JPH09509171A - 免疫抑制活性を有するミコフェノール酸の４−アミノ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示した式（Ｉ）で表されるミコフェノール酸の誘導体は、ミコフェノール酸および／またはミコフェノール酸モフェチルおよびその他の免疫抑制剤の必要を示す疾患状態の処置において有利な治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫抑制活性を有するミコフェノール酸の４−アミノ誘導体 発明の分野 本発明は、４−ヒドロキシ基がアミノ置換基により置き換わっているミコフェ ノール酸に関する。本発明は、また、製剤および処置法にも関する。 背景情報および関連開示 ミコフェノール酸（“ＭＰＡ”）は、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタ ムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質であり、下記の構造式を有する。 ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍ ＰＡのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し： 最近、免疫抑制剤としての特に有利な治療的特性を有するものとして報告されて いる。 ミコフェノール酸の様々な誘導体、それらの合成、および自己免疫異常、乾癬 、特に慢性関節リウマチを含む炎症疾患、腫瘍およびウイルスの処置、および同 種移植片拒絶の処置に対する用途が、米国特許第４,６８６,２３４号；第４,７ ２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７５３, ９３５号；第４,７８６,６３７号；第４,８０８,５９２号；第４,８６１,７７６ 号；第４,９４８,７９３号；第４,９５２,５７９号；第４,９５９,３８７号；第 ４,９９２,４６７号；第５,２４７,０８３号；および１９９２年８月７日に出願 された米国特許出願第０７／９２７,２６０号に記載されている。 既に記載したミコフェノール酸のエステル類および誘導体類は、免疫抑制剤と して、自己免疫関連異常、糸球体腎炎、および肝炎を処置するのに、および同種 移植片拒絶を予防するのに有用である。これらは、抗炎症剤として、慢性関節リ ウマチを処置するのに有用である。これらは、抗腫瘍剤として、リンパ節網内細 胞起源の固腫および悪性腫瘍を処置するのに有用である。 また、米国特許第３,８２５,５７１号および第３,８５３,９１９号；日本特許 第０１２９０６６７号；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31 (2)，353-64（1978）；およびJ.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91（1976）も 参照されたい。開示された化合物群は、抗腫瘍活性、免疫抑制活性、抗ウイルス 活性、抗関節炎活性、および／または抗乾癬活性を有するものとして記載されて いる。J.W.PattersonおよびG.Huang、Chemical Communications，1579（1991） の論文には、かかる化合物群に関する興味深い合成法が記載されている。 上記引用した特許、公報および、本明細書中で参照した文献／刊行物は、全て 出典明示により本明細書の一部とする。 発明の概要 本発明の一態様は、式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｒ⁷は水素、低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または −(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであり、ここで： ｍは２から４の整数であり； Ｙは炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし５の 低級アルキレンと−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ⁸が水素または低級アルキルである −Ｎ(Ｒ⁸)−の一員とである； で示される化合物に関し、これは、特に、免疫抑制、抗炎症、抗腫瘍、抗ウイル ス、および抗乾癬適応症用の治療剤として有用である。 その他の態様では、本発明は、少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤 と混合させた式Ｉの化合物の治療上有効量を含有する医薬組成物に関する。 さらにその他の態様では、本発明は、処置の必要な哺乳類に式Ｉの化合物また はその医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を投与することによる、哺乳類に おける免疫、炎症、腫瘍、増殖異常、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法に関 する。 また別の態様では、本発明は式Ｉの化合物類の製法に関する。 発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記の定義は、本明細書中で本発明を記述するために用いた様々な用語の意味 および範囲を説明および定義するために記載する。 本明細書で使用するとき、用語“アルキル”は、炭素および水素のみを含有す る炭素原子１ないし１２の完全に飽和した一価基を表しており、環状、分枝状ま たは直鎖状基であることができる。この用語は、更に、メチル、エチル、ｔ−ブ チル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル 、およびアダマンチルなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アルキル”は、炭素原子１ないし６の一価アルキル基を表す。この 用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル 、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、イソア ミ ル、ペンチル、シクロペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシ ルなどの基により、例示されるものである。 用語“ハロ”は、特記しない限り、フルオロおよびクロロを表す。 用語“ハロ低級アルキル”は、１またはそれ以上の塩素またはフッ素原子で置 換された低級アルキル基を表す。この用語は、更に、トリクロロメチル、トリフ ルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ−クロロ−メチル 、３−クロロプロピル、および４−トリフルオロ−２−クロロブチルにより、例 示されるものである。 用語“ハロメチル”は、１またはそれ以上の塩素またはフッ素原子で置換され た低級メチル基を表す。この用語は、更に、トリクロロメチル、トリフルオロメ チル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ−クロロ−メチルにより、 例示されるものである。 用語“低級アルキレン”は、炭素原子１ないし６の二価アルキル基を表す。こ の用語は、更に、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ− ブチレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ブチレン(または２−メチルプロピレン)、イソア ミレン、ペンチレン、およびｎ−ヘキシレンにより、例示されるものである。 用語“アルコキシ”は、基−ＯＲ、ここでＲは低級アルキルである、を表す。 用語”低級アルカノール”は、式ＲＯＨでＲが低級アルキルであるアルコール を意味する。この用語は、更に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、 ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール（または ２−メチルプロパノール）、ペンタノール、ｎ−ヘキサノールにより、例示され るものである。 “−Ｎ＝Ｙ”と定義した部分は、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ ミノ、イミダゾリジノ、チアゾリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジ ノ、チオペンタメチレンイミノ、および同等物などの複素環基を表す。 用語“所望により置換されたフェニル”は、フェニル、およびモノ−、ジ−、 またはトリ−置換フェニルを表し、所望による置換基は、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、またはハロである。この用語は、 更に、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフ ェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−３,４ −ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、３−ｔ −ブチルフェニル、および４−ヘキシルフェニルにより、例示されるものである 。 “所望による”または“所望により”は、続いて記載する事象または状況が起 こってもよく、また起こらなくてもよいこと、および、その記載が、該事象また は状況が起こる例、および起こらない例を含んでなることを意味する。例えば、 “所望により置換されたフェニル”は、フェニルが置換されていても、置換され ていなくてもよいこと、およびその記載が非置換フェニルと置換基のあるフェニ ルの両方を含むことを意味する：“所望により”に続く“遊離塩基を酸付加塩に 変換する”は、その変換が、記載した方法が本発明の中に含まれるために、実施 されても、実施されなくてもよいこと、および本発明が、遊離塩基を酸付加塩に 変換するような方法と変換しないような方法とを含むことを意味する。 “医薬的に許容され得る塩”は、無機または有機酸または塩基から誘導される あらゆる塩であることができる。塩は酸または塩基から誘導される得る。 酸付加塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸（スルフェートおよびビスルフェート 塩を与える）、硝酸、リン酸および同等物などの無機酸、および酢酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、お よび同種物などの有機酸から誘導される。 塩基付加塩類は、水酸化ナトリウム、水酸化カルウム、水酸化リチウム、アン モニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および同種物などの無機塩 基から誘導される。有機塩基由来のカチオン類は、イソプロピルアミン、ジメチ ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、シクロヘキシルア ミン、エチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ タノールアミン、および同種物などの第１級、第２級、および第３級アミン類か ら形成されるものを含む。 用語“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”は、それに関連して記載してい る反応条件下で不活性な溶媒を意味する（例えば、ベンゼン、トルエン、アセト ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレ ン、ピリジン、キシレン、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、ジクロ ロメタン、および同等物を含む）。 用語“処置”または“処置する”は、哺乳類における疾病のあらゆる処置を意 味し： (ｉ)疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症状が発生しないようにすること； (ii)疾病を抑止する、即ち、臨床的症状の進行を抑止すること；および／また は (iii)疾病を和らげる、即ち、臨床的症状の緩解を引き起こすこと を含む。 本明細書で使用した、用語“有効量”は、処置を提供するに十分な投与量を意 味する。これは、患者および達成される処置によって、変化するものである。 特記しない限り、本明細書に記載した反応は、温度範囲約−２０℃から約１０ ０℃、より好ましくは、約１０℃から約５０℃、最も好ましくは、およそ室温で 大気圧で行う。 本明細書に記載した化合物群および中間体群の単離および精製は、所望ならば 、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ フィー、または厚層クロマトグラフィー、またはこれら操作の組み合わせなどの 適切な任意の分離または精製操作により行うことが出来る。特定の適切な分離お よび単離操作の例示説明は、下記実施例を参照して与えている。しかしながら、 他の等価な分離または単離操作も勿論使用出来る。 命名 式Ｉの化合物類は、下記に示した番号付け法を用いて命名する： 本発明の化合物類は、Ｅ（またはEntgegen）配置異性体として製造する。下記は 、式Ｉの代表的な化合物類のいくつかをどのようにして命名するかの例である。 式Ｉで、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ⁷が水素である化合物は、“(Ｅ)−６−(１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸”と命名する。 式Ｉで、Ｒ¹およびＲ²が水素であり、Ｒ⁷がメチルである化合物は、“(Ｅ)− ６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル”と命名する 。 式Ｉで、Ｒ¹およびＲ²が水素であり、Ｒ⁷がモルホリノエチルである化合物は 、“(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(モル ホリン−４−イル)エチル”と命名する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がメチルであり、Ｒ7が水素である化合物は、 “(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸”と 命名する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が−ＣＦ₃であり、 Ｒ⁷が水素である化合物は、“(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロ アセチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸”と命名する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がメ チルであり、Ｒ⁷が水素である化合物は、“(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−[ ３,３−ジメチルウレイド]−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フ ラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸”と命名する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴が水素であり 、Ｒ⁵が４−メトキシフェニルであり、Ｒ⁷が水素である化合物は、“(Ｅ)−６− (１,３−ジヒドロ−４−[３−(４−メトキシフェニル)−ウレイド]−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸”と命名する。 式Ｉの化合物類の製造 式Ｉの化合物類は、構造式を下に示す、共通の中間体、式（７）の（Ｅ）−６ −(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸エステルから製 造する： 式中Ｒ⁷は低級アルキルである。 式（７）の化合物類を、次いで、所望の４位の置換基およびＲ⁷の定義によっ て変わる幾つかの異なる合成経路により、式Ｉの化合物類に変換する。 ミコフェノール酸の４−置換誘導体のエステルを得るためのエステル化経路お よび／または最終エステル化工程の多くは、米国特許第４,６８６,２３４号；第 ４,７２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７ ５３,９３５号；第４,８６１,７７６号；および（本出願の発明者と同じ研究機 関で働き、かつ本出願と同じ譲り受け人に対する譲渡の義務のある発明者による ）１９９２年７月１０日に出願された“Direct Esterification of Mycophenoli c Acid”と題する係属中の出願番号０７／９１１６３５に記載されており、これ らは全て前もって本明細書に参照して組み込んである。上記文献に記載されてい るミコフェノール酸またはその酸誘導体の代わりに式Ｉの酸を用いることにより 、記載されたエステル化経路および／または最終工程またはその酸誘導体類を同 様 に使用することができる。 出発物質 ミコフェノール酸は、例えば、日本国、東京の味の素株式会社から商業的に入 手できる。例えば、本明細書に参照して組み込んである米国特許第４,４５２,８ ９１号に記載のようにして製造してもよい。 式（７）の中間体の製造 式（７）の化合物の製造は、下記反応式Ｉに示す。 式中Ｒ⁷は低級アルキルである。式（２）の化合物類の製造 ミコフェノール酸、即ち式（１）の化合物は、商業的に入手出来る。ミコフェ ノール酸を触媒量の酸触媒（例えば、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、およびｐ −トルエンスルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて大過剰の 式Ｒ⁷ＯＨ、ここでＲ⁷は低級アルキルである、のアルコール、好ましくはメタノ ールと反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０ ℃で、約１ないし７日間、好ましくは約２４時間行う。反応生成物のミコフェノ ール酸低級アルキルエステル、即ち式（２）でＲ⁷が低級アルキルである化合物 を常法により単離および精製する。 式（３）の化合物類の製造 式（２）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を、不活性溶媒、好ましくはクロ ロホルムまたはジクロロメタン中、約１ないし３モル当量、好ましくは約２モル 当量の第３級有機塩基、好ましくはピリジンの存在下、僅かに過剰の、好ましく は約１.１モル当量の無水スルホン酸（例えば、ハロ低級アルキルスルホン酸無 水物、ハロメチルスルホン酸無水物、またはハロスルホン酸無水物、または好ま しくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはフルオロスルホン酸無水物） またはスルホニルハライド（例えば、トリフルオロメチルスルホニルブロミド、 好ましくはトリフルオロメチルスルホニルクロリド）と反応させる。反応は、約 −２０℃から２０℃の温度範囲で、好ましくは約０℃で、約１５ないし４５分間 、好ましくは約３０分間行う。トリフルオロメチルスルホニル反応生成物、即ち 式（３）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を常法により単離および精製する。 式（４）の化合物類の製造 式（３）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を、不活性溶媒、好ましくは１,４ −ジオキサン中、触媒量のトリアリールホスフィンパラジウム錯体、好ましくは テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、約１ないし３モル当 量、好ましくは約１.８５モル当量のシアン化カリウムと反応させる。反応は、 約７０℃から１３０℃の温度範囲で、好ましくは１,４−ジオキサンのおよそ還 流温度で、約１０ないし３０時間、好ましくは約１８時間行う。シアノ反応生成 物、即ち式（４）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を常法、好ましくは有機溶 媒による抽出およびカラムクロマトグラフィーにより単離および精製する。 式（５）の化合物類の製造 式（４）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を、大過剰のプロトン性溶媒、好 ましくは約３：２水：メタノール溶液中、約１ないし１０モル当量、好ましくは 約４モル当量の無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水 酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）と反応させることにより、加水分 解する。反応は、約４０℃から１３０℃の温度範囲で、好ましくはおよそ還流温 度で、約１ないし３時間、好ましくは約２時間行う。反応溶液を蒸留して、加え た溶媒容量の約３０％を除去し、更に約１ないし１.６モル当量、好ましくは約 １.３モル当量の無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または 水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）を加え、反応を約４０℃から１ ３０℃の温度範囲で、好ましくはおよそ還流温度で、約１ないし３日間、好まし くは約２日間続ける。反応生成物Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸、即ち式（５）の化合物を、常法により単離および精製す る。 別法として、式（５）の化合物は、対応する式（３）の化合物を、約４００− １０００ＰＳＩ、好ましくは約６００ＰＳＩの高圧の一酸化炭素雰囲気下、僅か に過剰、好ましくは１.０１モル当量の有機塩基（好ましくはトリエチルアミン ）と共に有機溶媒（好ましくは、トリメチルホルムアミド）中、大過剰のアルカ ノール（好ましくはメタノール）中触媒量の１,１'−ビス(ジフェニルホスフィ ン)フェロセンパラジウムジクロリドと反応させることにより、製造できる。式 （５）の化合物のジエステルである反応生成物を、次いで、大過剰のプロトン性 溶媒、好ましくは４：１メタノール／水溶液中、約１ないし１０モル当量、好ま しくは約４モル当量の無機塩基、好ましくは水性水酸化リチウムと反応させるこ とにより、加水分解する。溶液を約３０℃から８０℃、好ましくは約５０℃から ６０℃の温度範囲まで、約１ないし１０時間、好ましくは約２ないし６時間加熱 する。反応生成物Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸、即ち式（５）の化合物を、常法により単離および精製する。 式（６）の化合物類の製造 Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセン酸、即ち式（ ５）の化合物を、触媒量の酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸と、大過 剰の式Ｒ⁷ＯＨの低級アルカノール、好ましくはメタノール中で反応させる。反 応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約４時間ないし ３日間、好ましくは約２４時間行う。反応生成物、即ち式（６）でＲ⁷が低級ア ルキルである対応する低級アルキルエステル化合物を、常法により単離および精 製する。 式（７）の化合物類の製造 式（６）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましく はジメチルホルムアミド中、約１ないし３モル当量、好ましくは約２モル当量の 有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、および約１ないし２モル当量、好まし くは約１.３モル当量のアルキルまたはフェニルハロホルメート、またはジアル キルまたはジフェニルハロホスフェート、好ましくはジフェニルクロロホスフェ ートと、約−２０℃から２０℃の温度範囲で、好ましくは約０℃で反応させる。 反応混合物を、約０℃から４０℃の温度範囲まで、好ましくは約２０℃まで暖め 、約０.５ないし２時間、好ましくは約１時間維持する。反応混合物を、約−２ ０℃から２０℃の温度範囲、好ましくは約０℃まで再冷却し、大過剰のアジ化ナ トリウムを加え、温度を好ましくは約０℃で約１０ないし３０時間、好ましくは 約１８時間維持する。４−イソシアナト反応生成物、即ち式（７）でＲ⁷が低級 アルキルである化合物を、常法により単離および精製する。 別法として、式（６）の化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましくはジメチルホ ルムアミド中、約１ないし３モル当量、好ましくは約２モル当量の有機塩基、好 ましくはトリエチルアミン、および僅かに過剰、好ましくは１.２モル当量のジ フェニルまたはジアルキルホスホロアジド、好ましくはジフェニルホスホロアジ ドと、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で約１２ないし３６ 時間、好ましくは約２４時間反応させる。イソシアナト反応生成物、即ち式（７ ）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を、常法により単離および精製する。 式Ｉで、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ⁷が全て水素である化合物類の製造 式ＩでＲ¹、Ｒ²、およびＲ⁷が全て水素である化合物類（式ＩＡの化合物類と して表す）を下記反応式IIに示すとおり、式（７）の化合物類から製造する。 式中、Ｒ⁷は低級アルキルである。 式ＩＡの製造 式（７）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を、プロトン性溶媒、好ましくは ３：１０水：１,４−ジオキサン中、約１ないし２０モル当量、好ましくは１０ モル当量の無機塩基、好ましくは水酸化リチウム１水和物と反応させる。反応は 、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約１ないし３時間、 好ましくは約２時間行う。反応生成物(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸、即ち式ＩＡの化合物を、常法、好ましくはカラムクロ マトグラフィーにより単離および精製する。 式ＩＢの化合物類の製造 式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵である化合物類（式ＩＢの化 合物類として表す）を下記反応式IIIに示すとおり、式（７）の化合物類から製 造する。 式ＩＢの製造 式（７）でＲ⁷が低級アルキルである化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは テトラヒドロフラン中、大過剰の式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵、ここでＲ⁴およびＲ⁵は発明の概 要のところで定義したとおりである、のアミン、例えば、メチルアミン、ジメチ ルアミン、メチルフェニルアミン、アンモニア、および同等物と反応させる。反 応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約３０分ないし ２時間、好ましくは約１時間行う。反応生成物、即ち、式ＩＢでＲ⁷が低級アン モニアである４−ウレイドエステルを、常法により単離および精製する。 Ｒ⁷が水素である式ＩＢの製造 式ＩＢでＲ⁷が低級アルキルであるエステルを、大過剰の有機溶媒、好ましく は４：１メタノール／水中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量 の無機塩基、好ましくは水性水酸化リチウムと反応させることにより加水分解す る。溶液を、約３０℃から８０℃、好ましくは約５０℃から６０℃の温度範囲ま で約１ないし１０時間、好ましくは約２ないし６時間加熱する。反応生成物、即 ち、式ＩＢでＲ⁷が水素である４−ウレイド酸を、常法により単離および精製す る。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類の製造 式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類（式ＩＣの化合物 類として表す）を下記反応式IVに示すとおり、式ＩＡの化合物類から製造する。 式中、Ｒ⁷は低級アルキルである。 式ＩＡ'の化合物、即ち、式ＩでＲ¹およびＲ²が水素であり、Ｒ⁷が低級アルキ ルである化合物の製造 (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸、即ち式Ｉ Ａの化合物を、式(２)の化合物の製造のところに記載した式Ｒ⁷ＯＨの低級アル カノールでエステル化し、反応生成物(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸低級アルキルエステル、即ち式ＩＡ'の化合物を得る。 式ＩＣでＲ⁷が低級アルキルである化合物の製造 式ＩＡ'の化合物を、大過剰の不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中、約 １ないし６モル当量、好ましくは約２.５モル当量の式（Ｒ³Ｃ(Ｏ))₂Ｏの無水物 、または式Ｒ³Ｃ(Ｏ)Ｃlの塩化アシル、ここで、Ｒ³は発明の概要のところで定 義したとおりである、と反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、 好ましくは約２０℃で、約３０分ないし２時間、好ましくは約１時間行う。反応 生成物、即ち、式ＩＣでＲ⁷が低級アルキルであるアミドエステルを、常法、好 ましくは再結晶化により単離および精製する。 Ｒ⁷が水素である式ＩＣの製造 式ＩＣでＲ⁷が低級アルキルである化合物を、式ＩＢでＲ⁷が水素である化合物 の製造のところに記載したようにして加水分解し、式ＩＣでＲ⁷が水素である４ −アミド化合物を得る。 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物の製造 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類（式ＩＤ の化合物類として表す）を下記反応式Ｖに示すとおり、式ＩＣでＲ⁷が低級アル キルである化合物類から製造する。 式中、Ｒ⁷は低級アルキルである。 Ｒ¹およびＲ⁷が低級アルキルである式ＩＤの製造 式ＩＣでＲ⁷が低級アルキルである化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジ メチルホルムアミド中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４.５モル当量 の穏やかな塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、約１ないし１０モル当量、 好ましくは約４モル当量の臭化低級アルキルまたはヨウ化低級アルキル、好まし くはヨウ化物と反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましく は約２０℃で、約１２ないし４８時間、好ましくは約２４時間行う。有機層を乾 燥させ、次いで、油状物まで濃縮して、式ＩＤでＲ¹およびＲ⁷が共に低級アルキ ルであるアミドエステルを得る。 Ｒ¹が低級アルキルであり、Ｒ⁷が水素である式ＩＤの製造 式ＩＤでＲ⁷が低級アルキルである化合物を、式ＩＢの化合物の製造で記載し たようにして加水分解し、式ＩＤでＲ⁷が水素であるカルボン酸を得る。 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²およびＲ⁷が水素である化合物の製造 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²およびＲ⁷が水素である化合物類（式Ｉ Ｅの化合物類として表す）を下記反応式VIに示すとおり、式ＩＤでＲ⁷が水素で ある化合物類から製造する。 Ｒ¹が低級アルキルである式ＩＥの製造 式ＩＤのアミドエステルを、大過剰の有機溶媒、好ましくは４：１メタノール ／水中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無機塩基（例えば 、水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化リチウム）と反応させることにより、加 水分解する。溶液を約５０℃から１００℃、好ましくは、約６０℃から８０℃の 温度範囲まで約４ないし２４時間、好ましくは約１２時間加熱する。反応生成物 、即ち式ＩＥの４−アルキルアミノ酸化合物を常法により単離および精製する。 式ＩでＲ⁷が低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(ＣＨ₂ ) _m−Ｎ＝Ｙである化合物類の製造 式ＩでＲ⁷が低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(ＣＨ₂)_m −Ｎ＝Ｙである化合物類（即ち、エステル誘導体類）は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ 、ＩＤ、およびＩＥの化合物類を含む式ＩでＲ⁷が水素である対応する化合物か ら、常法により、例えば、式（２）の化合物類の製造のところに記載したように して製造できる。 Ｒ⁷が−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであるエステルの好ましい製造 好ましい方法では、式ＩでＲ⁷が水素である化合物を、１９９２年７月１０日 に出願された“Direct Esterification of Mycophenolic Acid”と題する係属中 の出願第０７／９１１６３５に記載の直接エステル化法により、式Ｒ⁷ＯＨ、こ こでＲ⁷は−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであり、ｍおよびＹは発明の概要のところで定義 したとおおりである、の複素環アミノアルキルアルコールでエステル化する。 直接エステル化経路では、式ＩでＲ⁷が水素である酸化合物を、水を共沸除去 可能な不活性有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、またはそれらの混合物） 中、僅かに過剰（１.０１ないし１.２０モル当量、好ましくは１.０５ないし１. ０６モル当量の間）の式ＨＯ(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙの複素環アミノアルキルアルコー ルの存在下で還流することにより、エステル化する。反応により生じた水は、共 沸除去する。 例えば、溶媒としてトルエンを用いた場合：１）反応は、(ａ)反応時間２０な いし１２０時間、好ましくは５０ないし１００時間および最も好ましくは１００ 時間、および（ｂ）初期ポット温度範囲１１４ないし１２０℃を最終ポット温度 範囲１１８ないし１３０℃に昇温、好ましくは初期ポット温度範囲１１５ないし １１８℃を最終ポット温度範囲１１８ないし１２５℃に昇温で、それぞれ溶質濃 度および大気圧によって変わるが、最も好ましくは初期ポット温度１１６℃を最 終ポット温度１２１℃に昇温で、式Ｉの酸化合物（ここでＲ⁷は水素である）対 トルエンの比率１gm：２ml、１気圧で行う。反応生成物、即ち、式ＩでＲ⁷が−( ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙである化合物を、常法により単離および精製する。 式Ｉの化合物類の塩類 式Ｉの化合物のいくつかは、カルボン酸基の存在により、対応する塩基付加塩 に変換できる。変換は、化学量論量の適切な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム、アンモニア、エチレンジアミン、モノエチノールアミン、ジエタ ノールアミン、トリエタノールアミン、および同等物で処理することにより、完 成する。典型的には、遊離酸をエタノール、メタノールまたは酢酸エチルなどの 極性有機溶媒に溶解し、塩基を水、エタノール、メタノール、またはイソプロパ ノール中で加える。温度は約０℃ないし５０℃に維持する。生じた塩が自発的に 沈澱するか、または、少量の極性溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。 式Ｉの化合物の塩基付加塩を、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩 酸または硫酸で、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃と５０℃の間の温度で処 理することにより、対応する遊離酸に分解することができる。遊離酸形態を常法 、例えば、有機溶媒での抽出により単離する。 ４位にアミン基が存在することから、式Ｉの化合物のいくつかは、上記操作中 の塩基の代わりに有機または無機酸を用いることにより、酸付加塩に変換できる 。酸塩は、適切な塩基を用いる同様の処理により対応する遊離塩基に分解するこ とができる。 好ましい方法 要するに、式Ｉの化合物を下記最終工程に従って製造する： 式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｒ⁷は水素、低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または −(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであり、ここで： ｍは２から４の整数であり； Ｙは炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし５の 低級アルキレンと−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ⁸が水素または低級アルキルである −Ｎ(Ｒ⁸)−の一員とである； で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の製法であって、 ａ）式ＩでＲ⁷が低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(Ｃ Ｈ₂)_m−Ｎ＝Ｙである化合物を、無機塩基と反応させることにより、式ＩでＲ⁷が 水素である化合物を形成させるか；または ｂ）式ＩでＲ⁷が水素である化合物を、式Ｒ⁷ＯＨの化合物と反応させることに より、式ＩでＲ⁷が低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(Ｃ Ｈ₂)_m−Ｎ＝Ｙ、ここで ｍは２から４の整数であり； Ｙは炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし５の 低級アルキレンと−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ⁸が水素または低級アルキルである −Ｎ(Ｒ⁸)−の一員とである である化合物を形成させるか；または ｃ）式ＩでＲ¹がＨであり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³がＨであり、Ｒ⁷が低 級アルキルである化合物を、式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵の化合物と反応させることにより、式 Ｉで、 Ｒ¹が水素であり、 Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ここでＲ⁴およびＲ⁵は独立して水素、低級アルキル、 または所望により置換されたフェニルである、であり、 Ｒ⁷は低級アルキルである 化合物を形成させるか；または ｄ）式ＩでＲ¹およびＲ²がＨである化合物を、式(Ｒ³Ｃ(Ｏ)₂)ＯまたはＲ³Ｃ( Ｏ)Ｃlの化合物と反応させることにより、式Ｉで Ｒ¹が水素であり、 Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、ここでＲ³が低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望 により置換されたフェニルである、であり、 Ｒ⁷は低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝ Ｙである、 化合物を形成させるか；または ｅ）式ＩでＲ¹がＨであり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ⁷が低級アルキルである 化合物を、式Ｒ¹Ｘで、Ｒ¹が低級アルキルであり、Ｘがヨウ素または臭素である 化合物と反応させることにより、式Ｉで、 Ｒ¹が低級アルキルであり、 Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、ここでＲ³が低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは所望に より置換されたフェニルである、であり、 Ｒ⁷は低級アルキルである 化合物を形成させるか；または ｆ）式Ｉの化合物を反応させて、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を形 成させるか；または ｇ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を反応させて、対応する式Ｉの遊 離化合物を形成させるか；または ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を反応させて、式Ｉの化合物のそ の他の医薬的に許容され得る塩を形成させる、 ことを含んでなる方法。 好ましい化合物類 本発明の化合物のファミリーの中で、好ましいカテゴリーの１つは、Ｒ¹が水 素である化合物類を含む。このカテゴリーの中でも、好ましいグループは、Ｒ² が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類を含む。 このグループの中で好ましいサブグループの１つは、Ｒ²が水素である化合物 類を含む。このサブグループの中で好ましいクラスの１つは、Ｒ⁷が水素、低級 アルキル、またはモルホリノエチルである化合物類を含む。 このグループの別の好ましいサブグループは、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³で、Ｒ³がハ ロメチルである、特に、Ｒ³が−ＣＦ₃である化合物類を含む。このサブグループ の中で好ましいクラスは、Ｒ⁷が水素、低級アルキル、またはモルホリノエチル である化合物類を含む。 このグループのまた別の好ましいサブグループは、Ｒ²が低級アルキルである 、特にＲ²がメチルである化合物類を含む。このサブグループの中で好ましいク ラスの１つは、Ｒ⁷が水素、低級アルキル、またはモルホリノエチルである化合 物を含む。 このグループの別の好ましいサブグループは、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵である 化合物類を含む。このサブグループの中で好ましいクラスの１つは、Ｒ⁴および Ｒ⁵が独立して水素または低級アルキルである、特にそれらが両方ともメチルで ある化合物を含む。このクラスの中で好ましいサブクラスの１つは、Ｒ⁷が水素 、低級アルキル、またはモルホリノエチルである化合物を含む。 目下のところ最も好ましい化合物は： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセン酸 である。 有用性、試験、および投与 一般的有用性 本発明の化合物類、それらの医薬的に許容され得る塩、およびそれらの医薬組 成物（下記説明のためにひとまとめにして“化合物類”とする）は、家畜（ウシ 、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、ペット（ネコ、イヌ）、または好ましくは人間 、のいずれであっても、哺乳類における免疫抑制剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗増 殖剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤として有用である。この化合物類は、イノ シンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害因子であり、従っ て、新規の(de novo)プリン合成を阻害する；これらは抗増殖作用（例えば、平 滑筋細胞およびＢおよびＴリンパ球の双方に対する）を有し、抗体形成およびリ ンパ球および内皮細胞における細胞接着分子のグリコシル化を阻害する。 免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば：Ｉ型真性糖 尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；全身性紅斑性 狼瘡；慢性活動性肝炎；多発性硬化症；グレーヴズ病；橋本甲状腺炎；ベーチェ ット症候群；重症筋無力症；シェーグレン症候群；悪性貧血；特発性副腎不全； およびＩ型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。 この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置にお ける治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類 の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同 種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある 。 この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄 、および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄 症を抑止するのに有用である。 この化合物類は、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブ ドウ膜炎を処置する際に抗炎症剤として有用である。 抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫および悪性 腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫の処置に対するこの化合物類の 有用性には：扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌；小細胞および非小細胞肺癌 を含む肺癌；縦隔腫瘍；扁平上皮癌および腺癌を含む、食道癌；膵臓癌；肝細胞 癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の癌；腺癌、肉腫、リン パ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌；結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸 癌；転移性癌；卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌 、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮内膜癌、およびファロ ーピウス管癌を含む尿生殖器系の癌；胸癌；内分泌系癌；柔組織肉腫；悪性中皮 腫；扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌；中枢神経系の癌；悪 性骨腫瘍；および形質細胞新生物がある。 リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物 は、例えば、Ｂ、Ｔ、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリ ンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のＥＢＶ−変形化Ｂ−リンパ球の悪性 腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリ ンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫およ び白血病を処置するのに有用である。 抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば：Ｉ型およびII型ヒトＴ−細胞 白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）、Ｉ型およびII型ヒト免疫 不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス（ＮＰＣＶ ）を含むレトロウイルス類を処置するのに、またＥＢＶ感染Ｂ−リンパ球、ＣＭ Ｖ感染、ヘルペスウイルス６型、単純ヘルペス１型および２型（ＨＳＶ−１、Ｈ ＳＶ−２）、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用で ある。 抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置す るのに有用である。 試験 活性試験は、下記文献に記載のとおり、またはそれらを修飾して行う。 一般的な抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性、抗乾癬活性および／また は免疫抑制活性は、イソシン５'−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(“ＩＭＰ ＤＨ”)の阻害に関連する。例えば、Anderson，J.H.およびSartorelli，A.C.，J .Biol．Chem.，243：4762-4768(1968)の方法に従いＮＡＤＨ形成のレベルを測定 することにより、ＩＭＰＤＨの阻害を測定するインビトロアッセイは、かかる活 性の予報的なものである。 抗炎症活性能力を測定する最初の動物スクリーニング試験は、例えば、Pearso n，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91：95-101（1956）に従うアジュバント関節炎ア ッセイを含むものである。また、インビトロ試験、例えば、Dayer等，J.Exp.Med .，145：1399-1404（1977）の慢性関節リウマチの患者から滑液外植体を用いる ものは、化合物が抗炎症活性を示すかどうかを測定するのに有用である。 自己免疫活性は、例えば、冒頭に記載したGrieg等、J.Pharmacol.Exp.Ther.， 173：85（1970）の方法を修飾することにより実験的アレルギー性脳脊髄炎を利 用して測定する。 喘息の処置における作用に対するヒト臨床試験は、例えば、Erzurum,Leff,Coc hran,等、“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma．A double-blind，placebo controlled study”，Ann.Int.Med.，114：3 53-360（1991）に記載のようにして行う。 実験動物における器官または組織同種移植片の拒絶を妨げる活性は、例えば、 Hao等、J.Immunol.，139：4022-4026（1987）に記載したようにして測定する。 加えて、本明細書に参照して組み込んである米国特許第４,７０７,４４３号およ び欧州特許２２６０６２にもまた、同種移植片拒絶を妨げる活性についてのアッ セイが記載されている。固形器官移植物（例えば、腎臓）の拒絶を妨げる効果を 確認するヒト臨床試験は、例えば、Lindholm，Albrechtsen，Tufveson等、“A r andomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azat hioprine and prednisolone in primary cadaveric rena transplantation”，T ransplantation，54：624-631（1992）に記載されているようにして行う。対宿 主性移植片病についてのヒト臨床試験は、例えば、Storb，Deeg，Whitehead等、 “Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for proph ylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation f or leukemia”，New EnglandJ．Med.，314：729-735（1986）に記載のようにし て行う。 免疫抑制活性は、インビボおよびインビトロ処置の双方により測定する。イン ビボ活性は、例えば、ヤーンの溶血プラークアッセイ［Jerne等、“The agar pl aque technique for recognizing antibody producing cells”，Cell-bound An tibodies，Amos,B.and Kaprowske,H.編（ウィスター・インスティテュート・プ レス、フィラデルフィア）1963，p.109］の変形を利用して測定する。インビト ロ活性は、例えば、Greaves等、“Activation of human T and B lymphocytes b y polyclonal mitogens”，Nature，248：698-701（1974）に記載の方法の応用 により測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Smee等[“Anti-Herpesvirus Activity of the Ac yclic Nucleoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine”，Antimicrobi al Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)]、またはPlanterose[“An tiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid”，Journal of General Virology，４：629(1969)]に記載の方法により測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Chen等、Biochem.Pharm.，36：4361（1987）に記 載の方法に従い、逆転写酵素活性の測定によっても同様に測定できる。 抗ＨＩＶ作用についてのヒト臨床試験は（臨床処置シナリオと共に）、例えば 、Sande等、“Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients”，J AMA,270（21）：2583-2589（1993）に記載および引用されている。大規模臨床試 験は、例えば、Volberding,P.A.等、“Zidovudine in asymptomatic human iimu nodeficiency virus infection:a controlled trial in persons with fewer th an 500 CD4 positive cells per cubic millimeter”，New England J．Med.，3 22（14）：941-949（1990）に記載のようにして行うことができる。小規模（第 Ｉ相）臨床試験は、例えば、Browne等、“2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine （d4T）in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex：A phaseＩTrial”， J.Infectious Diseases，167：21-29（1993）に記載のようにして行うことがで きる。 乾癬における全身活性についての試験は、例えば、Spatz等、“Mycophenolic acid in psoriasis”，British Journal of Dermatology，98：429（1978）に記 載のようにして行うことができる。 抗腫瘍活性についての試験は、例えば、Carter等[“Mycophenolic acid:an an t icancer compound with unusual properties”，Nature，223：848]に記載され ているようにして行うことができる。 狭窄症を処置するためのインビトロ活性は、例えば、下記のヒト動脈平滑筋細 胞増殖アッセイにより確認されるように、平滑筋細胞の増殖を阻害することによ り示される。試験グループを、新鮮な培地に選択濃度で加えた試験化合物で処理 する。両グループに２μCiトリチウム化チミジン（³ＨＴdＲ）、放射性同位体標 識を与える。２４時間後、細胞を集め、ＤＮＡ中に組み込まれた標識の量をシン チレーションによりカウントする。これを試験グループと対照グループとで比較 し、その量は、細胞増殖に比例する。平滑筋増殖の阻害は、試験グループが対照 グループよりも低い放射性同位体カウントを有するときに確認される。５０％ま で増殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ₅₀）、および９５％以上増 殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を決定する。 狭窄症を処置するためのインビボ活性は、例えば、動脈狭窄症のラットおよび ブタモデルにおいて示される。ラットモデルでは、試験グループを、左頸動脈へ 損傷を与える６日前に開始し損傷後１４日間続けて試験化合物で処理する；試験 グループを試験化合物なしで媒体のみを与えた対照グループと比較する。損傷は 、左動脈の１０mm長部に穏やかに空気を灌流させることにより、生じる。右動脈 は無傷のままにしておく。各対象の左と右両方の動脈から動脈断面（１０μm） を取り、血管壁（内皮、脈管内膜、中膜）の面積を測定する。血管増殖量は、損 傷を与えた左頸動脈の平均面積から、無傷の右頸動脈の平均面積を差し引くこと により、計算する。血管増殖の低減は、試験グループが対照グループよりも低い 増殖を示す場合に、確認される。 冠動脈血管形成術後の再狭窄に対するヒト臨床試験は、例えば、Serruys，Rut sch，Heyndrickx等、“prevention of restenosis after percutaneous translu minal coronary angioplasty with thromboxane A₂-receptor blockade：a rand omozed，double-blind，placebo-controlled trial.”，Circulation，84：1568 -80（1991）に記載のようにして行う。 投与 式Ｉの化合物類は、医薬的に許容され得る投与量、例えば、前記した疾患状態 の処置を与えるに十分な投与量で投与する。本発明の化合物類、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩類の投与は、同様の有用性を与える薬剤類に対して容認 されているあらゆる投与形式によることができる。化合物類は、予防的（例えば 、同種移植片拒絶を予防する）および治療的の両方で使用できる。 本発明の化合物類についての最適なヒト投与量レベルは、まだ決定されていな いが、一般に、毎日用量は、約０.０１から１００.０mg／体重kg、好ましくは約 ０.１ないし６４.３mg／kg体重、最も好ましくは約０.３ないし４３.０mg／kg体 重である。従って、７０kgのヒトに投与する場合、投与量範囲は、１日当たり約 ０.７mgないし７g、好ましくは１日当たり約７.０mgないし４.５g、最も好まし くは１日当たり約２１mgないし３.０gである。投与する有効化合物の量は、勿論 、処置する対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与方法および投与スケジュー ル（例えば、癌化学治療前１日に経口投与、さらに、癌化学治療中静脈内投与） 、および処方する医師の判断によって変わるものである。 本発明の化合物類を上記症状の処置に採用する場合、医薬的に容認されている あらゆる投与形式を使用できる。式Ｉの化合物類は、単独か、または他の医薬的 に許容され得る賦形剤と組み合わせるかのいずれかで投与でき、例えば、錠剤類 、カプセル類、粉末類、液類、注射用類、懸濁液類、坐薬類、エアロゾル類、ま たは同種物などの、固体、半固体、液体、またはエアロゾル投与形態を含む。式 Ｉの化合物類は、予め定めた速度での化合物の長期投与のための、蓄積注射類、 浸透性ポンプ類、丸薬類、経皮（電気輸送を含む）パッチ類、および同等物を含 む、遅延または制御放出用量形態で、好ましくは正確な投与量の簡易投与に適し た用量ユニット形態で投与することもできる。組成物は、典型的には、常用の医 薬用担体または賦形剤、および式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得 る塩を含む。更に、これらの組成物は、多剤耐性修飾剤類、ステロイド類、シク ロスポリンＡ、アザチオプレン、ラパマイシン、ＦＫ−５０６、ブレキナー、レ フルノミド、およびビンクリスチンなどの免疫抑制剤などの、その他の医薬成分 類、製剤成分類、担体類、アジュバント類、等も含むことができる。 一般に、目的とする投与形式によっても変わるが、医薬的に許容され得る組成 物は、式Ｉの化合物または塩を重量で約０.１％ないし９０％、好ましくは約０. ５ないし５０％含有し、残りは、適切な医薬用賦形剤、担体、等である。 上記した症状の場合、好ましい投与方法の１つは、苦痛の程度に合わせて調整 できる便利な毎日用量用法を用いる経口投与である。このような経口投与のため には、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、澱 粉、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セ ルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース 、炭酸マグネシウムおよび同等物などの通常採用される賦形剤のいずれかを含め ることにより形成される。このような組成物は、溶液類、懸濁液類、錠剤類、分 散性錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、遅延放出製剤類および同種物の形態 をとる。 好ましくは、この組成物は、丸薬または錠剤の形態をとるものであり、従って 、組成物は、有効成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、 または同種物などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムまたは同種物などの潤滑 剤；クロスカルメロースナトリウムまたは同種物などの崩壊剤；および澱粉、ア カシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導 体および同種物などの結合剤を含有するものである。 医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記の活性化合物および所望によ る医薬用アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリ セロール、グリコール類、エタノールおよび同種物などの担体に溶解、懸濁等し て、それによって溶液または懸濁液を生成することにより、調製され得る。所望 ならば、投与される医薬組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム、シクロデキストリン誘導体類、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビ タン、ステアリン酸ソルビタン等などの湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、または可溶化 剤、ｐＨ緩衝剤および同種物などの非毒性補助物質を少量含有していても良い。 このような投与形態を調製する実際の方法は、知られており、また、当業者には 自明である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イーストン、第１５版、１９７５参照。投与される べき組成物または製剤は、いずれにしても、処置される特定の症状を軽減するの に有効な量の有効化合物量を含有するものである。 医薬的に許容され得る担体との釣り合いで有効成分を０.００５％ないし９５ ％の範囲で有効成分を含有する投薬形態または組成物を調製できる。 経口投与の場合、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、製薬級のマンニト ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポビドン、セル ロース誘導体類、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭 酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクおよび同等物などの通常採用さ れる賦形剤のいずれかを含めることにより形成される。このような組成物は、溶 液類、懸濁液類、錠剤類、カプセル類、粉末類、遅延放射製剤および同種物の形 態をとる。このような組成物は、有効成分を０.０１−９５％、好ましくは０.１ −５０％含有できる。 液体を含有する固形投薬形態の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油類、ま たはトリグリセライド類中の溶液または懸濁液を、好ましくは、ゼラチンカプセ ル内に封入する。このようなエステル溶液およびそれらの調製およびカプセル封 入は、米国特許第４,３２８,２４５号；第４,４０９,２３９号；および第４,４ １０,５４５号に開示されている。液体投薬形態の場合、投与の際に容易に計量 するために、例えば、ポリエチレングリコールの溶液を、十分量の医薬的に許容 され得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。 別法として、液体または半固体経口製剤を、有効化合物または塩を植物油類、 グリコール類、トリグリセライド類、プロピレングリコールエステル類(例えば 、炭酸プロピレン)、および同等物に溶解または分散させ、さらに、これらの溶 液または懸濁液を硬質および軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより、調 製できる。 他の有用な処方は、米国特許第２８,８１９号および４,３５８,６０３号に記 載のものを含む。 非経口投与は、一般に、皮下的、筋肉内、または静脈内のいずれかに注射する ことを特徴とする。注射用剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体の溶液ま たは懸濁液に適した固体形態、または乳液のようないずれかの常用形態で調製で きる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロール、エ タノール、または同等物である。加えて、所望ならば、投与される医薬組成物は 、例えば、酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビタン、 オレイン酸トリエタノールアミン、シクロデキストリン類等などの湿潤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解性増強剤、および同種物などの非毒性補助物質を少量含 有していても良い。 非常に最近考案された非経口投与法は、低速放出または遅延放出システムの注 入を採用するものであり、そうして、一定レベルの投与量を維持する。例えば、 米国特許第３,７１０,７９５号参照。 このような非経口組成物中に含有された有効化合物の割合は、それらの特定の 性質、並びに化合物の活性および被検対象の要望によって大きく変わる。しかし ながら、溶液中有効成分０.０１％ないし１０％の割合が採用でき、組成物が続 いて希釈される固体であるならば、その割合はさらに高いであろう。好ましくは 、該組成物は、溶液中有効成分を０.２−２％含む。 有効化合物または塩の製剤を、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液、また は吸入用の微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み 合わせて、呼吸器官へ投与することもできる。このような場合、製剤の粒子は、 ５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下の直径を有する。 実施例 以下の実施例は、当業者が本発明を更に明白に理解し、実施できるために提供 する。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に説明的であり代表す るものとみなされるべきである。 実施例１ 式(２)で示される化合物の製造 １Ａ．Ｒ⁷がメチルである(２)の製造 メタノール４００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸(ミコフェノール酸)１５.１ｇ(４７.１mmol)およびｐ−トルエ ンスルホン酸０.７ｇ(３.７mmol)の溶液を室温で３日間放置した。混合物を減圧 下、約７５mlまで濃縮し、ついで、水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの 間で分配した。有機層を更に食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した 。有機層の減圧下での濃縮により、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル１５.４ｇ(４６.０mmol、９８％)が白色固体と して得られた。mp１０４−１０５℃。 実施例２ 式(３)で示される化合物の製造 ２Ａ．Ｒ⁷がメチルである式(３) ０℃の塩化メチレン１００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル４.５９ｇ(１３.７mmol)およびピリジン２.２ ２ml(２７.４mmol)の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸２.５５ml(１ ５.１mmol)を滴下した。３０分後、反応混合物を１Ｎ水性硫酸水素ナトリウムに 注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を更に水および食塩水で 洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサ ンで磨砕することにより、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−トリフルオロメチ ルスルフォニルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル５.７ｇ(１２.２mmol)が白 色固体として得られた。mp５３−５５℃。 実施例３ 式(４)で示される化合物の製造 ３Ａ．Ｒ⁷がメチルである式(４)の製造 窒素でフラッシュした１,４−ジオキサン１００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジ ヒドロ−４−トリフルオロメチルスルフォニルオキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メ チル５.８ｇ(１２.４mmol)、カリウムシアニド１.５ｇ(２３.０mmol)およびテト ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１.１１ｇ(０.９６mmol)を１８時間 加熱還流した。冷却後、混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を 水で６回、食塩水で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧下蒸発させ、得られる固体をヘキサンと１８時間撹拌し、濾過した。固体を、 ５：４ヘキサン：酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで更に精 製し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−シアノ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル ４.０ｇ(１１.７mmol)を得た。mp８７−８８℃。 実施例４ 式(５)で示される化合物の製造 ３：２水：メタノール１００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−シアノ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル４.０ｇ(１１.７mmol)および水酸化ナトリウム１ .８６ｇ(４６.５mmol)の混合物を２時間加熱還流した。得られる均質溶液を３０ mlの蒸留物が得られるまで蒸留した。更に水酸化ナトリウム０.６ｇ(１５mmol) を反応混合物に加え、２日間還流した。冷却後、溶液を１Ｎ水性ＨＣｌおよび酢 酸エチルの間で分配した。有機層を２回水、１回食塩水で洗浄し、次いで硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、固体を得た。この固体をヘキサ ン と撹拌し、次いで濾過して(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸３.８８ｇ(１１.１mmol)を白色固体として得た。mp１７２−１ ７４℃。 実施例５ 式(６)で示される化合物の製造 ５Ａ．Ｒ⁷がメチルである式(６) メタノール(６０ml)中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸３.８８ｇ(１１.１mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸０.２ ｇ(１.０mmol)の溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣 を酢酸エチルに溶解し、この溶液を２回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、固体を得、それを酢酸エチルから再結 晶させて(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチル３.３７ｇ(９.３mmol)を白色固体として得た。mp１６９−１７０℃。 実施例６ 式(７)で示される化合物の製造 ６Ａ．Ｒ⁷がメチルである式(７) ジメチルホルムアミド１５０ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸メチル６.０ｇ(１６.６mmol)の０℃の撹拌溶液に、 トリエチルアミン４.６２ml(３３.１mmol)を添加し、続いてジフェニルクロロホ スフェート４.５ml(２１.８mmol)を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し 、次いで０℃に再冷却し、ナトリウムアジド１０.８ｇ(１６６mmol)で処理した 。この混合物を２４時間、０℃で撹拌し、次いで水性硫酸水素ナトリウムおよび 酢酸エチルの間で分配した。有機層を４回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで磨砕し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ４− イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル５.８ｇを得た。少量のサンプルを、 次いで１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶出液とした急速シリカゲルクロマトグラ フィー、続いてヘキサン−酢酸エチルから再結晶して更に精製し、精製(Ｅ)−６ −(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得た。m p９５−１０１℃。 実施例７ 式Ｉで示される化合物の製造 ７Ａ．Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁷が水素である式ＩＡ 式(６)で示される化合物である(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル２.０ｇ(５.５mmol)を上記実施例６Ａの方法のよ うに処理し、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル、式(７)のメチルエステルを得た。得られる残渣を上記実施例６Ａの ように精製する代わりに、１,４−ジオキサン５０mlに溶解し、水１６mlおよび 水酸化リチウム１水和物２.０ｇ(４７.７mmol)で処理した。この混合物を室温で ２時間撹拌し、１Ｎ硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの間で分配した。有機 層を２回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 蒸発させ、残渣を５０：４０：１ヘキサン：酢酸エチル：酢酸を溶出液として使 用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸１.２８ｇ(４.０mmol)を白色固体として得た 。mp１３０−１３１℃。 ７Ｂ．Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁷が水素である式ＩＡの別の製造 同様に、上記実施例７Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４− カルボキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸のメチルエステルを、全て上記実施例１から ６に記載の方法で製造し得る、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−カルボキシ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸の他の低級アルキル(例えばエチル、ｔ−ブチル、ペンチ ルおよびシクロペンチル)エステルに代えることにより、(Ｅ)−６−(１,３−ジ ヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸が得られる。 実施例８ 式Ｉで示される化合物の製造 ８Ａ．Ｒ¹およびＲ²が水素およびＲ⁷がメチルである式ＩＡ メタノール５０ml(１.２３４mol)中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミ ノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸２.５ｇ(７.８mmol)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン 酸１水和物０.１２５ｇ(０.６６mmol)を添加した。この混合物を室温で２日間撹 拌し、次いで少量まで濃縮した。残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体まで濃縮した。この固体のヘキサン−酢 酸エチルからの再結晶により、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル２.４８ｇが得られた。mp９１−９３℃。 ８Ｂ．Ｒ¹およびＲ²が水素であり、種々のＲ⁷である式ＩＡの製造 同様に、上記実施例８Ａの方法に従うが、メタノールを以下の低級アルカノー ルおよび所望により置換フェノール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可能 であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)：エタノール、ｎ−プロパノ ール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、フェノール 、２−クロロフェノール、２−トリフルオロメチルフェノールおよび２−クロロ −３,４−ジメトキシフェノール；に代えることにより、以下の対応する化合物 を得る。 (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｎ−プロピ ル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソプロピ ル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル ； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソアミル ； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロ フェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−トリフ ルオロメチルフェニル；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロ −３,４−ジメトキシフェニル。 実施例９ 式Ｉで示される化合物の製造 ９Ａ．Ｒ¹およびＲ²が水素およびＲ⁷がモルホリノエチルである式ＩＡ (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸７ｇ(０.０ ２モル)およびトルエン(２５ml)を穏やかに加温し、溶液を形成する。わずかに 過剰(１.０５モル当量)の２−モルホリノエタノール(３ｇ、０.０２１モル)およ びトルエン(２５ml)を添加する。反応混合物を半時間撹拌し、次いで１１７℃で ある最初の容器温度(還流中数度上昇する)でディーン−スタークトラップ下８０ 時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水(２×１５ml)、１０％水性炭酸水素 ナトリウム(２×１５ml)および最後に水(１５ml)で洗浄する。トルエン層を約２ ０mlの用量に真空で分け、ｎ−ヘキサン(３０ml)を添加し、得られるスラリーを 室温で２時間ねかす。生成物を濾過し、ｎ−ヘキサン(約１０ml)で洗浄し、真空 で６０℃で乾燥し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(モルホリン−４−イル)エチルを得る。 ９Ｂ．Ｒ¹およびＲ²が水素、種々のＲ⁷である式ＩＡ 同様に、上記実施例９Ａの方法に従うが、モルホリノエタノールを以下のヘテ ロ環式アミノアルキルアルコール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可能で あるかまたは当業者が既知の方法で製造し得る)： ２−(ピロリジン−１−イル)エタノール； ２−(ピペリジン−１−イル)エタノール； ２−(チアゾリジン−３−イル)エタノール； ３−(モルホリン−４−イル)プロパノール； ４−(モルホリン−４−イル)ブタノール； ２−(イミダゾリジン−１−イル)エタノール；および ２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エタノール； に代えることにより、対応する以下の化合物を得る： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピロリ ジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピペリ ジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(チアゾ リジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸３−(モルホ リン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸４−(モルホ リン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(イミダ ゾリジン−１−イル)エチル；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(２−メ チル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル。 実施例１０ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １０Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここでＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷ が全てメチルである式ＩＢ テトラヒドロフラン１０ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナ ト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル０.６５ｇ(１.８mmol)の溶液を、水中４０％ジ メチルアミン５mlで処理した。１時間後、反応物を水および酢酸エチルに分配し た。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、(Ｅ)−６−[１,３− ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.４ ｇを得た。mp１１６−１１８℃。 １０Ｂ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵およびＲ⁷がメチル、種々のＲ⁴およ びＲ⁵である式ＩＢ 同様に、上記実施例１０Ａの方法に従うが、ジメチルアミンを以下の式ＨＮＲ⁴ Ｒ⁵(式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は本発明の要約で(定義の意味)で示される化合物(商業 的に入手可能であるかまたは当業者が既知の方法で製造し得る)：メチルアミン 、アンモニア、ジエチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジフェニ ルアミン、フェニルアミン、メチルフェニルアミン、ブチルプロピルアミンおよ び２−クロロフェニルアミン；に代えることにより、以下の対応する化合物を得 る： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル。 実施例１１ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １１Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ここでＲ⁴およびＲ⁵がメチルおよ びＲ⁷が水素である式ＩＢ ４：１メタノール：水７.４ml中の(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３ −ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.３ｇ(０.７４mmol)の溶 液に、水酸化リチウム１水和物０.１３ｇ(２.９６mmol)を加えた。溶液を５０− ６０℃で４時間加熱した。冷却後、溶液を水性硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エ チルの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮して(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル− ４−ヘキセン酸を得た。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により、(Ｅ)−６− [１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸０. ２７ｇ(０.７mmol)を得た。mp１７０−１９０℃。 １１Ｂ．Ｒ¹およびＲ⁷が水素およびＲ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、種々のＲ⁴およびＲ ⁵である式ＩＢ 同様に、上記実施例１１Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４ −(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベ ンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−[３−(２−クロロフェニル)ウレイド]−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチルに代えることにより、以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸。 実施例１２ 式(Ｉ)で示される化合物 １２Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、およびＲ⁷がメチル、種々のＲ⁴お よびＲ⁵である式ＩＢ 上記実施例８Ａの方法に従うが、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸を： Ｅ−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸； に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： Ｅ−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル。 １２Ｂ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、種々のＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷である 式ＩＢ 同様に、上記実施例１２Ａの方法に従うが、メタノールを以下の低級アルカノ ールまたは所望により置換フェノール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可 能であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)：エタノール、ｎ−プロパ ノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、フェノー ル、２−クロロフェノール、２−トリフルオロメチルフェノールおよび２−クロ ロ−３,４−ジメトキシフェノール；に代えることにより、以下の対応する化合 物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｎ−プロ ピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソプロ ピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチ ル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソアミ ル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸フェニル ； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロ ロフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−トリ フルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロ ロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ヘ キセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−クロロフェニル： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル ４ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソチオベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソインベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル。 実施例１３ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １３Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵およびＲ⁷がモルホリノエチル、種 々のＲ⁴およびＲ⁵である式ＩＢ 同様に、上記実施例９Ａの方法に従うが、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−ア ミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸を： Ｅ−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸； に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： Ｅ−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチル)ウレイド)−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(モル ホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル。 １３Ｂ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、種々のＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷である 式ＩＢ 同様に、上記実施例１３Ａの方法に従うが、モルホリノエタノールを以下のヘ テロ環式アミノアルキルアルコール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可能 であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)： ２−(ピロリジン−１−イル)エタノール； ２−(ピペリジン−１−イル)エタノール； ２−(チアゾリジン−３−イル)エタノール； ３−(モルホリン−４−イル)プロパノール； ４−(モルホリン４−イル)ブタノール； ２−(イミダゾリジン−１−イル)エタノール；および ２−(２メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エタノール； に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ヘ キセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４(３−メチル)ウレイド−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピロ リジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピペ リジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(チア ゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸３−(モル ホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸４−(モル ホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(イミ ダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ウレイド−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(２− メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジエチル)ウレイド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４(３−エチル)ウレイド−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル ４ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−エチル)ウレイド−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル］４メチル−４ −ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジフェニル)ウレイド−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−フェニル)ウレイド−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−メチル−３−フェニル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル ； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−ブチル−３−プロピル)ウレイド−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル ； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４メチル ４−ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン−ゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４(３−(２−クロロフェニル)ウレイド)−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル。 実施例１４ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １４Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃、およびＲ⁷ がメチルである式ＩＣ ジクロロメタン５ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセン酸メチル０.５ｇ(１.５mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸０.５m l(３.５mmol)を加えた。１時間後、反応物を水およびジクロロメタンの間に分配 した。有機層を２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固体にし た。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ− ４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.５２０ｇが 白色固体として得られた、mp１０７−１０９℃。 １４Ｂ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、ここでＲ³がメチルおよびＲ⁷がメチル である式ＩＣ 同様に、上記実施例１４Ａの方法に従うが、無水トリフルオロ酢酸を塩化アセ チルに代えることにより、以下の化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−アセトアミド−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチ ル；mp１７７−１７９℃。 １４Ｃ．Ｒ１が水素、Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり、ここでＲ３が水素およびＲ７ がメチルである式ＩＣ ギ酸３ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル(０.３２ｇ、１mmol)の溶液を０℃に冷却し、カルボニルジイミダゾー ル０.４５ｇで処理した。１時間後、水を添加し、沈殿を濾過により回収した。 材料をイソプロパノールから再結晶し、(Ｅ)−６[１,３−ジヒドロ−４−ホルム アミド−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル] −４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.２４ｇを白色固体として得た。mp１８ ７−１８９℃。 １４Ｄ．Ｒ¹が水素Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³およびＲ⁷がメチル、種々のＲ³である式Ｉ Ｃ 同様に、上記実施例１４Ａ方法に従うが、無水トリフルオロ酢酸を式(Ｒ³Ｃ( Ｏ))₂Ｏまたは式Ｒ³Ｃ(Ｏ)Ｃl(式中、Ｒ３は本発明の要約で定義の意味)(商業的 に入手可能であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)に代えることによ り、以下の化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチルおよび (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル。 実施例１５ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １５Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでが−ＣＦ₃、およびＲ⁷が 水素である式ＩＣ 同様に、上記実施例１１Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４ −(トリフルオロアセチル)−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルおよび(Ｅ)− ６−[１,３−ジヒドロ−４−アセトアミド−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを(Ｅ) −６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチルに代えることにより、以下の化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸、mp１４０−１４１℃；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−アセトアミド−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸、mp ２０６−２１０℃。 １５Ｂ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³およびＲ⁷が水素、種々のＲ³である式Ｉ Ｃ 同様に、上記実施例１５Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４ −(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸をメチル： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； に代えることにより、以下の化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸。 実施例１６ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １６Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃、およびＲ⁷ がメチルである式ＩＣ 同様に、上記実施例８Ａの方法に従うが、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−ア ミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸を： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル；に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： Ｅ−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル。 １６Ｂ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、種々のＲ³およびＲ⁷である式ＩＣ 同様に、上記実施例１６Ａの方法に従うが、メタノールを以下の低級アルコー ルおよび所望により置換フェノール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可能 であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)：エタノール、ｎ−プロパノ ール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、フェノール 、２−クロロフェノール、２−トリフルオロメチルフェノールおよび２−クロロ −３,４−ジメトキシフェノール；に代えることにより、以下の対応する化合物 を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル。 実施例１７ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １７Ａ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃およびＲ⁷が モルホリノエチルである式ＩＣ 同様に、上記実施例９Ａの方法に従うが、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−ア ミノ−６−メトキシ−７−メトキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル− メチル−(４−ヘキセン酸を： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸； に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル。 １７Ｂ．Ｒ¹が水素、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、種々のＲ³およびＲ⁷である式ＩＣ 同様に、上記実施例１７Ａの方法に従うが、モルホリノエタノールを以下のヘ テロ環式アミノアルキルアルコール(式Ｒ⁷ＯＨの化合物)(商業的に入手可能であ るか、または当業者に既知の方法により製造し得る)： ２−(ピロリジン−１−イル)エタノール、２−(ピペリジン−１−イル)エタノー ル、２−(チアゾリジン−３イル)エタノール、３−(モルホリン−４−イル)プロ パノール、４−(モルホリン−４−イル)ブタノール、２−(イミダゾリジン−１ −イル)エタノールおよび２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エ タノール；に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４ −ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(ジフルオロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メヂル−４−ヘ キセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリクロロアセチル)アミノ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(フルオロジクロロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル。 実施例１８ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １８Ａ．Ｒ¹がメチル、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃およびＲ⁷ がメチルである式ＩＤ ジメチルホルムアミド４ml中の(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフル オロアセチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.３５ｇ(０.８２mmol)の 溶液に、炭酸カリウム０.４７ｇ(３.４０mmol)およびヨウドメタン０.２３ml(３ .６９mmol)を加えた。混合物を２４時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間 で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチル) アミノ−６−メトキシ−７メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルを油状物として得た、ＮＭＲ：δ５.２２−５. １７(マルチプレット("m"),２Ｈ)；５.１０−５.０４(ブロードトリプレット,１ Ｈ)；３.８１(シングレット("s"),３Ｈ)；３.６２(s,３Ｈ)；３.４２−３.２７( m,５Ｈ)；２.４５−２.２５(m,５Ｈ)；１.７５(s,３Ｈ)。 １８Ｂ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ³お よびＲ⁷がメチルである式Ｉ 同様に、上記実施例１８Ａの方法に従うが、以下のＲ¹ＢrまたはＲ¹Ｉ(ここで 、Ｒ¹は低級アルキル)(商業的に入手可能であるかまたは当業者に既知の方法で 製造し得る)：ヨウドエタンまたはブロモエタンおよびヨウドイソプロパンまた はブロモイソプロパン；に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル。 実施例１９ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 １９Ａ．Ｒ¹がメチル、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ³およびＲ⁷ が水素である式ＩＤ (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチルメチル)アミノ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチルの上記実施例１８Ａで製造した量の油状物を、４：１ メタノール：水８.２mlに懸濁し、水酸化リチウム１水和物０.１３８ｇ(３.２８ mmol)を加えた。混合物を５０−６０℃で４時間加熱した。冷却後、反応物を水 性硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの間で分配した有機層を食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ −(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸を得た 、mp１５９−１６０℃。 １９Ｂ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃お よびＲ⁷が水素である式ＩＤ 同様に、上記実施例１９Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４ −(トリフルオロアセチルメチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル；に代えることにより、以下の 対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸。 １９Ｃ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃お よびＲ⁷がメチルである式ＩＤ 同様に、上記実施例８Ａの方法に従うが、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−ア ミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸を： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸；に代えることにより、以下の化合物 を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル。 １９Ｄ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃お よびＲ⁷が種々である式ＩＤ 同様に、上記実施例１９Ｃの方法に従うが、メタノールを以下の低級アルカノ ールおよび所望により置換フェノール(Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可能 であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)：エタノール、ｎ−プロパノ ール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、フェノール 、２−クロロフェノール、２−トリフルオロメチルフェノールおよび２−クロロ −３,４−ジメトキシフェノール；に代えることにより、以下の対応する化合物 を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５イル] −４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル４−ヘキセン酸イソプロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸イソアミル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸フェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロフェニル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−トリフルオロメチルフェニル；お よび (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニ ル。 １９Ｅ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃およ びＲ⁷がモルホリノエチルである式ＩＤ 同様に、上記実施例９Ａの方法に従うが、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−ア ミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸を： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸；に代えることにより、以下の対応す る化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル。 １９Ｆ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、ここでＲ³が−ＣＦ₃、 およびＲ⁷が種々である式ＩＤ 同様に、上記実施例１９Ｅの方法に従うが、モルホリノエタノールを以下のヘ テロ環式アミノアルキルアルコール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可能 であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)： ２−(ピロリジン−１−イル)エタノール； ２−(ピペリジン−１−イル)エタノール； ２−(チアゾリジン−３−イル)エタノール； ３−(モルホリン−４−イル)プロパノール； ４−(モルホリン−４−イル)ブタノール； ２−(イミダゾリジン−１−イル)エタノール；および ２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エタノール； に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン５イル]− ４−メチル−４−ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル )エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル４ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]４−メチル−４−ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１− イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン５ −イル]−４−メチル−４ヘキセン酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル ； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル ； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチ ル；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソプ ロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン −１−イル)エチル。 実施例２０ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 ２０Ａ．Ｒ¹がメチルおよびＲ²およびＲ⁷が水素である式ＩＥ 同様に、上記実施例１１Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４ −(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸を メチル(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル− ４−ヘキセン酸に代えることにより、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチル アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル) −４−メチル−４−ヘキセン酸、mp１２１−１２４℃を得た。 ２０Ｂ．Ｒ¹が低級アルキル、およびＲ²およびＲ⁷が水素である式ＩＥ 同様に、上記実施例２０Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４ −(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−メチル)アミノ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸を ： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−エチ ル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル]−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｎ−イソ プロピル)アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸；に代えることにより、以下の対応す る化合物を得る： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；お よび (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸。 実施例２１ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 ２１Ａ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²が水素およびＲ⁷がメチルである式ＩＥ 同様に、上記実施例８Ａの方法に従うが、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−ア ミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸を： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；お よび (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸；に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル ； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチ ル；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル。 ２１Ｂ．Ｒ²が水素、種々のＲ¹およびＲ⁷である式ＩＥ 同様に、上記実施例２１Ａの方法に従うが、メタノールを以下の低級アルカノ ールおよび所望により置換されていてもよいフェノール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物 )(商業的に入手可能であるかまたは当業者に既知の方法で製造し得る)：エタノ ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアル コール、フェノール、２−クロロフェノール、２−トリフルオロメチルフェノー ル および２−クロロ−３,４−ジメトキシフェノール；に代えることにより、以下 の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸エチ ル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｎ− プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソ プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｔ− ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソ アミル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸フェ ニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２− クロロフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２− トリフルオロメチルフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２− クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸エチ ル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｎ− プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソ プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸ｔ− ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸イソ アミル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸フェ ニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２− クロロフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２− トリフルオロメチルフエニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２− クロロ−３,４−ジメトキシフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸ｎ−プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸イソプロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸ｔ−ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸イソアミル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸フェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ７メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２ −クロロフェニル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−トリフルオロメチルフェニル；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル。 実施例２２ 式(Ｉ)で示される化合物の製造 ２２Ａ．Ｒ¹が低級アルキル、Ｒ²が水素およびＲ⁷がモルホリノエチルである式 ＩＥ 同様に、上記実施例９Ａの方法に従うが、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４− アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル) −４−メチル−４−ヘキセン酸を：(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルア ミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸およ び (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸；に代えることにより、以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( モルホリン−４−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( モルホリン−４−イル)エチル；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(モルホリン−４−イル)エチル。 ２２Ｂ．Ｒ²が水素、種々のＲ¹およびＲ⁷である式ＩＥ 同様に、上記実施例２２Ａの方法に従うが、モルホリノエタノールを以下のヘ テロ環式低級アルカノール(式Ｒ⁷ＯＨの他の化合物)(商業的に入手可能であるか または当業者に既知の方法で製造し得る)：２−(ピロリジン−１−イル)エタノ ール、２−(ピペリジン−１−イル)エタノール、２−(チアゾリジン−３−イル) エタノール、３−(モルホリン−４−イル)プロパノール、４−(モルホリン−４ −イル)ブタノール、２−(イミダゾリジン−１−イル)エタノールおよび２−(２ −メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エタノール；に代えることにより、 以下の対応する化合物を得る： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸３−( モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸４−( モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( ２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸３−( モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸４−( モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( イミダゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−( ２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(ピロリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(ピペリジン−１−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(チアゾリジン−３−イル)エチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸３−(モルホリン−４−イル)プロピル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸４−(モルホリン−４−イル)ブチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル；および (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸２−(２−メチル−１,２−ピラゾリジン−１−イル)エチル。 実施例２３ Ｒ²が−ＣＯ₂Ｒ⁶である式(Ｉ)で示される化合物の製造 ２２Ａ．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルアミノ−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸の製造 メタノール１０ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナート−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル(１.０ｇ)の溶液を４時間環流し、次いで蒸発乾燥し た。残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −メトキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.４１ｇを得た。２ ：１ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ ９ml中のエステル(０.３５ｇ)およびＬiＯＨ−Ｈ₂Ｏ ０ .０５ｇを４時間加熱環流した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｍｇ ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮し、残渣を更にシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液６０：４０：２ヘキサン：酢酸エチル：酢酸)で精製し、(Ｅ)−６−(１, ３−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸０.２１ｇ を 得た、mp１５５−１５８℃ ２３Ｂ．Ｒ²が−ＣＯ₂Ｒ⁶である式Ｉ 同様に、上記実施例２３Ａの方法に従うが、メタノールを他の式Ｒ⁶ＯＨであ る他のアルカノールに代えることにより、その他の式Ｉのカルバメート類を製造 する。 実施例２４ Ｒ²が−ＳＯ₂Ｒ³である式(Ｉ)の製造 ２２Ａ．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチルスルホンアミド−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−１)−４−メチル−４−ヘ キセン酸の製造 ジクロロメタン５ml中のメチル(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸０.６６ｇの溶液に、ピリジン０.２４mlおよび無水メタンス ルホン酸５ｇを加えた。１時間後、混合物を水およびジクロロメタンの間で分配 した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、粗(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メチ ルスルホンアミド−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得た。この材料を１：１ヘキ サン−酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いで 、精製エステルを１：１メタノール：Ｈ₂Ｏ １０ml中のＬiＯＨ−Ｈ₂Ｏ ０.１ ｇで処理し、混合物を１.５時間環流した。混合物を希釈水性ＨＣｌおよび酢酸 エチルの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ ゲル(溶出液８０：８０：４ＥtoＡc：ヘキサン：酢酸)で精製し、(Ｅ)−６−(１ ,３−ジヒドロ−４−メチルスルホンアミド−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸０.１２ｇを 得た、mp１７０−１７６℃。 ２４Ｂ．Ｒ²が−ＳＯ₂Ｒ³である式Ｉ 同様に、上記実施例２４Ａの方法に従うが、無水メタンスルホン酸を他のスル ホン化剤に代えることにより、他の式Ｉのスルホンアミド類を製造する。 実施例２５ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の代表的医薬製剤の製法 を説明する。 成 分 １カプセル当たりの分量(mgs) 活性化合物 ２００ 乳糖、噴霧乾燥 １４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に充填する。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例８−２４に従い製造されるものを、この実 施例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２６ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の別の代表的医薬製剤の 製法を説明する。 成 分 １錠当たりの分量(mgs) 活性化合物 ４００ コーンスターチ ５０ 乳糖 １４５ ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を緊密に混合し、割線付錠剤１個に圧縮成形する。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例８−２４に従い製造されるものを、この実 施例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２７ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル ) −４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬製剤の製法を説明する。 経口懸濁液が、下記組成により製造される。 成 分 活性化合物 １.０ｇ フマル酸 ０.５ｇ 塩化ナトリウム ２.０ｇ メチルパラベン ０.１ｇ グラニュー糖 ２５.５ｇ ソルビトール(７０％溶液) １２.８５ｇ ビーガムＫ(バンダービルト社) １.０ｇ 香料 ０.０３５ｍｌ 着色剤 ０.５ｍｇ 蒸留水 適量加えて１００mlにする 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例８−２４に従い製造されるものを、この実 施例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２８ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の代表的医薬製剤の製法 を説明する。 ｐＨ４に緩衝させた注射用製剤が、下記組成により製造される。 成 分 活性化合物 ０.２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝溶液(０.４Ｍ) ２.０ｍｌ ＨＣｌ（１Ｎ） 適量加えてｐＨ４にする 水（蒸留、滅菌） 適量加えて２０ｍｌにする 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例８−２４に従い製造されるものを、この実 施例の注射用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２９ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する局所適用の代表的医薬製剤の製法を 説明する。 成 分 グラム数 活性化合物 ０.２−１０ スパン６０ ２ ツイーン６０ ２ 鉱物油 ５ ペトロラタム １０ メチルパラベン ０.１５ プロピルパラベン ０.０５ ＢＨＡ(ブチル化ヒドロキシアニソール) ０.０１ 水 適量加えて１００にする 水を除く上記成分の全部を合わせ、撹拌しながら６０℃まで加熱する。次に、 ６０℃で充分な量の水を激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化させ 、次いで水を適量加えて１００ｇとする。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例８−２４に従い製造されるものを、この実 施例の局所適用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例３０ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬製剤の製法を説明する。 総量２.５グラムの坐剤は、下記組成により製造される。 成分 活性化合物 ５００ｍｇ ウィテップゾールＨ−１５＊ 残量 （＊飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｎ.Ｙ.、ニューヨーク、リッチー−ネ ルソン社の製品） 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例８−２４に従い製造されるものを、この実 施例の坐剤製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例３１ ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害検定を用いる （抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または免疫抑制剤としての） 治療活性のインビトロ測定 この検定は、アンダーソン、Ｊ.Ｈ.およびサルトレリ、Ａ.Ｃ.、「ジャーナル ・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、２４３：４７６２−４７６８（１９ ６８）の方法の修正である。この方法では、ひとII型ＩＭＰデヒドロゲナーゼ（ 「ＩＭＰＤＨ」）によりイノシン５'−モノホスフェート（「ＩＭＰ」）がキサ ントシン５'−モノホスフェート（「ＸＭＰ」）に変換されるのに応じて、ＮＡＤ Ｈの形成を測定する（λ_max＝３４０nm、イプシロン３４０＝６２２０Ｍ^-1cm^-1 ）。 化合物を溶かし、ＤＭＳＯで希釈し、０、０.０１、０.１０、１.０、１０お よび１００マイクロモルの濃度で化合物を含む反応溶液を、使い捨てのメタクリ ルプラスチック製マイクロキュベット（「ＵＶ透過性」プラスチック、１ｃｍ経 路長、１.５ｍｌ容量）中で製造する。溶液（０.５−１ｍｌ）は、次の成分：０ .１モルのトリスＨＣｌ、ｐＨ８.０、０.１モルのＫＣＬ、３.０ミリモルのＥＤ ＴＡ、１０μｇ／ｍｌのＢＳＡ、０.０５ミリモルのＩＭＰ、０.１０ミリモルの ＮＡＤ、１０％ＤＭＳＯ、５−１５ナノモルのＩＭＰＤＨ（０.００３−０.０１ ０単位／ｍｌ、１単位の酵素は、飽和性基質濃度−２００マイクロモルのＩＭＰ および４００マイクロモルのＮＡＤで４０℃で１分間につき１マイクロモルのＮ ＡＤＨの形成を触媒する）を含む。反応は、４０℃で行われ、酵素を加えること により開始される。ミコフェノール酸（ＩＣ₅₀＝０.０２マイクロモル）を陽性 対照として使用する。反応を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で１０分間３４０ｎｍで モニターし、速度データを集める。 シスタットプログラムによりマッキントッシュコンピューターで対照に対する 分別活性を下記等式に当てはめることにより、５０％阻害値（「ＩＣ₅₀」）を測 定する。 分別活性＝最大値／（（Ｘ／ＩＣ₅₀）ⁿ＋１） Ｘは化合物の濃度であり、ｎの語は、単純な競争的阻害モデルからのデータの偏 差を示す。 この方法により試験すると、下表に示されているとおり、本発明化合物はＩＭ ＰＤＨを阻害するもので、抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または 免疫抑制剤としてのそれらの活性を示している。 式Ｉの化合物を下記に示すように試験した。 実施例３２ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）に対する ひと末梢血リンパ球の応答を利用した 免疫抑制活性のインビトロ測定 この方法は、グリーブズ等［“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”、「ネイチャー」、２４８：６９８−７０１（１９７４ ）］により最初に報告された方法の修正である。 ひと単核細胞（「ＰＢＬ」）を、フィコル−プラーク（ファルマシア）におけ る密度勾配遠心分離によりヘパリンで凝血防止した全血から分離する。洗浄後、 ２×１０⁵細胞／ウェルを、５％胎児牛血清、ペニシリンおよびストレプトマイ シンを補ったＲＰＭＩ１６４０を含むマイクロタイタープレートで培養する。次 いで、１０μｇ／ｍｌのＰＨＡ（シグマ）を加える。０時点で培養物に加えるこ とにより、試験材料を１０⁴および１０⁸モル間の濃度で試験する。培養物を同じ もの４つ作製し、７２時間７％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気中３７℃でインキュベー ションする。０.５μＣｉ／ウェルの³Ｈ−チミジンのパルスを最後の６時間の間 加える。自動採取器により細胞をガラス繊維フィルターに集め、標準的シンチレ ーション方法により放射能を測定する。マイトジェン刺激に関する５０％阻害濃 度（「ＩＣ₅₀」）をグラフにより決定する。 ＴおよびＢリンパ球に対する特異効果を評価するため、異なるマイトジェン： すなわち２０μｇ／ｍｌでのＰＷＭ（シグマ）およびセファロース（ＳＰＡ）（ シグマ）に結合したスタフィロコッカス・プロテインＡ、２ｍｇ／ｍｌまたは１ ４μｇ／ｍｌのプロテインＡを使用する。 この方法により試験したとき、本発明化合物は免疫抑制活性を示す。 実施例３３ 溶血性プラーク形成性細胞検定を用いる 免疫抑制活性のインビボ測定 この方法は、“The agar plaque technique fo rrecognizing antibody produ cing cells”、ジェルネ等［「セルバウンド・アンティボディーズ」、アモスお よびカプロブスキ編集者（ウィスター・インスティテュート・プレス、フィラデ ルフィア、１９６３）、１０９頁］により最初に報告された方法の修正である。 ５−６成熟Ｃ５７８Ｂ１／６雄マウスから成る群を、１×１０⁸ひつじ赤血球 （「ＳＲＢＣ」）により感作し、水性賦形剤を用いた試験物質の経口用量形態に より同時処理した。対照群の動物には、同じ用量の賦形剤を与える。ＳＲＢＣ接 種の４日後、脾臓を緩いテン・ブレックホモジナイザーにおいて分散させる。核 を持つ細胞の数を測定し、脾臓細胞懸濁液を、ＳＲＢＣ、モルモット補体および ０.５％濃度の寒天溶液と混合した。上記混合物のアリコート（０.１ｍｌ）を、 ペトリ皿の独立した各４分円に滴下し、カバーグラスで覆う。３７℃で２時間イ ンキュベーション後、プラーク形成性細胞（「ＰＦＣ」）周囲の溶血領域を、解 剖用顕微鏡により数える。総ＷＢＣ／脾臓、ＰＦＣ／脾臓およびＰＦＣ／１０⁶ ＷＢＣ（「ＰＰＭ」）を各マウス脾臓について計算する。次いで、各処理群の相 乗平均を、賦形剤処理対照群と比較する。 下表に示されているとおり、本発明化合物は、この方法により試験すると免疫 抑制活性を示す。 Ｚ¹＝メチル、Ｚ²＝Ｈ、Ｚ³＝Ｈ、およびＺ⁴＝メチルである式ＺＡの化合物 本発明についてその実施態様と共に記載してきたが、当業者であれば、本発明 の真の精神および範囲から逸脱すること無く様々な変更が為され得、均等内容の ものと置き換えられ得ることは理解できるはずである。さらに、特定の状況、物 質、複合物、方法、工程段階（複数も可）を、本発明の目的、精神および範囲に 適合させるため多くの修正も為され得る。それらの修正も全て、添付された請求 の範囲内に含まれるものとする。上記で引用された特許および出版物の全てを引 用して説明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｒ⁷は水素、低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または −(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであり、ここで： ｍは２から４の整数であり； Ｙは炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし５の 低級アルキレンと−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ⁸が水素または低級アルキルである −Ｎ(Ｒ⁸)−の一員とである； で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。 ２．Ｒ¹が水素である、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ３．Ｒ²が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である、請求の範囲第２項記載の化合物また は塩。 ４．Ｒ²が水素であり、Ｒ⁷が水素である、即ち、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；または、 Ｒ²が水素であり、Ｒ⁷がモルホリノエチルである、即ち、(Ｅ)−６−(１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチ ル；または Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³でＲ³が−ＣＦ₃であり、Ｒ⁷が水素である、即ち、(Ｅ)−６ −[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン 酸；または、 Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³で、Ｒ³が−ＣＦ₃であり、Ｒ⁷がモルホリノエチルである、 即ち、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(トリフルオロアセチル)アミノ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル −４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル である、請求の範囲第３項記載の化合物または塩。 ５．Ｒ²がメチルであり、Ｒ⁷が水素である、即ち、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒド ロ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸である、請求の範囲第２項記載の 化合物または塩。 ６．Ｒ⁴およびＲ⁵が共にメチルである、即ち、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ− ４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸である、請求の範囲第 ２項記載の化合物または塩。 ７．医薬的に許容され得る非毒性賦形剤および治療上有効量の請求の範囲第１ 項記載の化合物または塩を含んでなる、医薬組成物。 ８．処置の必要な哺乳類に請求の範囲第１項記載の化合物または塩の治療上有 効量を投与することを含む、哺乳類における免疫疾患、炎症疾患、腫瘍疾患、増 殖異常、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法。 ９．式： 式中、 Ｒ⁷が低級アルキルであり、 Ｒ¹⁰が−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−ＯＳＯ₂Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、または−ＮＣＯであ る、 により示される化合物。 10．式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｒ⁷は水素、低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または −(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであり、ここで： ｍは２から４の整数であり； Ｙは炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし５の 低級アルキレンと−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ⁸が水素または低級アルキルである −Ｎ(Ｒ⁸)−の一員とである； で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の製法であって、 ａ）式ＩでＲ⁷が低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(Ｃ Ｈ₂)_m−Ｎ＝Ｙである化合物を、無機塩基と反応させることにより、式ＩでＲ⁷が 水素である化合物を生成するか；または ｂ）式ＩでＲ⁷が水素である化合物を、式Ｒ⁷ＯＨの化合物と反応させることに より、式ＩでＲ⁷が低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(Ｃ Ｈ₂)_m−Ｎ＝Ｙ、ここで ｍは２から４の整数であり； Ｙは炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし５の 低級アルキレンと−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ⁸が水素または低級アルキルである −Ｎ(Ｒ⁸)−の一員とである である化合物を生成するか；または ｃ）式ＩでＲ¹がＨであり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³がＨであり、Ｒ⁷が低 級アルキルである化合物を、式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵の化合物と反応させることにより、式 Ｉで、 Ｒ¹が水素であり、 Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、ここでＲ⁴およびＲ⁵は独立して水素、低級アルキル、 または所望により置換されたフェニルである、であり、 Ｒ⁷は低級アルキルである 化合物を形成させるか；または ｄ）式ＩでＲ¹およびＲ²がＨである化合物を、式(Ｒ³Ｃ(Ｏ)₂)ＯまたはＲ³Ｃ( Ｏ)Ｃlの化合物と反応させることにより、式Ｉで Ｒ¹が水素であり、 Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、ここでＲ³が低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望 により置換されたフェニルである、であり、 Ｒ⁷は低級アルキル、所望により置換されたフェニル、または−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝ Ｙである、 化合物を形成させるか；または ｅ）式ＩでＲ¹がＨであり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ⁷が低級アルキルである 化合物を、式Ｒ¹Ｘで、Ｒ¹が低級アルキルであり、Ｘがヨウ素または臭素である 化合物と反応させることにより、式Ｉで、 Ｒ¹が低級アルキルであり、 Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、ここでＲ³が低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは所望に より置換されたフェニルである、であり、 Ｒ⁷は低級アルキルである 化合物を形成させるか；または ｆ）式Ｉの化合物を反応させて、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を形 成させるか；または ｇ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を反応させて、対応する式Ｉの遊 離化合物を形成させるか；または ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を反応させて、式Ｉの化合物のそ の他の医薬的に許容され得る塩を形成させる、 ことを含んでなる、方法。