JPH09509184A - 制御放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 組成物が、活性物質からなり、かつ組成物が使用される水性媒体に浸食可能なマトリックス、並びに熱可塑性を有し、組成物が使用される水性媒体に実質的に不溶な第１セルロース誘導体と、水に可溶かまたは分散可能な第２セルロース誘導体、可塑剤および充填剤の少なくとも１つとからなるコーティングからなり、組成物の少なくとも１つの表面の予め決められた速度での浸食により少なくとも１つの活性物質が水性媒体中に制御送達される組成物である。第１セルロース誘導体としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロースまたは硝酸セルロースが挙げられ、及び第２セルロース誘導体としては、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそれらの塩、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロース、エチルヒドロキシセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシメチルプロピルセルロースが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】 制御放出組成物 〔発明の属する技術分野〕 この発明は、水性媒体中へ活性物質の制御送達用組成物に関する。 〔発明の背景〕 活性物質を徐々に拡散しうる不溶性物質からなるマトリックスの中に活性物質 、例えば医薬的に活性な粉末を埋封することにより、徐放性が得られることはよ く知られている。錠剤のコア中に含有される活性物質の徐放性は水及び溶解した 活性物質を拡散しうる半透性被膜、または活性物質が放出される孔を備えた不溶 性被膜を上記コアに塗布することにより達成することもできる。さらに、活性物 質の漸次放出は、活性物質粒子を、例えば腸中で活性物質の拡散または放出を媒 介するような異なるタイプであってもよい１つ以上のフィルム層でマイクロカプ セル化して得られる。 活性物質の徐放性を提供するこれらの常法は、次のようなある種の欠点を有す る、すなわち、体内に製剤が存在している全期間中、活性成分の一定濃度、例え ば血漿中の医薬的活性物質の一定濃度を保持することは非常に難しい。これは体 内で短い半減期を有する薬剤の場合に、特に問題となる。さらに拡散 コーティングから水の浸透は、水性環境で不安定である活性物質の加水分解の原 因となる。 国際出願公開第８９／０９０６６号は、組成物の１つ以上の表面を実質的に一 定の速度で浸食することにより水相中へ活性物質の制御送達用組成物を開示して いる。そしてその組成物は、 ａ）分子量が少なくとも20,000ダルトンの結晶性ポリエチレングリコールポリ マーのマトリックス、 ｂ）上記結晶性ポリマーと非イオン乳化剤とに対し２〜50重量％で上記結晶性 ポリマーのマトリックス中に分散され、前記ポリエチレングリコールポリマーと 相溶性である少なくとも１つの領域を有し、脂肪酸エステル類及び脂肪族アルコ ールエーテル類から選択される少なくとも１つの非イオン乳化剤および ｃ）前記ポリエチレングリコールのマトリックス中に実質的に均一に分散され 、および／または組成物の中の幾何学的によく区劃されたゾーンの中に存在する 少なくとも１つの活性物質を含有し、 非イオン乳化剤および／または活性物質が粒子間、結晶性ポリマーマトリック スの割れ目の中及び結晶性ポリマーマトリックス自体の中の領域の水親和性を減 少し、それによりポリマー結晶間の界面に分散している水を実質的に除去し、そ の結果、浸食は、水性媒体の溶解作用により、媒体にさらされた組成物の１つ以 上の表面に影響を及ぼすものである。 この原理に基づく別の制御放出組成物は、国際出願公開第９１／０４０１５号 に開示され、所定の時期に開始がなく、突然 一挙に活性物質の放出が起こるよう調節された組成物に関する。 この発明は、国際出願公開第８９／０９０６６号及び第９１／０４０１５号に 開示された発明を、さらに発展開発させたものである。特にこの発明はある種の セルロース誘導体に基づいた新規のコーティング、例えば国際出願公開第８９／ ０９０６６号に開示のマトリックスのような、活性物質を含むマトリックスを備 えた制御放出組成物にことに適するコーティングを提供する。 〔発明の概要〕 この発明は、組成物が、 ｉ）活性物質からなり、組成物が使用される水性媒体に浸食可能なマトリック ス、並びに ii）ａ）熱可塑性を有し、組成物が使用される水性媒体に実質的に不溶な第１ セルロース誘導体と、 ｂ）水に可溶または分散可能な第2'セルロース誘導体、 ｃ）可塑剤および ｄ）充填剤 のｂ）〜ｄ）のうち少なくとも１種とからなり、上記マトリックスの少なくと も１つの表面に露出する少なくとも１つの開口部を有するコーティング からなり、 上記コーティングを水性媒体、特に体液に暴露されたとき、マトリックスが水 性媒体中で浸食される速度と等速または遅い 速度で粉砕され(crumbles)、および／または浸食される、マトリックスの表面露 出を制御させるものであり、 組成物の少なくとも１つの表面を予め決められた速度での浸食により、水性媒体 への少なくとも１つの活性物質の制御送達用組成物に関するものである。 加水分解を受け易い活性物質の場合には、マトリックス中に存在する水の作用 による活性物質の加水分解をさけるために、マトリックスと活性物質の組合せを 水性相、この発明の組成物が体内に導入されるとき存在する体液（例えば直腸を 含む胃腸管の中、膣内または皮下）、またはカテーテルにより導入される体膣内 （例えば膀胱、胆のう、子宮、中枢神経系腔、感染性／悪性／手術後の体腔等） に実質的に鈍感にすべきである。水の拡散が実質的に行われないマトリックスの 中に活性物質を封入すれば、組成物に安定性を与えることになり、その結果、組 成物がある期間体液または他の液体にさらされても、活性物質は活性を保つ。上 記液体は、このタイプのマトリックスの表面でのみ作用するために、その中に埋 封された活性物質は、マトリックスから放出、またはその直前にだけ問題の液体 にさらされる。従って実質的に水に鈍感であるタイプのマトリックスは、活性物 質が実際に放出される時まで、マトリックスの中で活性物質の安定性を保証し、 および問題の液体に露出されるマトリックスの１つ以上の表面から徐々に放出が 進行するため、活性物質の放出は制御され、再現しうる速度で起こることも保証 する。 この発明の組成物から活性物質の放出が制御されるために、特定の時間にわた って活性物質の制御拍動性放出、または実質的に一定速度の放出を可能とする。 従って厳密な投薬量の管理の厳守、例えば１日に数回までの一定の間隔を置いて 投薬する必要性をなくすことができる。２以上の活性物質をこの発明の組成物に 含有させ、異なった濃度および／または異なった間隔で放出させるようにするこ とにより、処方された養生法に患者が容易に従えるようにすることができる。 この発明の組成物のさらなる利点は、さらに詳細に下記に説明するように、比 較的簡単で安価な方法、例えば押出成形法により製造することができることであ る。さらに、この組成物は、組成物の大きさに比し、高濃度の活性物質を含める ことができる。このことは、不必要に大きい組成物でなくて必要量の活性物質を 送達させることができるから、組成物を医薬的活性物質の送達に用いるとき、明 らかに著しく大きな利点である。他の方法では投薬が難しい難溶性または不溶性 の医薬品粉末は、界面活性剤の親油性領域と相溶性であるため、この送達に界面 活性剤を含有するこの発明の組成物を用いることができる。 〔発明の詳細な説明〕 この発明の組成物に用いられる適切なマトリックスとしてはここに引用文献と して挿入の国際出願公開第８９／０９０６６号または国際出願公開第９１／０４ ０１５号に記載されたタイプの１つであって、すなわち、少なくとも20,000ダル トンの分 子量の結晶性ポリエチレングリコールを含有し、少なくとも１つの非イオン乳化 剤が分散しているマトリックスが挙げられる。マトリックスの中に用いられる好 ましい非イオン乳化剤としては、ポリエチレングリコール ステアレートが挙げ られる。マトリックス中に用いられる好ましいポリエチレングリコールとしては 、分子量が20,000〜35,000ダルトンの範囲である。しかしながら、国際出願公開 第８９／０９０６６号は、分子量が少なくとも20,000ダルトンの結晶性ポリエチ レングリコールポリマーを含有するマトリックスを開示しているが、この発明の 興味ある組成物は、20,000ダルトン以下の分子量のポリエチレングリコールポリ マーを含有するマトリックスも包含する。 結晶性ポリマーマトリックスの融点は、この発明の組成物が使用される水性媒 体の温度より高くなければならない。すなわち、マトリックスに用いられるポリ マー（類）は、用いる組成物の組成によるが、適切には約20〜120℃、好ましく は約30〜100℃、より好ましくは約40〜80℃の融点である。特にこの発明の組成 物が、人または家畜用の薬剤の送達に用いられるとき、マトリックスは約40〜80 ℃の融点が適切である。 一方マトリックスは、エチルセルロースのような熱可塑性で、実質的に不溶性 のセルロース誘導体、並びに少なくとも１つの他のセルロース誘導体および／ま たは可塑剤および／または充填剤からなるコーティングの同じ基本タイプであっ てもよい。このタイプのマトリックスにおいては、セルロース誘導体、可塑剤お よび充填剤は、コーティングに関連して下記の対応する セルロース誘導体、可塑剤および充填剤から選択することができる。この場合に マトリックスに用いられる特定の化合物およびその量は、勿論所定の組成物に使 用される特定のコーティングに適合しなければならず、その結果、活性物質の水 性媒体への所望の浸食パターンと放出が得られる。 上記したように、コーティングは、水性媒体にさらすとき、マトリックスが同 じ水性媒体中で浸食される速度と等速または遅い速度で、粉砕され、および／ま たは浸食される。マトリックスの表面の水性媒体への露出が制御されて、水性媒 体にマトリックス中の活性物質の望ましい放出が得られる。 上記したように、第１セルロース誘導体は、熱可塑性、すなわち熱により柔ら かくなる性質を有する。この第１セルロース誘導体は、加熱時に射出成形、吹込 成形および圧縮成形を含む成形法または押出法により成形できるセルロースエー テルであってもよい。好ましいセルロースエーテルはエチルセルロースであり、 代表的にはエトキシル基含量が例えば45.0〜46.5％または48.0〜49.5％の範囲の ような44.5〜52.5％の範囲のエチルセルロースである。市販品で入手しうる代表 的なエチルセルロース製品は、エトキシル基含量が45.0〜49.5％で、エトキシル 基／無水グルコース単位が2.25〜2.58％に相当する。 さらに第１セルロース誘導体は、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース及 び硝酸セルロースからなる群から選択されてもよい。 第２セルロース誘導体は、一般的にはメチルセルロース、カ ルボキシメチルセルロース及びそれらの塩、酢酸フタール酸セルロース、微結晶 性セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、 ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチル セルロース及びヒドロキシメチルプロピルセルロースからなる群から選択される 。第２セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロースの塩であるとき、塩は一 般的にはアルカリ金属塩類及びアルカリ土類金属塩類の群から選択される。 医薬的品質の第２セルロース誘導体として用いられる最近の好ましい化合物と しては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロー スが挙げられる。 可塑剤は、しばしば、エチルセルロースまたは他の第１セルロース誘導体の加 工性を改善するため、例えばエチルセルロースの軟化点を調整するために使用す るのが望ましい。コーティングが可塑剤を含むとき、これは一般的にはリン酸エ ステル類；フタール酸エステル類：アミド類；鉱油類；脂肪酸類及びそれらのポ リエチレングリコール、グリセリンまたは糖類とのエステル類；脂肪族アルコー ル類及びそれらのポリエチレングリコール、グリセリンまたは糖類とのエーテル 類；及び植物油類からなる群から選択される。適切な脂肪族アルコール類として は、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オ レイルアルコール及びミリスチルアルコールが挙げられる。 可塑剤はまた、非イオン界面活性剤であってもよく、例えば非イオン界面活性 剤としてはジアセチル化モノグリセリド類、ジエチレングリコール モノステア レート、エチレングリコル モノステアレート、グリセリル モノオレアート、 グリセリル モノステアレート、プロピレングリコール モノステアレート；マ クロゴールエステル類、マクロゴール ステアレート４００、マクロゴール ス テアレート２０００、ポリオキシエチレン５０ ステアレート；マクロゴールエ ーテル類、セトマクロゴール１０００、ラウロマクロゴール類、ノンオキノール 類、オクトキシノール類、チロキサポール、ポロキサメール類、ポリビニルアル コール類、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポ リソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ソルビタン モ ノラウレート、ソルビタン モノオレアート、ソルビタン モノパルミテート、 ソルビタン モノステアレート、ソルビタン セスキオレアート、ソルビタン トリオレアート、ソルビタン トリステアレート及びショ糖脂肪酸エステル類が 挙げられる。 さらに可塑剤は、アビエチン酸メチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン 酸アセチルトリエチル、アジピン酸ジイソオクチル、オレイン酸アミル、リチノ ール酸ブチル、安息香酸ベンジル、脂肪酸ブチル、グリコールエステル類、炭酸 ブチルジグリコール、オレイン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、アジピン酸ジ（ β−メトキシエチル）、セバシン酸ジブチル、酒石酸ジブチル、アジピン酸ジイ ソブチル、アジピン酸ジヘキシル、 トリエチルグリコールジ（２−エチルブチレート）、ポリエチレングリコールジ （２−エチルヘクソエート）、ジエチレングリコールモノラウレート、モノマー ポリエチレンエステル、ロジン水素化メチルエステル、オレイン酸メトキシエチ ル、ステアリン酸ブトキシエチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセ ロールトリブチレート、ジペラルゴン酸トリエチレングリコール、β−（ｐ−ｔ ｅｒｔ−アミルフェノキシ）エタノール、β−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ シ）エタノール、β−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシエチル）アセテート、 ビス（β−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシジエチル）エーテル、カンファー、 クマール(Cumar)Ｗ−１、クマール ＭＨ−１、クマール Ｖ−１、ジアミル フタレート、（ジアミルフェノキシ）エタノール、ジフェニル オキシド、工業 用ヒドロアビエチル アルコール、ベックコリン（beckolin）、ベンゼン ロールα−メチルα−フェニルエーテル、塩素化ナフタリン、ＨＢ−４０、モノ アミル フタレート、ネヴィッラック（Nevillac）１０、ｏ−ニトロジフェニル 及びパラクリル（Paracril）２６が挙げられる。 コーティングが充填剤を含むとき、充填剤は好ましくは希釈剤、結合剤、滑沢 剤または崩壊剤のような通常の錠剤またはカプセル剤の賦形剤である。 充填剤として用いられる希釈剤は、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、 糖類（乳糖、蔗糖を含む）、デキストリン、セルロース、セルロース誘導体、カ オリン、マンニトール、乾燥デンプン、ブドウ糖、ソルビトール及びイノシトー ルからなる群から選択されてもよい。 適切な結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼラチン 、糖類（ブドウ糖、蔗糖、デキストロース（dextrose）及び乳糖）、糖蜜、トチ ャカ（海藻）エキス（Irish moss）、パンワールガム（panwar gum）、ガッチ（ ghatti）ガム、イサポール皮(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロー ス、メチルセルロース、ヴィー(vee)ガム、カラマツ(larch arabolactan)、ポリ エチレングリコール類、エチルセルロース、水、アルコール類、ロウ類、及びポ リビニルピロリドンからなる群から選択される。 適切な滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ ム、ステアリン酸、水素化植物油類、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロ イシン、カーボワックス４０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びコロイド状二酸 化珪素からなる群から選択される。 適切な崩壊剤は、澱粉類、クレイ類、セルロース誘導体類（クロスカルメロー ス（croscarmellose）を含む）、ガム類、アルギン類、炭化水素と弱酸との組合 せたもの、クロスポビドン（crospovidone）、澱粉グリコール酸ナトリウム（so dium starch glycolate)、寒天、陽イオン交換樹脂、カンキツ類果肉、 ヴィーガムＨＶ、天然の海綿及びベントナイトからなる群から選択される。 さらにこの発明の組成物は、マトリックスまたはコーティングにおいて水溶性 抗酸化剤、脂溶性抗酸化剤及び／または防腐剤からなっていてもよい。適切な抗 過酸化剤及び防腐剤としては、アスコルビン パルミテート（ビタミンＣパルミ テート）、安息香酸、サリチル酸ベンジル、ブロノポール、サリチル酸ブチル、 ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトリエン、クロロブトール （chlorbutol）、ケイヒ酸、デヒドロ酢酸、ジエチル ピロカルボネート、ジフ ェニル、没食子酸ドデシル、エトキシキン（ethoxyquin）、没食子酸エチル、オ キシ安息香酸エチル、没食子酸、イソアスコルビン酸、オキシ安息香酸メチル、 チオグリセロール、ノルジヒドログアヤレチック酸(nordihydroguaiaretic acid )、没食子酸オクチル、ペンタクロロフェノール、フェネチルアルコール、フェ ノキシエタノール、酢酸フェニル第二水銀、硼酸フェニル第二水銀、硝酸フェニ ル第二水銀、ｏ−フェニルフェノール、ピロ亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウ ム、没食子酸プロピル、オキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム、オキシ 安息香酸ブチルナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ジ酢酸ナトリウム、オキ シ安息香酸エチルナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート、 イソアスコルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、オキシ安息香酸メチル ナトリウム、ｏ−フェニルフェノールナトリウム、オキシ安息香酸プロピルナト リウム、 亜硫酸ソーダ、無水亜硫酸ソーダ、ソルビン酸、二酸化硫黄及びチオジプロピオ ン酸からなる群から選択される。 コーティングは、その長期的な浸食速度がマトリックスの長期的浸食速度と実 質的に同じであるように計画されていてもよく、それによりマトリックスとコー ティングは実質的に同速度で組成物の中心に向かって長期に亘り浸食される。こ のようなコーティングは、コーティングの各末端に開口部をもつ棒の形をした組 成物に適切である。すなわち、マトリックスが水性媒体により完全に浸食される とき、コーティングもまた実質的に完全に浸食される。このようなコーティング を有する組成物は、活性物質の放出で完全に生物分解される利点を有する。 コーティングは、また組成物に使用の水性媒体中に存在し、マトリックスが完 全に浸食されるまではコーティングは完全に粉砕されず、または浸食されない。 このタイプのコーティングは活性物質を含有するマトリックスにより支持されて いる間は、多少共そのまま残留するが、マトリックスの浸食後は崩壊するか粉砕 され、そのままで残ることはできず、マトリックスの完全な浸食及び活性物質の 放出後コーティングは、例えば人または動物にとって問題となるような時間は存 在しない。 この発明によれば、組成物により送達される活性物質は、人または家畜用の薬 物、ビタミン剤もしくは他の栄養補給剤、殺菌剤、水性環境の中で連続的に投与 される脱臭剤もしくは他の物質であってもよい。 この発明の組成物は、医薬的活性物質、殊に医薬的活性粉末 であるような活性物質の送達に特に適している。この発明の組成物に含有される 医薬的活性物質（類）は、多数の治療上のカテゴリー、特に経口的、直腸、膣ま たは皮下に投与されるか、または体腔（例えば膀胱、胆のう、子宮、感染性／悪 性／手術後の腔洞等）に投与される。このような物質の例としては、抗菌剤、鎮 痛剤、抗炎症剤、反対刺激薬、凝固変更薬（coagulation modifying agents）、 利尿薬、交感神経作用薬、食欲減退薬、制酸薬もしくは他の胃腸薬、駆虫薬、抗 うつ薬、抗高血圧症薬、抗コリン作動薬、興奮薬、抗ホルモン薬、中枢性及び呼 吸性興奮薬、拮抗薬、脂質調節剤、尿酸排泄剤、強心配糖体、電解質剤（electr olytes）、麦角とその誘導体、去痰薬、催眠薬、鎮静薬、抗糖尿病薬、ドーパミ ン作動薬、鎮吐薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン剤、 β−遮断薬、瀉下薬、抗不整脈薬、造影剤、放射性薬品、抗アレルギー薬、精神 安定剤、血管拡張薬、抗ウイルス薬、抗腫瘍剤もしくは細胞増殖抑制剤もしくは 他の制ガン性薬剤、またはそれらの組合せが挙げられる。他の適切な活性物質と しては、避妊薬及びビタミン剤並びに微量栄養素及び多量栄養素が挙げられる。 さらに組成物は、ポリペプチド、例えば成長ホルモンのようなホルモン剤；リ パーゼ、プロテアーゼ、カルボヒドラーゼ、アミラーゼ、ラクトフェリン、ラク トペルオキシダーゼ、リゾチームのような酵素類、ナノパーティクルズ（nanopa rticles）等、及び抗体類の送達に適切である。組成物はまた、生存、無毒化ま たは死滅した微生物、例えば細菌（例えばS．faeciumの ような連鎖球菌、例えばB．subtilis及びB．licheniformisのようなバチルス種 、ビフィズス菌生成因子（bifidogenic factors）または在来のウイルス、腸内 ウイルス、バクテリオファージのようなウイルス類、例えばワクチン、パン酵母 、Saccharomyces cerevisiaeのような真菌類及び不完全菌類の送達に用いてもよ い。組成物はまた、リポゾーム、サイクロデキストリン、ナノパーティクルズ、 ミセル及び脂質のような特定の担体中の活性薬剤の送達に用いてもよい。 この発明の組成物の適切な用途の１つは、膣への抗菌剤の送達である。このよ うな薬剤としては、抗真菌薬、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ケトコ ナゾール及びミコナゾールのようなイミダゾール抗真菌薬；ナイスタチンのよう なポリエン抗真菌薬；及びメトロニダゾール及びオルニダゾールのような抗原虫 薬が挙げられる。 この発明の組成物により投与される医薬的に活性な粉末としては、粒子の大き さが約0.1μｍ〜約500μｍ、一般的には約0.5μｍ〜約300μｍ、より一般的には 約１μ〜約200μｍ、特に約５μｍ〜約100μｍのものが好ましい。 活性物質は、組成物中に約60重量％以上、一般的には約50重量％以上存在する のが好ましい。結晶性ポリマーマトリックスと非イオン乳化剤の充分量が含有さ れる組成物中に活性物質の含量は最高で約70％であると予想される。一方、活性 物質は、その性質及び効力により上記より少なく含有させてもよい。 組成物中への水の拡散は、実質的にマトリックスの表層に限 定されるが、露出されるマトリックスの表面は、実質的に一定で、ｐＨに無関係 の速度で浸食される。その結果、活性物質は実質的にゼロ次数放出であり、用語 「ゼロ次数（zero order）」とは、「活性物質がマトリックスの中に実質的に均 一に分布されているとき、活性物質の放出速度は実質的に時間的に一定である」 ことを意味する。活性物質がマトリックス中で幾何学的に明確な領域に位置して いるとき、マトリックスの一定浸食速度の結果は活性成分の厳密に制御された拍 動的放出となる。 組成物の幾何学的形体は、上記制御的ゼロ次数すなわち拍動的放出の獲得には 重要である。すなわち、この発明の好ましい説明において、この発明の組成物は 、マトリックスの浸食の間中実質的に一定の表面積がさらされるような幾何学的 形状を有する。すなわち、組成物は上記タイプのセルロース誘導体ベースのコー ティングを備えた円箇型棒状体の形をしたものであってもよい。 組成物は、一般的には棒または円筒の形をしているが、予め決められた速度で 活性物質が放出されるような他の形であってもよい。この発明の関係において用 いられる用語「円筒型棒状体」とは、実質的に円形の断面を有する幾何学的形状 からなるだけでなく、実質的にやや平らにした形、例えば実質的に卵型または楕 円形の断面を有する円筒型形状からなるものをも意味する。 この発明の組成物の特別に仕上げた形状は、この組成物の使用を容易にするた めに小さな変更を施したものが当業者にとり 理解されるであろう。例えば、組成物を体内へ入れるとき、医薬粉末の送達用円 筒型棒状体の組成物は、傷つけたり、不快にしたりしないよう末端を丸くしても よい。 上記のように、活性物質が結晶性ポリマーマトリックスの中に実質的に均一に 分散される場合には、活性物質の放出は実質的にゼロ次数で行われる。または、 活性物質の拍動的放出は、交互になった層からなる組成物から得られる。すなわ ち、拍動的放出は、上記した円筒型棒状体をし、かつ １）結晶性ポリマーマトリックスからなる層、及び ２）活性成分からなる層 が実質的に横向きに交互になった層からなる組成物によってなされる。望ましく は、活性成分はまた結晶性ポリマーマトリックスの中に分散されていてもよい。 交互の層からなる組成物において、交互の層は、２つ以上の異なる活性物質から なっていてもよい。 これら２つの放出パターン（すなわち、ゼロ次数と拍動）は、１つの活性物質 （例えばかなり低い用量のもの）の一定の放出と、同一もしくは異なる活性物質 （例えば、高用量のもの）の一気の放出とが交互に組合されていてもよい。 この発明の組成物は、医薬品工業においてそれ自体公知の方法または該組成物 に用いられる素材及び実施態様に従ってポリマーベースの素材の製造に用いられ る方法により製造される。上記のように、この発明の組成物の１つの長所は、比 較的簡単で、費用のかからない方法により製造されることである。 組成物は、例えば、コーティングとマトリックス、活性物質との同時押出法か 、押出と浸漬被覆法か、射出成形と浸漬被覆法か、または押出もしくは射出成形 法により製造される。 結晶性ポリマーのマトリックスと非イオン乳化剤を含有する組成物の製造には 、一般的にはこれらの成分をポリマーの溶融に充分な温度に加熱して混合し、か つ実質的に均一な混合物が得られるように撹拌する。活性物質がマトリックスに 含有される場合には、ポリマーと非イオン乳化剤の溶融混合物に活性物質を加え るか、または加熱前に混合物に活性物質を加える。ついで溶融混合物を下記に示 すように押出しまたは射出する。活性物質の拍動的放出用組成物の製法には、活 性物質をマトリックス素材に含有させ、活性物質とマトリックス素材の混合物を 層の形に押出もしくは射出し、活性物質非含有のマトリックス層と交互に重ねる 。 円筒型棒状体の組成物の製造には、活性物質からなるマトリックス素材をコー ティングとなる予め形成されたチューブの中に射出する。別法としては、上記チ ューブの中に少なくとも各マトリックス素材と活性物質からなる層を交互に射出 して製造することもできる。円箇型棒状体の組成物はまた、例えば、分散した活 性物質を有するマトリックスを押出し、ついで浸漬被覆するか；またはａ）分散 した活性物質を有するマトリックス剤とｂ）コーティングとを同時押出するかに より製造される。 円筒型棒状体の組成物はまた、コーティングと活性物質を含むマトリックスと の２以上の成分の射出成形によっても製造さ れる。射出成形は、この発明によるコーティング類に特に適切である。一般的に 、コーティングとして作用する円筒型が、第一工程において例えば鋼鉄からなる 固形のコアのまわりに作られ、その後、第２工程またはその代わりに複数の工程 において鋼鉄製コアを除去した後にマトリックス素材の射出によりマトリックス が製造される。この方法は、簡便であり、大量生産に適している。 同時押出法を含む製造法は、大量生産に適切な簡便、かつ安価であるため、有 利である。押出法または同時押出法により製造される棒またはチューブは、つい で適切なサイズより小さな区分に切断される。組成物は、ついで例えば各円筒型 棒状体の両端に丸みをつけることにより仕上げされる。 この発明の組成物の特定の型及び大きさは、もち論組成物の意図した用途並び に活性物質の性質により変化する。この組成物が医薬的に活性な粉末の送達に用 いられるとき、人または動物に投与されるべき特定の用量は、条件として上記の ような因子、患者の年令および治療される特定条件による。 さらにこの発明は次の限定されない実施例により説明される。 〔実施例〕 実施例１ この発明の組成物は次の成分から製造された：コーティング 重量％ エチルセルロース（ダウケミカル社製） （エトキシル基含量45〜46.5％） ５０ ヒドロキシメチルセルロース ２０ カルボキシメチルセルロース ５ セトステアリルアルコール ２０ 二酸化チタン ５マトリックス ポリエチレングリコール 35,000 ５０ ポリエチレングリコール 2000 ステアレート １０ ジャガイモ澱粉 ３９ タルトラジン １ コーティングは、エチルセルロースにヒドロキシメチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースおよび二酸化チタンの第１混合に、溶融セトステアリルアル コールを加えて製造した。高速ドライミキサー機（ロボットクープ社(Robot Cou pe)）中で約２分間混合した後、混合物は100℃で約30分間乾燥した。ついで混合 物を室温に放冷した後、適切な粘稠度にして射出成形機に送り込んだ。 マトリックスは、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）35,000、ジャガイモ澱粉 及びタルトラジンを共に高速ドライミキサー機（ロボットクープ社）で第１混合 して製造した。ついでＰＥＧ２０００ステアレートを100℃の熱板上で溶融し、 混合時に他の３成分の混合物に添加した。２分間混合した後、混合物を室 温に冷却し、射出成形機に送り込む準備をした。 組成物は、単列型(single unit mould)を用いる射出成形機（アーボーグ オ ールラウンダー社製(Arbourg Allrounder)）により製造し、その結果４×12mmの 大きさの円筒型の内部のマトリックスと0.5mm厚みのコーティングを含む組成物 が得られる。 コーティング及びマトリックスの各混合物をいずれも容易に射出成形機に送り 込み、うまく成形をする。水性媒体として食塩水を用いた溶出試験機（米国パド ル（Paddle）社製）による、上記のように製造した組成物の溶出分析は、12時間 以上にわたってタルトラジンのゼロ次数の放出が示された。24時間後、コーティ ングはわずかに薄くなり、表面がわずかに浸食された。 ついで同一組成物を志願者に経口服用させ、16〜48時間の移動時間後に糞便の 中に分離した。（全体で８単位（unit）のものが種々の移動時間で得られ、評価 された）。胃腸管を通過後、組成物のコーティングの約20〜30重量％がその表面 から浸食され、コーティングは柔軟になり、かつ薄くなった。さらに長い通過時 間（胃腸管の中に、より長時間保留すること）は、コーティングの完全な浸食／ 溶出をもたらす。 実施例２ この発明の組成物を次の成分から製造した。コーティング 重量％ エチルセルロース（ダウケミカル社製） （エトキシル基含量45〜46.5％） ５０ ヒドロキシメチルセルロース 17.5 カルボキシメチルセルロース 7.5 セトステアリルアルコール ２０ 二酸化チタン ５マトリックス ポリエチレングリコール 35,000 ３７ ポリエチレングリコール 2000 ステアレート １０ ジャガイモ澱粉 ４９ タルトラジン １ ヒドロキシメチルセルロース ３ コーティングは上記実施例１に記載のように製造した。 マトリックスもまた上記実施例１に記載のように製造し、第１の混合工程にお いて、ヒドロキシメチルセルロースをＰＥＧ35,000、ジャガイモ澱粉およびタル トラジンと混合した。 実施例１と同じ大きさの組成物を実施例１に記載のように製造した。 この実施例のコーティングおよびマトリックス混合物もまた、射出成形機に送 り込み、うまく成形が施された。（実施例１に記載の方法を用いた）組成物の溶 出の分析では、28時間以上にわたり、マトリックスの中のタルトラジンのゼロ次 放出がみられた。36時間後、実施例１の組成物の場合と同様に、コーティングは わずかに浸食され、うすくなった。志願者の胃腸管の通 過後、コーティングの浸食及び薄層化／柔軟化は、実施例１のコーティングと同 一規模、特性がみられた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１月２２日 【補正内容】２８．ｉ）活性物質からなり、組成物が使用される水性媒体に浸食可能なマトリ ックス、並びに ii）ａ）熱可塑性を有し、組成物が使用される水性媒体に実質的に不溶であ る第１セルロース誘導体と、 ｂ）水に可溶なまたは分離可能な第２セルロース誘導体、 ｃ）可塑剤、および ｄ）充填剤 のｂ）〜ｄ）のうち少なくとも１種とからなり、上記マトリックスの少なく とも１つの表面に露出する少なくとも１つの開口部を有するコーティング からなり、 上記コーティングが、水性媒体、特に体液に暴露されたとき、マトリックスが水 性媒体で浸食される速度と等速または遅い速度で粉砕され、および／または浸食 されるマトリックスの表面の水性媒体への露出を制御させるものであり、 押出または射出成形を含む手段により形成することからなる、組成物の少なくと も１つの表面を予め決められた速度での浸食により、水性媒体中への少なくとも １つの活性物質の制御送達用組成物。 ２９．組成物が、ａ）分散された活性物質を含有するマトリックス素材とｂ）コ ーティングとの同時押出により製造される請求項２８記載の方法。 ３０．組成物が、コーティングの射出成形とついで活性物質を 含有するマトリックスの射出成形により製造される請求項２８記載の方法。 ３１．組成物が、コーティングの射出成形、ついでマトリックス素材からなる少 なくとも１つの層と、活性物質からなる少なくとも１つの層とが、交互になった 層の射出成形により製造される請求項２８記載の方法。 ３２．組成物が、コーティングを形成する予め形成されたチューブの中へ、活性 物質を含有するマトリックスの射出成形、またはマトリックス素材からなる少な くとも１つの層と活性物質からなる少なくとも１つの層とが交互に重なった層と を射出成形することにより製造される請求項２８記載の方法。 ３３．組成物が活性物質を含むマトリックスを押出または射出成形し、ついでコ ーティングに浸漬して製造される請求項２８記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ ，ＤＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．組成物が、 ｉ）活性物質からなり、組成物が使用される水性媒体に浸食可能なマトリッ クス、並びに ii）ａ）熱可塑製を有し、組成物が使用される水性媒体に実質的に不溶であ る第１セルロース誘導体と、 ｂ）水に可溶なまたは分散可能な第２セルロース誘導体、 ｃ）可塑剤、および ｄ）充填剤 のｂ）〜ｄ）のうち少なくとも１種とからなり、上記マトリックスの少なく とも１つの表面に露出する少なくとも１つの開口部を有するコーティング からなり、 上記コーティングが、水性媒体、特に体液に暴露されたとき、マトリックスが水 性媒体中で浸食される速度と等速または遅い速度で粉砕され、および／または浸 食され、マトリックスの表面露出を制御させるものであり、 組成物の少なくとも１つの表面を予め決められた速度での浸食により、水性媒体 中への少なくとも１つの活性物質の制御送達用組成物。 ２．露出されたマトリックスの表面が実質的に一定速度で浸食される請求項１に 記載の組成物。 ３．組成物が使用される水性媒体中で、マトリックスが完全に浸食されるまでは コーティングは完全には粉砕されたりまたは浸食されない請求項１または２に記 載の組成物。 ４．第１セルロース誘導体が、加熱時に、射出成形、吹込成形及び圧縮成形を含 む成形法または押出法により成形できる、セルロースエーテルである請求項１記 載の組成物。 ５．セルロースエーテルが少なくとも１つのエチルセルロースからなる請求項４ に記載の組成物。 ６．エチルセルロースのエトキシル基含量が44.5〜52.5％の範囲である請求項５ に記載の組成物。 ７．エチルセルロースのエトキシル基含量が45.0〜49.5％の範囲である請求項６ に記載の組成物。 ８．第１セルロース誘導体が、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース及び硝 酸セルロースからなる群から選択される請求項１記載の組成物。 ９．第２セルロース誘導体が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース およびそれらの塩、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロース、エチルヒド ロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキ シメチルプロピルセルロースからなる群から選択される請求項１記載の組成物。 １０．カルボキシメチルセルロースの塩がアルカリ金属塩およ びアルカリ土類金属塩からなる群から選択される請求項９に記載の組成物。 １１．第２セルロース誘導体が医薬品質のヒドロキシプロピルメチルセルロース である請求項９に記載の組成物。 １２．可塑剤が、リン酸エステル類；フタル酸エステル類；アミド類；鉱油類； 脂肪酸類およびそれらのポリエチレングリコール、グリセリンまたは糖類とのエ ステル類；脂肪族アルコールおよびそれらのポリエチレンアルコール、グリセリ ンまたは糖類とのエーテル類；及び植物油類からなる群から選択される請求項１ に記載の組成物。 １３．脂肪族アルコールが、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ス テアリルアルコール、オレイルアルコールおよびミリスチルアルコールからなる 群から選択される請求項１２に記載の組成物。 １４．可塑剤が非イオン界面活性剤である請求項１記載の組成物。 １５．充填剤が通常の錠剤もしくはカプセルの賦形剤である請求項１記載の組成 物。 １６．充填剤が希釈剤、結合剤、滑沢剤または崩壊剤である請求項１５記載の組 成物。 １７．さらにマトリックスおよび／またはコーティングが水溶性抗酸化剤、脂溶 性抗酸化剤および／または防腐剤からなる請求項１記載の組成物。 １８．マトリックスが、結晶性ポリエチレングリコールと、こ のポリエチレンマトリックス中に、結晶性ポリマーと非イオン乳化剤の２〜50重 量％で分散される少なくとも１つの非イオン乳化剤とからなり、 その非イオン乳化剤が、前記ポリエチレングリコールポリマーと相溶性である 少なくとも１つの領域を有し、脂肪酸エステル類および脂肪族アルコールエーテ ル類から選択され、 活性物質がポリエチレングリコールマトリックス中に実質的に均一に分散され 、および／またはマトリックスの中の幾何学的によく区劃された区分中に存在し 、 非イオン乳化剤および／または活性物質が、粒子間、結晶性ポリマーマトリッ クスの割れ目の中、及び結晶性ポリマーマトリックス自体の中の領域の水親和性 を減少し、それによりポリマー間の界面での水の拡散を実質的に除去し、その結 果、マトリックスの浸食が、媒体に露出されるマトリックス表面での水性媒体の 溶解作用により優位にもたらされる請求項１記載の組成物。 １９．ポリエチレングリコールポリマーが少なくとも20,000ダルトンの分子量を 有する請求項１８記載の組成物。 ２０．ポリエレングリコールポリマーが20,000〜35,000ダルトンの分子量の範囲 を有する請求項１９記載の組成物。 ２１．ポリエチレングリコールポリマーが20,000ダルトン以下の分子量である請 求項１８記載の組成物。 ２２．非イオン乳化剤が、ポリエチレングリコールステアレートである請求項１ ８記載の組成物。 ２３．活性物質を含有するマトリックスが、 ｄ）熱可塑性を有し、組成物が使用される水性媒体に実質的に不溶である第３ セルロース誘導体、並びに ｅ）水に可溶または分散可能な第４のセルロース誘導体、 ｆ）第２可塑剤、および ｇ）第２充填剤 のｅ）〜ｇ）のうち少なくとも１つと からなる請求項１記載の組成物。 ２４．第３セルロース誘導体が、請求項４〜８のいずれか１つに定義されたタイ プのものである請求項２３記載の組成物。 ２５．第４セルロース誘導体が請求項９〜１１のいずれか１つに定義されたタイ プのものである請求項２３に記載の組成物。 ２６．第２可塑剤が請求項１２〜１４のいずれか１つに定義されたタイプのもの である請求項２３に記載の組成物。 ２７．充填剤が請求項１５または１６に定義されたタイプのものである請求項２ ３に記載の組成物。