JPH09509948A - タモキシフェン誘導体を含むパッチ形態の経皮系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 全身投与用のタモキシフェン誘導体及び吸収促進添加剤を含むパッチ形態の経皮系。

Description

【発明の詳細な説明】 タモキシフェン誘導体を含むパッチ形態の経皮系 技術分野と背景技術 特定の腫瘍形態、特にホルモン依存性乳房腫瘍の治療に最も重要な医薬品は抗 エストロジェンタモキシフェン（１−(ｐ−3−ジメチルアミノエトキシフェニル )−トランス−1,2−ジフェニルブト−１−エン）である。タモキシフェンは種々 の商標、特にノバルデックス（Novaldex）（登録商標）で種々の経口製剤で商業 的に入手可能である。タモキシフェンは腫瘍の長期治療で１回の投与当たり10か ら40mgまでで経口投与される。１日投与量は20から40mgまでである。しかし乍ら 長期治療法の場合には、タモキシフェンは重篤な望ましくない副作用、例えば、 長期使用の制限因子となる卵巣の奇異刺激を示す。胃腸管から吸収後の肝臓通過 中に、活性代謝物４−ヒドロキシタモキシフェンがタモキシフェンから生成され そしてこれは、分子基準で、約100の係数だけタモキシフェンより活性である。 この値はＭＣＦ−7細胞系に関するカッチェネレンボーゲン（Katzenellenbogen ）等、Cancer Research、44（1984年）112〜119の発表（ＭＣＦ−７ヒト乳癌ア ッセイにおけるタモキシフェン及びヒドロキシタモキシフェン異性体の生物活性 、エストロジェンレセプター相互作用及びプラスミノーゲンアクチベーター誘発 活性）に基づいている。４−ヒドロキシタモキシフェンの異性体、３−ヒドロキ シタモキシフェン（Droloxifen）も同様に、タモキシフェン自体よりインビトロ でエストロジェンレセプターに対してはるかに強く、即ち20から60の係数だけ強 く結合する。４−ヒドロキシタモキシフェンの場合と同様に、エストロジェン性 活性構成要素はタモキシフェンより低く、一方抗エストロジェン活性は各々の場 合にタモキシフェンより高い。タモキシフェンとそのヒドロキシ誘導体の両者の エストロジェン構成要素は立体異性体Ｅ体と関係があり、一方 抗エストロジェン構成要素はＺ体に起因する。タモキシフェンのヒドロキシ誘導 体は肝臓で、例えばＤＥ−Ｃ−2 807 599によって記載されているように、経口 投与後に任意の速度で広範に代謝される。これらの物質は非常に急速に抱合され 、そしてそれによって不活性化される(Rochefort等(抗エストロジェン作用の細 胞及び分子メカニズム)、J．Steroid Biochem.、19(1983年)69〜74)。 ヒドロキシタモキシフェン誘導体の高いレセプター親和性のために、それらの 治療的使用は望ましいであろうが、経口経路を使用すると、肝臓での急速な不活 性化のためその使用は非常にひどく制限される。上記の理由により、ＥＰ−Ｂ− 0 169 214及びＥＰ−Ｂ−0 151 326は水性／アルコール性ゲル中の４−ヒドロキ シタモキシフェンの局所投与を記載している。このゲルは４−ヒドロキシタモキ シフェンの局所投与用に提供される。Cancer Research、46(1986年)1521〜1525 中でマウバイス−ジャルビス（Mauvais−Jarvis）等は12人の女性患者に対する アルコール溶液の局所投与を記載している。この研究では、乳房組織における放 射性４−ヒドロキシタモキシフェンの分布が試験された。これらの著者は、４− ヒドロキシタモキシフェンの経皮局所適用によって活性成分が先ず第１にエスト ロジェンレセプター含有乳房組織に高く保持されそして血漿コンパートメントへ の移動が非常に長期間遅延させられることを発見した。血漿中では適用された投 与量の約0.5％しか未変化でないことが見い出された。 しかし乍ら、例えば、４−ヒドロキシタモキシフェンをどんな場合でも局所的 に投与できない転移腫瘍の場合には全身投与方法を提供することが望ましい。上 記したＥＰ−Ｂ公報中で記載された医薬品の経皮形態、即ち水性／アルコール性 ゲルは不利である。このようなゲルはそれ自体を特定の皮膚領域に適用すること ができず、そして作用期間中に洗い落とされるか又は衣服によってこすり落とさ れるような外部の影響から保護することができない。従って、このようなゲルか らの活性成分の送達は非常に変わり易くそして信 頼性がない。 本発明の基礎になっている課題はタモキシフェン誘導体の全身投与方法を利用 可能にすることである。 発明の開示 本発明の基礎になっている課題は、タモキシフェン誘導体及び吸収促進添加剤 を含むパッチ（ｐａｔｃｈ）形態の経皮系によって解決される。それ故タモキシ フェン誘導体は、全身送達用の活性成分パッチ、所謂経皮系の形態で提供される 。例えば３−ヒドロキシタモキシフェン又は４−ヒドロキシタモキシフェンのよ うなタモキシフェン誘導体は非常に親油性であるので、これらは添加剤なしでは 皮膚の角質層の親油性バリヤーを通過することができない。それ故、タモキシフ ェン誘導体の適切な全身送達を提供するために、本発明に従って少なくとも１つ の吸収促進添加剤を添加する。 例えば本発明に従って、所望のタモキシフェン誘導体をアルコール溶液の形態 で提供することができ、そしてアルコールを水／アルコール混合物の形態で使用 することもできる。かくして上記の場合のタモキシフェン誘導体はアルコール又 は水／アルコール溶液の形態であり、そしてそこでアルコールは１から８個まで の炭素原子の鎖長を有する低沸点アルカノール、例えばエタノール又は芳香族ア ルコール、例えばベンジルアルコールであることができる。アルコール溶液に関 して、即ちアルコール溶液によって皮膚浸透を更に高めるために、ビタミンＥ又 はビタミンＥ誘導体を添加して提供することができる。皮膚浸透を更に高めるこ とは、できるだけ小さくそして実際の使用に適する経皮系を使用できるようにす べき場合に望ましい。驚いたことに本発明に従って、皮膚浸透は天然ビタミンＥ （Copherol（登録商標））の添加によって更に高め得ることが発見された。この 結果は、ビタミンＥの量に匹敵する量のオレイン酸、1,8−シネオール又はリン 脂質を添加すると反対に純粋なエタノールと比較して皮膚浸透が低下するので、 ますます驚くべき ことである。オレイン酸、1,8−シネオール及びリン脂質は、例えば性ホルモン の非常に有効な吸収促進剤であることが知られている。 本発明に従って、タモキシフェン誘導体は経皮系中に好ましくは飽和溶液の形 態で存在する。 本発明の更にもう１つの実施態様によれば、提供される経皮系はタモキシフェ ン誘導体の溶液用の貯蔵器を含むパッチ（貯蔵器タイプのパッチ）である。 本発明によるパッチは （ａ）溶液非浸透性裏張りホイル（ｆｏｉｌ）、 （ｂ）空洞を有する層様要素、 （ｃ）微小孔膜又は半透膜、 （ｄ）自己接着層（接着層）及び （ｅ）任意に、除去可能な裏張りフィルム を含むことができる。 上記の配列において、空洞を有する層様要素は上記裏張りホイルと上記膜で形 成することができる。 或いは、本発明によるパッチは： （ａ）溶液非浸透性裏張りホイル、 （ｂ）貯蔵器としての開放孔フォーム、閉鎖孔フォーム、薄織物様層又は繊維網 様層、 （ｃ）（ｂ）に記載の層が自己接着性でない場合、自己接着層（接着層）及び （ｄ）任意に、除去可能な裏張りフィルム を含むことができる。 明らかに、自己接着層は活性成分と適合できなくてはならない。 本発明に従って、裏張りホイルはポリエステル、ポリプロピレン又はポリエチ レンから形成することができ、そして裏張りホイルの厚さは４から６０ μｍまで、そして特に５から５０μｍまでの範囲であることができる。 本発明に従って、微小孔膜は活性成分溶液が皮膚に放出される速度を種々の程 度に調節することができる。孔の大きさは、果たされる放出調節なしで、活性成 分溶液が貯蔵器から流出するのを表面張力だけで防ぐように設計することができ る。しかし乍ら、そうではなくて、それは貯蔵器から溶液が拡散する速度に調節 効果を有するように小さい孔を供給されることができる。 本発明に従って、上記膜は不活性ポリマー、特にポリプロピレン、ポリビニル アセテート又はシリコンからなることができる。 上記の自己接着層によって、治療系全体を皮膚に貼り付けることができる。 発明を実施するための最良の形態 本発明を実施例によって以下で詳細に説明する。 実施例１ 96％エチルアルコール中の４−ヒドロキシタモキシフェン飽和溶液を、修正フ ランツ（Franz）セル中で無毛マウスの切開皮膚に添加する。2.5cm²を通過して 受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ＝5.5）中に浸透する活性成分量はＨＰＬＣで連続 的に測定する。48時間で浸透した量は概ね400μgである。 実施例２ ベンジルアルコール中の４−ヒドロキシタモキシフェンの飽和溶液を上記修正 フランツセル中で試験する。48時間で浸透した物質の量は同様に概ね400μgであ る。 実施例３ オレイン酸（10％）及びエタノール（90％）混合物中の４−ヒドロキシタ モキシフェン飽和溶液を実施例１の拡散装置中で試験する。48時間で浸透した物 質の量は概ね150μgである。 実施例４ リン脂質（Phospholipon 80; 25％）及びエタノール（75％）混合物中の４− ヒドロキシタモキシフェン飽和溶液を試験する。48時間で浸透した物質の量は概 ね40μgである。 実施例５ 天然ビタミンＥ（Copherol F 1300; 10％）及びエタノール（90％）中の４− ヒドロキシタモキシフェン飽和溶液を実施例１に従って種々の拡散セル中で試験 する。48時間で拡散した物質の量は概ね1200μgである。 実施例６ 28％のＥＶＡ（ＭＳＸ1154Ｐタイプ）と自己接着性接触接着層（Ｃotran No． 9871タイプ）（共に3ＭＭedica、Ｄ−Ｂorken）を含む微小孔膜によって皮膚側 でふさがれた、90％エタノール及び10％ビタミンＥ中の４−ヒドロキシタモキシ フェン飽和溶液を含有する貯蔵器タイプの経皮治療系は、実施例１のフランツ拡 散セル中で、無毛マウスの皮膚に対して、48時間で浸透したヒドロキシタモキシ フェンの量が概ね350μgであることを示している。この場合には、時間単位当た りで浸透した物質の量が皮膚単独の場合より概ね２の係数だけ少ないので、上記 微小孔膜は調節要素である。 実施例７ 無毛マウスで増殖させたＭＡＸＦＮＣＦ7／10タイプのエストロジェン依存性 ヒト乳房腫瘍で数種の試験を実施した。使用した活性成分はＺ−４−ヒドロキシ タモキシフェンであった。詳細は以下の表に示す。 試験１：Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェンを投与しない対照。 試験２及び３(比較):これらの試験では、オリーブ油中の活性成分を皮下投与し た。 試験４及び５(発明):これらの試験では、実施例６によるパッチ（貯蔵器タイプ のＴＴＳ）を使用し、そしてこのパッチは10％のビタミンＥ（Copherol F1300） を添加した96％のエタノール中の活性成分を含んでいた。試験４ではパッチを試 験動物の頚領域に経皮適用し、そして試験５ではパッチを腫瘍に局所的に適用し た。 試験６(比較):この試験では活性成分を経口投与した。 活性成分の経口投与は現在乳房癌腫の標準的な治療法である。しかし乍ら、試 験６と試験２から５との比較は、経口投与が他の全ての投与経路より劣っている ことを示している；比較を行ったとき、試験６に使用した投与量が試験３から５ に使用した投与量の100倍でありそして試験２に使用した投与量の10倍であった ことに注目すべきである。 試験３と４の比較によって更に、経皮投与（試験４）が皮下投与（試験３）と 等しいことが示される。両試験は活性成分の経口投与より概ね100倍強い活性（ 投与量／体重kgに基づいて）を示している。最後に、試験３と５の比較によって 、局所適用が皮下投与より概ね10倍強い活性を与えることが示される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月１５日 【補正内容】 請求の範囲 １．タモキシフエン誘導体（活性成分）が３−ヒドロキシタモキシフェン及び ／又は４−ヒドロキシタモキシフェンであるパッチ形態の経皮系であって、ここ で （ｉ）上記タモキシフェン誘導体は吸収促進添加剤としてのアルコール中で溶液 形態であり、 （ii）上記経皮系はビタミンＥ又はビタミンＥ誘導体を含有しており、 （iii）上記経皮系は上記タモキシフェン誘導体溶液用の貯蔵器を有するパッチ （貯蔵器タイプのパッチ）であり、そして （iv）上記経皮系は （ａ）溶液非浸透性裏張りホイル、 （ｂ）空洞を有する層様要素、 （ｃ）微小孔膜又は半透膜、 （ｄ）自己接着層（接着層）及び （ｅ）任意に、除去可能な裏張りフィルム を有していることを特徴とするパッチ形態の経皮系。 ２．上記の空洞を有する層様要素が上記裏張りホイルと上記膜で形成されるこ とを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経皮系。 ３．上記裏張りホイルがポリエステル、ポリプロピレン又はポリエチレンから 形成されることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の経皮系。 ４．上記裏張りホイルが４から６０μｍまで、そして特に５から５０μｍまで の範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の経皮系。 ５．上記膜が、不活性ポリマー、特にポリプロピレン、ポリビニルアセテート 又はシリコンからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経皮 系。 ６．上記アルコールが水／アルコール混合物の形態であることを特徴とする上 記請求の範囲のいずれか１項に記載の経皮系。 ７．上記吸収促進添加剤が低沸点アルカノール、特にＣ_1-8−アルカノール、 例えばエタノール、又は芳香族アルコール、例えばベンジルアルコールであるこ とを特徴とする上記請求の範囲のいずれか１項に記載の経皮系。 ８．上記タモキシフェン誘導体が飽和溶液の形態であることを特徴とする上記 請求の範囲のいずれか１項に記載の経皮系。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．タモキシフェン誘導体及び吸収促進添加剤を含むパッチ形態の経皮系。 ２．上記タモキシフェン誘導体が３−ヒドロキシタモキシフェン及び／又は４ −ヒドロキシタモキシフェンであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の 経皮系。 ３．上記タモキシフェン誘導体が吸収促進添加剤としてのアルコール中で溶液 形態であることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の経皮系。 ４．上記アルコールが水／アルコール混合物の形態である上記請求の範囲のい ずれか１項に記載の経皮系。 ５．上記吸収促進添加剤が低沸点アルカノール、特にＣ_1-8アルカノール、例 えばエタノール、又は芳香族アルコール、例えばベンジルアルコールであること を特徴とする上記請求の範囲のいずれか１項に記載の経皮系。 ６．上記タモキシフェン誘導体が飽和溶液の形態であることを特徴とする請求 の範囲第３項から第５項のいずれか１項に記載の経皮系。 ７．ビタミンＥ又はビタミンＥ誘導体を含有することを特徴とする上記請求の 範囲のいずれか１項に記載の経皮系。 ８．上記経皮系がタモキシフェン誘導体溶液用の貯蔵器を有するパッチ（貯蔵 器タイプのパッチ）であることを特徴とする上記請求の範囲のいずれか１項に記 載の経皮系。 ９．（ａ）溶液非浸透性裏張りホイル、 （ｂ）空洞を有する層様要素、 （ｃ）微小孔膜又は半透膜、 （ｄ）自己接着層（接着層）及び （ｅ）任意に、除去可能な裏張りフィルム を特徴とする請求の範囲第８項に記載の経皮系。 １０．上記の空洞を有する層様要素が上記裏張りホイルと上記膜で形成される ことを特徴とする請求の範囲第９項に記載の経皮系。 １１．（ａ）溶液非浸透性裏張りホイル、 （ｂ）貯蔵器としての開放孔フォーム、閉鎖孔フォーム、薄織物様層又は繊維網 様層、 （ｃ）（ｂ）に記載の層が自己接着性でない場合、自己接着層（接着層）及び （ｄ）任意に、除去可能な裏張りフィルム を特徴とする請求の範囲第８項に記載の経皮系。 １２．上記裏張りホイルがポリエステル、ポリプロピレン又はポリエチレンか ら形成されることを特徴とする請求の範囲第９項、第１０項又は第１１項に記載 の経皮系。 １３．上記裏張りホイルが４から６０μｍまで、そして特に５から５０μｍま での範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の経皮系。 １４．上記膜が不活性ポリマー、特にポリプロピレン、ポリビニルアセテート 又はシリコンからなることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の経皮系。