JPH09509486A - ピリジノリン架橋物質の歯周病及びペリ−インプラント破壊症のマーカーとしての使用 - Google Patents
ピリジノリン架橋物質の歯周病及びペリ−インプラント破壊症のマーカーとしての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
ヒトの歯周病またはペリ−インプラント破壊症の進行度を測定する方法であって、ａ）該患者の口腔から、組織、歯肉溝液若しくは他の体液の試料、又は該患者の血液又は尿の試料を取得すること、ｂ）疾病の進行度の基準として、該試料中のピリジノリンの架橋物質を測定すること、を含む方法が提供された。
Description
【発明の詳細な説明】
ピリジノリン架橋物質の歯周病及びペリ−インプラント破壊症の
マーカーとしての使用
発明の背景
本発明は、歯周病及びペリ−インプラント破壊症状の測定に関するものである
。歯周病及びペリ−インプラント破壊症の程度は、現在では、穴の深さ、出血検
査、レントゲン写真などの臨床的指標により診断されている。これらの指標は、
将来のアタッチメントの脱落を予想することができず、また過去の病気のアクテ
ィビティの存在に関する情報を提供するだけ、という限界を持つ。歯周病分野に
おける診断で必要とされる進行中の歯周炎の予測マーカーが本研究の焦点である
。
歯周病とは、歯肉、それを支える結合組織、及び歯と顎とを結合させている歯
槽骨を侵す特異的な疾病の総称である。歯周病はヒトで最もよく見られる感染症
である。過去１５年の間の、６〜１８歳の小児における虫歯の減少やすべての年
令層における虫歯予防プログラムの改善に伴い、歯の欠失につながる歯周病は、
より重要な疾病となってきた。虫歯の減少によってより多くの歯が保持されるよ
うになるに従い、より多くの歯が歯周病に侵されるリスクを負うことになる（Sh
aw,J.H.,N.Eng.J.Med.(1987)317:996;Williams,R.C.,N.Eng.J.Med.(1990)332:37
3）。
歯周病に用いることのできる臨床上の指標には多くの限界がある。たとえば、
Haffajee及びその共同研究者らは（Haffajee,A.D.,et al.,J.Periodontal(1991)
18:117）、歯周病のアクティビティを予測するような臨床上の指標がないことを
訴えている。このように、歯周病を評価する診断試験の開発については、多くの
研究が行われてきた。歯肉溝液（Gingival Crevicular Fluid:GCF）の組成物に
関する４０種類以上の試験方法が研究されている。たとえば、コラゲナーゼ（Vi
llela,B.et al.,J.Periodont.Res.(1987)22:264）、アルカリフォスファターゼ
（Ishikawa,I.et al.,Arch.Oral.Biol.,(1970)15:1401;Binder,T.A.et al.,J.Pe
riodont.Res.(1987)22:14）、カテプシン様活性物質（Kunimatsu,K.et al.,J.Pe
riodont.Res.(1990)25:69;Cox,S.W.et al.,J.Periodont.Res.(1989)24:353;Cox,
S.W.et al.,J.Periodont.Res.(1989)24:41;Beighton,D.and Life,J.S.C.,Arch O
ral.Bi
ol.(1989)34:843）、およびβーグルクロニダーゼ（Lamster I.B.et al.,J.Peri
odontol.(1985)56:139）などである。
これらの組成物がたくさんあるにもかかわらず、現在のところ、歯周病におけ
る将来の骨やアタッチメントの脱落を高い確度で予想できることが証明されてい
る診断試験はない。これらの成分による組織の損傷が開業医にとっては究極の懸
案事項であるがゆえに、それらによる破壊は評価されるべきである。結合組織付
随タンパクであるグリコサミノグリカン（Giannobile,W.V.et al.,J.Periodonto
l.(1993)64:186）、オステオネクチン（Bowers,M.R.et al.,J.Periodontol(1989
)60:448）などは、歯周病の臨床的兆候の見られる患者の歯肉溝液（ＧＣＦ）中
に見つかっている。しかしながら、これらの成分と将来の骨やアタッチメントの
欠失とを関係づける長期間に及ぶ試験は、これまで行われていない。
コラーゲンは、骨の有機マトリックスの約９０％を構成する。タイプＩコラー
ゲンは骨組織中に最も大量に存在するコラーゲンである（Deftos,L.J.,Clin.Che
m.(1991)37:1143）。プロコラーゲンの生合成及びその成熟した細胞外組織への
放出に続いて、コラーゲン分子はマトリックスに機械的安定性を付与するために
架橋する（Miyahara,M.et al.,J.Biol.Chem.(1982)257:8442）。これらの分子間
架橋は一本のコラーゲン分子の末端にある非ヘリックス構造のテロペプチド領域
と、ヘリックス構造部位又は他のコラーゲン鎖との間に形成される。そのように
してできる架橋は、最初はただ２本の鎖をつないでいるだけだが、コラーゲンマ
トリックスの成熟にともなって複数の鎖どうしが架橋した複合体となる（Last,J
.A.et al.,Int.J.Biochem.(1990)22:559）。架橋の生合成は、リジン及びハイド
ロキシリジン残基によって開始される。架橋には二つの主要タイプがある、即ち
、（１）酵素リシル・オキシターゼによって開始された架橋、及び（２）非酵素
的に糖鎖がついた、リジン及びハイドロキシリジン残基の誘導体、である。タイ
プＩコラーゲンのピリジノリン架橋カルボキシ末端テロペプチド（ＩＣＴＰ）は
、ピリジノリンによって架橋されたタイプＩコラーゲンのカルボキシ末端テロペ
プチド領域から派生するものである。ＩＣＴＰはタイプＩコラーゲンが分解する
過程で遊離する。ＩＣＴＰは、血中に免疫化学的に完全な形態で見いだされるが
、これは骨吸収によって生成するものと思われる。ＩＣＴＰ架橋物質中には３種
類のペプ
チドが含まれるが、最も主要なものは、α１（Ｉ）鎖のカルボキシ末端テロペプ
チドである。そのペプチドは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで検出されるＩＣＴＰペプチド
よりもかなり小さい（Risteli,J.et al.,Clin.Chem.(1993)39:635）。
コラーゲンは他の種類のピリジノリン架橋物質にとっても前駆体となる。即ち
、タイプＩコラーゲンのＮ−テロペプチド架橋物質（ＮＴＰ）（オリジナルのタ
イプＩコラーゲン分子のＮ末端に見られる）、ハイドロキシリシルピリジノリン
（ピリジノリンまたはＨＰ）、及び尿中レベルが測定できるリシルピリジノリン
（デオキシピリジノリンまたはＬＰ）（Seyedin S.M.et al.,J.Bone Miner.Res.
(1993),8:635;Gertz,B.J.et al.,J.Bone Miner.Res.(1994),9:135;Eriksen,E.F.
et al.(1993),J.Bone Miner.Res.,8:127）などである。これらの分子は、タイプ
Ｉコラーゲン（ＩＣＴＰ、ＮＴＰ、ＨＰ、及びＬＰ）の分解産物であり、「ピリ
ジノリン架橋物質」と呼ばれる。
血清中のＩＣＴＰ架橋物質濃度の変化は、いくつかの代謝性骨疾患で観察され
ており、組織形態学的或いはカルシウム動態試験によって測定された骨吸収速度
と相関がある（Eriksen,R.F.et al.,J.Bone Miner.Res.(1993),8:127;Hassager,
C.et al.,Bone Miner.Res.,(1992),7:1307）。血清中のＩＣＴＰ架橋物質は、Ｉ
ＣＴＰ架橋物質の尿中排泄量とも相関があり、ＨＰＬＣで測定される（Robins,S
.P.,Biochem.J.(1982),207:617）。
ＩＣＴＰ架橋物質の血清中濃度の上昇は、多発生骨髄腫、骨溶解性癌転移、リ
ューマチ性関節炎、不動化、といった、骨の溶解が増加している状態で見られる
（Elomaa,I.et al.,Br.J.Cancer,(1992),66:337）。更に、閉経後の女性がエス
トロジェン治療を受けると、血清中のＩＣＴＰ架橋物質の濃度が減少することが
、各種試験で示されている。
発明の概要
本発明は、疾患の進行を測定するため、患者の口の組織、液、歯肉溝液、血液
や尿といったサンプルを採取し、ピリジノリン架橋物質を測定することにより、
ヒトの患者における歯周病又はペリ−インプラント破壊症の進行を測定する方法
に関するものである。
より好ましくは、歯肉溝液（「ＧＣＦ」）から５０ｎｇ／ｍｌより多くのレベ
ルでＩＣＴＰが検出される、あるいは更に望ましいのは１００ｎｇ／ｍｌまたは
５０ｐｇ／サンプル箇所より多くのＩＣＴＰが検出されることで、疾病を確認す
ることである。更に好ましくは、末梢血中に６ｎｇ／ｍｌ以上レベルで、または
更に望ましいのは１０ｎｇ／ｍｌのＩＣＴＰを検出することによって疾病を確認
することである。またより好ましい態様としては、尿中にＮＴＰの１００ｐｍｏ
ｌ／μｍｏｌレベルのクレアチニンを、または１５０ｎｍｏｌ／μｍｏｌレベル
のＨＰまたはＬＰのクレアチニンを検出することで疾病を確認することである。
更に加えて、ＧＣＦまたは血液中に１００ｐmolのＮＴＰ、または１５０μｍｏ
ｌのＨＰまたはＬＰを検出することで疾病を確認することも含まれる。
本発明は歯周病の定量的測定方法を与えるものであり、更に加えて現在の臨床
技術でも診断可能な進行した疾病のみならず、疾病の兆候や初期段階のものも診
断できるものである。また、本発明の方法は、疾病の検知や程度の測定を可能に
するだけでなく、疾病の正確な部位も明らかにし、最も損傷を受けた組織に治療
を集中することを可能にしたものである。
本発明の他の特徴や優位性は以下の詳細な記述及び請求の範囲によって明らか
にされる。
発明の詳細な説明
まず、図表について簡単に解説する。図
図１は、歯周病と歯肉溝液中のＩＣＴＰ架橋物質との相関を示すグラフである
。
図２は、イヌの健康な組織と歯周病の組織における９９ｍＴｃーＭＤＰ取り込
みによる骨代謝活性の違いを示すグラフである。
図３は、歯周病と血中のＩＣＴＰ架橋物質との相関を示すグラフである。
図４は、血中のＩＣＴＰ架橋物質と歯周病との相関を示すグラフである。ＧＣＦ採取
ＧＣＦとは、歯と歯茎の間の溝から分泌される分泌物である。最初に生成する
とき、ＧＣＦは口中の唾液とは混ざり合わず、そのような溝から口腔中に入って
から混ざり合う。本発明に述べられている分析に用いるＧＣＦを集めるにあたっ
ては、ＧＣＦの唾液による希釈が最低限に保たれることが望ましい。しかるに、
ＧＣＦを採取する部位の溝の近傍の唾液を、好ましくは綿ローラーと当該部位に
圧縮空気を吹きつけることによって除去する。
空気乾燥の後、ＧＣＦはメチルセルロース・フィルター紙のような多孔質の素
材でできた棒をＧＣＦを採取する溝に約３０秒入れて保ち、ＧＣＦを採取する。
そのような棒は若干の抵抗を感じるまで、溝に挿入する。ＧＣＦ採取後、液量を
、ペリオトロン（Periotron）６０００TM測定装置又は他の類似の機具によって
測る。採取した液は、プロテアーゼ阻害剤を含んだリン酸緩衝生理食塩水を用い
てフィルター棒より溶出する。試料は分析に供されるまで凍結保存する。分析に
先立ち、試料は室温で融解し、その後ＩＣＴＰ架橋物質を、ラジオイムノアッセ
イ（ＲＩＡ）、またはＥＬＩＳＡのような他の標準的な検出方法、といった従来
の技術のどれかを用いてアッセイする。イヌにおける実験
イヌ（１歳の雄のビーグル犬２頭）を歯周病活性マーカーとしてのＩＣＴＰ架
橋物質の測定実験に用いる。左側の四分円をランダムに実験部位に用い、右の四
分円を対照部位とする。２頭とも試験開始前に１４日間、経口の歯周病予防薬投
与を受ける。これらのイヌは次のような処置を受ける。
両方のイヌの左側の四分円に実験的歯周円を次のような方法で起こす。３ーＤ
絹糸を、４つのすべての四分円の上顎及び下顎の第１〜４臼歯にきつく巻き付け
る。これらのイヌに水分を含んだプリナ（Ｐｕｒｉｎａ）製のイヌ食である、歯
石形成を促進する食餌を与えた。この糸によって誘発された歯周炎では、多量の
細菌の繁殖と急激な炎症反応とが起こり、引き続いて骨吸収が起こる。右側の対
照の四分円には絹糸は施さず、かわりに口腔洗浄が頻繁に施される。毎月口腔洗
浄を行う目的は、対照の四分円の歯肉の健康を保つためである。６歯／半口腔×
２サイド／イヌ×１レントゲン部位／歯＝合計１２箇所を対照部位と試験部位そ
れぞれについて調べる。
健康及び疾病の状態は、サブトラクション・レントゲン撮影及び核医学を利用
することによって確認できる。これらの方法は、実験部位と対照部位とで、骨吸
収を迅速かつ正確に定量することと、これらのパラメータとＩＣＴＰ架橋物質の
ＧＣＦレベルとの相関を見るために利用される。
サブトラクション・レントゲン撮影法による測定は、絹糸による歯周炎誘導の
初期に行われ、ベース・ラインを与えた後、歯周炎発生後、２、４、６、８、１
０、１２、１６週間後、及び６ケ月後に試験部位と対照部位の両方で実施される
。
ベース・ライン、１、２、４、６ケ月後において、試験部位と対照部位の両方
において、ＩＣＴＰ架橋物質試料の測定が行われる。６歯／半口腔×２サイド／
イヌ×３サンプリング部位／歯＝全部で１８箇所の対照部位と１８箇所の試験部
位とで行われる。
まとめると、試料分析の総数は次のようになる：
歯肉溝液（ＧＣＦ）採取
ＧＣＦは、両方のイヌのそれぞれの四分円における第１〜４臼歯の近心側、頬
側、遠心側から採取する。ＧＣＦは、上述のようにメチルセルロース・ストリッ
プで採取し、ペリオトロン（Periotron）６０００TMで量を測る。試料を、ｐＨ
７．４のリン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）中に５５μｌのプロテアーゼ阻害剤
（１５ｎＭのアプロテニンと１ｍＭのフェニルメチルスルフォニルフルオライド
（ＰＭＳＦ））を含む１ｍＬのエッペンドルフ・バイアルに入溶液に入った溶液
に入れる。これを氷の中で保管し、しかる後に２５℃、60分間で採取器から溶出
する。溶出した試料は、-２０〜-８０℃でＩＣＴＰ架橋物質の分析時まで保存す
る。ICTP架橋物質の解析
凍結した試料は室温で解凍し、RIAによるICTPの架橋物質の解析を行う（Riste
li，J．et al.，Clin．Chem．(1993)，39；635-640）。試料と試薬は全て室温に
する。試料とスタンダードを２つづつ12 x 75mmの試験管に準備する。試料を試
験管に等分し、それぞれにウサギ抗ICTPを200 μLづつ加える。200 μLの[125Ｉ
]ICTPを全試料に加え、撹袢し、37℃で２時間インキュベートする。
PEGを添加した500 μLのヤギ抗ウサギIgG懸濁液を全ての試験管に加える。試
料を撹袢し、30分間、20-25 ℃でインキュベートする。続いて試料を4 ℃で30分
間、2,000 x gで遠心分離する。直ちに全試料の上清をデカンテーションする。
ガンマシンチレーションカウンターを用いて、ICTPのスタンダード(1-50 ng/mL)
とともにGCF試料(ng/mL)を測定し、ICTP濃度に対するB/Bo(%)をプロットする。
このアッセイでは0.34 ng/mL程度までの微量のICTPを検出できる。両方のイヌの
血清および唾液試料を、比較の目的で、タイプＩコラーゲンのICTP架橋カルボキ
シ末端テロペプチドを測定する。末梢血での濃度の解析
午前半ばの末梢血試料をICTPピリジノリン架橋物質の解析用に、ベースライン
から結紮による歯周炎の誘発後６ヶ月まで２週間おきに採取する(ICTPの解析方
法は上述)。核医学および骨吸収のサブトラクションレントゲン指数を用いて比
較を行った(図2および図3を参照)。尿中ピリジノリン架橋物質の濃度の解析
尿中のピリジノリン架橋物質(つまり、NTP、HP、LP)を測定するために、24時
間の尿試料を前述のように解析する（Seyedin，S．M．et al.，(1993)，J．Bone
Miner．Res.，８：635；Hanson，D．A．(1992)，J．Bone Miner．Res.，７：12
51）。試料はイヌにおいて歯周炎の骨破壊が活発であると推定される時期（結紮
後３ヶ月）に採取し、その後口腔の洗浄を開始して健康に戻した。尿中ピリジノ
リン架橋物質の濃度を健康時と罹患時での比較を行って違いを明らかにする。核
医学および骨吸収のサブトラクションレントゲン指数の両方において有為な差が
みられる。サブトラクションレントゲン撮影の技術
通常のレントゲン撮影をベースライン及び2、4、6、8、10、12、16、および24
週に行い、歯槽骨の減少を経時的に測定する。レントゲン写真は90 KVP、15 Ma
、0.5 s感光させ、自動フィルムプロセッサーで現像する。そしてレントゲン写
真を次のような方法でコンピュータを用いて解析する。１時間フレーム(１time
frame)(1/30 s)に全ビデオフレームを固体メモリーに保存できるアナログデジタ
ルコンバータを内蔵した、クローズサーキットビデオシステム(GE model 4TE5)
カメラを用いて、レントゲン写真をサブトラクション画像にコンバートした。こ
の装置、デジタルフレームグラッバー(Imaging Technologies，PC Vision Frame
Grabber)は、画像のデジタル化および保存が可能で、200万ビットよりも大きい
情報容量(512 x 512 pixels x 8 bits)を有し、IBM PC ATTMを中心プロセシング
ユニットに使用している。
二次元で直交する運動および同じ平面で回転できるマイクロマニピュレータ(K
linger社)を用いて、画像を空間的なレジスターにとりこむ。最初のレントゲン
写真を、256(8 bits)の解像度でコンピュータの固定ディスクドライブに保存す
る。比較する第二のフィルムは、同じビデオスクリーン上で第一と第二のレント
ゲン写真のサブトラクションを同時に表示しながら、連続的に第二のレントゲン
写真の画像を「とらえる」(grabbing)ことで容易に記録できる。フィルムプロセ
シングまたはX線チューブの電圧の微妙な変化によって、出来上がったフィルム
のコントラストに差違が生じることから、ルッティマン(Ruttiman)の非母数ガン
マ修正アルゴリズム（Ruttiman，U．E．et al.，J．Periodont．Res．(1986)21
：486）
を用いて２つのフィルム間のコントラストの違いを修正する。ビデオスクリーン
が一様に灰色になり、歯などの解剖学的構造がはっきりと識別できなくなったら
、記録の終了である。
２つのレントゲン写真での骨の減少を測定するため、CEJおよび歯槽骨稜の高
さの感覚を、歯槽の近心位および遠心位について計測した。歯槽骨の高さは、歯
槽骨稜（縦方向の骨減少について）またはPLD空間が不明瞭になる点（明らかな
骨下の欠損の基底部）で測る。この測定結果をコンバートし、画像プロセシング
システムでのレントゲン写真の拡大に用いる。それぞれのレントゲン写真から各
部位に数ミリの骨減少がみられる。２週間目のレントゲン写真の画像は、ベース
ラインのレントゲン写真からサブトラクションされている。４週間目のレントゲ
ン写真も、ベースラインのレントゲン写真からサブトラクションし、同様に６ヶ
月まで行う。こうして各レントゲン撮影間隔（0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、
6ヶ月）の個々の速さが多重に得られる。先の研究で本方法の骨減少の計測の誤
差は、もとのレントゲン写真において0.08 mmよりも小さいことが示された。核医学の技術
核医学の技術は骨代謝の変化を検出するのに用いられている（Jeffcoat，M．K
．et al.，Adv．Dent．Res．(1987)，１：80）。代謝の変化が構造の変化に先行
することから、核医学の技術を用いて骨の異常をレントゲン写真で変化が見られ
る前に検出し、その後レントゲン写真でみられるような骨減少又は骨抑制を予知
することが出来る。動物のモデルにおいては、核医学の技術を用いて、骨代謝を
測定することにより、結紮によって誘発した歯周炎のレントゲン写真による測定
を骨吸収について拡張および増幅する。使用した技術は次の通りである。実験の
初め（ベースライン）に、両方のイヌに1.5 mCi/kgの99Tc-MDPを静注する。血液
および軟部組織の放射性薬剤のクリアランスのため、60分間放置し、歯槽骨のと
りこみを測定する。
テルル化カドミウム半導体プローブ検出器を用いて、各四分円の第一から第四
小臼歯のとりこみを両方のイヌについて測定する。各部位でのとりこみの測定結
果を、頭蓋表面の背側および後方に分割する骨隆起でのとりこみの測定結果で割
る。比を用いることによって、放射性薬剤の注入量ならびに生物学的および物理
的崩壊の差についてデータを修正することで、動物間でのデータのとりこみを比
較し易くする。1、2、4、および6ヶ月の終りに、各検査部位の放射性薬剤のとり
こみの測定を繰り返す。
ICTP架橋物質レベルに基づいて疾患の存在を測定する本発明の方法の効果は、
図1-4にグラフで示される結果をもって実験で示された。そこには、歯周炎を誘
発したイヌから採取した歯肉溝液(GCF)および末梢血より得られたデータならび
に放射性薬剤のとりこみのデータ(図3)を、ベースラインから６ヶ月まで示して
いる。GCF ICTP架橋レベル/部位(図1)およびng/ml(図2)において、統計学的に有
為(P<0.05)な増加が2週から6週目にかけて歯周炎の部位でみられた。健康な部位
から採取したGCF試料では、全期間においてICTP架橋物質は低レベルでしか示さ
れなかった。
図3によれば、４週間目のICTP架橋物質レベルの増加は歯周炎部位での99mTC-M
DPの放射性薬剤とりこみの顕著な値と関連性があり、骨代謝（つまり骨吸収）の
活性が高められていることとの相互関係を示している。
図4は、末梢血中のICTPピリジノリン架橋物質のレベルに対する歯周炎誘発の
効果を示す。口腔の片側の歯のまわりに歯周炎を誘発し、反対側を健康に維持し
た。ベースラインと比較して６週間目の顕著な増加(P<0.05)に注目せよ。このこ
とから歯周炎によって局所的なGCF(図1)におけるのと同様に全身的なICTPピリジ
ノリン架橋物質レベルが上昇することが示される。
他の態様は下記の請求の範囲に含まれる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ
，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，
ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 リンチ サミュエル イー.
アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 グ
ラフトン ブライアン ヒル ロード
151
(72)発明者 ウィリアムズ レイ シー.
アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 ベ
ルモント キルバーン ロード 18
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の歯周病またはペリ−インプラント破壊症の危険性または進行を決 定する方法であって、 ａ）該哺乳動物の口腔から歯肉溝液の試料を取得すること、 ｂ）疾病の進行または危険性の基準として、該試料中のピリジノリンの架橋を測 定すること、 を含む方法。 ２．ＩＣＴＰ架橋の値が５０ｐｇ／試料採取部位を超えるとき、歯周病またはペ リ−インプラント破壊症の危険性を示すとする、請求の範囲１記載の方法。 ３．該ピリジノリン架橋がＩＣＴＰ架橋であり、試料中のＩＣＴＰ架橋の値が５ ０ｎｇ／ｍｌを超えるとき、歯周病またはペリ−インプラント破壊症の状態であ ることを示すとする、請求の範囲１記載の方法。 ４．試料中のＩＣＴＰ架橋の値が２００ｎｇ／ｍｌを超えるとき、歯周病または ペリ−インプラント病の状態であることを示すとする、請求の範囲３記載の方法 。 ５．哺乳動物の歯周病またはペリ−インプラント破壊症の危険性または進行を決 定する方法であって、 ａ）該哺乳動物から血液試料を取得すること、 ｂ）疾病の進行または危険性の基準として、該試料中のピリジノリンの架橋を測 定すること、 を含む方法。 ６．ピリジノリン架橋がＩＣＴＰ架橋であり、試料中のＩＣＴＰ架橋の値が６ｎ ｇ／ｍｌを超えるとき、歯周病またはペリ−インプラント破壊症の危険性を示す とする、請求の範囲５記載の方法。 ７．試料中のＩＣＴＰ架橋の値が１０ｎｇ／ｍｌを超えるとき、歯周病またはペ リ−インプラント破壊症の活動を示すとする、請求の範囲６記載の方法。 ８．ピリジノリン架橋がＮＴＰ架橋である、請求の範囲１記載の方法。 ９．ＮＴＰ架橋の値が７５ｐｍｏｌ／試料を超えるとき、歯周病またはペリ−イ ンプラント破壊症の危険性を示すとする、請求の範囲８記載の方法。 １０．哺乳動物の歯周病またはペリ−インプラント破壊症の危険性または進行を 決定する方法であって、 ａ）該哺乳動物の尿試料を取得すること、 ｂ）疾病の進行または危険性の基準として、該試料中のピリジノリンの架橋を測 定すること、 を含む方法。 １１．ピリジノリン架橋がＮＴＰ架橋であり、試料中のＮＴＰ架橋の値が７５ｐ ｍｏｌ／μｍｏｌクレアチニンを超えるとき、歯周病またはペリ−インプラント 破壊症の危険性を示すとする、請求の範囲１０記載の方法。 １２．ピリジノリン架橋がＨＰ及び／又はＬＰ架橋である、請求の範囲１記載の 方法。 １３．ＨＰ又はＬＰ架橋の値が試料中で６０ｎｍｏｌを超えるとき、歯周病また はペリ−インプラント破壊症の危険性を示すとする、請求の範囲１２記載の方法 。 １４．ピリジノリン架橋がＨＰ又はＬＰ架橋である、請求の範囲１０記載の方法 。 １５．試料中のＨＰ又はＬＰ架橋の値が６０ｎｍｏｌ／ｍｍｏｌクレアチニンを 超えるとき、歯周病またはペリ−インプラント破壊症の危険性を示すとする、請 求の範囲１４記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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