JPH09510183A - 複合避妊薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、競合的な黄体ホルモン拮抗体の個々の配量単位とそれにそれに対してシーケンシャルに設けられるゲスタゲン効果を有する化合物の個々の配量単位からなる組み合せ製品と、移植の阻止（受容阻止）を基礎とする避妊を形成する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 複合避妊薬 本発明は単独のプロゲステロン拮抗物質服用量単位とこれに逐次組入れられる ゲスタゲン作用を有する化合物の服用量単位から成る複合薬及び着床抑制（受胎 抑制）に基づく避妊薬製造を目的とするその利用に係わる。 例えばRU486(ミフェプリストン：11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）− フェニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−４，９（10）−エストラジ エン−３−オン)のようなプロゲステロン拮抗物質（AG's）が各種の動物やヒト 女性において排卵を抑制することは公知である〔１）Ullenbrock J.TH.J.（1991 ）：Hormone concentrations and ovulatory response in rats treated with a ntiprogestagens．Journal of Endocrinology，129，423-429；２）Dantorth R ．et al.（1989）：Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibiti on：III．Preliminary Observation on once weekly administration，Contrace ption，40／2，195-200；３）Kekkonen R．et al.（1990）：Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogestin RU486 and synt hetic progestin．Fetility and Sterility，58／4，747-750；４）Ledger WL． et al.（1992）：Inhitition of ovlation by low dose mifepristone（RU486） 。Human Reproduction，7／7，945-950；５）Nieman LK．et al.（1987）：The progesterone antagonist RU486：A new potential new contraceptive agent． The New England Journal of Medicine，316／4，187-1991〕。 AG'sによって受精卵の着床を阻止することもできる（着床抑制） ；〔６）Glassier A．et al.（1992）：Mifepristone（RU486）compared with h igh dose estrogen and progecterone for emergency postcoital contraceptio n：New England Journal of Medicine，8／15：1041；7）Puri CP．et al.（199 0）：Effects of a progesterone antagonist，lilopristone，on induction of menstruation，inhibition of nidation，and termination of pregnancy in b onnet monkeys，Biology of Reproduction，43，437-443；８）Ishwad PC et al .（1993）：Treatment with a progesterone antagonist ZK 98 299 delays end ometrial development without blocking ovulation in bonnet monkey．Contra ception，48，57-70；９）Batista MC．et al.（1992）：Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU486：A potential new contraceptive strategy．AM.J.Obstet.Gyneco1．167／1，60-6 5〕。 AG'sはその排卵−〔３），４），５）〕または着床抑制作用〔６），７），８ ），９）〕にかんがみ、避妊薬として使用できる。経口避妊薬を製造するため非 排卵抑制及び非流産誘発服用量をプロゲステロン拮抗物質を使用することが国際 特許出願WO-A 93／23020に記載されている。 また、婦人科用としての最初の臨床試験で子宮内膜症及び子宮平滑筋腫の治療 にもAG'sを利用できることが判明している〔10）Kettel LM，et al.（1991）：E ndocrine responses to long-term administration of the antiprogecterone R U486 in patients with pelvic endometriosis．Fertility and Sterility，56 ／3，402-407；11）Kettel LM，et al.（1993）：Long-term，low-dose RU486 i n the treatment of endometriosis．Meeting of the Society of Gynecologica l Investigation 1993，Abstract S-136；12）Murphy A A．et al.（1993）：Regression of uterine leimyomata in response to the a ntiprogestin RU486，J.Clin.Endocrinol.Metab.，76／2，513-517〕。 これらの研究から得られた所見は、全月経周期に亘るAG'sによる長期の処置で も月経期周期中の特定期についてのみ行われたAG'sによる処置でも月経周期中の 黄体期にプロゲステロン作用が停止し、その結果、月経のない（無月経）周期が ずれたり、長びいたり、月経量が減少したりする場合のあることが明らかになっ た〔８），９），10）〕。 しかし、月経は内膜に対する自然な保護を意味する。正常な月経周期において は卵胞期（増殖期）に卵胞ホルモンの作用で内膜が増殖する。これに続く黄体期 （分泌期）においてプロゲステロンによる内膜の増殖抑制が起こり分泌活性の内 膜に変化する。この分泌期の終りに内膜からの月経が始まり、この組織の一部が 剥離する。 ただし、プロゲステロン拮抗物質による処置中、黄体期には内膜に対するプロ ゲステロン作用が完全に阻止されるから、内膜に対するエストロゲンの増殖効果 が優勢である。分泌活性内膜への変化が停止し、その結果、出血がなくなり（無 月経誘発）〔10）〕、あるいは月経量が減少し〔８）〕、いわゆる“無制約なエ ストロゲン効果”ゆえに内膜が持続的に刺激されることになる〔13）Murphy AA ．et al.（1993）：Endometrial effect of a long-term，low-dose administra tion of RU486 in cycling women．Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993，Abstract S-138〕。 このことは内膜肥厚や内膜癌発生の危険を高くする可能性がある〔14）Galle PC and McRae MA（1992）：Amenorrhea and chronic anovulation．Finding and adressing the underlying cause．Postrad.Med．92／2，255-260；15）Johans son ED．et al.（1981）； Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer in female rep roductive organs．Acta Obstet Gynecol.Scand.Suppl．101，17-20〕。 本発明の目的は受胎抑制に基づくプロゲステロン拮抗物質の避妊への従来の応 用を、プロゲステロン拮抗物質による経続処置に伴なう好ましくない作用、例え ば慢性的な無月経、内膜肥厚などを全くまたはほとんど伴なわずに有効かつ確実 な処置と正しい周期コントロールが可能となるように改善することにある。 上記目的を、単一の薬包にプロゲステロン拮抗物質の服用単位と逐次投与のゲ スタゲンの服用単位を組合わせ、プロゲステロン拮抗物質を含む服用単位が非排 卵抑制かつ非流産誘発量を含有するように配合した本発明の製品によって達成す る。 プロゲステロン拮抗物質による処置の中断期間にゲスタゲンを逐次投与するこ とによって内膜を分泌活性内膜に変化させ、これに続いて抗ゲスタゲンを投与す ることによって月経を誘発することができる。 排卵抑制のため抗ゲスタゲンで逐次処置したのち、ゲスタゲンで処置する避妊 方法は公知である〔３）〕。排卵抑制投与量は患者に応じて著しく異なるが女性 では例えばRU486なら２−５mgである〔Ledger W．et al.，４）〕。 本発明の避妊作用複合剤ではプロゲステロン拮抗物質を排卵抑制量投与しては ならない。この場合、プロゲステロン拮抗物質は特に受精卵を子宮に着床させる 機能を有する内膜腺の発育を抑制する（従って内膜の受胎能力を抑制する）が、 排卵を妨げることはない。これによって排卵周期への影響は避けられる。正常な 周期においてプロゲステロン拮抗物質によって抑制されている受胎期に続いて、 正常な周期における黄体期にゲスタゲンを投与され、そのあとに再 び投与されるプロゲステロン拮抗物質によって誘発される出血に備える態勢とな る（図１参照）。 正常な周期中に２つの段階があり、その１つが増殖期（卵胞期）、もう１つが 分泌期（黄体期）である。正常な月経周期中の卵胞期にはエストロゲンによって 誘発されて内膜の分泌腺が発達し、黄体期にはゲスタゲン（プロゲステロン）が 腺の分泌活性を誘発する。本発明ではプロゲステロン拮抗体がすでに増殖期にお いて内膜分泌腺の発育を抑制すると共に黄体期において受精卵の着床に必要な腺 の活性化を抑制する。プロゲステロン拮抗物質による処置でエストロゲンを完全 に抑制することはできないから〔増殖期の場合と同じ（10）〕、受胎期（もし抑 制されなければこの受胎期においてのみ着床が起こる）に続いてゲスダゲンによ って内膜（正常周期に対応するように）変化させ、経続的なAG処置によって誘発 される正常な月経に備えた状態となる。 プロゲステロン拮抗物質で月経を誘発できることはすでに公知である〔５）〕 。これもプロゲステロンの存在において可能である〔16）Croxatto HB，Spitz I M．Salvatierra AM and Bardin CW(1985)。The demonstration of the antiprog estin effects of RU486 when administration to the human during hCG-induc ed pseudopregnancy．In Baulieu EE．and Segal SJ(eds.)．The Antiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control．Plenum Press，New York，pp.2 63-269〕。 ゲスタゲンを逐次投与することによって充分な周期コントロールが可能になる 。 本発明組成によるゲスタゲンの投与ユニットは、遅くとも３乃至28日（３つの 通常の未処理サイクルに対応）の投与が行われる(シェーマ３)）。 これら両方の境界（１８乃至３から２８日の期間に対する競争的プロゲステロ ン拮抗剤でのれば考えられる場合もあり、また例えば２マル28日の投与であって よい。 本発的による競合的プロゲステロン拮抗剤においては、それ自体、及び対応す るレセプタにおけるプロゲステロンの作用がブロックされる代謝産物も含む。代 表的な例としては以下、を挙げることができよう。 i1β−((４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル)−17β−ヒドロキシ−17α− プロピニル−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（RU-38486）、 11β−((４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル)−17β−ヒドロキシ−18−メ チル−17α−プロピニル−４，９（10）−エストラジン−３−オン、 11β−((４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル)−17αβ−ヒドロキシ−17ａ α−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（10），16−エストラチエン−３−オン、 11β−ｐ−メトキシフェニル−17β−ヒドロキシ−17α−エチニル−４，９（10 ）−エストラジエン−３−オン(Steroids 37(1981)，361-382)、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イ ニル）−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（EP-A O 190 759）、 EP-A-O 283,428からの19，11β−架橋ステロイド、 EP-A-O 404 283からの10β−Ｈ−ステロイド、 11β−〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３− ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−４，９（10）−ゴナジエン−３−オン（ オナプリストン；EP-A-O 129 499）、 11β，19−（４−アセチルフェニル）−11β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ キシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（ EP-A-O 190 759）、 11β，19−（４−（シアノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ キシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、 11β，19−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−17β−ヒドロキシ− 17ａ−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）エニル）−４−アンドロステン−３− オン(WO-A 93／23020)。 これらは限定的ではない。別の、明細書に記載される競合的なプロゲステロン 拮抗剤ならびにここには挙げられていないプロゲステロン拮抗剤も適当である。 本発明のためには、周辺に選択的に作用する競合的なプロゲステロン拮抗剤が 適当であり、これは仮説明の卵巣軸に関係する診断はまったく、あるいは殆んど 中心的な作用が観察されない（WO-A 93／23020参照）。 本発明の目的のためには、競合的なプロゲステロン拮抗薬は局部的、経皮的、 経口的あるいは腹腔内投与であってよい。 好ましい経口投与のためには錠剤、カプセル、ピル、懸濁液あるいは溶液の形 であってよい。 このプロゲステロン拮抗剤の処方はRU486と同様であることが知られている。 局部的な使用としてはバギナ、インプラント、バギナルリンジあるいは腹腔内 投与などであってよい。 投与ユニットは例えば0.1乃至50mg 11−β−〔（４−ジメチルアミノ）フェ ニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル −４，９（10）−ゴナード−３−オン（ オナプリストン＝ペリフェル選択的、解離、競合的なプロゲステロン拮抗剤）、 0.1−5.0mgの11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−17β−ビド ロキシ−17α−プロピニル−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（RU486 ＝非解離的、競合プロゲステロン拮抗剤）又は生物学的対応量の、別の競合的プ ロゲステロン拮抗剤、を含む。 本発明により使用すべき競合する黄体ホルモン拮抗体の適用が移植、ヴァギナ リングまたは経口システムにより行われる場合には、この適用システムを次のよ うに、すなわち、競合する黄体ホルモン拮抗体の毎日遊離する量が0.25から50mg 11Ｂ−【（４ジメチルアミノ）フェニル】−17αハイドロキシ−17Ｂ−（３− ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−４．９（10）−ゴナジエン−３−onまた は他の黄体ホルモン拮抗体の作用の等しい量の範囲になるように、しなければな らない。 本発明により適用すべき競合する黄体ホルモン拮抗体の量は、該当する黄体ホ ルモン拮抗体の排卵を阻止しない、かつ流産を引き起こさない量の範囲にある。 周辺選択的に競合する黄体ホルモン拮抗体を使用する場合には、一回の投与に つき0.1−50mgを配量することができる。というのは、周辺選択的な物質は排卵 を阻止することなく、ずっと多い配量を許可するからである。 一回の投与というのは、競合する黄体ホルモン拮抗体を使用する場合にそれぞ れ１日につき連続的に遊離する0.25−20mgないしは0.1から50mgの適用系が遊離 することを意味する。 好ましくは本発明による製品は、競合する黄体ホルモン拮抗体の個々の配量単 位の適用が４日毎から10日毎に行うことができ、かつ第１の適用サイクルにおい て排卵時点の前の任意の日に始めること ができるように構成されている。それによってすでに第１の適用サイクルにおい て避妊の安全が保証される（Bygdeman）。 その場合に個々の配量単位の投与間の時間的間隔は好ましくは一定にすべきで ある。 特に本発明による製品においては、競合する黄体ホルモン拮抗体のそれぞれの 配量単位の適用は、一週間に一度それぞれ同じ週日に、例えば月曜日に（「月曜 日のピル」）適用されるように行われる。 それぞれ同じ週日になる週単位の適用リズムによって、高い服用確実性が保証 される。 本発明による製品は、競合する黄体ホルモン拮抗体の個々の配量単位を毎日、 ２日毎、または３日毎に適用することもできる。 種々の競合する黄体ホルモン拮抗体の効果の等しい配量量は、テストにおいて うさぎにおけるアンチゲスターゲン効果が定められる（子宮内膜変形の廃止）。 ゲスタゲンとしては、本発明によれば、そのげスタゲン効果によって経口避妊 薬に使用するのに適した全ての化合物が考えられる。この種の化合物のリストは ルンネバウム他(B.Runnebaum et al)の「女性の避妊：アップデートと傾向」ス プリンガー出版、ベルリン1988年第64から90、109から121、122から128並びに12 9から140に記載されている。 本発明の枠内における好ましいゲスタゲンはゲストデン（Gestoden）、プロゲ ステロン（Progesteron）、レボノールベストレル（Levonorgestrel）、シプロ テロンアセタート（Cyproteronacetat）、クロマディノンアセタート（Chlomadi onacetat）、ドロスピレノン(Drospirenon)、（ディドロスピロレノン(Dihydros pirorenon)、ノレティステロン(Norethisteron)、ノレティステロンアセターｔ ー(Norethisteronacetat)、ノルゲステぃマート(Norgestimat)、デソゲストライ （Dosogestrei）あるいは３−カトデソゲストライ(Katodesogestrei）である。 ゲスタテンは本発明による製品において経口適用に適した配量形状で、すなわ ちタブレット、ドラゼー、カプセルまたはピルの形状で存在する。 その場合にゲスタゲンの形状付与は、それに関して一般的な補助物質を使用し て、ホルモン避妊用のゲスタゲンに整えるのと同様な方法で行われる。 ゲスタゲンの毎日の配量単位は、レヴォノールゲストライ0.6−6.0mg、シプロ テロンアセタート２−20mg、ゲストデン0.3−3.0mgまたはデソゲストライ0.2−2 .0mgの配量、または他のゲスタゲンの作用の等しい量の配量に含まれる。 種々のゲスタゲンの効果の等しい配量量を定めるために、公知の方法に従って 行われる：より詳しいことは、例えば２つの論文、ノイマン他(F.Nuemann et al )の「薬品研究(Drug Research)」の「配量の問題：性ホルモン(Probleme der Do sisfindung：Sexualhormone)」、ノイマン他（F.Nuemann et al）27，2a，296-3 18（1977）並びにクール（H.Kuhl）の「女性(Gynaekologe) 25」における「ホル モン避妊における現在の開発（Aktuelle Entwicklungen in derhormonalen Kont razeption）」231-240(1992)。 例 28日周期毎に１回の多数日エスタゲン： １） ／−−−第１サイクル−−第２サイクル−−第３サイクル−−等 日： １−−AG−−１／22−−Ｐ−−29−−AG−−21／22−−Ｐ−−28 ／１−−AG−−21／22−−Ｐ−−28 −−→出血 −−→出血 ２）日： １−−AG−−23／24−−Ｐ−−28／１−−AG−−23／24−−Ｐ− −28／１−−AG−−23／24−−Ｐ−−28 −−→出血 −−→出血 ３周期（１周期＝２８日）後に１回の多数日用のゲスタゲン １−−第１サイクル−−第２サイクル−−第３サイクル−− １−−AG−−28／１−−AG−−28／１−−AG−−28／１−−Ｐ− −10／11−−AG−−28等 −−→出血 なお、AGは「競合する黄体ホルモン拮抗体」を示し、Ｐは「ゲスタゲン」を示 す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）シーケンシャルに経口投与するために競合する黄体ホルモン拮抗体の個々 の配量単位とゲスタゲンの個々の配量単位の組み合せを含む製品であって、その 中において競合する黄体ホルモン拮抗体を含む個々の配量単位がこれらを排卵を 阻止しないかつ流産を引き起こさない量で含む製品 ２）その中に競合する黄体ホルモン拮抗体を含む個々の配量単位が毎日一回か ら週に一回適用するために設けられている、請求の範囲第１項に記載の製品。 ３）その中に競合する黄体ホルモン拮抗体の配量単位が毎日１回適用するよう に設けられている請求の範囲第２項に記載の製品。 ４）その中に競合する黄体ホルモン拮抗体が週１回適用するように設けられて いる請求の範囲第２項に記載の製品。 ５）その中にゲスタゲンの配量単位が連続する日々に毎日適用するように設け られている請求の範囲第１項に記載の製品。 ６）その中にゲスタゲンの２から12配量単位が含まれている請求の範囲第６項 に記載の製品。 ７）その中にゲスタゲンの配量単位が、競合する黄体ホルモン拮抗体の最初に 設けられた配量単位の後18日またはそれより遅い日からシーケンシャルに含まれ ている請求の範囲第６項に記載の製品。 ８）その中に21日または22からのゲスタゲンの配量単位が含まれている請求の 範囲第７項に記載の製品。 ９）その中において、競合する黄体ホルモン拮抗体を含む配量単位が次のグル ープからなる少なくとも１つの化合物を含む： 11β−((４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル)−17β−ヒドロキシ−17α− プロピニル−４，９（10）−エストラジエン−３− オン（RU-38486）、 11β−((４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル)−17β−ヒドロキシ−18−メ チル−17α−プロピニル−４，９（10）−エストラジン−３−オン、 11β−((４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル)−17αβ−ヒドロキシ−17ａ α−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（10），16−エストラチエン−３−オン、 11β−ｐ−メトキシフェニル−17β−ヒドロキシ−17α−エチニル−４，９（10 ）−エストラジエン−３−オン（Steroids 37 (1981)，361-382）、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イ ニル）−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（EP-A O 190 759）、 EP-A-O 283,428からの19，11β−架橋ステロイド、 EP-A-O 404 283からの10β−Ｈ−ステロイド、 11β−〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３− ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−４，９（10）−ゴナジエン−３−オン（ オナプリストン；EP-A-O 129 499）、 11β，19−（４−アセチルフェニル）−11β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ キシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（ EP-A-O 190 759）、 11β，19−（４−（シアノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ キシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、 11β，19−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−17β−ヒドロキシ− 17ａ−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）エニル）−４−アンドロステン−３− オン（WO-A 93／23020） 請求の範囲第１項から第８項までのいずれか１項に記載の製品。 10）その中において、競合する黄体ホルモン拮抗体を含む各個々の配量単位内 に、これらが0.1から50mg 11β【（４−ジメチルアミンｃ）フェニル】−17α ヒドロキシ−17部＾他ひく（３−ヒドロキシプロピル）−13αメチル−４．９（ 10）−ゴナジエン−３−on（オナプリストン（Onapriston）＝周辺選択的、解離 された競合する黄体ホルモン拮抗体）、0.1− 10）その中において、競合する黄体ホルモン拮抗体を含む各個々の配量単位内 に、これらが0.1から50mg 11β【（４−ジメチルアミンｃ）フェニル】−17α ヒドロキシ−17部＾他ひく（３−ヒドロキシプロピル）−13αメチル−４．９（ 10）−ゴナジエン−３−on（オナプリストン（Onapriston）＝周辺選択的、解離 された競合する黄体ホルモン拮抗体）、0.1−5.0mg 11β((４−Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ)−フェニル)−17β−ヒドロキシ−17αプロピニ１−４．９（10）−エ ストラジエン−３−on(RU486＝非解離しない競合する黄体ホルモン拮抗体)また は他の競合する黄体ホルモン拮抗体の生物学的に等しい量が含まれている請求の 範囲第１項から第９項までのいずれか１項に記載の製品。 11）その中においてゲスタゲンを含む配量単位が、 ゲストデン、プロゲステロン、レヴォノールゲストレル、シプロテロンアセタ ート、クロルマヂノンアセタート、ノルゲスチマート、（ヒドロスピロレノン） 、ノレヒステロン、ノレヒステロンアセタート、ノルゲスチマート、デソゲスト レル、３−ケトデソゲストレルまたは他の合成または天然のゲスタゲンを含むグ ループからなる少なくとも１つの化合物を有する請求の範囲第１項から第10項ま でのいずれか１項に記載の製品。 12）その中において、ゲスタゲンを含む各個々の配量単位におい て、それらが0.6−6.0mgのレボノールゲストレル、２−20gmのシプロテロンアセ タート、0.3−30mgのゲストデンまたは0.2−2.0mgのデソゲストレルまたは他の ゲスタゲンの効果の等しい量が含まれる請求の範囲第１項から第11項までのいず れか１項に記載の製品。