子サイズをもつ塩化ナ トリウム結晶で満たした。ゴム・ホースを、そのチューブの支持された端に付着 させ、そして水アスピレーター接続して、真空を適用した。適用された真空は、 それが逆さにされたとき、そのチューブから塩が落下するのを防いだ。逆さにさ れたチューブを、熱ポリマー溶液中に浸し、固化がその流れを止める前約６セン チメーターの高さまでそのチューブ内に溶融溶液が流入することを生ぜしめた。 このチューブを十分に冷却した後、このガラスを緩やかに割って、そして除去 した。このなめらかなポリマー表面を、100グリットのWETORDRY^TMサンドペーパ ー（Minnesota Mining and Manufacturing Company）を用いて削り、そしてその コートされたロッドを次に 、３日間、流脱イオン水中に入れて、上記空隙剤（塩）及び容量測定配向助剤（ 無水コハク酸）を十分に溶解させ、そして溶脱させた。得られた細孔性チューブ を、緩やかに上記ロッドからすべらせて取り出し、凍結乾燥させ、そしてデシケ ーター内に保存した。 このチューブは、軽量で、妥当に良好な物理的完全性及び柔軟性をもつ、ふわ ふわした（fluffy）構造をもっていた。SEM分析は、上記塩結晶から形成された3 00ミクロンより大きな相互連絡細孔及び無水コハク酸から形成された５〜20ミク ロンのレンジ内にある広範囲な細孔度をもつ高い開口構造を現した。実施例６ 95グラムの無水コハク酸と８グラムのポリ（Ｌ−ラクチド−コ−30％−グリコ リド）の溶融溶液を、実施例５におけるように調製し、そして0.13ミリメーター （５ミル）厚のTEFLON^TMシート材料によりライニングされた13ミリメーター×10 0ミリメーターの試験管内に６ミリメーター直径のガラス・ロッドを芯合せする ことにより作った型の内に注いだ。このチューブを十分に冷却した後、外側のガ ラスを割って、そして除去した。次にこのチューブを水で抽出して、無水コハク 酸を除去し、そして凍結乾燥させた。内部ガラス・ロッドを未だその位置のまま にして、このチューブを、６（ｗ／ｖ）パーセントのトリエチル・シトレート（ Aldrich Chemical Co.）を含むシクロヘキサン中の10（ｖ／ｖ）パーセントのア セトンの溶液中に浸した。この溶液は、その細孔性マトリックスの全容量に速や かに毛細管現象により吸収された。この溶液を、最初約３ミリメーターの、マト リックスの厚さが約１ミリメーターまで減少するまで、ペーパー・タオルに対す るローリング動作によるブロッティングにより部分的に除去し、そして蒸発によ り部分的に除去した。 減少された空隙容量をもつ、得られたチューブは、靭性、柔軟性 、かつ防水性である。トリエチル・シトレートを省くことを除き、同様に作られ た対照チューブは、柔軟性でなかった。 上に可塑化チューブの縫合可能性を、そのチューブの端から２ミリメーターに ５−０単フィラメント・ナイロン縫合を入れ、そしてその縫合ループを引っ張る ことにより確認した。この縫合は、妥当なレベルの力が加えられるとき、その材 料を通して切断されなかった。溶媒／可塑剤及び圧縮処理前のチューブ断面のSE M分析は、その内側表面から放射し、そして約５〜50ミクロンのスペーシング又 は細孔により分離されたポリマーのブレードを現した。溶媒／可塑剤及び圧縮処 理後のSEM分析は、より高密度の、よりランダムな立体配置において配置された 類似の、ポリマーのブレードを現した。このチューブの外側表面は、そのマトリ ックスの内部に比較して、比較的なめらかであり、すなわち、それを通して開口 する細孔が少ない。なぜなら、それは、実施例５におけるようにサンドペーパー 処理されていなかったからである。この溶媒／可塑剤及び圧縮処理は、そのチュ ーブの外部表面上での防水皮膚の形成に貢献した。 本発明のさまざまな修正及び変更は、本発明の範囲及び本質から逸脱せずに、 当業者にとって自明なものとなるであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年４月３０日 【補正内容】 請求の範囲 １．生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性の細孔性マトリックスの製造方 法であって、生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性マトリックスを作るため に： ａ）生物学的吸収性ポリマーを用意し； ｂ）その生物学的吸収性ポリマーを容量測定配向助剤中に溶解させて、溶融溶 液を作り； ｃ）その溶融溶液を固化させて第１及び第２相を含んで成る配向マトリックス を作り、その第１相が上記生物学的吸収性ポリマーであり、そしてその第２相が 上記容量測定配向助剤であり；そして ｄ）その固体配向マトリックスからその容量測定配向助剤を除去する； を含んで成る方法。 ２．以下の少なくとも１： ａ）その生物学的吸収性ポリマーが、37℃において固体であり；又は ｂ）その生物学的吸収性ポリマーが、以下の１以上：ポリ乳酸、ポリグリコー ル酸、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（トリメチ レン・カーボネート）、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、このような ポリマーのコポリマー、又はこのようなポリマーの混合物、を含んで成る； をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ３．以下の少なくとも１： ａ）溶融溶液が、少なくとも約20容量パーセントの容量測定配向助剤を含んで 成り；又は ｂ）溶融溶液が、約20と約97容量パーセントの間の容量測定配向 助剤及び約80と約３容量パーセントの間の生物学的吸収性ポリマーを含んで成る ； をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ４．以下の少なくとも１： ａ）容量測定配向助剤が、20℃において固体であり；又は ｂ）容量測定配向助剤が分解して、生物学的吸収性ポリマーと類似の生物学的 分解生成物を作り；又は ｃ）容量測定配向助剤が、生物学的吸収性ポリマーの１以上のモノマー又はダ イマー前駆体を含んで成り；又は ｄ）容量測定配向助剤が、約1,000未満の重量平均分子量をもち；又は ｅ）容量測定配向助剤が、無水コハク酸であり；又は ｆ）容量測定配向助剤が、Ｌ−ラクチドである、 をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ５．以下の少なくとも１： ａ）溶融溶液の固化が、その溶融溶液の温度を低下させることにより行われ； 又は ｂ）その固化が、その溶融溶液を液体流中にスプレーすることにより行われ； 又は ｃ）そのスプレーが、その溶融溶液を加熱ガス中にスプレーすることにより行 われる、 をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ６．それから容量測定配向助剤を除去する前に、その配向マトリックスを形状 化することをさらに含んで成る、請求項１に記載の方法。 ７．容量測定配向助剤が、溶媒を溶脱することによりその配向マトリックスか ら除去される、請求項１に記載の方法。 ８．以下の少なくとも１： ａ）溶脱が、連続抽出を含んで成り；又は ｂ）溶媒が、生物学的吸収性ポリマーと相溶性であるをさらに特徴とする、請 求項７に記載の方法。 ９．容量測定配向助剤が、昇華によりその配向マトリックスから除去される、 請求項１に記載の方法。 10．溶融溶液の固化前に空隙剤とその溶融溶液とを組み合せることをさらに含 んで成る、請求項１に記載の方法。 11．以下の少なくとも１： ａ）空隙剤が、固体であり；又は ｂ）空隙剤が、溶融溶液中、生物学的吸収 性ポリマー中、及び容量測定配向助剤中で、実質的に不溶であり；又は ｃ）空隙剤が、溶脱を介して配向マトリックスから除去され：又は ｄ）空隙剤が、以下の：塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化カルシウム の中の１以上の粒子を含んで成り；又は ｅ）空隙剤が、水中で可溶性であり；又は ｆ）その方法が、型の内に溶融溶液を入れる前にその型の内に空隙剤を入れる ことを含んで成り；又は ｇ）空隙剤が、約50〜約1000ミクロンの平均サイズをもつ粒子を含んで成る、 をさらに特徴とする、請求項10に記載の方法。 12．可塑剤及び溶媒を含んで成る可塑化溶液中に生物学的適合性マトリックス を含浸させる段階をさらに含んで成る、請求項１に記載の方法。 13．以下の少なくとも１： ａ）可塑剤が：グリセリル・トリアセテート又はシトレート・エ ステルの中の１以上であり；又は ｂ）溶媒が：アセトン又はシクロヘキサンの中の１以上であり；又は ｃ）その方法が、生物学的適合性マトリックスを圧縮することを含んで成り、 一方、そのマトリックスが上記可塑化溶液により含浸される、 をさらに特徴とする、請求項12に記載の方法。 14．圧縮性、かつ、弾性である請求項１に記載の方法に従って作られた生物学 的吸収性ポリマーの生物学的適合性の細孔性マトリックス。 15．マトリックスが、相互連絡細孔のネットワークをもち、そしていくつかの 方向において圧縮性、かつ、弾性であることを特徴とする、生物学的吸収性ポリ マーの生物学的適合性マトリックス。 16．以下の少なくとも１： ａ）生物学的吸収性ポリマーが、37℃において固体であり；又は ｂ）生物学的吸収性ポリマーが、以下の：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ ジオキサノン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（トリメチレン・カー ボネート）、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、このようなポリマーの コポリマー、又はこのようなポリマーの混合物、の中の１以上を含んで成る、 をさらに特徴とする、請求項15に記載のマトリックス。 17．以下の少なくとも１： ａ）マトリックスが、少なくとも20パーセントの空隙容量をもち；又は ｂ）マトリックスが、約20と約97パーセントの間の空隙容量をもち；又は ｃ）細孔が、約0.5〜約50ミクロンの平均直径をもつ、 ことをさらに特徴とする、請求項15に記載のマトリックス。 18．マトリックスが、２つの細孔アレイをもち、その１のアレイが、約0.5と 約50ミクロンの間の平均直径をもち、そしてその他のアレイが、約300と約500ミ クロンの間の平均直径をもつことをさらに特徴とする、請求項15に記載のマトリ ックス。 19．マトリックスが、以下の：繊維、ロッド、チューブ、ブロック、織布、又 は布織布の中の１以上の形態にある、ことをさらに特徴とする、請求項15に記載 のマトリックス。 20．マトリックスが、非等方性的に圧縮性であることをさらに特徴とする、請 求項15に記載のマトリックス。 21．マトリックスが、少なくとも２の異なるアレイの細孔をもち、その１のア レイの細孔が、以下の特徴：配向、サイズ、及び形状の中の少なくとも１におい て他のアレイの細孔と相違する、ことをさらに特徴とする、請求項15に記載のマ トリックス。 22．マトリックスが、圧縮性、かつ、弾性であり、そして相互連絡細孔のネッ トワークをもち、その細孔及びポリマー・マトリックスが、相分離から得られた ドメイン内に配置されていることを特徴とする生物学的吸収性ポリマーの生物学 的適合性マトリックス。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トロン，マイハン ティー. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427, セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 （番地なし) (72)発明者 スツコ，ポール アール. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427, セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性の細孔性マトリックスの製造方 法であって、生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性マトリックスを作るため に： ａ）生物学的吸収性ポリマーを用意し； ｂ）その生物学的吸収性ポリマーを容量測定配向助剤中に溶解させて、溶融溶 液を作り； ｃ）その溶融溶液を固化させて第１及び第２相を含んで成る配向マトリックス を作り、その第１相が上記生物学的吸収性ポリマーであり、そしてその第２相が 上記容量測定配向助剤であり；そして ｄ）その固体配向マトリックスからその容量測定配向助剤を除去する； を含んで成る方法。 ２．以下の少なくとも１： ａ）その生物学的吸収性ポリマーが、37℃において固体であり；又は ｂ）その生物学的吸収性ポリマーが、以下の１以上：ポリ乳酸、ポリグリコー ル酸、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（トリメチ レン・カーボネート）、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、このような ポリマーのコポリマー、又はこのようなポリマーの混合物、を含んで成る； をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ３．以下の少なくとも１： ａ）溶融溶液が、少なくとも約20容量パーセントの容量測定配向助剤を含んで 成り；又は ｂ）溶融溶液が、約20と約97容量パーセントの間の容量測定配向 助剤及び約80と約３容量パーセントの間の生物学的吸収性ポリマーを含んで成る ； をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ４．以下の少なくとも１： ａ）容量測定配向助剤が、20℃において固体であり；又は ｂ）容量測定配向助剤が分解して、生物学的吸収性ポリマーと類似の生物学的 分解生成物を作り；又は ｃ）容量測定配向助剤が、生物学的吸収性ポリマーの１以上のモノマー又はダ イマー前駆体を含んで成り；又は ｄ）容量測定配向助剤が、約1,000未満の重量平均分子量をもち；又は ｅ）容量測定配向助剤が、無水コハク酸であり；又は ｆ）容量測定配向助剤が、Ｌ−ラクチドである、 をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ５．以下の少なくとも１： ａ）溶融溶液の固化が、その溶融溶液の温度を低下させることにより行われ； 又は ｂ）その固化が、その溶融溶液を液体流中にスプレーすることにより行われ； 又は ｃ）そのスプレーが、その溶融溶液を加熱ガス中にスプレーすることにより行 われる、 をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。 ６．それから容量測定配向助剤を除去する前に、その配向マトリックスを形状 化することをさらに含んで成る、請求項１に記載の方法。 ７．容量測定配向助剤が、溶媒を溶脱することによりその配向マトリックスか ら除去される、請求項１に記載の方法。 ８．以下の少なくとも１： ａ）溶脱が、連続抽出を含んで成り；又は ｂ）溶媒が、生物学的吸収性ポリマーと相溶性である、 をさらに特徴とする、請求項７に記載の方法。 ９．容量測定配向助剤が、昇華によりその配向マトリックスから除去される、 請求項１に記載の方法。 10．溶融溶液の固化前に空隙剤とその溶融溶液とを組み合せることをさらに含 んで成る、請求項１に記載の方法。 11．以下の少なくとも１： ａ）空隙剤が、固体であり；又は ｂ）空隙剤が、溶融溶液中、生物学的吸収性ポリマー中、及び容量測定配向助 剤中で、実質的に不溶であり；又は ｃ）空隙剤が、溶脱を介して配向マトリックスから除去され；又は ｄ）空隙剤が、以下の：塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化カルシウム の中の１以上の粒子を含んで成り；又は ｅ）空隙剤が、水中で可溶性であり；又は ｆ）その方法が、型の内に溶融溶液を入れる前にその型の内に空隙剤を入れる ことを含んで成り；又は ｇ）空隙剤が、約50〜約1000ミクロンの平均サイズをもつ粒子を含んで成る、 をさらに特徴とする、請求項10に記載の方法。 12．可塑剤及び溶媒を含んで成る可塑化溶液中に生物学的適合性マトリックス を含浸させる段階をさらに含んで成る、請求項１に記載の方法。 13．以下の少なくとも１： ａ）可塑剤が：グリセリル・トリアセテート又はシトレート・エ ステルの中の１以上であり；又は ｂ）溶媒が：アセトン又はシクロヘキサンの中の１以上であり；又は ｃ）その方法が、生物学的適合性マトリックスを圧縮することを含んで成り、 一方、そのマトリックスが上記可塑化溶液により含浸される、 をさらに特徴とする、請求項12に記載の方法。 14．請求項１に記載の方法に従って作られた生物学的吸収性ポリマーの生物学 的適合性の細孔性マトリックス。 15．マトリックスが、相互連絡細孔のネットワークをもつことを特徴とする、 生物学的吸収性ポリマーの生物学的適合性マトリックス。 16．以下の少なくとも１： ａ）生物学的吸収性ポリマーが、37℃において固体であり；又は ｂ）生物学的吸収性ポリマーが、以下の：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ ジオキサノン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（トリメチレン・カー ボネート）、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、このようなポリマーの コポリマー、又はこのようなポリマーの混合物、の中の１以上を含んで成る、 をさらに特徴とする、請求項15に記載のマトリックス。 17．以下の少なくとも１： ａ）マトリックスが、少なくとも20パーセントの空隙容量をもち；又は ｂ）マトリックスが、約20と約97パーセントの間の空隙容量をもち；又は ｃ）細孔が、約0.5〜約50ミクロンの平均直径をもつ、 ことをさらに特徴とする、請求項15に記載のマトリックス。 18．マトリックスが、２つの細孔アレイをもち、その１のアレイが、約0.5と 約50ミクロンの間の平均直径をもち、そしてその他のアレイが、約300と約500ミ クロンの間の平均直径をもつ、ことをさらに特徴とする、請求項15に記載のマト リックス。 19．マトリックスが、以下の：繊維、ロッド、チューブ、ブロック、織布、又 は布織布の中の１以上の形態にある、ことをさらに特徴とする、請求項15に記載 のマトリックス。