JPH09509681A

JPH09509681A - 供血者血液特性の制御

Info

Publication number: JPH09509681A
Application number: JP8518734A
Authority: JP
Inventors: グロード，ジェラルド，エイ; スチュワート，メアリー，エイ
Original assignee: バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド
Priority date: 1994-12-16
Filing date: 1995-08-22
Publication date: 1997-09-30
Also published as: US6277556B1; EP0744892A1; EP0744892A4; EP0744892B1; DE69532236D1; WO1996018292A1

Abstract

(57)【要約】供血者の全血のための新規のクエン酸ベースの抗凝固剤が、アフェレーシス手順に際した供血者の異常感覚の危険性を有意に減少させて、良好な血小板収率及び細胞形態学を提供する。該一次クエン酸抗凝固剤組成物は、総クエン酸塩に対して約30％より大なるクエン酸を含有する。該抗凝固剤は、約5.0ｍＭより大なるクエン酸濃度と、約20ｍＭより小なる総クエン酸塩濃度とそして約6.75より低い当初ｐＨとを有する抗凝固剤添加血液混合物を提供するように、全血と混合される。本発明に従って収集された血液から調製されるＰＲＰ及びＰＣを含む血小板リッチ製品は、より優れた血小板収率と貯蔵に際してより優れた血小板形態学とを示す。

Description

【発明の詳細な説明】供血者血液特性の制御本発明は、一般的に、血液収集手順及び血液成分分離方法に関する。より具体的には、本発明は、血小板収集手順において、血小板収率の向上と全体的な血小板の形態の改善を促進するよう設計された抗凝固処方物中に血液を収集する、新規の且つ改良された方法に関する。今日、全血の成分又は画分への分離を含む血液の分離のための、多数の自動化された供血者血液アフェレーシスシステムが存在する。それらのシステムは、更なる利用のため又は処分のために血漿、白血球、血小板及び赤血球等のような１つ又はより多くの成分を収集するよう、患者であってよい供血者に特定の成分を戻すよう、及び／又は、後で患者に戻すために成分を処理するよう設計されている。そのような一システムは、本発明の譲受人の完全子会社であるBaxter Healt hcare Corporation（Deerfield，イリノイ州）によっは、使い捨てセットととの組み合わせで、自動化された処理プログラムを含んだマイクロプロセッサ制御の機器を利用している。トをがその中に組み込まれたとき、供血者から抜き取られた全血から血漿を収集するのに用いることができる。この使い捨て物の分離チャンバー内にある回転膜は、“Method for Wetting a Plasmapheresis Filter with Anticoagulant”と題された1987年10月７日提出の米国特許出願07/106,089及び対応するPCT国際出願公開 WO89/03229に見られるように、患者から血液が抜き取られる前に抗凝固剤プライミング操作によって実際は濡らされるであろう。テムは、“Apparatus and Methods for Generating Platelet Concentrate”と題された米国特許第4,851,126に開示されているような、単一の２段階セットを用いる。セットは、米国特許出願73,378及び対応するカナダ特許1,261,765に示されているような回転膜分離チャンバー、並びに、“Closed Homopheresis Syst em and Method”と題された米国特許第4,776,974及び4,911,833及び“Continuou s Centrifugation System and Method for Directly Deriving Intermediate De nsity Material From a Suspension”と題されたPCT国際公開 WO88/05332に提示されているような遠心分離機、を含むであろう。もしも抗凝固剤源がそのセットに予め取り付けられているならば、医学的に規定されるものとしての、生物学的に閉じた系をつくり出すことができる。２段階システムは、血小板リッチ血漿及びパック赤血球への分離のために供血者から血液収集することを可能にする。赤血球懸濁液は、供血者から全血を抜き取るために用いられたのと同じ針によって供血者に戻される。血小板リッチ血漿は容器内に収集される。機器及びセットは供血者から切り離される。収集された血小板リッチ血漿は、次いで、その生物学的に閉じたセットの第２段階を利用して、血漿と血小板濃縮物とに分離される。血液画分の分離のための別の自動化された閉じたシステムは、Ba 細胞分離装置である。血液の抜取り及びその後の処理／分離に際して、血液の分離又は処理の間にその使い捨てのチューブ及び分離セット内における血液の凝固を防止するために、抗凝固剤を加えなければならない。自動化されたアフェレーシス手順に際した抗凝固剤の投与の慣用的な方法は、供血者の静脈からの全血の抜取のステップにおいて抗凝固剤を加えることである。抗凝固剤容器からの抗凝固剤は、瀉血針の直ぐ下流の位置において、チューブ連結部（そこでは抗凝固剤チューブラインが供血者内の瀉血針と隣接した抗凝固剤無添加全血チューブラインと合体している）の所でチューブを通して投与される。体外血液手順に際して供血者の血液に抗凝固剤を投与するについては少なくとも４つの別個の理由がある。第１の理由は、種々のチューブを通って使い捨て物の血液分離装置へと血液が移動する際に血液が凝固するのを防止することである。第２の理由は、分離されつつある間に血液が凝固することを防止することである。分離装置は何れも血液を幾らかの液体剪断応力に曝すことを必要とし、そしてこの剪断応力は、凝固又は凝集を誘発し得る。第３の理由は、分離された細胞が、再注入フィルターを通してポンプ移送されて供血者に戻されつつあるときに凝固することを防止することである。第４の理由は、分離された血液成分の必要な期間にわたる貯蔵を許容するに十分な栄養と十分なｐＨ緩衝性とを与えることである。上記の一般的な４つのステップの各々における抗凝固剤の必要性は、具体的な自動化されたアフェレーシス手順に依存している。あるシステムは他のシステムに比して血液分離に際して相当に大きい剪断応力をもたらし得、従って抗凝固剤についての上限の要求は分離ステップによって設定されよう。また、使用される分離技術は、血液中の抗凝固剤の量について各分離段階がそれ自身の異なった要求レベルを有するものである異なった段階を有する場合がある。一般に、これらの先行技術は、自動化された手順における抗凝固剤の必要性という問題に対して、抜取り、分離、返還及び貯蔵の全てに際した最高の抗凝固剤要求レベルに見合うに十分な抗凝固剤を、供血者からの抜取りと殆ど同時に全血に添加する事によって対処してきた。抗凝固剤は、瀉血針のすぐ近くで添加される。抗凝固剤は、供血者から抜き取られる時に全血と混ざり合う。先行技術のシステムは、それを超えると抗凝固剤の添加された血液成分が供血者に返還されたときに供血者にいわゆる「クエン酸塩反応」を引き起こす抗凝固剤上限投与量に注意を払いつつ、凝結を防止するのに必要なだけ多くの抗凝固剤を添加することに向けられてきた。これらのアフェレーシス手順によって収集されたヒト血液は、一般的操作において、クエン酸のナトリウム塩などのようなカルシウムキレート剤を量り込むことによって抗凝固剤添加されている。クエン酸塩に対するヒト血液の比率は、種々の手段によって調節及び制御することができ、一般に、如何なる異常感覚の兆候を供血者が経験することも防止するよう、クエン酸塩抗凝固剤に対する血液の比率は、出来る限り大きくされている。全血の収集に際して患者に投与される抗凝固剤の量を減少させることは、患者供血者にとっては望ましいが、しかし最終的な貯蔵可能性及び収集された特別な血液成分の質の点からは望ましくない。より具体的には、現在まで、これらのアフェレーシス手順により回収される血小板の総数を改善し、及びより優れた血液成分製品を提供するために貯蔵に際して細胞形態を改善する必要が依然として存在する。過去において、ＡＣＤ−Ａ及びＣＰＤタイプの抗凝固剤などのようなクエン酸塩含有抗凝固剤を使用するとき、抗凝固剤に対する全血の比率は25：１乃至６：１の範囲に維持され且つ最終の血液ｐＨは約6.8乃至約7.2に維持されなければならない、と一般に信じられていた。これら初期の努力にもかかわらず、収集条件及び手順を改良することによって血小板濃縮物の量及び質において改善することが、依然として望まれている。発明の要約前記のことに照らし予想外にも、低いｐＨにおいて収集された血小板はより高い生理学的なｐＨにおいて収集されたものより形態学的によりよく維持されているということが発見された。加えて、全血が低いｐＨ中に収集された場合に、より高い収率を達成することができる。この予想外の優れた形態学的結果は、血小板のｐＨが貯蔵の間に低下するとき形態学及び他の生存性の細胞指標が低下する傾向があるということを示している血小板貯蔵に関するこれまでの文献とは反対である。本発明によれば、ヒト血小板製品へと分離するために収集されつつあるヒト血液サンプル中に添加するための、供血者全血のための新しいクエン酸塩ベースの一次抗凝固剤調製物が提供される。この一次抗凝固剤調製物は、存在する総クエン酸塩に対するクエン酸の比率が等量で約30％より大である、クエン酸及びクエン酸三ナトリウムを含むカルシウムイオンキレート剤タイプの抗凝固剤を含む。この一次抗凝固剤は、約5.0ｍＭより高い、好ましくは少なくともも7.0ｍＭのクエン酸濃度と、約20ｍＭより低い、好ましくは約7.0ｍＭ乃至約18 ｍＭのクエン酸塩濃度と、そして約6.75より低い当初ｐＨを有する収集血液／抗凝固剤混合物が収集時に結果的に提供されるように全血に添加される。クエン酸塩ベースの抗凝固剤がこれらのガイドラインに従って調合されそして血小板リッチ血漿及び血小板濃縮物がそれらから得られる場合、ｍｌ当たりの総細胞カウント数（すなわち細胞収率）及び細胞の質が有意に改善することが発見された。本発明によれば、改善された血小板貯蔵性を示すヒト血小板製品の提供の新しい且つ改良された方法は、全血を収集するステップ及び、抗凝固剤添加血液混合物を形成するようそれを一次抗凝固剤処方物と混合するステップを含む。この抗凝固剤調製物は、クエン酸及びクエン酸三ナトリウムを含有し、ここに総クエン酸塩に対するクエン酸の比率は約30％より高い。本発明の方法に従った抗凝固剤添加血液混合物は、約5.0ｍＭより高いクエン酸濃度、約20ｍＭより低い総クエン酸塩濃度及び約6.75より低い当初ｐＨを有する。その後、この抗凝固剤添加された血液混合物は、血小板リッチ血漿及び血小板濃縮物よりなる群より選ばれるヒト血小板調製物へと分離される。本発明によれば、与えられた収集手順において、望ましくない程に抗凝固剤の量を高めることなく、よりよい品質、より高い収率の血液成分製品が製造できる。これが今度は、患者供血者にとって、抗凝固剤に対する有害反応の危険を減らすことになる。本発明の更なる利点は、以下の詳細な記述、図面及び実施例から明らかとなろう。図面の簡単な記述図１は、クエン酸三ナトリウムに対して種々の比率のクエン酸を含んだ抗凝固剤処方物の使用の結果としてのｍＭ単位で表した総血中クエン酸塩濃度の関数としての、ｍＭ単位で表した血中クエン酸濃度を示すグラフプロットである。図２は、収集時につくり出された、抗凝固剤に対する種々の比率の血液について示された、総血中クエン酸塩濃度の関数として達成された血液ｐＨを示すグラフプロットである。図３は、血小板リッチ血漿製品中に収集された血小板の相対的細胞カウントに対する、血中クエン酸濃度の対総クエン酸塩濃度比率の影響をグラフ的に図解する輪郭プロットである。図４は、血小板濃縮物製品中において達成された相対的細胞カウントに対する、血中クエン酸濃度の対総クエン酸塩濃度比率の影響をグラフ的に図解する輪郭プロットである。図５は、血小板リッチ血漿画分中に収集された血小板の形態学に対する、血中クエン酸濃度の対総クエン酸塩濃度比率の影響をグラフ的に図解する輪郭プロットである。図６は、血小板リッチ血漿製品中に収集された相対的細胞カウントに対する、総血中クエン酸塩の関数としての全血ｐＨの影響をグラフ的に図解する輪郭プロットである。図７は、血小板濃縮物製品中の相対的細胞カウントに対する、総クエン酸塩濃度の関数としての全血ｐＨの影響をグラフ的に図解する輪郭プロットである。図８は、血小板製品中に収集された細胞形態学に対する、総クエン酸塩濃度の関数としての全血ｐＨの影響をグラフ的に図解する輪郭プロットである。現在好ましい具体例の詳細な記述本発明によれば、比較的低い量の総クエン酸塩濃度と、比較的低い血液ｐＨレベルを与えるよう注意深く設計された、そしてまたよりよい収率で得られ且つ貯蔵におけるよりよい全体的細胞形態学を有する改善された血小板リッチ血漿及び血小板濃縮物を提供するよう血液に対して低い抗凝固剤比率で添加されるものである、抗凝固剤処方物と全血が混合される手順において、改善された血小板製品が全血から調製できる。本発明によれば、総細胞カウント及び形態学等のようなアフェレーシス手順の成功の主たる指標が、総クエン酸塩濃度、存在するクエン酸濃度、血液ｐＨ、及び血液の対抗凝固剤比率を注意深く選択することによって改善される。本発明によれば、存在する総クエン酸塩に対するクエン酸の比率が約30％より高く100％までも含む範囲にある、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを含有する改善された抗凝固剤処方物が提供される。血液の希釈ベースで計算したとき、約 7.0ｍＭ及びこれより高いクエン酸濃度が、良好な結果を与える。本発明によれば、本発明の抗凝固剤処方物を用いて、混合物が約5.0ｍＭより高いクエン酸濃度と、約20ｍＭより低い総クエン酸塩濃度と、そして約6.75より低い当初ｐＨとを有するよう、収集された血液と抗凝固剤とを混合するとき、改善された血小板製品かつくられる。典型的には、血液中のカルシウムイオンをキレートして凝固メカニズムの活性化を防止するために、溶液の形の十分な抗凝固剤が、収集されつつある血液と混合される。本発明によれば、抗凝固剤レベルの対血液比率は、約１：６乃至約１：14であってよく、それにより抗凝固剤比率を高める必要なしに良好な結果が得られる。本発明は、高いクエン酸比率及び低い総クエン酸塩比率を用いて低いｐＨにおいて血小板を収集することが、細胞数の増加と細胞形態学の改善とを有する血小板濃縮物を与える、という予想外の発見に基づいている。本発明によって提供される他の利点は、以下の実施例より明らかとなろう。実施例１〜２９以下の実施例において、血液は種々の抗凝固剤処方物中に収集された。抗凝固剤添加された全血混合物は、最初に血小板リッチ血漿製品（ＰＲＰ）を得るために処理され、次いで慣用の遠心技術及び装置を用いて最終の血小板濃縮物（ＰＣ）が調製された。これらの血小板リッチな製品ＰＲＰ及びＰＣの各々は、ｍｌ当たりの細胞カウント（収率）及び細胞形態学（質）の点で抗凝固剤についての最適な処方物を決定するために検査された。加えて、抗凝固剤の十分さは、凝固活性化の初期マーカーである血漿フィブリノペプチド―Ａ（ＦＰＡ）を定量することによって評価された。更には、製品特性の全体的評価を補助するために、他の多数の化学的／物理的指標を測定した。以下の実験において、ヒト全血に抗凝固剤添加するために使用されるクエン酸緩衝液のクエン酸／クエン酸三ナトリウム比率を注意深く変えることによって得られる、血小板収率及び細胞形態学に対する影響を評価するためにデータが収集された。クエン酸塩緩衝液は、その塩基中和力がそれらの溶液が含有するクエン「酸」の量に比例する抗凝固剤である。ヒト全血は、この酸性クエン酸塩溶液によって中和される「塩基」であり、従って、得られる血液のｐＨは、添加されたクエン「酸」の量に比例して低下する。総「クエン酸塩」（クエン酸＋クエン酸三ナトリウム）は、抗凝固性にとって重要であるが、しかし酸の部分のみが血液ｐＨを低下させる。試験された処方物及び得られた結果は、次の通り表１に全体的に示されている。表１に見られるように、これらの実験的溶液は、約26.8mＭ乃至109.3ｍＭのクエン酸三ナトリウム濃度と組み合わせた、約0.67ｍＭ乃至43.46ｍＭという幅広く変化する量の「酸」濃度を有し、約27.5ｍＭ乃至110.0ｍＭの総クエン酸塩濃度を与える。14通りの別個のクエン酸／クエン酸三ナトリウム比率の抗凝固剤組成物を用いて、５つの重複試験を伴って、計19のサンプルの試験が行われた。表１はまた、等張であることを保証するために各溶液に加えられた塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の量、並びに、試験された６／１という血液／実験溶液の比率を用いて計算されたクエン酸種の結果的血中濃度に関する情報をも含んでいる。添加の中和作用の面のために、収集された最終の血液中には、クエン酸は実際には存在しない。しかしながら、収集された血液のｐＨは、約7.4という正常のレベルから表１において「実際の全血ｐＨ」の見出しの下に示されているような低いレベルへと低下している。表１の右手部分は、結果的に得られた実験溶液の浸透圧（ＯＳＭ）及びｐＨを含む各サンプルのデータを提供しており、次いで、結果として得られた全血のｐＨ、ｐＣＯ₂、ｐＯ₂、ヘマトクリット（ＨＴＣ）を与えている。加えて、形態学（Morpscor０〜400）及び血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）及び血小板濃縮物（ＰＣ）中の血小板カウントを含む単離された血小板の特性も、また表１に報告されている。ＰＲＰ及びＰＣの双方における「相対的」細胞カウントは、各固有の結果を最大の結果で割り、この最大の又は最善の結果に比較したときの各結果の割合を得ることによって計算された。これを行ったのは、各サンプルにおいて用いられた全血の総量が通常の総血液単位のごく一部に過ぎず、このため標準の仕方で処理することができなかったためであり、従って、この比率化処理がデータを標準化した。図１は、表１に与えられたデータのグラフ表示を提供し、ｙ軸に血中クエン酸濃度をそしてｘ軸に血中総クエン酸塩濃度を示している。このグラフ上に重ねられているのは、約７／１乃至14／１の血液／抗凝固剤比率の標準のＡＣＤ（白丸）及びＣＰＤ（星印）標準抗凝固剤についての、ｘ及びｙ値上の計算された濃度である。これは、本発明の新規且つ改良された抗凝固剤が、使用された６／１という比率において、現在アフェレーシス分野においてＡＣＤ抗凝固剤について使用されている標準の種々の比率に如何に比肩するかということを示すために行われた。ＣＰＤ値も、比較の目的で示されており、ＡＣＤに比して少ないクエン酸しか含有しない抗凝固剤についての優れた図解を提供している。表１及び図１に示されているように、本発明の新規且つ改良された抗凝固組成物は、標準のＡＣＤタイプをとり囲みそれらを超えて、潜在的に使用可能な抗凝固剤製品を拡張している。図２は、ｘ軸上に示された総血中クエン酸塩濃度に対する、ｙ軸上の、結果的に得られた抗凝固剤添加全血のｐＨの、グラフによる図解を提供する。ここでも、ＡＣＤ及びＣＰＤ標準抗凝固剤で得られた結果を記述する直線が、比較の目的で示されている。図２に示されているように、実験のシステムの血液ｐＨは、約 6.0乃から約7.25までの広い範囲で変化しており、通常の使用下における標準の抗凝固剤を取り囲んでいる。これらのデータによって明らかにされた重要且つ実質的な点は、アフェレーシス条件下において使用されている標準のＡＣＤ抗凝固剤が、供血者の異常感覚を防止するために、14：１の全血：抗凝固剤レベルへと押し上げられているということである。本発明によれば、この新規且つ改良された抗凝固剤は、６：１の全血：抗凝固剤比率で使用されたときそしてクエン酸塩濃度が減らされたとき、遙に低い、14：１の全血：ＡＣＤ比率で放出された標準の抗凝固剤に比してさえ、同等又はより低いクエン酸塩を提供する。これらの実験の驚くべき結果は、図６〜８の輪郭プロットに更に図解されている。これらのプロット中に描かれている面は、表１のデータに対してＥＣＨＩＰコンピュータープログラムを用いた多変量回帰分析によって得られた。図６は、ＰＲＰ中に得られた血小板の相対的カウントを示している。図７は、ＰＣ中に得られた血小板の相対的カウントを示している。図８は、収集された血小板の、０〜400までのMorpscorを用いた形態学を示しており、ここに400は完全な円板状細胞に等しい。スコアが高い程、これらの指標の各々において優れている。この面グラフはアルファベット文字Ａ〜Ｄを用いて表示されており、これは低（Ａ）から高（Ｄ）へと移行する数値的傾向を記述している。図６〜７は、「最善の収率」条件を記述している。これらは、クエン酸塩レベルが高くそしてｐＨが低いときに起こる。この結果は期待されており、そしてそれはｐＨに関連した有害な血小板活性の不活性化のためであるらしい。低いｐＨにおける改善された形態学という予想外の結果は、図８における輪郭プロットによって図解されている。そこに示されているように、良好な形態学的特性が、約 5.0ｍＭから20mＭまでの範囲の評価されたクエン酸塩濃度の殆どにわたって、低いｐＨにおいて得られ、好ましい濃度は約7.0ｍＭ乃至18mＭにあった。表１に示されているように、細胞カウント及び形態学的外観などのような主要な指標が、個々の抗凝固剤処方物の関数として変化するように見える。統計的解析（血中クエン酸濃度及び総血中クエン酸塩濃度の多変量回帰）が行われ、ＰＲＰ又はＰＣ中の細胞カウント及び細胞形態学について得られた回帰分析のグラフ表現が、図３，４及び５にそれぞれ描かれている。総クエン酸塩濃度及び酸濃度の個々の影響は、ＰＲＰ（クエン酸塩，ｐは0.05 より小：酸，ｐは0.001より小）及びＰＣ（クエン酸塩，ｐは0.001より小：酸，ｐは0.05より小）の双方において、及び細胞形態学（クエン酸塩，ｐは0.01より小：酸，ｐは0.001より小）について、統計的に有意であった。図３，４，及び５の輪郭プロットが示すように、クエン酸塩濃度が増大するとき又は酸成分が増大するときに細胞カウントはＰＲＰ又はＰＣの双方において高く、そしてＰＣ細胞の形態学は、一層良好である。最終の血液ｐＨは抗凝固剤のクエン酸成分と逆相関している（Ｒ²＝0.995，ｐは0.0001より小）ことから、細胞カウント（ＰＲＰ又はＰＣ）及び形態学を総クエン酸塩中の血液ｐＨに対して回帰させたとき、図６，７及び８に描かれた輪郭プロットが得られる。統計的優位性は上記に同じである。ＡＣＤ−Ａに対する種々の血液比率において観察された血液ｐＨのグラフによる例は、添付の図２に示されている。やはり示されているのは、「ＣＰＤ」抗凝固剤を用いた対応する変化である。14通りの異なったクエン酸／クエン酸三ナトリウムレベルの組み合わせを添加する本発明の実験的抗凝固剤（Ｅｘｐ．−Ａｎｔｉ）処方物が評価され、そしてこれらは図１に図解されている。ＡＣＤ−Ａ又はＣＰＤタイプの抗凝固剤の適切な組み合わせもまた、同図に示されている。図２は、上記実験の抗凝固剤の各々の特定の組み合わせを、血液の実験の抗凝固剤に対する比率約６：１で血液に加えたときに達成された血液ｐＨを示している。図２に示されているように、精密な血液ｐＨが、種々の総クエン酸塩濃度において、単にクエン酸の量を増加させ（そしてクエン酸三ナトリウムの量を図１に示したように減少させる）だけで達成できる。この試験からの予想外の結論は、低いｐＨにおいて収集された血小板は、より高い、より生理学的なｐＨで収集されたものに比して、形態学的によりよく維持されるということである。加えて、よりよい収率（高い細胞カウント）が低いｐＨにおいては達成される。上記は、総クエン酸塩濃度についても真であり、そしてこの結果は予測されていた。この予想外の良好な形態学的結果は、血小板の貯蔵に関する文献とは反対である。文献は、貯蔵中にｐＨが低下すると、形態学及び生存性の他の細胞指標が低下する傾向があることを示している。本研究は、その知見とは、収集時のｐＨが低いほど血小板の全体的形態学が良好であるという点において矛盾する。これらのデータは、比較的高濃度の「酸」成分を含有する比較的低いクエン酸塩濃度をベースとした、新規の抗凝固剤の一般的使用を支持している。具体的には、実施例１１〜１４は、良好な収率を伴って高い形態学的スコアをもたらす結果を与えた。これらの実施例は、７ｍＭ乃至18ｍＭという総血中クエン酸塩範囲を有し、そして血液希釈ベースで計算したとき各々７ｍＭのクエン酸濃度を用いている。７ｍＭという最低のクエン酸塩濃度において、これは高い（144／１より大）血液／抗凝固剤比率で放出される標準のＡＣＤと等価である。従って、標準のＡＣＤ及びＣＰＤタイプに比して改良された抗凝固剤処方物が、ここに提供される。本発明に従って、総クエン酸塩濃度を減らし（又は高め）つつ血液ｐＨを低く維持するために、総クエン酸塩濃度及びクエン酸濃度の組合わさった効果を高めるよう、具体的な抗凝固剤処方物を調合する当業者に利用できる如何なる手段をも用いることができる。ここに記述の改善された血小板貯蔵を提供するのに適切なｐＨ及び抗凝固剤比率とを有する、最終の混合された抗凝固剤添加血液製品を調合するのに適した量の酸及びクエン酸塩を個々に量り込むために、当業者に既知の種々の機械的手段を使用してよい。本発明は、特定の好ましい具体例を参照して記述されたが、添付の請求の範囲に定義された本発明の範囲及び精神から逸脱することなしに、当業者はこれに修正及び変更を加えることができる。

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒト血小板調製物へと分離することを意図したヒト血液サンプル単位に添加するための一次抗凝固剤調製物であって、総クエン酸塩に対するクエン酸の比率が等量で約30％より大であり、該一次抗凝固剤が血液供血単位に対して該血液単位の収集に際して、得られる収集血液／抗凝固剤混合物が約5.0ｍＭより大なるクエン酸濃度、約20ｍＭより小なる総クエン酸塩濃度、及び約6.75より低い当初ｐＨを有するように加えられるものである、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを含有するカルシウムイオンキレート剤タイプの抗凝固剤を含む調製物。２．該カルシウムイオンキレート剤タイプの抗凝固剤がＡＣＤ−Ａである、請求項１の一次抗凝固剤調製物。３．該カルシウムイオンキレート剤タイプの抗凝固剤がＣＰＤである、請求項１の一次抗凝固剤調製物。４．該カルシウムイオンキレート剤タイプの抗凝固剤がクエン酸及びクエン酸三ナトリウムを含むものである、請求項１の一次抗凝固剤調製物。５．総クエン酸塩濃度が約5.0ｍＭ乃至約20ｍＭのクエン酸塩である、請求項１の一次抗凝固剤調製物。６．総クエン酸塩濃度が約7.0ｍＭ乃至約18ｍＭのクエン酸塩である、請求項１の一次抗凝固剤調製物。７．クエン酸濃度が約7.0ｍＭ又はこれ以上である、請求項１の一次抗凝固剤調製物。８．得られる混合物中における全血に対する抗凝固剤のレベルが、体積で約１：６乃至約１：14である、請求項１の一次抗凝固剤調製物。９．改善された血小板調製物を更なる処理によって作るのに有用な中間血液製品であって、新鮮な収集ヒト血液と、クエン酸帯びクエン酸ナトリウムを含有する抗凝固剤組成物との混合物であり、約5.0ｍＭより大なるクエン酸濃度と、約20.0ｍＭより小なる総クエン酸塩濃度とそして約6.75より低いｐＨとを有するものである、中間血液製品。１０．改良された血小板調製物をそれから調製するためにヒト血液を収集する方法であって、収集セット内に収集されつつあるヒト血液サンプルに、瀉血針に隣接して抗凝固剤調製物を導入するステップを含み、該抗凝固剤調製物がクエン酸及びクエン酸ナトリウムを含有する溶液でありここに総クエン酸塩に対するクエン酸の比率が等量で約30％より大であり、該抗凝固剤が、約5.0ｍＭより大なるクエン酸濃度と、約20.0ｍＭより小なる総クエン酸塩濃度とそして約6.75より低い当初ｐＨとを有する収集血液抗凝固剤混合物を結果的に与えるのに十分な速度で導入されるものである方法。１１．該抗凝固剤が、約5.0ｍＭより大なるクエン酸濃度と、約20.0ｍＭより小なる総クエン酸塩濃度とそして約6.75より低い当初ｐＨとを有する収集血液／抗凝固剤混合物を結果的に与えるのに十分な速度で導入されるものである、請求項１０の方法。１２．該抗凝固剤が、約7.0ｍＭより大きいか等しいそして約7.0ｍＭ乃至約18 .0ｍＭの総クエン酸塩濃度の収集血液／抗凝固剤混合物を結果的に与えるのに十分な速度で導入されるものである、請求項１０の方法。１３．該抗凝固剤が、６：１乃至約14：１の全血：抗凝固剤調製物比率で導入されるものである、請求項１０の方法。１４．該抗凝固剤調製物が、該収集セットに備えられたチューブ接続を通して導入されるものである、請求項１０の方法。１５．該抗凝固剤調製物が、該収集セットに備えられた収集チューブ内にそれを流入させることによって導入されるものである、請求項１の方法。１６．該抗凝固剤調製物が、該収集セットに備えられた収集チューブ内にそれをポンプで流入させることによって導入されるものである、請求項１０の方法。１７．血小板リッチ血漿製品及び血小板濃縮物製品よりなる群より選ばれる血小板製品を提供するために、該得られた収集血液／抗凝固剤混合物を血液分離手順に付すステップを更に含む、請求項１０の方法。方法。１８．血小板濃縮物製品を提供するために、該得られた収集血液／抗凝固剤混合物を自動化された血液分離手順に付すステップを更に含む、請求項１０の方法。１９．血小板リッチ血漿製品及び血小板濃縮物製品より選ばれる血小板製品を提供するために、該得られた収集血液／抗凝固剤混合物を遠心処理に付すステップを更に含む、請求項１０の方法。２０．血小板貯蔵を改善するためのヒト血小板の調製の方法であって、抗凝固剤添加血液混合物を形成するために全血を一次血液凝固剤調製物中に収集することを含み、該抗凝固剤調製物がクエン酸及びクエン酸三ナトリウムを含有し且つ総クエン酸塩に対するクエン酸の比率が約30％より大であり、該抗凝固剤添加血液混合物が、約5.0ｍＭより大なるクエン酸濃度と、約2 0ｍＭより小なる総クエン酸塩濃度と、そして約6.75より低い当初ｐＨとを有するものである方法。