JPH09510216A - ５−ｈｔ▲下２ｂ▼受容体に関連する病態を治療するための方法 - Google Patents

５−ｈｔ▲下２ｂ▼受容体に関連する病態を治療するための方法

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JPH09510216A
JPH09510216A JP7523692A JP52369295A JPH09510216A JP H09510216 A JPH09510216 A JP H09510216A JP 7523692 A JP7523692 A JP 7523692A JP 52369295 A JP52369295 A JP 52369295A JP H09510216 A JPH09510216 A JP H09510216A
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オーディア，ジェイムズ・エドムンド
コーエン、マーレーン・ロイス
ジッダ，ジャスワント・シン
ネルソン，デイビッド・ロイド・ガーバー
ベイカー，スティーブン・リチャード
エスケーラ−カレラ，ヘスス
ラマス−ペテイラ，カルロス
ペドレガル−テルセロ，コンセプシオン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、既知化合物および新規化合物の両方を用い、哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体を結合するための方法を提供する。さらに、本発明は、５−ＨＴ2B関連病態を治療または予防する方法を提供する。最後に、本発明は、製造物品を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ2B受容体に関連する病態を治療するための方法 発明の分野 本発明は、５−ＨＴ2B受容体に関連する病態を治療するための方法に関する。 さらに、本出願は、以下の式（XI）および（XII）の新規化合物を開示する。 発明の背景 本発明は、５−ＨＴ2B受容体の変調(modulation)と関係する病態を患っている 、または患いやすい哺乳動物を治療するための方法に関する。 セロトニン受容体をブロックすることにより、高血圧、うつ病、不安等といっ たような疾患状態の軽減を含め、多くの有益な薬理的作用が結果として生ずるこ とが示されている；米国特許番号第５,１４１,９４４号を参照。Ｎelsonら、Ｐs ychopharmacology and Ｂiochemistry of Ｎeurotransmitter Ｒeceptors 、Ｈ． Ｉ.Ｙamamuraら編、Ｅlsevier／Ｎorth Ｈolland Ｉnc.、３２５頁により、多数 のセロトニン認識部位が存在することが確認されている。一般的な種類のセロト ニン受容体は、５−ＨＴ受容体と呼ばれる。特異的な５−ＨＴ受容体部位には、 ５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B、５−ＨＴ2c、 ５−ＨＴ3、および５−ＨＴ4部位が含まれる。これらの受容体は各々、幾つかの 生理的作用を媒介する。Ｌeonard,Ｂ.Ｅ.、Ｉnternational Ｃlinical Ｐsychop harmacology 、７：１３〜２１（１９９２）を参照。 本発明は、５−ＨＴ2B受容体で活性である化合物を使用して、５−ＨＴ2B関連 病態を治療または予防するための方法を提供する。さらに、本発明は、５−ＨＴ2B 受容体を選択的にブロックするための方法を提供する。加えて、本発明は、ヒ ト５−ＨＴ2B受容体をブロックするための方法を提供する。５−ＨＴ2B受容体に 活性な化合物は、５−ＨＴ2B受容体を特徴付けるための有用な手段を提供する。 本発明は、５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストである化合物群を提供する。出願 人により、そのような化合物がセロトニンにより誘発される結腸の収縮の強力な 競合阻害剤であることが見い出されている。従って、本発明は、胃腸の運動性を 正常化するよう作用することができ、また機能的腸障害の治療に有用であり得る 化合物を提供する。 さらに、５−ＨＴ2B受容体がラットの肺、胃底、子宮、膀胱、および結腸に局 在することが見い出されている。ヒトにおいて５−ＨＴ2B受容体が局在する重要 な領域には、これらに制限されるものではないが、脳および血管が含まれる。従 って、５−ＨＴ2B受容体を変調する化合物を用いて治療することができる病態に は、例えば、精神病、うつ病、不安障害、子宮内膜症、線維症、および他の異常 子宮収縮性といったような子宮疾患、パニック発作、片頭痛、摂食障害、季節性 情動障害、消費性障害、血栓症、高血圧、アンギナ、血管痙攣、および他の血管 閉塞性疾患といったような心臓血管病態、失禁、膀胱機能不全、ぜん息を含む呼 吸／気道障害等が含まれる。 発明の要約 本発明は、機能不全性または異常５−ＨＴ2B受容体刺激と関係する病態を患っ ている、または患いやすい哺乳動物を治療するための方法であって、 式（Ｉ）： ［式中、 Ｑは水素または(ＣＨＲ2)Ｒ4であり； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シク ロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、二環式基または置換二環式基で あり； Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ8はＲ6基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5 −Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7 −Ｃ20アリールアルキルよりなる群から独立して選択されるか；または Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択される］ の化合物； 式（II）： ［式中、 Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、ハロ(Ｃ2−Ｃ6) アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2 Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、ＯＲ5、置換Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3) アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5− Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、およびＣ7−Ｃ20アリールアルキル よりなる群から選択され； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9およびＲ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8 シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルよりなる 群から独立して選択され； Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ5'、フルオロ、ブロモ、ヨード、およびクロロ よりなる群から選択され； Ｒ12'は水素およびＣ1−Ｃ4アルキルよりなる群から選択される］ の化合物； 式（III）： ［式中、 Ｒ12はＣ1−Ｃ4アルキルまたはアリルであり； Ｒ13は−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ15)−であり； Ｒ15は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ14はＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアル キル、およびヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルで ある］ の化合物； 式（IV）： ［式中、 Ｒ15'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ16はアリルまたは直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ17は水素または直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ18は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ4アルキルオキシ であり； ｍ'は０、１、２、または３である］ の化合物； 式（Ｖ）： ［式中、 Ｒ19はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ20はアリルまたは直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ21は水素または直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ22はピリジニルまたはイミダゾリルであり； alkは直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ5アルカンから誘導される二価の有機基 である］ の化合物： 式（VI）： ［式中、 Ｒ23はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリルであり； Ｒ24はＣ1−Ｃ3ヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ3ジヒドロキシアルキルであ り； Ｒ25は水素またはＣＨ3である］ の化合物； 式（VII）： の化合物； 式（VIII）： ［式中、Ｒ25'は水素またはメトキシである］ の化合物； 式（IX）： ［式中、 Ｙbはそれが連結される炭素原子と組み合わさって、 よりなる群から選択される置換または非置換芳香族複素環式５員環を定義し； Ｒ26は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリル、または であり： Ｒ27は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリル、 または(ＣＨ2)n'−Ｘ"であり； ｎ'は１〜５であり； Ｘ"は場合により置換されていることあるフェニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ま たはＣ1−Ｃ3アルキルチオであり； Ｒ28およびＲ29は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、ハロ、ＣＮ、フェニルであるか；または一 緒になって、−(ＣＨ2)p"−であり； ｐ"は３〜６であり； Ｙaは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m"−であり； ｍ"は０、１、または２である］ の化合物；および 式（Ｘ）： の化合物よりなる群から選択される、アゴニスト、部分的アゴニストまたはアン タゴニストとして５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物、または薬学上許容さ れ得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することからなる方法を提供 する。 本発明は、機能不全性または異常５−ＨＴ2B受容体刺激と関係する病態を患っ ている、または患いやすい哺乳動物を治療するための方法であって、 式（XI）： ［式中、 Ｑ'は水素、Ｒ34、および(ＣＨＲ2)Ｒ4よりなる群から選択され； Ｒ34はスピロ−二環式基、置換スピロ−二環式基、二環式基または置換二環式 基よりなる群から選択され； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シク ロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、二環式基または置換二環式基で あり； Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ8はＲ6基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5 −Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7 −Ｃ20アリールアルキルよりなる群から独立して選択されるか；または Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物よりなる群から選択される、アゴニスト、部分的アゴニストまたはアン タゴニストとして５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物、または薬学上許容さ れ得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することからなる方法を提供 する。 本発明は、機能不全性または異常５−ＨＴ2B受容体刺激と関係する病態を患っ ている、または患いやすい哺乳動物を治療するための方法であって、 式（XII）： ［式中、 Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、ハロ(Ｃ2−Ｃ6) アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2 Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、ＯＲ5、置換Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3) アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5− Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、およびＣ7−Ｃ20アリールアルキル よりなる群から選択され； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8 シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルよりなる 群から独立して選択され； Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ5'、フルオロ、ブロモ、ヨード、およびクロロ よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物よりなる群から選択される、アゴニスト、部分的アゴニストまたはアン タゴニストとして５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物、または薬学上許容さ れ得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することからなる方法を提供 する。 第二に、本発明は、哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体をブロックするための 方法であって、上記の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、 （VII）、（VIII）、（IX）、および（Ｘ）よりなる群から選択される化合物、 または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2B受容体占有 (occupying)用量を投与することからなる方法を提供する。 本発明は、哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体をブロックするための方法であ って、上記の式（XI）および（XII）よりなる群から選択される化合物、または 薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2B受容体占有用量を 投与することからなる方法を提供する。 第三に、本発明は、哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体と選択的に相互作用す るための方法であって、上記の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、 （VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、および（Ｘ）よりなる群から選択される ５−ＨＴ2Bに選択的な化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶 媒和物を哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。 本発明は、哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体と選択的に相互作用するための 方法であって、式（XI）および（XII）よりなる群から選択される５−ＨＴ2Bに 選択的な化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物を哺乳 動物に投与することからなる方法を提供する。 本発明は、式（XI）： ［式中、 Ｑ'は水素、Ｒ34、および(ＣＨＲ2)Ｒ4よりなる群から選択され； Ｒ34はスピロ−二環式基、置換スピロ−二環式基、二環式基または置換二環式 基よりなる群から選択され； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シク ロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、二環式基または置換二環式基で あり； Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ8はＲ6基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5 −Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7 −Ｃ20アリールアルキルよりなる群から独立して選択されるか；または Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物を提供する。 本発明は、式（XII）： ［式中、 Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、ハロ(Ｃ2−Ｃ6) アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2 Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、ＯＲ5、置換Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3) アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5− Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、およびＣ7−Ｃ20アリールアルキル よりなる群から選択され； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8 シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルよりなる 群から独立して選択され； Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ5'、フルオロ、ブロモ、ヨード、およびクロロ よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物を提供する。 最後に、本発明は、ヒトにおいてヒト５−ＨＴ2B受容体と相互作用するための 方法であって、上記の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、 （VII）、（VIII）、（IX）、および（Ｘ）よりなる群から選択される化合物、 または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2Bブロック用 量をヒトに投与することからなる方法を提供する。 本発明は、ヒトにおいてヒト５−ＨＴ2B受容体と相互作用するための方法であ って、式（XI）および（XII）よりなる群から選択される化合物、または薬学上 許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2Bブロック用量を投与する ことからなる方法を提供する。 本発明のさらなる一態様は、包装用材料および該包装用材料内に含まれる１つ またはそれ以上の薬剤を含んでなる製造物品であり、ここで、該薬剤は、５−Ｈ Ｔ2B受容体占有(occupation)を必要とする病態の治療に有効であって、上記の式 （Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX ）、および（Ｘ）の化合物よりなる群から選択され、または薬学上許容され得る それらの塩もしくは溶媒和物であり；また該包装用材料は、該薬剤が５−ＨＴ2B 受容体変調を必要とする病態の治療に使用することができることを示す標識を含 んでなる。 本発明の別の態様は、包装用材料および該包装用材料内に含まれる１つまたは それ以上の薬剤を含んでなる製造物品であり、ここで、該薬剤は、５−ＨＴ2B受 容体占有を必要とする病態の治療に有効であって、上記の式（XI）および（XII ）の化合物よりなる群から選択され、または薬学上許容され得るそれらの塩もし くは溶媒和物であり；また該包装用材料は、該薬剤が５−ＨＴ2B受容体変調を必 要とする病態の治療に使用することができることを示す標識を含んでなる。 発明の詳細な説明 本明細書中で使用する「治療する」という用語には、指定された肉体的および ／または精神的病態の予防、または病態が一度確立された場合には、発症した肉 体的および／または精神的病態の回復もしくは除去が含まれる。 本明細書中で使用する「Ｃ1−Ｃnアルキル」（ここで、ｎ＝２〜１０）という 用語は、１個から指定された数までの炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状の アルキル基を示す。典型的なＣ1−Ｃ6アルキル基には、メチル、エチル、n-プロ ピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ ンチル、ヘキシル等が含まれる。 本明細書中で使用する「Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成 する」という用語は、Ｒ30およびＲ31がＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケ ニルよりなる群から独立して選択されるのが最も好ましいことを意味する。この ようにして形成された炭素環は、飽和であっても、または不飽和であってもよい 。本明細書中で使用する、そのような環は、以下のように図示することができる ： ［式中、ｎ30は、このようにして形成された環における炭素原子の総数を示す］ 。そのような炭素環は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6 )アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ＣＯ2Ｒ5、(Ｃ1 −Ｃ6アルキル)mアミノ、−ＳＲ5、およびＯＲ5よりなる群から独立して選択さ れる１−４つの置換基で置換されていてよい。好ましい一態様は、Ｒ30およびＲ31 が連結して、Ｃ3−Ｃ6員の飽和炭素環を形成する場合である。別の好ましい態 様は、Ｒ30およびＲ31が連結して、Ｃ3−Ｃ5員の飽和炭素環を形成することであ る。 Ｒ30およびＲ31が連結せず、炭素環を形成しない場合、好ましい態様は、Ｒ30 およびＲ31がＣ1−Ｃ3アルキルよりなる群から独立して選択されることである。 本明細書中で使用する「Ｃ2−Ｃnアルケニル」（ここで、ｎ＝３〜１０）とい う用語は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有するオレ フィン系不飽和の分枝鎖状または直鎖状の基を示す。その基は、分枝鎖または直 鎖であり得る。そのような基の例には、１−プロペニル、２−プロペニル(−Ｃ Ｈ2−ＣＨ＝ＣＨ2)、１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ2)、１−ブ テニル(−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3)、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれる。 「ハロゲン化物」、「ハロゲン」、および「ハロ」という用語には、フッ素、 塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。好ましいハロゲンは塩素である。 「ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル」および「ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル」という用語 は、１個またはそれ以上の利用できる炭素原子で結合した１個またはそれ以上の 独立して選択されるハロ原子を有するアルキルまたはアルケニル置換基を示す。 これらの用語には、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロエチル、トリフ ルオロメチル、トリフルオロエチレニル、３−ブロモプロピル、３−ブロモ−１ −プロペニル、２−ブロモプロピル、２−ブロモ−１−プロペニル、３−クロロ ブチル、３−クロロ−２−ブテニル、２,３−ジクロロブチル、クロロエチレニ ル、５−フルオロ−３−ペンテニル、３−クロロ−２−ブロモ−５−ヘキセニル 、３−クロロ−２−ブロモ−ブチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、１, ４−ジクロロブチル、３−ブロモペンチル、１,３−ジクロロブチル、１,１−ジ クロロプロピル等が含まれる。さらに好ましいハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基は、ト リクロロメチル、トリクロロエチル、およびトリフルオロメチルである。最も好 ましいハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルはトリフルオロメチルである。 「Ｃ1−Ｃ10アルカノイル」という用語は、式 Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ9)アルキルの基 を示す。典型的なＣ1−Ｃ10アルカノイル基には、アセチル、プロパノイル、ブ タノイル等が含まれる。 「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ」（ここで、ｍ＝１〜２）という用語は、モノ またはジアルキルアミノ基のいずれかを示し、ここで、その基のアルキル部分は 、直鎖状であっても、または分枝鎖状であってもよい。そのような基の例は、メ チルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、２−プロピルア ミノ、１−プロピルアミノ、ジ(n−プロピル)アミノ、ジ(iso−プロピル)アミノ 、 メチル−n−プロピルアミノ、t−ブチルアミノ等である。 「Ｃ3−Ｃnシクロアルキル」（ここで、ｎ＝４〜８）という用語は、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、お よびシクロオクチルを示す。 「置換(Ｃ5−Ｃn)シクロアルキル」という用語は、上記のようなシクロアルキ ル基を示し、ここで、そのシクロアルキル基は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2 、ハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アル ケニル、ＣＯ2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、−ＳＲ5、およびＯＲ5よりな る群から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてよい。 「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル」という用語は、末端炭素が Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基で置換されている直鎖状のアルキル基を示す。典型的 なシクロアルキルアルキル基には、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチ ル、３−シクロペンチルプロピル等が含まれる。 「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル」という用語は、５〜８個の炭素原子を有するオ レフィン系不飽和環、例えば、フェニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘキセ ニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクヘキサジ エニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタトリエニル等を示す。 「置換(Ｃ5−Ｃ8)シクロアルケニル」という用語は、上記のようなシクロアル ケニル基を示し、ここで、そのシクロアルケニル基は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル 、ＮＯ2、ハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、Ｃ2−Ｃ6 アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキル、 ＣＯ2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、−ＳＲ5、およびＯＲ5よりなる群から 独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてよい。 「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3アルキル)」という用語は、末端炭素 がＣ5−Ｃ8シクロアルケニル基で置換されている直鎖状のＣ1−Ｃ3アルキル基を 示す。 「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを示す。そのアリール基 は、置換されていなくてもよく、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアル キル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアル キル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、フェニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5− Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、ＣＯ Ｒ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＯＲ5、およびＣ7−Ｃ16アリールアルキルよりな る群から独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し得る。その置換基は 、アリール環上の、いずれの利用できる位置にあってもよい。 「Ｃ7−Ｃ20アリールアルキル」という用語は、アリール−(Ｃ1−Ｃ10)アルキ ル置換基を示し、ここで、そのアルキル基は、ベンジル、フェネチル、３−フェ ニルプロピル、またはフェニル−t−ブチルといったような直鎖状であるか、ま たは分枝鎖状である。 「二環式基」という用語は、不飽和もしくは飽和の安定な７〜１２員の橋かけ 二環式炭素環または縮合二環式炭素環のいずれかを示す。二環式環は、安定な構 造を与える、いずれかの炭素原子で結合することができる。その用語には、これ に制限されるものではないが、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニ ル等が含まれる。 「不飽和二環式基」という用語は、７〜１２個の炭素原子からなる安定な二環 式環を示す。不飽和二環式環は、安定な構造を与える、いずれかの炭素原子で結 合することができる。不飽和二環式環は、以下の「置換二環式基」に関して定義 するような１〜４つの置換基で置換されていてよい。 「置換二環式基」という一般用語は、二環式環系上の、いずれかの所望の位置 で結合した置換基を４つまで有する二環式環系を示す。その二環式置換基は、水 素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6 )アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、Ｃ7−Ｃ20 アリールアルキル、ＣＯ2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、−ＳＲ5、および ＯＲ5（ここで、Ｒ5は先に定義されている）よりなる群から独立して選択するこ とができる。置換二環式置換基が二環式環系における、いずれかの利用できる炭 素原子によってＣＨＲ2基に結合し得ることを意図する。その用語には、これに 制限されるものではないが、２−メチルジシクロヘキシル、３−ヒドロキシジシ クロヘキシル、ベンゾシクロヘキシル、ベンゾシクロヘキセニル、２−メトキシ ベンゾシクロヘキシル、６−クロロベンゾシクロヘキセニル、８−エテニルベン ゾシクロヘキシル等といったような化合物が含まれる。 「スピロ−二環式基」および「置換スピロ−二環式基」という用語は、親環の 炭素に置換基Ｑ'で直接結合した(先に定義したような)二環式基または置換二環 式基を示す。図示すると、スピロ−二環式基は、以下に示すように結合する。 「ナフチル」という用語は、有機化学で一般に使用されるナフタレン環系置換 基を示す。ナフチル置換基は、ナフチル環系における、いずれかの利用できる炭 素原子によってＣＨＲ2基に結合することができる。「置換ナフチル」という用 語は、ナフチル環系上の、いずれかの所望の位置で結合した置換基を４つまで有 するナフチル環系を示す。そのナフチル置換基は、上記の「置換二環式」基から 独立して選択することができる。 本明細書中で使用する「フェニル」という用語は、非置換ベンゼン環系を示す 。「置換フェニル」という用語は、先に定義した二環式置換基（Ｒ5は先に定義 されている）よりなる群から独立して選択される１〜３つの置換基を有するベン ゼン環系を示す。 「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま たは分枝鎖状のアルコキシ鎖を示す。Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基には、メトキシ、エ トキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ等が含まれる。 式（IV）の化合物において、ｍ'が０である場合、アミド窒素原子に結合する 環はシクロペンチルであり；ｍが１である場合、その環はシクロヘキシルであり ；ｍ'が２である場合、その環はシクロヘプチルであり；またｍ'が３である場合 、その環はシクロオクチルである。そのシクロアルキル環が置換されているなら ば、置換基は環上の利用できる位置に存在し得る。 「ピリジニル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジニルを示す。「 イミダゾリル」という用語は、１−、２−、または４−イミダゾリルを示す。 「alk」という用語は、直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ5アルカンから誘導さ れる二価の有機基を示す。そのような基には、これらに制限されるものではない が、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−、−ＣＨ2 ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3) ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−等が 含まれる。 「場合により置換されていることあるフェニル」という用語は、Ｃ1−Ｃ3アル キル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、ハロ、ＮＯ2、およびＣＮ よりなる群から選択される１つまたは２つの置換基を含み得るフェニル環を示す 。 「５−ＨＴ2B受容体との選択的相互作用」という用語は、５−ＨＴ2Aまたは５ −ＨＴ2C受容体より大きい程度で５−ＨＴ2B受容体と相互作用する方法を示す。 「プロトン酸」という用語は、酸性水素を有する酸を示す。好ましいプロトン 酸には、水性媒体中の塩酸、ギ酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。 最も好ましいプロトン酸は、塩酸、硫酸、およびギ酸である。 「有機溶媒」という用語には、ハロゲン化炭化水素、エーテル、トルエン、キ シレン、ベンゼン、およびテトラヒドロフランといったような、炭素を含む溶媒 が含まれる。 「かき混ぜる」という用語には、撹拌、遠心分離、混合、および他の同様の方 法といったような技術が含まれる。 「非プロトン性溶媒」という用語は、酸性水素を含まない、中程度の誘電率の 極性溶媒を示す。一般的な非プロトン性溶媒の例は、ジメチルスルホキシド(Ｄ ＭＳＯ)、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラヒドロフラン、ジエチル エーテル、メチル−t−ブチルエーテル、または１,２−ジメトキシエタンである 。 「プロトン性溶媒」という用語は、酸素に結合した水素を含む溶媒を示すこと から、幾分酸性である。一般的なプロトン性溶媒には、水、メタノール、エタノ ール、２−プロパノール、および１−ブタノールといったような溶媒が含まれる 。 「不活性雰囲気」という用語は、混合物が窒素またはアルゴンといったような 不活性ガスの層で覆われている反応条件を示す。 本明細書中で使用する略語は、特にことわらない限り、それらの許容される意 味を有する。例えば、「Ｍe」および「Ｅt」は各々、メチル、エチルを示し、ま た「t−Ｂu」は第三級ブチルを示す。「ＲＴ」という略語は、特に指示しない限 り、室温または周囲条件を示す。 「リガンド」という用語は、指示された受容体が結合する化合物を示す。選択 的リガンドとして有用な化合物は、特異的受容体部位を選択的に占有するのに使 用することができ、または特異的受容体部位での選択的アゴニストとして作用す ることができる。 「実質的に純粋な」という用語は、他の可能な立体配置に比べて、少なくとも 約９０モル％、さらに好ましくは少なくとも約９５モル％、また最も好ましくは 少なくとも約９８モル％の所望の鏡像異性体または立体異性体が存在することを 意味しようと意図する。 ５−ＨＴ2B受容体を変調する際の使用が期待される化合物には、これらに制限 されるものではないが、７−ブロモ−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−イソプロピル−８−メトキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、５−クロロ−８ −エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール 、６−クロロ−７−メチル−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド[３,４b]−インドール、５−ジメチルアミノ−８−ヒドロキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−ニトロ−８− ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、７ −シクロヘキシル−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ ド[３,４b]−インドール、６−[３−メチル−シクロヘキシル]−８−メチル−１ ,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−ベンジル−８−フ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、５ −シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ リド[３,４b]−インドール、６−カルボキシ−８−ブロモ−１,２,３,４−テト ラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−エトキシ−８−イソプロピ ル−３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インド ール、６,８−ジクロロ−４−ナフチルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６,８−ジメチル−３,４−ジメチル-１,２, ３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、７,８−ジフルオロ −２(Ｎ)−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−イン ドール、６,８−ジブチル−２(Ｎ)−シクロプロピルメチル−１,２,３,４−テト ラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６,８−ジブロモ−２(Ｎ)−シ クロヘキセニルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]− インドール、８−クロロ−２(Ｎ)−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、８−フルオロ−４−メチル−２(Ｎ)−シクロ ヘキシル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、 ６−メチルアミン−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３ ,４b]−インドール、６−クロロメチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、７−メトキシ−１−ナフチルピペラジ ン、１−ナフチルピペラジン、７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミ ン、７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−メトキシ−１Ｈ −インドール−３−エタンアミン、７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタン アミン、５−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、１− Ｈ−ベンズ(Ｇ)インドール−３−エタンアミン、６−メチル−７−クロロ−１Ｈ −インドール−３−エタンアミン、６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール −３−エタンアミン、６−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５− メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６,７−ジメチル −１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−イン ドール−３−エタンアミン、(８β)−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル− ６−n−ブチル−エルゴリン−８−カルボキシアミド、(８β)−Ｎ−シクロヘキ シル−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキシ アミド、米国特許第４,９３１,４４７号に記載されている他の(８β)−１−アル キル−６−(置換)エルゴリン、米国特許第４,９８１,８５９号に記載されている (８β)−１−アルキル−６−(置換)エルゴリンのシクロアルキルアミド、米国特 許第４,５６３,４６１号に記載されている化合物、米国特許第４,９０２,６９１ 号に記載されている化合物（ここで、前述の４つの米国特許に記載されている内 容は本発明の一部をなす）、１,２−ジメチル−３−エチル−５−(ジメチルアミ ノ)−インドール、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(イソチアゾール−３− イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−エチルアミノ−８−(イソ オキサゾール−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジルアミノ)−８−(５−n−プロピル−１,２,３−オキサジア ゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ジアリルアミ ノ−８−(ピラゾール−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２ −ジエチルアミノ−８−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−メトキ シピリド−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ベンジルメ チルアミノ−８−(３−メトキシピリド−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン、２−ベンジルメチルアミノ−８−(ベンゾフラン−２−イル)−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ジメチルアミノ−８−(１,３,５−ト リアジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−シク ロプロピルメチルアミノ)−８−(オキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン、２−エチルアミノ−８−(１,２,３−オキサジアゾール− ４−イル)−チオ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−n−ブチルアミ ノ−８−(５−メトキシピリミジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(５−クロロオキサゾール−２− イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ） −８−(ピリミジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−( ジ−n−プロピルアミノ)−８−(２−アミノピリミジン−４−イル)−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−フェニ ル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プ ロピルアミノ)−８−(ピラジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−(ブロモピラジン−２−イル)−１,２ ,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(ベンゾ チアゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n− プロピルアミノ)−８−(ベンゾオキサゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(インドール−３−イル )−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、３−(ジ−n−プロピルアミノ)−５ −(イソオキサゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、３ −(ジ−n−プロピルアミノ)−５−(イソオキサゾール−２−イル)クロマン、５ −(イソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)クロマン、５−(３ −メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)クロマン、５ −(４−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)クロマン 、５−(３,４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ )クロマン、５−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルア ミノ)チオクロマン、５−(４−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプ ロピルアミノ)チオクロマン、５−(３,４−ジメチルイソオキサゾール−５−イ ル)−３−(ジプロピルアミノ)チオクロマン、８−(４,５,６,７−テトラヒドロ ベンズ[ｃ]イソオキサゾール−１−イル)−２−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ ナフタレン等が含まれる。 ５−ＨＴ2B受容体を変調する際の使用に特に好ましい化合物には、７−ブロモ −８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドー ル、６−イソプロピル−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ リド[３,４b]−インドール、５−クロロ−８−エトキシ−１,２,３,４−テトラ ヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−クロロ−７−メチル−８−フ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、５ −ジメチルアミノ−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ ド[３,４b]−インドール、６−ニトロ−８−ブチル−１,２,３,４−テトラヒド ロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、７−シクロヘキシル−８−ヒドロキシ −１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−[３− メチル−シクロヘキシル]−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ リド[３,４b]−インドール、６−ベンジル−８−フルオロ−１,２,３,４−テト ラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、５−シクロヘキシルメチル−８ −クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、 ６−カルボキシ−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３, ４b]−インドール、６−エトキシ−８−イソプロピル−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６,８−ジクロロ−４−ナフチルメ チル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６,８ −ジメチル−３,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３, ４b]−インドール、７,８−ジフルオロ−２(Ｎ)−メチル−１,２,３,４−テトラ ヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６,８−ジブチル−２(Ｎ)−シク ロプロピルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−イン ドール、６,８−ジブロモ−２(Ｎ)−シクロヘキセニルメチル−１,２,３,４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、８−クロロ−２(Ｎ)−ベンジ ル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、８−フ ルオロ−４−メチル−２(Ｎ)−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラヒドロ− ９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−メチルアミン−８−クロロ−３−イソ プロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、 ６−クロロメチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３ ,４b]−インドール、７−メトキシ−１−ナフチルピペラジン、１−ナフチルピ ペラジン、７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−フルオロ− １ Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−エ タンアミン、７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−メチル− ７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、１−Ｈ−ベンズ(Ｇ)インド ール−３−エタンアミン、６−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エ タンアミン、６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、 ６−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−メチル−７−ブロモ− １Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６,７−ジメチル−１Ｈ−インドール− ３−エタンアミン、６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンア ミン、１,２−ジメチル−３−エチル−５−(ジメチルアミノ)−インドール、２ −(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(イソチアゾール−３−イル)−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン、２−エチルアミノ−８−(イソオキサゾール−３−イ ル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル アミノ)−８−(５−n−プロピル−１,２,３−オキサジアゾール−４−イル)−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ジアリルアミノ−８−(ピラゾール− ３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ジエチルアミノ−８− (１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−メトキシピリド−２−イル)− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ベンジルメチルアミノ−８−(３− メトキシピリド−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ベン ジルメチルアミノ−８−(ベンゾフラン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン、２−ジメチルアミノ−８−(１,３,５−トリアジン−２−イル)− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジーシクロプロピルメチルアミノ )−８−(オキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２ −エチルアミノ−８−(１,２,３−オキサジアゾール−４−イル)−チオ−１,２, ３,４−テトラヒドロナフタレン、２−n−ブチルアミノ−８−(５−メトキシピ リミジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n-プ ロピルアミノ)−８−(５−クロロオキサゾール−２−イル)−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(ピリミジン−２−イ ル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)− ８−(２−アミノピリミジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−フェニル−１,２,４−オキサジア ゾール−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロ ピルアミノ)−８−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(ピラ ジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピ ルアミノ)−６−(ブロモピラジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(ベンゾチアゾール−２−イル)− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−( ベンゾオキサゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２− (ジ−n−プロピルアミノ)−８−(インドール−３−イル)−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン、５−(イソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミ ノ)クロマン、５−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピル アミノ)クロマン、５−(４−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロ ピルアミノ)クロマン、５−(３,４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル)−３ −(ジプロピルアミノ)クロマン、５−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル) −３−(ジプロピルアミノ)チオクロマン、５−(４−メチルイソオキサゾール− ５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)チオクロマン、５−(３,４−ジメチルイソ オキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)チオクロマン、８−(４,５, ６,７−テトラヒドロベンズ[ｃ]イソオキサゾール−１−イル)−２−(ジメチル アミノ)テトラヒドロナフタレン、および３−(ジ−n−プロピルアミノ)−５−( イソオキサゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン等が含ま れる。 式（IX）の好ましい化合物は、以下の構造を有する： ［式中、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ'28、Ｒ29、およびＹaは先に定義した通りである］。 Ｑが水素である場合、式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の構造を有する： ［式中、 Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ5'、フルオロ、ブロモ、およびクロロよりなる 群から選択され； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり；および Ｒ1、Ｒ7、およびＲ8は先に定義した通りである］。 ５−ＨＴ2B受容体は、ラットにおける種々の組織および器官で確認されている 。ラットにおいて５−ＨＴ2B受容体が局在する主要な領域には、肺、子宮、膀胱 、胃、および結腸が含まれる。さらに、５−ＨＴ2B受容体は、ヒトにおける種々 の組織および器官で確認されている。ヒトにおいて５−ＨＴ2B受容体が局在する 重要な領域には、これらに制限されるものではないが、脳および血管が含まれる 。 受容体が局在することから考えて、５−ＨＴ2B受容体により媒介され得る生理 的病態には、失禁、膀胱機能不全、機能的腸障害、胃空腹障害、ぜん息を含む呼 吸障害、子宮内膜症を含む子宮機能不全、線維症、また制限されるものではない が、分娩の誘発のような運動性障害、睡眠障害、病的飢餓並びに肥満を含む摂食 障害、消費性障害、体温調節、性的障害、活動過剰、過剰な攻撃、アルコール中 毒、不安、強迫障害、うつ病、精神病、精神分裂病および精神分裂病型障害、パ ニック障害、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、およびアルツハイマー病、並 びに血栓症、高血圧、卒中のような(末梢および／または中枢)血管痙攣、アンギ ナといったような心臓血管疾患、および他の血管閉塞性疾患が含まれる。さらに 、本発明の５−ＨＴ2B受容体刺激化合物を用いて、片頭痛を治療することができ る。５−ＨＴ2Bモジュレーターを用いて治療することができる、そのような病態 の好ましい例には、心臓血管障害、子宮機能不全、睡眠障害、幻覚誘発活性、精 神病、不安、うつ病、体温調節、栄養障害、および低血圧が含まれる。Ｌeonard ,Ｂ.Ｅ.、Ｉnternational Ｃlinical Ｐsychopharmacology、７、１３〜２１（ １９９２）。機能的腸障害を治療するための５−ＨＴ2Bアンタゴニストを使用す るのが特に好ましい。 本発明の５−ＨＴ2B変調化合物を用いて治療することができる、より具体的な ＣＮＳ障害の幾つかの例には、これらに制限されるものではないが、以下のもの が含まれる：（括弧内の数字は、ＤＳＭ−III−Ｒ分類コードを示す）注意欠損 多動障害(３１４.０１)、行為障害(３１２.２０、３１２.００、３１２.９０)、 アルツハイマー型の原発性変性痴呆、老年性発症(２９０.３０、２９０.２０、 ２９０.２１、２９０.００)、アルツハイマー型の原発性変性痴呆、若年性発症( ２９０.１１、２９０.１２、２９０.１３、２９０.１０)、アルコール禁断症状 せん妄(２９１.００)、アルコール性幻覚症(２９１.３０)、アルコール、アルコ ール中毒と関係する痴呆(２９１.２０)、大麻、妄想障害(２９２.１１)、コカイ ン、中毒(３０５.６０)、幻覚薬、気分障害(２９２.８４）、ニコチン、禁断症 状(２９２.００)、フェンシクリジンまたは同様に作用するアリールシクロヘキ シルアミン中毒(３０５.９０)、他の精神活性物質中毒(３０５.９０)、せん妄( ２９３.００)、痴呆(２９４.１０)、器質性妄想障害(２９３.８１)、器質性幻覚 症(２９３.８２)、器質性気分障害(２９３.８３)、器質性不安障害(２９４.８０ )、器質 性人格障害(３１０.１０)、器質性精神障害(２９４.８０)、精神分裂病、緊張病 性(２９５.２１、２９５.２２、２９５.２３、２９５.２４、２９５.２５、２９ ５.２０)、精神分裂病、分裂性(２９５.１１、２９５.１２、２９５.１３、２９ ５.１４、２９５.１５、２９５.００)、精神分裂病、パラノイド(２９５.３１、 ２９５.３２、２９５.３３、２９５.３４、２９５.３５、２９５.００)、精神分 裂病、未分化(２９５.９１、２９５.９２、２９５.９３、２９５.９４、２９５. ９５、２９５.００)、精神分裂病、残存性(２９５.６１、２９５.６２、２９５. ６３、２９５.６４、２９５.６５、２９５.６０)、妄想(パラノイド)障害(２９ ７.１０)、精神分裂病型障害(２９５.４０)、分裂情動性障害(２９５.７０)、誘 発精神障害(２９７.３０)、双極障害、混合型(２９６.６１、２９６.６２、２９ ６.６３、２９６.６４、２９６.６５、２９６.６６、２９６.６０)、双極障害、 躁病性(２９６.４１、２９６.４２、２９６.４３、２９６.４４、２９６.４５、 ２９６.４６、２９６.４０)、双極障害、うつ病性(２９６.５１、２９６.５２、 ２９６.５３、２９６.５４、２９６.５５、２９６.５６、２９６.５０)、重症型 うつ病、単発性(２９６.２１、２９６.２２、２９６.２３、２９６.２４、２９ ６.２５、２９６.２６、２９６.２０)、重症型うつ病、再発性(２９６.３１、２ ９６.３２、２６９.３３、２９６.３４、２９６.３５、２９６.３６、２９６.３ ０)、強迫障害(３００.３０)、外傷後ストレス障害(３０９.８９)、全身性不安 障害(３００.０２)、心気症(３００.０７)、身体化障害(３００.８１)、男性勃 起障害(３０２.７２)、間欠性爆発性障害(３１２.３４)、衝動調節障害(３１２. ３９)、パラノイド(３０１.００)、分裂病質(３０１.２０)、精神分裂病型(３０ １.２２)、反社会的(３０１.７０)、および境界(３０１.８３)。Ｔask Ｆorce o n Ｎomenclature and Ｓtatistics of the Ａmerican Ｐsychiatric Ａssociati onにより作成された、Ｄiagnostic and Ｓtatistical Ｍanual of Ｍental Ｄis orders、第３版、改訂版、（１９８０）。 従って、本発明はまた、先に名前を挙げた病態を治療または予防するための方 法も提供する。 当業者なら、精神病または精神病性病態が、幻覚、妄想、または現実検討にお いて患者が甚だしい障害を患っていることを示す、ひどく分裂した行動により特 徴付けられることが分かるであろう。従って、抗精神病活性を有する薬物が、種 々の重要な精神病性病態を治療するのに有用となり得る。 本明細書中で使用する「機能的腸障害」という用語は、（１）腹痛および／ま たは（２）排便障害の症状(急迫、しぶり腹、不十分な便通感、便の形状［軟度 ］の変化および排便の頻度／タイミングの変化)および／または（３）鼓脹(膨満 )により発現する機能的胃腸障害を示す。「機能的腸障害」という用語には、こ れに制限されるものではないが、過敏性腸症候群、運動過剰、イクラシア(ichla sia)、緊張亢進性下部食道括約筋、タキガストリア(tachygastria)、便秘、過敏 性腸症候群と関係する運動過剰が含まれる。 機能的腸障害は、検出可能な構造異常のない異常腸機能により特徴付けられる 。異常腸機能には、下痢、便秘、ムコレア(mucorrhea)、およびＳ状結腸部分全 体にわたる疼痛または不快感が含まれる。そのような障害は、心理的要因および ストレスの多い生活環境により影響を及ぼされる。 機能的腸障害、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)は、最も一般的に患う胃腸障害の１つ である。胃腸科にかかっている患者の２０％〜５０％がＩＢＳを患っている。Ｉ ＢＳの症状は、その他は、見たところ健康そうな人々の約１４％に発生する。Ｉ ＢＳは、疾患ではないが、同様の症状を発現する多くの病態からなる症候群でも あることから、複雑な病態である。 機能的腸障害に対する現在の治療法は、ほんの一部の患者しか治療できない薬 物に限られている。例えば、抗コリン作動性薬物は痙性を軽減することから、腹 痛を幾分和らげる。ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストは胃酸分泌を抑えて、 消化不良症状を幾分和らげる。大部分の機能的腸障害症状を和らげる治療物質は 、現在のところ得られていない。 機能的腸障害という用語には、過敏性腸症候群、イクラシア、緊張亢進性下部 食道括約筋、タキガストリア、過敏性腸症候群と関係する運動過剰、および便秘 といったような病態が含まれる。 本明細書中に記載する化合物は、広範囲にわたる種々の無機および有機酸と共 に酸付加塩を形成し得る。使用することができる典型的な酸には、硫酸、塩酸、 臭化水素酸、リン酸、次リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、酢 酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、安息香酸、アスコル ビン酸、マンデル酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンス ルホン酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸等が含まれる。薬学上許容され得る酸付加 塩が５−ＨＴ2B受容体に関連する病態の治療に特に好ましい。 幾つかの化合物が、５−ＨＴ2B受容体の変調に関する病態を治療する際の使用 に好ましい。表にして挙げる以下の本発明の態様および化合物特性を独立して組 み合わせて、本発明の種々の好ましい化合物および態様とすることができる。本 発明の態様の以下の一覧表は、決して本発明の範囲を何ら制限しようと意図する ものではない。 Ａ）Ｒ1は水素である。 Ｂ）Ｒ2は水素またはメチルである。 Ｃ）Ｒ3は水素またはメチルである。 Ｄ）Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルケニルまたは置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、 二環式基または置換二環式基であり、ここで、その置換基は水素、Ｃ1−Ｃ6アル キル、ＮＯ2、ハロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ＣＯＲ5、 (Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、−ＳＲ5、およびＯＲ5よりなる群から選択される 。 Ｅ）Ａは式（III）の基である。 Ｆ）Ａは式（IV）［式中、Ｒ6およびＲ7はＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロであり 、およびＲ8は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、フェ ニルまたは置換フェニルである］の基である。 Ｇ）５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物は５−ＨＴ2B受容体アンタゴニス トである。 Ｈ）５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物は５−ＨＴ2B受容体部分アゴニス トである。 Ｉ）Ｒ4は置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニルであり、ここで、その置換基は水素 、 ＮＯ2、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、およびＯＲ5よりなる群から選択さ れる。 Ｊ）Ａは式（IV）［式中、Ｒ6は水素であり、Ｒ7およびＲ8はハロおよびＣ1− Ｃ4アルキルよりなる群から独立して選択される］の基である。 Ｋ）Ｒ4はナフチルまたは置換ナフチルであり、ここで、そのナフチル置換基 は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノおよびＯＲ5よりなる群から選択される。 Ｌ）ＹaはＣＨ2であり、Ｒ26およびＲ27は各々、Ｃ2−Ｃ3アルキルであり、お よびＲ28およびＲ29は各々、水素である。 Ｍ）式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、および（Ｖ）の化合物。 Ｎ）式（II）、（III）、および（VIII）の化合物。 Ｏ）式（VI）、（VIII）、（IX）、（XI）、および（XII）の化合物。 Ｐ）式（Ｘ）の化合物。 Ｑ）Ｒ6がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、およびＲ4が置換アルケニル(こ こで、そのアルケニル基はフェニルであって、各々メトキシである２つの置換基 が存在する)である化合物。 Ｒ）５−ＨＴ2B変調病態が機能的腸障害である。 Ｓ）機能的腸障害が過敏性腸症候群である。 Ｔ）５−ＨＴ2B変調病態が精神病である。 Ｕ）５−ＨＴ2Bに選択的な化合物は、それが５−ＨＴ2A受容体に対して有する より、５−ＨＴ2B受容体に対してより大きい親和性を有する。 Ｖ）５−ＨＴ2Bに選択的な化合物は、それが５−ＨＴ2C受容体に対して有する より、５−ＨＴ2B受容体に対してより大きい親和性を有する。 Ｗ）５−ＨＴ2B変調病態が尿失禁、膀胱機能不全、子宮機能不全、心臓血管障 害、および呼吸障害よりなる群から選択される。 Ｘ）化合物を単位投薬量形態で投与する。 Ｙ）化合物が尿失禁、膀胱機能不全、子宮機能不全、心臓血管障害、呼吸障害 、および機能的腸障害よりなる群から選択される病態を治療するのに有用である ことを述べる製造物品上の標識。 Ｚ）１つまたはそれ以上の薬学上許容され得る賦形剤および５−ＨＴ2B受容体 変調化合物を含んでなる医薬品製剤。 Ｚ１）Ｒ4が芳香族である化合物。 Ｚ２）Ｒ4が芳香族二環式基である化合物。 Ｚ３）式（VII）の化合物。 式（II）の幾つかの化合物は、５−ＨＴ2B受容体を変調するのに有用である。 本発明の範囲内の式（II）の幾つかの化合物が、その使用に好ましい。表にして 挙げる以下の本発明の態様および化合物特性を独立して組み合わせて、本発明の 種々の好ましい化合物および態様とすることができる。本発明の態様の以下の一 覧表は、決して本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではない。 Ａ）Ｒ9およびＲ10は各々、水素である。 Ｂ）Ｒ11はＣ1−Ｃ3アルキルである。 Ｃ）Ｒ11はクロロ、フルオロ、またはブロモである。 Ｄ）Ｒ11は−ＯＣＨ3である。 Ｅ）Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキルである。 Ｆ）Ｒ6はメチルである。 Ｇ）式（Ｉ）および／または（II）の化合物を１つまたはそれ以上用いて、５ −ＨＴ2B受容体を結合するための方法。 Ｈ）機能的腸障害を治療するために、１つまたはそれ以上の式（Ｉ）および／ または（II）の化合物を使用する方法。 Ｉ）尿失禁、膀胱機能不全、子宮機能不全、心臓血管障害、および呼吸障害よ りなる群から選択される病態を治療するために、５−ＨＴ2B受容体の刺激に有用 である１つまたはそれ以上の式（Ｉ）および／または（II）の化合物を使用する 方法。 Ｊ）過敏性腸症候群を治療するために、１つまたはそれ以上の式（Ｉ）および ／または（II）の化合物を使用するための方法。 Ｋ）式（Ｉ）または（II）の化合物および１つまたはそれ以上の薬学上許容さ れ得る賦形剤を含んでなる医薬品製剤。 本発明の化合物は、５−ＨＴ2受容体を変調またはブロックするのに有用であ る。本発明の式（XI）および（XII）の化合物の幾つかが、その使用に好ましい 。表にして挙げる以下の本発明の態様および化合物特性を独立して選択するか、 または組み合わせて、本発明の種々の好ましい化合物および態様とすることがで きる。本発明の態様の以下の一覧表は、決して本発明の範囲を何ら制限しようと 意図するものではない。 Ａ）Ｒ1は水素である。 Ｂ）Ｒ2は水素またはメチルである。 Ｃ）Ｒ3は水素またはメチルである。 Ｄ）Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルケニルまたは置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニルで あり、ここで、その置換基は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ハロ、ハロ(Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、 −ＳＲ5、およびＯＲ5よりなる群から選択される。 Ｅ）Ａは式（III）の基である。 Ｆ）Ａは式（IV）［式中、Ｒ6およびＲ7はＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロであり 、およびＲ8は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、フェ ニルまたは置換フェニルである］の基である。 Ｇ）Ｒ2は水素である。 Ｈ）Ｒ3は水素である。 Ｉ）Ｒ4は置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニルであり、ここで、その置換基は水素 、ＮＯ2、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、およびＯＲ5よりなる群から選択 される。 Ｊ）Ａは式（IV）［式中、Ｒ6は水素であり、Ｒ7およびＲ8はハロおよびＣ1− Ｃ4アルキルよりなる群から独立して選択される］の基である。 Ｋ）Ｑ'は(ＣＨＲ2)Ｒ4である。 Ｌ）Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜６員の炭素環を形成する。 Ｍ）Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜５員の炭素環を形成する。 Ｎ）Ｒ30およびＲ31は各々、メチルである。 Ｏ）Ｒ4はナフチルである。 Ｐ）Ｒ4は、７〜１２個の炭素原子および０、１、２、または５つの二重結合 を有する、場合により置換されていることある二環式炭化水素環系である。 Ｑ）Ｒ4は６〜１０個の炭素原子からなる不飽和二環式環系である。 Ｒ）Ｑ'は二環式基または置換二環式基である。 Ｓ）Ｒ34は である。 Ｔ）Ｒ34は、場合により置換されていることある二環式環置換基である。 Ｕ）Ｒ9およびＲ10は各々、水素である。 Ｖ）Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアル ケニルー(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルよりなる群から選択 される。 Ｗ）Ｒ4は芳香族である。 Ｘ）Ｒ34はスピロ−二環式基または置換スピロ−二環式基である。 Ｙ）Ｑ'は水素である。 より好ましい群は、以下の特徴を有する： Ａ−Ｃ、ＥまたはＦ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、およびＷ。 最も好ましい化合物群は、以下の特徴を有する： Ａ、Ｇ−Ｊ、Ｍ、およびＱ。 選択的５−ＨＴ2Bリガンドとしての使用に好ましい化合物群は、以下の特徴を 有する： Ａ−Ｄ、ＥまたはＪ、Ｍ、およびＯ。 選択的５−ＨＴ2Bリガンドとしての使用に最も好ましい化合物群は、以下の特 徴を有する： Ａ、Ｇ−Ｊ、Ｍ、およびＯ。 式（XI）および（XII）の化合物が、５−ＨＴ2B受容体を変調するのに特に有 用である。本発明の範囲内の幾つかの化合物が、その使用に好ましい。表にして 挙げる以下の本発明の態様および化合物特性を独立して選択するか、または組み 合わせて、本発明の種々の好ましい化合物および態様とすることができる。本発 明の態様の以下の一覧表は、決して本発明の範囲を何ら制限しようと意図するも のではない。 Ａ）Ｒ9およびＲ10は各々、水素である。 Ｂ）Ｒ11はＣ1−Ｃ3アルキルである。 Ｃ）Ｒ11はクロロ、フルオロ、またはブロモである。 Ｄ）Ｒ11は−ＯＣＨ3である。 Ｅ）Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成する。 Ｆ）Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜６員の炭素環を形成する。 Ｇ）上記の好ましい特性を有する化合物。 Ｈ）式（XI）および／または（XII）の化合物を１つまたはそれ以上用いて、 ５−ＨＴ2B受容体を結合するための方法。 Ｉ）機能的腸障害を治療するために、１つまたはそれ以上の式（XI）および／ または（XII）の化合物を使用する方法。 Ｉ）機能的腸障害を治療するために、５−ＨＴ2B受容体の変調に有用である１ つまたはそれ以上の式（XI）および／または（XII）の化合物を使用する方法。 Ｊ）過敏性腸症候群を治療するために、１つまたはそれ以上の式（XI）および ／または（XII）の化合物を使用するための方法。 Ｋ）式（XI）または（XII）の化合物および１つまたはそれ以上の薬学上許容 され得る賦形剤を含んでなる医薬品製剤。 式（XI）の化合物の例には、これらに制限されるものではないが、１０−メチ ル−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c] キノリン、８−クロロ−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ− インドロ[２,３−c]キノリン、６−(２,４−ジメトキシベンジル)−１０−メチ ル−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c] キノリン、７−フルオロ−６−(２,４−ジメトキシベンジル)−１０−メチル− ２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノ リン、８−メトキシ−６−(２,４−ジメトキシベンジル)−１０−メチル−２,３ ,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、 ７−ニトロ−６−(３,４−ジメトキシベンジル)−１０−メチル−２,３,４,４a, ５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、５−(２, ４−ジメトキシベンジル)−１０−メチル−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オク タヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、７−ブロモ−５−(２,４−ジメ トキシベンジル)−１０−メチル−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ −１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、６−エトキシ−５−(３,４−ジメトキシ ベンジル)−１０−メチル−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ −インドロ[２,３−c]キノリン、７−ニトロ−６−(３,４−ジメトキシベンジル )−１０−メチル−２,３,４,４a,５,６,７,１０c−オクタヒドロ−１Ｈ−インド ロ[２,３−c]キノリン、７−(３,４−ジメトキシベンジル)−１０−メチル−２, ３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン 、７−ニトロ−６−(３,４−ジエトキシベンジル)−１０−メチル−２,３,４,４ a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、６−メ チル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１０−メチル−２,３, ４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、 ７−(１,１−ジメチルエチル)−５−(１−ナフタレニル−１−エチル)−１,２, ３,４,４a,５,６,１０c-ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩、７−メチルオキシ −１−(２−メチルアミノナフタレニル)−１−エチル)−１,２,３,４,４a,５,６ ,１０c−オクタヒドロシクロペンタ[ａ]ピリド[３,４−b]インドール（Ｚ）２− ブテン二酸塩、６−(１,１−ジメチルエチル)−１−(１−(３−ジエチルアミノ ナフタレニル)−１−エチル)−１,２,３,４,４a,５,６,１０c−オクタヒドロシ ク ロペンタ[ａ]ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩、および６−メチル−５−[(４ −ジメチルアミノナフタレニル)メチル]−１,２,３,４,４a,５,６,１０c−オク タヒドロシクロペンタ[ａ]ピリド[３,４−b]インドール二塩酸塩が含まれる。 式（XII）の化合物の例には、これらに制限されるものではないが、３−(２− アミン−シクロペンチル)−６,７−ジメチルインドール、３−(２−アミン−シ クロペンチル)−５−メチル−７−ブロモインドール、３−(２−アミン−シクロ ペンチル)−６−メチル−クロロインドール、３−(２−アミン−シクロペンチル )−６−ブロモ−７−メチルインドール、３−(２−アミン−シクロペンチル)− ベンズ(Ｇ)インドール、３−(２−アミン−シクロヘキシル)−５−メチル−７− クロロインドール、３−(２−アミン−シクロヘキシル)−７−クロロインドール 、３−(２−アミン−シクロプロピル)−７−メトキシインドール、３−(２−ア ミン−シクロヘプチル)−７−フルオロインドール、３−(２−アミン−シクロヘ キシル)−７−ブロモインドール、３−(２−アミン−シクロプロピル)−６−メ チル−７−ブロモインドール、３−(２−アミン−シクロペンチル)−５−フルオ ロ−７−メトキシインドール、３−(２−アミン−シクロペンチル)−５−ニトロ −７−クロロインドール、３−(２−アミン−シクロオクチル)−２−エチル−７ −フルオロインドール、および３−(２−アミン−シクロヘプチル)−２−メチル −７−フルオロインドールが含まれる。 ５−ＨＴ2B受容体をブロックするのに有用である化合物は、ラセミ混合物、さ らにはまた、実質的には純粋な式（Ｉ）〜（XII）の化合物の立体異性体を意図 する。「鏡像異性体」という用語は、有機化学で一般に使用されるように、偏光 面を回転させる化合物を示すために本明細書中で使用する。従って、「−の鏡像 異性体」は、平面偏光を左に回転させ、また式（Ｉ）〜（XII）の左旋性化合物 を意図する。＋および−の鏡像異性体は、周知の古典的分割技術を用いて単離す ることができる。そのような方法を記載している特に有用な文献の１つは、ＪＡ ＣＱＵＥＳら、ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ,ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ,ＡＮＤ ＲＥＳＯ ＬＵＴＩＯＮＳ（Ｊohn Ｗiley and Ｓons １９８１）である。適当な分割方法 には、直接結晶化、エントレインメント、および光学活性溶媒による結晶化が含 まれる。Ｃhrisey,Ｌ.Ａ.、Ｈeterocycles、２６７、３０（１９９０）。好まし い分割方法は、光学活性酸を用いての結晶化、または実施例４６に記載するＡ． Ｉ.Ｍeyersの方法を用いてのキラル合成による結晶化である。Ｌoewe,Ｍ.Ｆ.ら 、Ｔetrahedron Ｌetters、３２９１、２６（１９８５）、Ｍeyers,Ａ.Ｉ.ら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc. 、４７７８、１１０（１９８８）。好ましい光学活性酸には 、ショウノウスルホン酸および酒石酸の誘導体が含まれる。 本発明は、ＲおよびＳの立体配置の両方を包含する。「Ｒ」および「Ｓ」とい う用語は、有機化学で一般に使用されるように、キラル中心の特異的立体配置を 示すために本明細書中で使用する。Ｒ.Ｔ.Ｍorrison並びにＲ.Ｎ.Ｂoyd、Ｏrgan ic Ｃhemistry 、１３８〜１３９頁(第４版、Ａllyn ＆ Ｂacon,Ｉnc.、Ｂoston) およびＯrchinら、Ｔhe Ｖocabulary of Ｏrganic Ｃhemistry、１２６頁（Ｊoh n Ｗiley and Ｓons,Ｉnc.）を参照。 例えば、本発明には、これに制限されるものではないが、(−)−(Ｓ)−７−メ チル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(−)−(Ｓ)−５,７−ジメ チル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル] −９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(−)−(Ｓ)−５−フルオロ−６−メチル −１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テト ラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、および(−)−(Ｓ)−６−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ −ピリド[３,４−b]インドールといったような化合物の使用が含まれる。本発明 にはまた、これに制限されるものではないが、(＋)−(Ｓ)−７−メチル−８−ブ ロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(＋)−(Ｓ)−５,７−ジメチル-１,２,３ ,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド [３,４−b]インドール、(＋)−(Ｓ)−５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−ク ロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド[３,４−b]インドール、(−)−(Ｒ)−７−メチル−８−ブロモ−１− [(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ リド[３,４−b]インドール、(−)−(Ｒ)−５,７−ジメチル−１,２,３,４−テト ラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−b ]インドール、(−)−(Ｒ)−５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３, ４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[ ３,４−b]インドール、および(−)−(Ｒ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−１−[(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−b]イン ドール、(＋)−(Ｒ)−７−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェ ニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドー ル、(＋)−(Ｒ)−５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４ −ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(＋)−( Ｒ)−５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニ ル）メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール 、および(＋)−(Ｓ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの使用も含まれ る。 ５−ＨＴ2B受容体との相互作用に有用である化合物は、適当な溶媒と共に水和 物および溶媒和物を形成することが知られている。溶媒和物形の製造に好ましい 溶媒には、水、アルコール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯが含 まれる。好ましいアルコールは、メタノールおよびエタノールである。他の適当 な溶媒は、溶媒分子の大きさに基づいて選択することができる。小さな溶媒分子 は、対応する溶媒和物形成を促進するのに好ましい。溶媒和物および水和物は一 般的に、再結晶化中に、または塩形成中に形成される。溶媒和物に関する、有用 な引用文献の１つは、Ｓykes、Ｐeter、Ａ Ｇuidebook to Ｍechanism in Ｏrga nic Ｃhemistry 、６、５６、(１９８６、Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons、Ｎew Ｙork) である。本明細書中で使用する「溶媒和物」という用語には、一水和物および二 水和物といったような水和物形が含まれる。 ５−ＨＴ2B受容体との相互作用に有用である化合物の幾つかは、当業界で知ら れているか、または慣例の合成プロセスにより容易に得られる。例えば、式（II I）の化合物は、Ｓemonskyら、英国特許番号第８１６,２７３号（１９５９年７ 月８日）、米国特許番号第２,７３６,７２８号および同第２,７７４,７６３号（ これらの米国特許に記載されている内容は本発明の一部をなす）に教示されてい る方法を用いて製造することができる。式（IV）の化合物は、米国特許番号第４ ,９８１,８５９号および同第４,９３１,４４７号（これらの米国特許に記載され ている内容は本発明の一部をなす）に記載されているようにして製造することが できる。式（Ｖ）の化合物を製造するためのプロセスは、米国特許番号第４,９ ０２,６９１号（この米国特許に記載されている内容は本発明の一部をなす）に 記載されている。式（VI）の化合物を製造するためのプロセスは、米国特許番号 第４,５６３,４６１号（この米国特許に記載されている内容は本発明の一部をな す）に記載されている。式（VII）の化合物は、Ｆorbes,Ｉ.Ｔ.、Ｊ.Ｍed.Ｃhem . 、３６：１１０４−１１０７（１９９３）に記載されているようにして製造す ることができる。式（VIII）の化合物は、当業界で知られており、また購入する か、または公認の方法により製造することができる。当業者は、式（IX）の化合 物を製造するためのプロセスを欧州特許出願公開において入手できる。その欧州 特許公開番号は、０４９８５９０ Ａ１（１９９２年８月１２日；Ｂulliten ９ ２／３３）であって、米国の当業者は、英語で容易に入手できる。式（Ｘ）の化 合物は、当業界で知られており、また公認の方法により製造することができる。 本発明の化合物は、当業界で理解されている化学的プロセスを用いて製造する ことができる；しかし、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するための最も好まし い方法は、反応式（Ｖ）のプロセスを利用する。式（II）の化合物を製造するた めの最も好ましい方法は、以下の反応式（II）で説明する一般的な方法を用いる ことである。式（II）［式中、Ｒ9、Ｒ12、および／またはＲ10は水素ではない ］の化合物は、対応するトリプタミンの還元的アルキル化および直接アルキル化 といったような、容認された化学的方法を用いて製造することができる。 式（Ｉ）［式中、Ｑは水素である］の化合物は、式（ｉ）のグリオキシル酸化 合物を式（ｈ）のアミンと接触させることにより製造することができる。このピ クテ−スペングラー型の反応が、通例、適用可能であり、望ましい収率を与え、 また安定な中間体を生成する。さらに、その反応の生成物は一般的に、所望の塩 として直接単離することができる。 本発明の化合物に対する出発物質として使用することができる式（ａ）の化合 物は、業者から購入するか、または周知の化学的技術を用いて製造することがで きる。本発明の化合物に対する出発物質として有用である式（ｂ）の化合物は、 反応式（Ｉ）に示すようにして製造することができる。Ｒ4基は、本明細書中で 先に定義した通りである。 以下のパラグラフでは、本発明の化合物を製造するためのプロセスをより詳細 に論ずる。 反応式（Ｉ）における化合物（ａ）は、所望の生成物により、置換されていて も、または置換されていなくてもよい。出発物質であるアザラクトン（ｂ）の製 造に必要な式（ａ）の化合物の大部分は市販されている。さらに置換された式（ ａ）の化合物は、一般的な化学的方法を用いて製造することができる。Ｆurniss ,Ｂ.Ｓ.ら、Ｖogel's Ｔextbook of Ｐractical Ｏrganic Ｃhemistry（Ｊohn Ｗiley、Ｎew Ｙork、Ｎ.Ｙ．１９８９）、特に９８９〜９９３頁を参照。 通例、反応式（Ｉ）の反応は、化合物（ａ）の溶液、すなわち無水酢酸中のア セチルグリシンおよび酢酸ナトリウムを製造することにより開始される。その反 応は、一般的には、約９０℃〜約１１０℃まで約２〜１５時間加熱する。その反 応混合物をほぼ室温まで冷却して、不活性条件下に約０〜１０時間撹拌する。反 応時間は、Ｒ4基上の置換の程度および所望される反応の完了により異なる。 反応が完了したら、その混合物を撹拌しながら氷上に注ぐ。アザラクトン（ｂ ） を濾過のような標準的な単離技術により単離して、また減圧下に乾燥することが できる。 反応式（II）における化合物（ｄ）は、式（Ｉ）の化合物に対する出発物質と して使用される。これらの化合物は市販されているか、またはトリプタミンに適 用される周知のフィッシャーのインドール合成を用いて製造することができる。 そのフィッシャーの合成は、反応式（II）で示される。「Ａ」は先に定義した通 りである。 反応式（II）において使用するクロロブタナール化合物は、塩化クロロブチリ ルの水素化によって製造することができる。その水素化は、Ｐd／Ｃのような触 媒の使用により促進することができる。他のハロブタナール化合物が、反応式（ II）のプロセスに適当であり得る。反応式（II）における出発化合物（ｃ）は、 購入するか、または既知の方法を用いて製造することができる。Ｍarch,Ｊ.、Ａ dvanced Ｏrganic Ｃhemistry Ｒeactions，Ｍechanisms，and Ｓtructure 、第 ３（Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons、Ｎew Ｙork、１９８５）、特に１１６３頁を参照 。 フィッシャーの合成は、一般的には、炭酸ナトリウムのような適当な飽和塩基 をクロロホルムのような有機溶媒中のヒドラジン塩の撹拌懸濁液に加えることに より開始される。ヒドラジン塩酸塩が、特に好ましいヒドラジン塩の１つである 。所望のヒドラジン遊離塩基を有機相で抽出する。その油状物質をアルコールお よび水の溶液に入れて、酢酸ナトリウムのような適当な塩基で処理する。ハロブ タナールを加えて、管を窒素のような不活性ガスでパージする。その結果得られ た混合物を約９０℃〜１１０℃まで加熱した油浴に入れる。その混合物は、約１ ７ 〜１９時間加熱したほうがよい。その混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮 する。残留物をクロロホルム／メタノールおよび水性炭酸ナトリウムのような、 適当な有機相と塩基性水相との間で分配する。その有機相を濃縮して、その結果 得られた化合物（ｄ）は、フラッシュクロマトグラフィーのような標準的な方法 により精製することができる。クロマトグラフィーを用いるなら、生成物を含む 画分を合わせて、濃縮するのがよい。その油状物質を、約１％のアルコールを含 むジエチルエーテルのような適当な溶媒に溶解する。好ましいアルコールはメタ ノールである。その混合物を無水ＨＣlガスのような無水酸ガスで処理して、所 望の化合物（ｄ）の対応する酸付加塩を生成することができる。 式（Ｉ）の化合物を製造するための方法の１つは、反応式（III）で示される ようなピクテースペングラー反応を用いる。置換基は先に定義した通りである。 通例、反応式（III）の反応は、エタノールまたはメタノールといったような 適当な溶媒中、化合物（ｅ）を、所望の生成物に応じて選択されたアルデヒドと 約１〜５０時間反応させることにより行われる。必要ならば、その反応物を還流 してよい。沈澱した反応生成物を濾過のような一般的な単離方法により集めた後 、再結晶化により精製することができる。Ｒ1置換基を有する化合物が望ましい なら、その反応に還元的アルキル化を続けるのがよい。その還元的アルキル化は 、反応式（IV）で示される。 プロトン酸およびアルデヒドの溶液を、一般的には、化合物（ｆ）の水溶液に 加える。最も好ましいプロトン酸はギ酸である。最も好ましいアルデヒドはホル ムアルデヒドである。当業者なら、その還元的アルキル化を促進するための他の 適当な試薬を容易に選択することができる。その結果得られた溶液を約４〜８０ 時間還流する。還流後、その溶液は、炭酸カリウムのような適当な塩基を用いて 塩基性としたほうがよい。次いで、所望の生成物をクロロホルムのような適当な 有機相で抽出することができる。生成物を乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマ トグラフィーのような既知の方法により精製することができる。 幾つかの式（Ｉ）［式中、Ｒ2は水素である］の化合物を製造するための好ま しい方法は、反応式（Ｖ）で示されるような上記のピクテ−スペングラー反応を 変更して利用する。置換基は先に定義した通りである。 化合物（ｈ）および化合物（ｉ）を適当なプロトン酸水溶液中で接触させる。 １位に水素を有する化合物が望ましいなら、グリオキシル酸を（ｉ）の代わりに 使用するのがよい。この工程は、不活性条件下に完了するのがよい。化合物（ｈ ）および化合物（ｉ）を大気条件または不活性条件下に約２０〜約３０時間還流 するのがよい。好ましいプロトン酸には、硫酸および塩酸が含まれる。最も好ま し い酸溶液は１Ｎ ＨＣlである。直接単離が有効でないならば、その反応混合物を 炭酸カリウムのような適当な塩基で中和した後、クロロホルムのような有機相で 抽出するのがよい。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーのような クロマトグラフ単離、または他の一般的な単離技術により、生成物を単離するこ とができる。一般的には、生成物を酸付加塩として単離する。適当な塩の形は、 先に論じている。 上述のように、本発明の化合物は、分割された鏡像異性体として存在し得る。 単一の(−)鏡像異性体は、以下の反応式（VI）で示すＡ.Ｉ.Ｍeyersの化学的分 割方法により製造することができる。(＋)鏡像異性体は、先に記載した既知の分 割技術を用いて製造することができる。置換基は全て先に定義した通りである。 反応式（VI）において、ＣＳＡはショウノウスルホン酸を示す。既知の方法を 用いて、ブチルホルマジン（１）をアミノ酸であるバリンから製造する。他のホ ルマジン化合物もまた働く。工程１において、化合物（ｋ）およびブチルホルマ ジン（１）の溶液を約７０〜８０時間還流する。還流反応の生成物はフラッシュ クロマトグラフィーのような標準的な単離方法により精製することができる。単 離した油状物質は、さらに精製することなく使用することができる。 工程１において製造した化合物（ｍ）をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の水素 化カリウム(ＫＨ)の懸濁液に加えるのがよい。工程２で示したように、その溶液 にテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、次いで、クロロメチルメチルエ ーテル(ＭＯＭＣl)を加える。その混合物を約１時間撹拌する。その混合物は、 水で処理した後、ジエチルエーテルのような適当な有機物と水との間で分配する ことができる。生成物を有機相で抽出し、炭酸カリウムで乾燥して、濃縮すべき である。その結果得られた油状物質は、さらに精製することなく後の工程で使用 することができる。 工程３において、撹拌し、冷却した(約−７６℃〜−８０℃)無水ＴＨＦ中のホ ルマジンの溶液に、n−ＢuＬiを徐々に滴加する。その溶液を約１時間撹拌した 後、無水ＴＨＦ中のクロロ化合物を加える。その溶液をその温度でさらに約４〜 ５時間撹拌する。その混合物を室温まで約４〜１４時間冷却する。湿らせたＴＨ Ｆを加えて、その溶液を濃縮する。残留物をクロロホルムのような適当な有機溶 媒に溶解して、水で洗浄する。有機相を炭酸ナトリウムのような適当な乾燥剤で 乾燥し、濃縮して、所望の生成物の精製を促進する。その生成物は、フラッシュ クロマトグラフィーにより単離して、濃縮するのがよい。その結果得られた油状 物質は、さらに精製することなく後の工程で使用することができる。 工程４で示した脱保護反応は、還元温度(約０℃)で開始される。水、酢酸、お よびヒドラジン水和物を化合物（ｏ）に加える。反応温度を約−１０℃〜−２０ ℃まで約６０〜１２０時間下げる。その混合物を室温まで温めて、濃縮する。生 成物をクロロホルムのような適当な有機相に溶解して、水で洗浄する。有機相を 炭酸ナトリウムのような適当な乾燥剤で乾燥し、濃縮して、粘性の油状物質を得 る。その油状物質をジエチルエーテルのような適当な溶媒に溶解し、適当な有機 酸または無機酸で処理して、所望の酸付加塩を得る。一般的な化学的方法により 、その塩を単離して、精製することができる。 所望の生成物がＲ3の位置にアルキル基を有するならば、反応式（VII）で示す 反応を使用するのがよい。 反応式（VII）において、炭酸ナトリウムのような適当な飽和塩基溶液を化合 物（ｑ）に加える。先の反応式（II）の方法により、所望の化合物（ｑ）の塩を 製造することができる。その混合物をほぼ室温で約１時間撹拌する。相を分離し て、水相をクロロホルムのような適当な有機溶媒で抽出する。有機相を硫酸ナト リウムのような適当な乾燥剤で乾燥して、濃縮する。残留物をトルエンのような 適当な溶媒に溶解して、無水フタル酸で処理する。その溶液を共沸乾燥しながら 約１２〜２０時間還流する。その溶液を冷却し、濃縮し、再結晶化して、化合物 （ｒ）を得る。 次の工程において、化合物（ｒ）をＴＨＦ中で混合する。その化合物（ｒ）の 溶液に、冷却した(約０℃)、無水ＴＨＦ中の水素化カリウムのような適当な塩基 の懸濁液を徐々に加える。塩基を加えた後、その混合物を約１時間撹拌する。テ トラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)を加えた後、ヨウ化メチル(ＭeＩ)の ようなハロアルキルを加える。約１時間後、水を加えることにより、その反応を クエンチした後、ジエチルエーテルのような適当な有機相で抽出する。有機相を 硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤で乾燥して、濃縮する。 濃縮した化合物（ｓ）の溶液を次の工程で直接使用することができる。それを メタノールのような適当な溶媒と接触させて、ヒドラジンで処理する。その混合 物を約２時間還流する。その混合物を室温まで冷却して、ＨＣlのような濃酸で 処理する。次いで、その混合物をアルコールで処理して、約１２〜２０時間還流 する。好ましいアルコールには、メタノール、エタノール、およびブタノールが 含まれる。室温まで冷却した後、その混合物を適当な有機相と水相との間で分配 する。適当な組み合わせの１つは、クロロホルムおよび濃炭酸ナトリウム溶液で ある。水相をさらに抽出し、有機相を合わせ、乾燥して、濃縮するのがよい。生 成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃縮し、転換して、所望の 塩を得ることができる。その結果得られた化合物（ｔ）を反応式（III）または 反応式（Ｖ）において使用して、所望の式（Ｉ）の化合物を製造することができ る。 上記の方法を用いて、式（XI）および（XII）の化合物を製造することができ る。しかし、式（XI）および（XII）の化合物を製造するための好ましい方法を 反応式（VIII）で説明する。 ［式中、 Ｒ32はＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され； ＡおよびＱ'は先に定義されている］。 さらに、実施例１０８の化合物は、以下の反応式で説明するようにして製造す ることができる。 同様に、実施例１０９の化合物は、以下の反応式で説明するようにして製造す ることができる。 以下の実施例は、式（Ｉ）、（II）、（XI）、および（XII）の化合物の幾つ かの製造をさらに説明する。その例は単に説明するだけのものであって、本発明 の範囲を制限しようと意図するものではない。 カラムクロマトグラフィー法には、標準的なフラッシュクロマトグラフィー技 術を用いた。適当なフラッシュクロマトグラフィー技術が記載されている周知の 引用文献の１つは、Ｓtill,Ｗ.Ｃ．Ｋahn、およびＭitra、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、１ ９７８、４３、２９３２である。生成物を含む画分を、通例、減圧下に蒸発させ て、生成物を得る。 メタノール、ピリジン、または他の適当な溶媒を用いて、旋光度を得た。 遊離塩基を、メタノールのようなアルコールを含むジエチルエーテルまたは他 の適当な溶媒混合物中に入れることにより、特定化合物の塩酸塩を製造した。こ のエーテル溶液を撹拌しながら、その溶液が酸性となるまでジエチルエーテル中 のＨＣlの溶液を滴加した。あるいはまた、そのエーテル溶液を無水ＨＣlガスで 処理した。 遊離塩基を酢酸エチルまたは他の適当な溶媒に入れて、マレイン酸で処理する ことにより、特定化合物のマレイン酸塩を製造した。形成した沈澱を濾過し、乾 燥して、その遊離塩基の対応する塩酸塩またはマレイン酸塩を得た。 式（Ｉ）〜（VI）および（VIII）〜（XII）の化合物は、異常または機能不全 性５−ＨＴ2B受容体刺激と関係する病態を患っている、または患いやすい哺乳動 物を治療するのにさらに好ましい。加えて、式（Ｉ）〜（VI）および（VIII）〜 （XII）の化合物は、哺乳動物において、またはインビトロにおいて、５−ＨＴ2 B 受容体をブロックするのにさらに好ましい。最後に、式（Ｉ）〜（VI）および （VIII）〜（XII）の化合物は、製造物品中での使用にさらに好ましい。 実施例９０〜１０９に関して、適用できる場合、ジエチルエーテルを使用する 前にベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留した。反応は全て、アルゴンの正 の圧力下に行った。1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲデータをＢruker ＡＣ−２ ００Ｐ(２００ＭＨz)で記録した。ＩＲスペクトルをＮicolet ５１０ Ｐ−ＦＴ( フ 分析ＴＬＣは、あらかじめＦ254シリカゲル６０で被覆しておいたＭerck ＴＬＣ ガラス板上で行った(ＵＶ、２５４nmおよびヨウ素)。２３０〜４００メッシュの シリカゲル(Ｍerck)を用いて、クロマトグラフ分離を行った。標準的な方法に従 い、Ｎ−Ｂoc−アジリジン(２a−ｄ)を対応するアルカンから製造した。 製造例１ ４−クロロブタナールの製造 ４−クロロブチリルクロリド(３００ｇ，２.１３mol)を乾燥ＴＨＦ(３Ｌ)に溶 解した。この溶液に２,６−ルチジン(２５２ml)、次いで５％ Ｐd／Ｃ(３０ｇ) を加えた。この混合物をパー(Ｐarr)の水素添加装置に入れ、６０psiの水素下で ６時間振盪した。この混合物を窒素でパージし、濾過して、ＴＨＦ(５００ml)で 触媒を洗い、室温で減圧下に濃縮した。蒸留により、４−クロロブタナール(１ ４８.３ｇ)を無色の液体として得た。 実施例１ ８−メチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 無水酢酸(１３５ml)中の３,４−ジメトキシベンズアルデヒド(２４.５ｇ，０. １５mol)、Ｎ−アセチルグリシン(１７.４ｇ，０.１５mol)および酢酸ナトリウ ム(１２.１ｇ，０.１５mol)の溶液を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物 を室温に冷却し、撹拌しながら氷(３００ml)上に注いだ。生成物を濾過により単 離し、水(３×５０ml)およびジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄し、減圧下で 乾燥した(１６.３ｇ)。 １Ｎ ＨＣl(５０ml)中の、上記で製造したアザラクトン(１.３５ｇ，５.４６m mol)および７−メチル−トリプタミン塩酸塩(１.１５ｇ，５.４６mmol)の懸濁液 を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸 カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を減圧下で 濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／０. ２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。 残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。濾 過により生成物をマレイン酸塩(７３０mg)として単離した。(融点＝１６８℃、 分解)。 実施例２ ８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 クロロホルム(５００ml)中の２−ブロモフェニル−ヒドラジン塩酸塩(２５.８ ｇ，１１５mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム水溶液(５００ml )を加えた。混合物を３０分間撹拌し、クロロホルム(２×２００ml)で抽出した 。集めた有機相を濃縮してヒドラジン遊離塩基を黄色の油状物として得た。この 油状物をメタノール(１００ml)に溶解し、４−クロロブタナール(１２.３ｇ，１ １ ５mmol)でゆっくりと処理した。この混合物を密閉可能な試験管に入れ、窒素で １０分間パージした。この試験管を密閉して油浴中に置き、９５℃に予熱した。 加熱は１８時間続けた。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した 。残留物をクロロホルム／メタノール(体積比７５／２５)と炭酸ナトリウム水溶 液の間に分配した。有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の０〜２５％メ タノールのグラジエント)により精製した。生成物を含む画分を集めて濃縮した 。油状物を１％メタノールを含むジエチルエーテル(３００ml)に溶解し、乾燥Ｈ Ｃlガスで処理した。塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール(５０ml)お よびジエチルエーテル(１００ml)で洗浄し、乾燥して７−ブロモトリプタミン塩 酸塩(３.６ｇ)を青白色の固体として得、これをこれ以上精製することなく使用 した。 １Ｎ ＨＣl(１００ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１. １６ｇ，１.７mmol)および７−ブロモトリプタミン塩酸塩(１.０ｇ，３.６mmol) の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、 粗製物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール(３×５０m l)により摩砕し、ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。エタノールからの 再結晶により所望の生成物８６０mgを塩酸塩として得た。(融点＝２７９〜２８ １℃、分解)。 実施例３ ６，８−ジブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 濃ＨＣl溶液(１１０ml)中の２,４−ジブロモアニリン(５０.０ｇ，０.２mol) の冷却(−５℃)溶液を撹拌しながら、水(１１０ml)中の硝酸ナトリウム(１３.８ ｇ，０.２mol)の溶液を温度を５℃以下に維持する速度で滴加した。添加が完了 した後、混合物を５℃でさらに３０分間撹拌した。濃ＨＣl中の塩化スズ一水和 物(１３５.４ｇ，０.６mol)の溶液(全体積１７０ml)を、再び温度を５℃以下に 維持する速度で滴加した。添加が完了した後、さらに３０分間撹拌し、この混合 物をフリーザー中に一晩静置した。析出した淡褐色の固体を濾過により単離し、 冷却したブライン、次いで石油エーテル／ジエチルエーテル(体積比２／１)の溶 液で洗浄した。この固体を５０％水酸化ナトリウム溶液／酢酸エチル氷冷混合物 にゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシ ウムにより乾燥した。濾過の後、溶液を全体積４００mlに濃縮し、ジエチルエー テル(１.５Ｌ)で希釈して、乾燥ＨＣlで処理した。生成物２,４−ジブロモフェ ニル−ヒドラジン塩酸塩(４５.９ｇ)を白色の固体として単離し、これ以上精製 することなく使用した。 クロロホルム(５００ml)中の２,４−ジブロモフェニル−ヒドラジン塩酸塩(２ ２.０ｇ，８３mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸カリウム溶液(５００ml) を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、クロロホルム(２×２００ml)で抽出し た。集めた有機相を濃縮し、ヒドラジン遊離塩基を黄色の油状物として得た。こ の油状物をメタノール(１６３ml)に溶解し、４−クロロブタナール(８.８ｇ，８ ３mmol)でゆっくりと処理した。混合物を密閉可能な試験管に入れ、窒素で１０ 分間パージした。この試験管を密閉して油浴中に置き、９５℃に予熱した。加熱 は１８時間続けた。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残 留物をクロロホルム／メタノール(体積比７５／２５)と炭酸ナトリウム水溶液の 間に分配した。有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲル上 のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の０〜２５％メタノ ールのグラジエント)により精製した。生成物を含む画分を集めて濃縮した。油 状物を１％メタノールを含むジエチルエーテル(３００ml)に溶解し、乾燥ＨＣl ガスで処理した。塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール(５０ml)および ジエチルエーテル(１００ml)で洗浄し、乾燥して７−ブロモトリプタミン塩酸塩 (１.５ｇ)を青白色の固体として得、これをこれ以上精製することなく使用した 。 １Ｎ ＨＣl(６５ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(０.４ ５ｇ，１.８２mmol)および５,７−ジブロモトリプタミン塩酸塩(０.５８ｇ，１. ６４mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集め た有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出 液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイ ン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(３４０mg)として単離した。 (融点＝１７７〜１７９℃、分解)。 実施例４ ６−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 濃ＨＣl溶液(２００ml)中の２−ブロモ−４−メチルアニリン(５０.５４ｇ， ０.２７２mol)の冷却(−５℃)溶液を撹拌しながら、水(２００ml)中の硝酸ナト リウム(１８.９ｇ，０.２７４mol)を温度を５℃以下に維持する速度で滴加した 。添加が完了した後、混合物を５℃でさらに３０分間撹拌した。濃ＨＣl中の塩 化スズ一水和物(１８５.４ｇ，０.８２２mol)の溶液(全体積４００ml)を、再び 温度を５℃以下に維持する速度で滴加した。添加が完了した後、さらに３０分間 撹拌し、この混合物をフリーザー中に一晩静置した。析出した淡褐色の固体を濾 過により単離し、冷却したブライン、次いで石油エーテル／ジエチルエーテル( 体積比２／１)の溶液で洗浄した。この固体を５０％水酸化ナトリウム溶液／酢 酸エチル氷冷混合物にゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有 機 相を硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過の後、溶液を全体積４００mlに濃縮 し、ジエチルエーテル(１.５Ｌ)で希釈して、乾燥ＨＣlで処理した。生成物２− ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(５２.４ｇ)を淡褐色の固体とし て単離し、これ以上精製することなく使用した。 出発物質として２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(２１ｇ)を 使用すること以外は実施例３に記載の如く、５−メチル−７−ブロモトリプタミ ン塩酸塩(４.９５ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(８０ml)中のアザラクトン(実施例５に記載の如く製造した)(１.４ ４ｇ，６.０７mmol)および５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩(１.１２ ｇ，３.８７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物 を室温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアル コール(３×５０ml)により摩砕し、ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。 エタノールからの再結晶により所望の生成物１.０６ｇを青白色の固体として得 た。(融点＝２５１〜２５３℃、分解)。 実施例５ ８−メトキシ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 ＴＨＦ(６００ml)中の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(１４.４４ｇ， ８３mmol)の冷却した懸濁液(０℃)を撹拌しながら、４−クロロブタナール(９. ０ｇ，８４mmol)を加えた後、ＴＨＦ(２０ml)中のトリエチルアミン(８.６ｇ， ８５mmol)を滴加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、この溶液を１時間撹 拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ(１００ml)で洗浄した。集め た濾液を濃縮して橙色の油状物とし、これをメタノール(１５０ml)および水(５m l)に溶解した。この溶液を密閉可能な試験管に移し、窒素で１０分間パージした 。この試験管を密閉して油浴中に置き、９５℃に予熱した。１４時間加熱した後 、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸カリウム水 溶液と３：１のクロロホルム：２−プロパノールの間に分配した。有機相を硫酸 ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィー(溶出液：クロロホルム中の１５％メタノール、０.２％ ＮＨ4ＯＨ )により精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を メタノールに溶解し、乾燥ＨＣlガスで処理して濃縮し、７−メトキシトリプタ ミン塩酸塩(４.０４ｇ)を安定な泡状物として得、これをこれ以上精製すること なく使用した。 １Ｎ ＨＣl(１２０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１. ２０ｇ，４.８５mmol)および７−メトキシトリプタミン塩酸塩(１.０ｇ，４.４m mol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却 し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機 層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢 酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下 で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で 処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(７７０mg)として単離した。(融点 ＝２１９〜２２０℃、分解)。 実施例６ ６,８−ジフルオロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 クロロホルム(５００ml)中の２,４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩( １８.５ｇ，１２８mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸カリウム溶液(５０ ０ml)を加えた。この混合物を６０分間撹拌し、クロロホルム(２×２００ml)で 抽出した。集めた有機相を濃縮してヒドラジン遊離塩基を黄色の油状物として得 た。この油状物をメタノール(１６３ml)、水(３６ml)および酢酸ナトリウム(１ ０.５７ｇ)の溶液に溶解し、４−クロロブタナール(１３.７ｇ，１２８mmol)で ゆっくりと処理した。この混合物を密閉可能な試験管に入れ、窒素で１０分間パ ージした。この試験管を密閉して油浴中に置き、９５℃に予熱した。加熱は１５ 時間続けた。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を クロロホルム／メタノール(体積比７５／２５)と炭酸ナトリウム水溶液の間に分 配した。有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の０〜２５％メタノールの グラジエント)により精製した。生成物を含む画分を集め、濃縮した。油状物を １％メタノールを含むジエチルエーテル(３００ml)に溶解し、乾燥ＨＣlガスで 処理した。塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール(５０ml)およびジエチ ルエーテル(１００ml)で洗浄し、乾燥して７−ブロモトリプタミン塩酸塩(６.３ ｇ)を青白色の固体として得、これをこれ以上精製することなく使用した。 １Ｎ ＨＣl(７０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.０ ７ｇ，４.３３mmol)および５,７−ジフルオロトリプタミン塩酸塩(１.０ｇ，４. ３mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で６５時間還流加熱した。反応混合物を室温に 冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた 有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液 ：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減 圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン 酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(４５０mg)として単離した。( 融点＝１６４〜１６６℃、分解)。 実施例７ ７−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 ２−ブロモ−３−メチルアニリンを出発物質として使用すること以外は、実施 例４における２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩についての記載 の如く、２−ブロモ−３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(２３ｇ)を製造した 。 ２−ブロモ−３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を出発物質として使用する こと以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩につ いての記載の如く、６−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩(２.４２ｇ)を 製造した。 １Ｎ ＨＣl(１５０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(３. ６３ｇ，１４.７mmol)および６−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩(４.２ ５ｇ，４.２１mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間還流加熱した。反応混合 物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出し た。集めた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ ー(溶出液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプ ールし、減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し 、乾燥ＨＣlで処理した。生成物を濾過により塩酸塩(３.１１ｇ)として単離した 。ｍ／ｅ＝４１４。 実施例８ ６−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 ４−(１,１−ジメチルエチル)−フェニルヒドラジン塩酸塩(６.００ｇ)を出発 物質として使用すること以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリ プタミン塩酸塩についての記載の如く、５−(１,１−ジメチルエチル)−トリプ タミン塩酸塩(２.９５ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(５０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.２ ５ｇ，５.２６mmol)および５−(１,１−ジメチルエチル)トリプタミン塩酸塩(１ .３３g，５.２６mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混 合物を室温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピル アルコール(３×５０ml)で摩砕し、ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。 エタノールからの再結晶により、所望の生成物０.７４ｇを青白色の固体として 得た。 実施例９ ５−フルオロ−６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 ３−フルオロ−４−メチルアニリンを出発物質として使用すること以外は、実 施例４における２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩についての記 載の如く、３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(２１.４ｇ)を 製造した。 ３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(６.００ｇ)を出発物質 として使用すること以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタ ミン塩酸塩についての記載の如く、４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸 塩(２.２０ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(４０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(０.７ ６ｇ，３.０６mmol)および４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩(０.７ ０ｇ，３.０６mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合 物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出し た。集めた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ ー(溶出液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプ ールし、減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し 、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(６０mg)として単離 した。融点、１９１〜１９４℃。 実施例１０ ７,８,９,１０−テトラヒドロ−１０−[(３,４−ジメトキシフェニル)− メチル]−１１Ｈ−ベンゾ[ｇ]ピリド[３,４−b]インドールの製造 １−ナフチル−ヒドラジン塩酸塩(６.００ｇ)を出発物質として使用すること 以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について の記載の如く６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩(２.８５ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(４０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.５ １ｇ，６.１１mmol)および６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩(１.５０ｇ，６.１ １mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に 冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた 有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液 ：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減 圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン 酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(２４０mg)として単離した。ｍ ／ｅ＝３７３。融点、１８７℃(分解)。 実施例１１ ６−シクロヘキシル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 ４−シクロヘキシルアニリンを出発物質として使用すること以外は、実施例４ における２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩についての記載の如 く４−シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩(３５.６ｇ)を製造した。 ４−シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩を出発物質として使用すること 以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について の記載の如く５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩(１.２９ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(３０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(０.５ ４ｇ，２.１８mmol)および５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩(０.６ｇ，２ .１８mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で１４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集め た有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出 液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイ ン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(１４０mg)として単離した。 ｍ／ｅ＝４０４。 実施例１２ ５,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩 の製造 ２,５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(１６.８ｇ)を出発物質として使用 すること以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩 についての記載の如く４,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩(０.９４ｇ)を製造し た。 １Ｎ ＨＣl(４０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.０ ４ｇ，４.２１mmol)および４,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩(０.９４ｇ，４. ２１mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集め た有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出 液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、無水Ｈ Ｃlで処理した。生成物を濾過により塩酸塩(３７０mg)として単離した。ｍ／ｅ ＝３４９。 実施例１３ ６−(１−メチルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドールの製造 クロロホルム(２５０ml)中の４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩一水 和物(１５.３ｇ，９１.９５mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム 溶液(２５０ml)を加えた。混合物を３０分間撹拌し、クロロホルム(２×２００m l)で抽出した。集めた有機相を濃縮してヒドラジン遊離塩基を黄色の油状物とし て得た。この油状物をメタノール(２００ml)および水(５ml)に溶解し、酢酸ナト リウム(６.７２ｇ，８２mmol)および４−クロロブタナール(８.７ｇ，８２mmol) で処理した。この混合物を密閉可能な試験管に入れ、窒素で１０分間パージした 。この試験管を密閉して油浴中に置き、１００℃に予熱した。加熱は１８時間続 け た。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホ ルム／メタノール(体積比７５／２５)と炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。 有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の０〜２５％メタノールのグラジエ ント)により精製した。生成物を含む画分を集めて濃縮した。油状物を１％メタ ノールを含むジエチルエーテル(３００ml)に溶解し、乾燥ＨＣlガスで処理した 。塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール(５０ml)およびジエチルエーテ ル(１００ml)で洗浄し、乾燥して５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩(９.８ｇ )を青白色の固体として得、これをそれ以上精製することなく使用した。 １Ｎ ＨＣl(４０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.５ ５ｇ，６.３１mmol)および５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩(１.７６ｇ，７ .３７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集め た有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出 液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイ ン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(３１０mg)として単離した。 ｍ／ｅ＝３６５、融点＝１９６〜２００℃。 実施例１４ ６,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール塩酸塩の製造 ２,４−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(１５.０ｇ)を出発物質として使用 すること以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩 についての記載の如く５,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩(２.８６ｇ)を製造し た。 １Ｎ ＨＣl(７０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.６ ５ｇ，６.６７mmol)および５,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩(１.５０ｇ，６. ６７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、粗製物を濾過により単離した。固体をエタノール／ヘキサン(３×５ ０ml)で摩砕し、ヘキサン(３×５０ml)で洗浄した。生成物を濾過により単離し た(８２０mg)。ｍ／ｅ＝３５０。 実施例１５ ５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール塩酸塩の製造 ３,５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(７.６５ｇ)を出発物質として使用 すること以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩 についての記載の如く４,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩(１.０６ｇ)を製造し た。 １Ｎ ＨＣl(６０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.１ ６ｇ，４.６９mmol)および４,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩(１.０５ｇ，４. ６７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、粗製物を濾過により単離した。固体をエタノール／ヘキサン(３×５ ０ml)で摩砕し、ヘキサン(３×５０ml)で洗浄した。生成物を濾過により単離し た(７７０mg)。ｍ／ｅ＝３５０。 実施例１６ ６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドールの製造 乾燥ジエチルエーテル(７５ml)中の５,６−ジメチル−インドール(３.６９ｇ ，２５.４mmol)の冷却溶液(０℃)を撹拌しながら、塩化オキサリル(３.８ml，４ ３.０mmol)を２分間かけて滴加した。さらに３０分間撹拌した後、鮮黄色の酸ク ロリド(５.９９ｇ)を濾過により単離し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。こ の酸クロリドを急速に撹拌した水酸化アンモニウム水溶液(３０％)(１００ml)に 少しずつ加えた。添加が完了したら、混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、粗 製物を濾過により単離した、ＴＨＦ／ジエチルエーテルからの再結晶により生成 物(３.０５ｇ)を淡褐色の固体として得た。 ＴＨＦ中の(上記で製造した)アミド(３.０５ｇ，１４.１mmol)の還流溶液を撹 拌しながら、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム(３.０７ｇ，８１.３mmol) の懸濁液を１時間かけて滴加した。滴加が完了したら、この混合物をさらに１４ 時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水(３.１ml)次いで１５％水酸 化ナトリウム溶液(３.１ml)、次いで水(９.３ml)で慎重に処理した。塩を濾過に より除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を５％酢酸エチルを含むジエチルエ ーテル(８０ml)に溶解し、無水ＨＣlで処理した。塩酸塩(２.６５ｇ)を濾過によ り単離し、乾燥エーテルで洗浄した。 １Ｎ ＨＣl(６０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.１ ０ｇ，４.４５mmol)および５,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩(１.００ｇ，４. ４５mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集め た有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出 液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイ ン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(４５０mg)として単離した。 融点＝１９７〜２００℃。 実施例１７ ６−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 乾燥ジエチルエーテル(２５０ml)中の５−エチルインドール(４.０ｇ，２７. ５mmol)の冷却溶液(０℃)を撹拌しながら、塩化オキサリル(４.８ml，５５.１mm ol)を２分間かけて滴加した。さらに３０分間撹拌した後、鮮黄色の酸クロリド を濾過により単離し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。この酸クロリドを、急 速に撹拌した水酸化アンモニウム水溶液(３０％)(２００ml)に少しずつ加えた。 添加が完了したら、混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、粗製物(４.７ｇ)を 濾過により淡褐色の固体として単離した。 ＴＨＦ中の(上記で製造した)アミド(４.７ｇ，２１.７mmol)の還流溶液を撹拌 しながら、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム(４.７ｇ，１２１mmol)の懸 濁液を１時間かけて滴加した。滴加が完了したら、この混合物をさらに１４時間 還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水(４.７ml)、次いで１５％水酸化 ナトリウム溶液(４.７ml)、次いで水(１４.１ml)で慎重に処理した。塩を濾過に より除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を５％酢酸エチルを含むジエチルエ ーテル(８０ml)に溶解し、無水ＨＣlで処理した。塩酸塩(４.０２ｇ)を濾過によ り単離し、乾燥エーテルで洗浄した。 １Ｎ ＨＣl(６０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.１ ０ｇ，４.４５mmol)および５,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩(１.００ｇ，４. ４５mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集め た有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出 液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイ ン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(５２０mg)として単離した。 融点、１８５℃(分解)。 実施例１８ ６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドールの製造 １Ｎ ＨＣl(６０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(０.９ １ｇ，３.７mmol)および５−ブロモトリプタミン塩酸塩(１.０１ｇ，３.７mmol) の懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、 飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を 減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エ チル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃 縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理 した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(８００mg)として単離した。(融点＝１ ８４〜１８８℃、分解)ｍ／ｅ＝４０３。 実施例１９ ７,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール塩酸塩の製造 ２,２−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(１５.０ｇ)を出発物質として使用 すること以外は、実施例４における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩 についての記載の如く６,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩(２.２６ｇ)を製造し た。 １Ｎ ＨＣl(７０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.３ ９ｇ，５.６２mmol)および６,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩(１.２６ｇ，５. ６１mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集め た有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出 液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、無水Ｈ Ｃlで処理した。生成物を濾過により塩酸塩(２９０mg)として単離した。ｍ／ｅ ＝３５０。 実施例２０ ６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール塩酸塩の製造 １Ｎ ＨＣl(１００ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(３. ４ｇ，１２.４mmol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(２.０ｇ，９.９mmol) の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、 粗製物を濾過により単離した。固体をエタノールで摩砕しジエチルエーテルで洗 浄した。生成物を濾過により塩酸塩(３.２ｇ)として単離した。融点＝２４５〜 ２４６℃、(分解)。 実施例２１ ６−メチル−１−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 無水酢酸(１００ml)中の３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド(２０.０ｇ ， ０.１０mmol)、Ｎ−アセチルグリシン(１１.９ｇ，０.１０mmol)および酢酸ナト リウム(８.４ｇ，０.１mmol)の溶液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を 室温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。固体をイソプロパノールで摩砕し 、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を濾過により単離した(６５０mg)。融点 ＝２２８〜２２９℃。 実施例２２ ６−メチル−１−[(２,３,４−トリメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(１２.２８ｇ)を２,３,４−トリメトキシベンズアルデヒド(２０ .０ｇ)を用いることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(２.０ ｇ，７.２mmol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.１ｇ，５.４mmol)の懸 濁液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製 物を濾過により単離した。固体をイソプロパノールで摩砕し、ジエチルエーテル で洗浄した。生成物を濾過により単離した(１.３６ｇ)。融点、２１４.５℃。 実施例２３ ６−メチル−１−[(２−メトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(１６.４２ｇ)を２−メトキシベンズアルデヒド(２０.０ｇ)を用 いることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(２.０ ｇ，９.２mmol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.５ｇ，６.９mmol)の懸 濁液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製 物を濾過により単離した。固体をイソプロパノールで摩砕し、ジエチルエーテル で洗浄した。生成物を濾過により単離した(８８０mg)。融点、２５２.８℃。 実施例２４ ６−メチル−１−[(２,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(７.５５ｇ)を２,４−ジメトキシベンズアルデヒド(２０.０ｇ) を用いることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(２.０ ｇ，８.１mmol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.３ｇ，６.１mmol)の懸 濁液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和 炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を減圧 下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル ／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し た。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣlで処理した 。生成物を濾過により塩酸塩(３６１mg)として単離した。融点、２６２.６℃。 実施例２５ ６−メチル−１−[(２,５−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(１３.２１ｇ)を２,５−ジメトキシベンズアルデヒド(２０.０ｇ )を用いることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(２.０ ｇ，８.１mmol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.３ｇ，６.１mmol)の懸 濁液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和 炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を減圧 下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル ／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し た。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣlで処理した 。生成物を濾過により塩酸塩(１.１４ｇ)として単離した。融点、２６２℃。 実施例２６ ６−メチル−１−[(２,４，５−トリメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(８.３６ｇ)を、２,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド(２０ .０ｇ)を用いることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(２.０ ｇ，７.２mmol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.１ｇ，５.４mmol)の懸 濁液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製 物を濾過により単離した。固体をイソプロパノールで摩砕し、ジエチルエーテル で洗浄した。生成物を濾過により単離した。エタノール／シクロヘキサンからの 再結晶により生成物(２２９mg)を得た。融点、１７６.３℃。 実施例２７ ６−(１−メチルエチル)−１−[(２,３,４−トリメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中のアザラクトン(実施例１に記載の如く製造した)(１.０ ｇ，３.６１mmol)および５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩(実施例１３に記 載の如く製造した)(６４６mg，２.７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間還 流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、 クロロホルムで抽出した。集めた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル 上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。 生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含 む酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣlで処理した。生成物を濾過により塩酸塩(３１ ５mg)として単離した。融点、１４７.３℃。 実施例２８ ６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(１６.９ｇ)を、３,４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒ ド(２３.５ｇ)を用いることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(５０ml)中の(上記で製造した)アザラクトン(２.８ｇ，９.６mmol) および５−メチルトリプタミン塩酸塩(２.０ｇ，９.５mmol)の懸濁液を窒素雰囲 気下で７２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過により 単離した。固体をイソプロパノールで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生 成物を濾過により塩酸塩(３.４４)として単離した。融点、２３９〜２４３℃。 ｍ／ｅ＝３８１。 実施例２９ ６−メチル−１−[(３−ヨード−４,５−ジメトキシ−フェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 ジメチルホルムアミド(５０ml)中のヨードバニリン(１０.０ｇ，３５.９６mmo l)の冷却溶液(０℃)を撹拌しながら、無水炭酸カリウム(２０.０ｇ，１４３.８ ６mmol)、次いでヨードメタン(３.１１ml，５０.０mmol)を加えた。この混合物 を室温に温め、１４時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(５００ml)中に注 ぎ、水洗(３×１５０ml)した。有機相をＭgＳＯ4により乾燥し、減圧下で濃縮し て３−ヨード−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド(９.５ｇ)を、静置により固 化する黄色の油状物として得、これをそれ以上精製することなく使用した。 アザラクトン(１１.１ｇ)を、３−ヨード−４,５−ジメトキシベンズアルデヒ ド(９.５ｇ)、およびＮ−アセチルグリシンの代わりに馬尿酸(６.４１ｇ)を用い ることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(１００ml)中の(上記で製造した)アザラクトン(２.２ｇ，５.０mmo l)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.０ｇ，４.３mmol)の懸濁液を窒素雰 囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水酸化ナトリ ウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を減圧下で濃縮 し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留 物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物 を濾過によりマレイン酸塩(１３４mg)として単離した。ｍ／ｅ＝４６３。 実施例３０ ６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシ−５−アミノ−フェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール 二塩酸塩の製造 酢酸(４０ml)中の(実施例２８で製造した)ニトロ化合物(３.０ｇ，７.２mmol) の溶液を撹拌しながら、活性亜鉛末(４.６４ｇ)を加えた。反応混合物を室温で ２時間撹拌し、水(２００ml)で希釈してセライトで濾過した。濾液を水酸化アン モニウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。有機相をブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。集めた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を酢 酸エチルに溶解し、無水ＨＣlで処理した。生成物を濾過、ジエチルエーテルに よる洗浄、および酢酸エチルでの摩砕により単離し、生成物を二塩酸塩として得 た(２.４１ｇ)。融点２３０〜２３４℃、ｍ／ｅ＝３５１。 実施例３１ ６−メチル−１−[(３−メトキシ−４−プロポキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドールの製造 メタノール(１００ml)中のバニリン(３０.０ｇ，１９７mmol)の溶液を撹拌し ながら、無水炭酸カリウム(１３.７ｇ，９９mmol)、次いで臭化アリル(１７.０m l，１９７mmol)を加えた。この混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を濾過 して減圧下で濃縮し、中間生成物(３０.４ｇ)を油状の固体として得、これをそ れ以上精製することなく使用した。 アザラクトン(３２.２ｇ)を、３−メトキシ−４−アリルオキシベンズアルデ ヒド(３０.４ｇ)、およびＮ−アセチルグリシンの代わりに馬尿酸(２８.３ｇ)を 用いることを除いては実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(４０ml)およびエタノール(３０ml)中の(上記で製造した)アザラク トン(１.７４ｇ，５.２mmol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.１ｇ，５ .２mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間還流加熱した。反応混合物を室温に 冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた 有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液 ：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減 圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン 酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(５６０mg)として単離した。ｍ ／ｅ＝３６２。生成物をそれ以上精製することなく使用した。 クロロホルム(１００ml)中のマレイン酸塩(５６０mg，１.７mmol)の懸濁液に 飽和炭酸カリウム溶液(１００ml)を激しく撹拌しながら加えた。層を分離し、水 相をさらにクロロホルムで抽出した(２×１００ml)。集めた有機相を無水硫酸ナ トリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。遊離塩基をエタノールに溶解し、ラ ネーニッケル触媒の存在下で水素化した(２５℃、６０ＰＳＩ)。触媒を濾過によ り除き、溶液を減圧下で濃縮して粘稠な油状物を得、これを酢酸エチルに溶解し 、マレイン酸で処理した(１４０mg)。粗製物を濾過により単離した。熱酢酸エチ ルによる摩砕およびジエチルエーテルによる洗浄により、生成物(１７０mg)をマ レイン酸塩として得た。融点、１８８℃、ｍ／ｅ＝３６５。 実施例３２ ６−メチル−１−[(４−ジメチルアミノフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール二塩酸塩の製造 乾燥ＴＨＦ(１５０ml)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (１３.７９ｇ，４０.０２mmol)の冷却懸濁液(−７８℃)を撹拌しながら、ｎ−Ｂ uＬi溶液(２５.２ml，１.６Ｍ，４０.０２mmol)をシリンジにより滴加した。橙 色の懸濁液を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ(７５ml)中の４−ジメチルア ミノベンズアルデヒド(５.００ｇ，３.３５mmol)の溶液をこのイリドに１０分間 かけて滴加した。反応混合物を徐々に室温へと加温し、１４時間撹拌した。飽和 塩化アンモニウム溶液(１００ml)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した (３×５０ml)。集めた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した 。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィー により、生成物(４.７０ｇ)をオレフィン異性体の混合物として得、これをそれ 以上精製することなく使用した。 アセトニトリル(２０ml)および１Ｎ ＨＣl溶液(１５０ml)中の５−メチルトリ プタミン塩酸塩(８９１mg，４.２３mmol)および１−メトキシ−４'−ジメチルア ミノスチレン(１.００ｇ，５.６４mmol)の混合物を９６時間還流加熱した。反応 混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽 出した。集めた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラ フィー(溶出液：２.５％ ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した 。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解 し、無水ＨＣlで処理した。生成物を濾過により二塩酸塩(３５４mg)として単離 した。融点、２７５.４℃。 実施例３３ ６−メチル−１−[(４−ジブチルアミノフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール二塩酸塩の製造 乾燥ＴＨＦ(１５０ml)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (８.８１ｇ，２５.７mmol)の冷却懸濁液(−７８℃)を撹拌しながら、ｎ−ＢuＬi 溶液(１６.１ml，１.６Ｍ，２５.７mmol)をシリンジにより滴加した。橙色の懸 濁液を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ(７５ml)中の４−ジブチルアミノベ ンズアルデヒド(５.００ｇ，２.１４mmol)の溶液をこのイリドに１０分間かけて 滴加した。反応混合物を徐々に室温へと加温し、１４時間撹拌した。飽和塩化ア ンモニウム溶液(１００ml)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した(３× ５０ml)。集めた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。１ ５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ り、生成物(３.４７ｇ)をオレフィン異性体の混合物として得、これをそれ以上 精製することなく使用した。 アセトニトリル(２０ml)および１Ｎ ＨＣl溶液(１５０ml)中の５−メチルトリ プタミン塩酸塩(６０５mg，２.８７mmol)および１−メトキシ−４'−ジブチルア ミノスチレン(１.００ｇ，３.８３mmol)の混合物を９６時間還流加熱した。反応 混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽 出した。集めた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラ フィー(溶出液：２.５％ ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した 。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解 し、無水ＨＣlで処理した。生成物を濾過により、二塩酸塩(４７６mg)として単 離した。融点、２６６.６℃。 実施例３４ ６−メチル−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(０.３３０ｇ)を、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒ ド(５.０ｇ)を用いること以外は実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中の上記で製造したアザラクトン(０.３０ｇ，１.３mmol) および５−メチルトリプタミン塩酸塩(０.２７ｇ，１.３mmol)の懸濁液を窒素雰 囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム 水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機相を減圧下で濃縮し、 残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／０.２％ Ｎ Ｈ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を １％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣlで処理した。生成物を濾 過により塩酸塩(１７０mg)として単離した。ｍ／ｅ＝３２４。 実施例３５ ６−メチル−１−[(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(１１.３ｇ)を、３,４−ジメチルベンズアルデヒド(２５.０ｇ) を用いること以外は実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(８０ml)中の上記で製造したアザラクトン(２.０４ｇ，９.５mmol) および５−メチルトリプタミン塩酸塩(２.０ｇ，９.５mmol)の懸濁液を窒素雰囲 気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過により 単離した。固体をエタノールで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を 濾過により塩酸塩(１.８９ｇ)として単離した。ｍ／ｅ＝３０４。 実施例３６ ６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 アザラクトン(５.２６ｇ)を、２−クロロ−３,４−ジメトキシベンズアルデヒ ド(１０.４５ｇ)を用いること以外は実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(３０ml)中の上記で製造したアザラクトン(１.３４ｇ，４.７６mmo l)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.０ｇ，４.７５mmol)の懸濁液を窒素 雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過に より単離した。固体をエタノールで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成 物を濾過により単離した(１.１９ｇ)。ｍ／ｅ＝３７０。融点、２４４℃(分解) 。 実施例３７ ６−メチル−１−[(２−クロロ−３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル)− メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール 塩酸塩の製造 アザラクトン(１２.４ｇ)を、２−クロロ−３−メトキシ−４−ヒドロキシベ ンズアルデヒド(１２.０ｇ)を用いること以外は実施例２１の如く製造した。 １Ｎ ＨＣl(３０ml)中の上記で製造したアザラクトン(１.２９ｇ，４.８２mmo l)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.０ｇ，４.７５mmol)の懸濁液を窒素 雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過に より単離した。固体をエタノールで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成 物を濾過により単離した(１.０７ｇ)。融点、２４０℃(分解)。 実施例３８ ５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 １Ｎ ＨＣl(８０ml)中のアザラクトン(実施例３６の如く製造した)(２.１５ｇ ，７.６３mmol)および４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩(実施例９ の如く製造した)(１.０ｇ，４.７５mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還 流 加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。固体をエ タノールで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を濾過により塩酸塩と して単離した(１.３９ｇ)。ｍ／ｅ＝３８８。 実施例３９ ６−メチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ− ９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 エタノール(２０ml)中のシクロヘキシルアセトアルデヒド(６３１mg，５.０mm ol)および５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.０ｇ，４.３mmol)の懸濁液を窒素 雰囲気下で３６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過に より単離した。固体をエタノールで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成 物を濾過により単離した(７３１mg)。ｍ／ｅ＝２８２、融点２３０℃。 実施例４０ (±)６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１−エチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 乾燥ＴＨＦ(２０００ml)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリ ド(１１８.９ｇ，３４７mmol)の冷却懸濁液(−２０℃)を撹拌しながら、カリウ ムｔ−ブトキシド(３９.３g，３５０mmol)を少しずつ加えた。橙色の懸濁液を −２０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ(５００ml)中の３,４−ジメトキシアセト フェノン(５０.０ｇ，２７５mmol)の溶液をこのイリドに３０分間かけて滴加し た。反応混合物を徐々に室温へと加温し、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウ ム溶液(５００ml)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した(３×５０ml)。 集めた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。１５％酢酸エ チル／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物 (４８.４ｇ)をオレフィン異性体の混合物として得、これをそれ以上精製するこ となく使用した。 メタノール(１２ml)および１Ｎ ＨＣl溶液(１０８ml)中の５−メチルトリプタ ミン塩酸塩(２.１６ｇ，１０.３mmol)および(上記で製造した)１−メトキシ−２ −メチル−３',４'−ジメトキシスチレン(２.１３ｇ，１０.３mmol)の混合物を ９６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で 中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：２.５％ ＭeＯＨ／クロロホルム／ ０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物(上部のジアステレオマー)を含む画分をプ ールし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理し た。生成物を濾過により、マレイン酸塩(２６０mg)として単離した。融点、１８ ７〜１９０℃。 実施例４１ (±)６,７−ジメチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１−エチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 クロロホルム中、(実施例１６で製造した)５,６−ジメチルトリプタミン塩酸 塩(１.６０ｇ，７.１２mmol)を炭酸カリウム水溶液により、その遊離塩基に変換 した。この溶液を乾燥し、(上記実施例４０で製造した)１−メトキシ−２−メチ ル−３',４'−ジメトキシスチレン(１.４９ｇ，７.１４mmol)およびトリフルオ ロ酢酸(１.６２ｇ，１４.２mmol)で処理し、９６時間還流加熱した。反応混合物 を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した 。集めた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (溶出液：２.５％ ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成 物(上部のジアステレオマー)を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物 を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過により、マレイン 酸塩(５６０mg)として単離した。ｍ／ｅ＝３６４、融点１７７℃(分解)。 実施例４２ (±)６−エチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１−エチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 クロロホルム中、(実施例１７で製造した)５−エチルトリプタミン塩酸塩(２. ０ｇ，８.９mmol)を炭酸カリウム水溶液により、その遊離塩基に変換した。この 溶液を乾燥し、(上記実施例４０で製造した)１−メトキシ−２−メチル−３',４ '−ジメトキシスチレン(１.８６ｇ，８.９mmol)およびトリフルオロ酢酸(２.０ ３ｇ，１７.８mmol)で処理し、９６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却 し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機 相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：２. ５％ ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物(上部のジ アステレオマー)を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチ ルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過により、マレイン酸塩(４３ ０mg)として単離した。ｍ／ｅ＝３６４、融点１９２〜１９４℃(分解)。 実施例４３ (±)６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１−プロピル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 メタンスルホン酸(２０３ml)に五酸化リン(３０.０ｇ)をゆっくりと撹拌しな がら加えた。添加が完了したら、この混合物を窒素雰囲気下で均一になるまでさ らに２時間撹拌した。この溶液に３,４−ジメトキシフェニルアセトニトリル(５ ０ｇ，０.２８mol)を一度に加えた後、温度を２５℃〜３０℃の間に維持する速 度で２−メチル−２,４−ペンタンジオール(７２.１ml，０.５６mol)を滴加した (１時間)。滴加が完了したら、反応混合物を、室温で１０時間撹拌し、氷(５０ ０ｇ)上に注いだ。混合物を水酸化ナトリウム溶液(５０％)で塩基性にし、温度 を３５℃以下に維持する速度で加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し (３×２５０ml)、集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮 して緑色の固体を得た。蒸留(Ｋugelrohr)により中間生成物(２７.７ｇ)を得、 これをそれ以上精製することなく使用した。 ＴＨＦ(４００ml)中の先で製造した中間生成物(２７.２ｇ，０.１０６mol)の 冷却溶液(−７８℃)を撹拌しながら、アルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム溶 液(６８.７ml，ヘキサン中１.６Ｍ，０.１１mol)をシリンジにより１５分間かけ て滴加した。滴加が完了したら、橙色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。臭 化エチル(８.１８ml，０.１０mol)をシリンジにより滴加して、得られた溶液を さらに−７８℃で４５分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム(６８.７ml，ヘキサン 中１.６Ｍ，０.１１mol)を１５分間かけて滴加し、橙色の溶液を２時間撹拌した 。混合物を氷／水(５００ml)中に注ぎ、５Ｎ ＨＣl溶液でpＨ２〜３に酸性化し た。混合物をジエチルエーテル(２×１００ml)で抽出し、これらの抽出物を除い た。必要ならば氷でこの混合物を冷却しながら、水相を水酸化ナトリウム溶液( ５０％)により塩基性にした。塩基性の水相をジエチルエーテル(２×１００ml) で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過して濃縮し 、生成物を油状の固体(１２.０８ｇ)として得、これをそれ以上精製することな く使用した。 ＴＨＦ(９０ml)およびエチルアルコール(９０ml)中の先に製造した生成物(１ ２.０ｇ，３９.３mmol)の冷却溶液(−４０℃)を撹拌しながら、５Ｎ ＨＣl溶液 をpＨ７まで加えた。分離フラスコ中、ホウ水素化ナトリウム(２.１２ｇ，２２. ４mmol)の溶液を、５０％水酸化ナトリウムを１滴加えた水(２０ml)中に溶解し た。ホウ水素化ナトリウム溶液の一部および５Ｎ ＨＣl溶液を、温度を−３５℃ と−４５℃の間に維持する速度で、pＨを６〜８に保つように交互にこの反応混 合物に加えた。添加が完了したら、反応混合物を約２時間かけて室温へと加温し た。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出 した(３×１００ml)。集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾過、溶媒留去により粗製物(１１.３ｇ)を粘稠な油状物として得、こ れをそれ以上精製することなく使用した。 水(３００ml)中の、先の反応により得た粗製物(１１.３ｇ，３６.８mmol)およ びシュウ酸二水和物(１５.１ｇ，１２０mmol)の混合物を１２時間還流加熱した 。混合物を室温に冷却し、クロロホルムで抽出した(２×１００ml)。集めた有機 相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過して濃縮し、アルデヒドを橙色の油状 物として得た。減圧下での蒸留(Kugelrohr)により、純粋なアルデヒド(４.９７ ｇ)を青白色の油状物として得た。 エタノール(３０ml)中の５−メチルトリプタミン塩酸塩(２.５３ｇ，１２.０m mol)および(上記で製造した)２−エチル−３',４'−ジメトキシフェニルアセト アルデヒド(２.４９ｇ，１２.０mmol)の混合物を４８時間還流加熱した。反応混 合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出 した。集めた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ ィー(溶出液：２.５％ ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。 生成物(上側のＲfのジアステレオマー)を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し た。残留物を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過により 、マレイン酸塩(１.５１ｇ)として単離した。ｍ／ｅ＝３６４。 実施例４４ ２,６−ジメチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール 塩酸塩の製造 (実施例３６で製造した)６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシ フェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]イン ドール塩酸塩(５００mg，１.２３mmol)の水溶液を水酸化ナトリウム(４９mg，１ .２３mmol)、次いでギ酸(０.９１ml)そしてホルムアルデヒド水溶液(０.１８ml) で処理した。混合物を４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下 で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液とジエチルエーテルの間に分配した。 有機相を炭酸カリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに 溶解し、マレイン酸で処理した。マレイン酸塩を濾過により単離し、酢酸エチル ／ヘキサンからの再結晶により精製し、生成物(２４０mg)を得た。ｍ／ｅ＝３８ ５。 実施例４５ (±)２−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ− １−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド− [３,４b]インドールマレイン酸塩の製造 (実施例１３で製造した)６−(１−メチルエチル)−１−[(３,４−ジメトキシ フェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]イン ドール(Ｚ)−２−ブタンジオエート(５００mg，１.０４mmol)の水溶液を水酸化 ナトリウム(８３mg，２.０８mmol)、次いでギ酸(０.７７ml)およびホルムアルデ ヒド水溶液(０.１５ml)で処理した。混合物を４時間還流加熱した。反応混合物 を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出し た。集めた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ ー(溶出液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプ ールし、減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し 、マレイン酸で処理した。生成物を濾過により、マレイン酸塩(１３０mg)として 単離した。ｍ／ｅ＝３７６。 実施例４６ (−)−(Ｓ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４− ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール 塩酸塩の製造 乾燥キシレン(６５ml)中の６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド[３,４−b]インドール(３.１４ｇ，１６.９mmol)の溶液を撹拌しながら、 (Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−(１−tert−ブトキシ−３−メチル)−２−ブチル ホルムアミジン(３.７９ｇ，１７.７mmol)、次いでショウノウスルホン酸(２０ ０mg)を加えた。得られた溶液を７２時間還流加熱した。この溶液を室温に冷却 して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (溶出液：１：３：６のトリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン)により精製し た。生成物を含む画分をプールし、濃縮して生成物ホルムアミジン(５.９９ｇ) を粘稠な油状物として得、これをそれ以上精製することなく使用した。 ＴＨＦ(１０ml)中の水素化カリウム(油中に２５％に分散、８２９mg，２０.２ mmol)の冷却懸濁液(０℃)を撹拌しながら、ＴＨＦ(４５ml)中の上記で製造した ホルムアミジン(５.９９ｇ，１６.８mmol)を加えた。この混合物にテトラメチル エチレンジアミン(３.０ml，２０.２mmol)、次いでクロロメチルメチルエーテル (１.９ml，２５.２mmol)を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、水(５０ml)で 処理した。この混合物をジエチルエーテルと水の間に分配し、層を分離した。水 相をジエチルエーテルで抽出し(２×１００ml)、有機相を集め、炭酸カリウムで 乾燥し、濃縮して生成物(６.７３ｇ)を橙色の油状物として得、これをそれ以上 精製することなく使用した。 乾燥ＴＨＦ(１００ml)中の先に製造したホルムアミジン(６.２９ｇ，８.４mmo l)の冷却溶液(−７８℃)を撹拌しながら、ｎ−ＢuＬi(ヘキサン中の１.７Ｍ溶液 １０.１ml，１７.１mmol)を５分間かけて滴加した。この溶液を−７８℃でさら に１時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ(１５ml)中の１−クロロメチル−３,４−ジメトキ シベンゼン(３.３５ｇ，１７.９mmol)で処理した。溶液を−７８℃でさらに４時 間撹拌し、室温へと一晩加温した。湿潤ＴＨＦを加え(５０ml)、溶液を減圧下で 濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解して、水洗した。有機相を炭酸ナトリウ ムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (溶出液：１：３：６のトリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン)により精製し た。生成物を含む画分(上部のＲf)をプールし、濃縮して生成物(３.９２ｇ)を粘 稠な油状物(ｍ／ｅ＝５５０)として得、これをそれ以上精製することなく使用し た。 ＴＨＦ(７０ml)中の上記で製造したメトキシメチルインドール(３.９２ｇ，７ .１３mmol)の溶液を撹拌しながら、２Ｎ ＨＣl(２０ml)を加えた。混合物を室温 で２４時間撹拌し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。水相をジエチルエー テル(２×５０ml)で逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、炭酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ(２０ml)に溶解し、２Ｎ 水酸 化ナトリウム(６ml)で処理した。２時間後、反応混合物をクロロホルム(２×１ ００ml)で抽出した。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル 上のクロマトグラフィー(溶出液：１：３：６のトリエチルアミン：酢酸エチル ：ヘキサン)により、生成物(１.８５ｇ)を粘稠な油状物として得た(ｍ／ｅ＝５ ０５)。 エタノール(５０ml)中の、先に製造したホルムアミジン(１.３７ｇ，５.４１m mol)の冷却溶液(０℃)を撹拌しながら、水(６ml)次いで酢酸(６ml)およびヒドラ ジン一水和物(１１ml)を加えた。反応容器をフリーザー(−１０℃)中に７２時間 静置した。混合物を室温に加温し、減圧下で濃縮した。粗製物をクロロホルム( ３００ml)に溶解し、水洗した(３×５０ml)。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥し 、粘稠な油状物に濃縮した。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、無水ＨＣ lで処理した。塩酸塩(５６０mg)を濾過により単離した。エタノール(２×)から の再結晶により、一定の旋光度を有する物質を得た。キラルＨＰＬＣによりエナ ンチオマー純度が＞９８％ｅｅであると確認された。ｍ／ｅ＝３３６。 非旋光度＠５８９ｎＭ＝−１１８.０(ピリジン，ｃ＝１) 非旋光度＠３６５ｎＭ＝−４０１.０(ピリジン，ｃ＝１) 実施例４７ (＋／−)６−メチル−１−(１−(４−メトキシ−ナフタレニル)メチル)− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 無水酢酸(１００ml)中の４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド(２０.０ｇ，０ .１０７mol)、Ｎ−アセチルグリシン(１２.５８ｇ，０.１０７mol)および酢酸ナ トリウム(８.８１ｇ，０.１０７mol)の溶液を１００℃に２時間加熱した。反応 混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で１０時間撹拌した。混合物を氷(２５０m l)上に撹拌しながら注いだ。生成物を濾過により単離し、水(３×５０ml)および ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した(３.１６ｇ)。 １Ｎ ＨＣl(２０ml)中の上記で製造したアザラクトン(２.００ｇ，７.５mmol) および５−メチル−トリプタミン塩酸塩(１.１８ｇ，５.６２mmol)の懸濁液を窒 素雰囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過 により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール(３.×５０ml)で摩砕し 、ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。エタノールからの再結晶により、 所望の生成物１.４２ｇを青白色の固体として得た(融点＝２７１.７℃)。 実施例４８ (＋／−)６−メチル−１−(１−(２−メトキシ−ナフタレニル)メチル)− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 無水ＴＨＦ(１５０ml)中のメトキシメチル−トリフェニルホスホニウムクロリ ド(１１.０５ｇ，３２.２mmol)の冷却溶液(−７８℃)にｎ−ブチルリチウム(ヘ キサン中の１.６Ｍ溶液２０.１４ml，３２.２mmol)をシリンジにより滴加した。 滴加が完了したら、溶液をこの温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ(７５ml)中の２ −メトキシ−１−ナフトアルデヒド(５.０ｇ，２６.９mmol)、をこの溶液に添加 漏斗により滴加した。滴加が完了したら、溶液を室温に加温し、１４時間撹拌し た。塩化アンモニウムの飽和溶液(１００ml)を加え、混合物をジエチルエーテル と水の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で 濃縮した。粗製の残留物をプラグ濾過(シリガゲル、溶出液：４０％酢酸エチル ／ヘキサン)により精製し、生成物５.０ｇをエノールエーテルの混合物として得 、これをそれ以上精製することなく使用した。 ジエチルエーテル(５０ml)中の上記で製造したエノールエーテル(５.０ｇ，２ ３.３mmol)の溶液を水(１.０ml)および過塩素酸(６０％溶液１.５ml)で処理した 。この溶液を室温で７２時間撹拌した。溶液をクロロホルム(１００ml)で希釈し 、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性化した。混合物をクロロホルム(３×１００m l)で抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：５％ジエチルエーテル／ヘ キサン)により精製し、(２−メトキシ−１−ナフチル)−アセトアルデヒド(１. ７９ｇ)を無色の油状物として得た。 エチルアルコール(２０ml)中の５−メチルトリプタミン塩酸塩(９４７mg，４. ４９mmol)の溶液を撹拌しながら、(２−メトキシ−１−ナフチル)−アセトアル デヒド(１.０ｇ，４.４９mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下で４０時間還流加 熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。エチルアル コール／２−ブタノンからの再結晶により生成物(７０５mg)を青白色の固体とし て得た(融点＝２４５.３℃)。 実施例４９ (＋／−)６−メチル−１−(１−(１−ナフタレニル−１−エチル)− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)２−ブテンジオエートの製造 メタンスルホン酸(２１５ml)の溶液に五酸化リン(３１.８ｇ)を撹拌しながら ゆっくりと加えた。添加が完了したら、混合物を窒素雰囲気下で均一になるまで さらに２時間撹拌した。この溶液に１−ナフチルアセトニトリル(５０ｇ，０.３ mol)を一度に加えた後、２−メチル−２,４−ペンタンジオール(７６.４ml，０. ６mol)を、温度を２５℃から３０℃の間に維持する速度で滴加した(１時間)。滴 加が完了したら、反応混合物を室温で１０時間撹拌し、氷(５００ｇ)上に注いだ 。混合物を、温度が３５℃以下に保つ速度で水酸化ナトリウム溶液(５０％)加え て塩基性にした。混合物をジエチルエーテル(３×２５０ml)で抽出し、集めた有 機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して緑色の固体を得た。酢酸エ チルからの再結晶により生成物(２８.２９ｇ)を得、これをそれ以上精製するこ となく使用した。 ＴＨＦ(４７５ml)中の、先に製造した「イソキサザン？」(２８.３ｇ，０.１ ０６mol)の冷却溶液(−７８℃)を窒素雰囲気下で撹拌しながら、ｔ−ブチルリチ ウム溶液(６８.４ml，ペンタン中１.７Ｍ，０.１１６mol)をシリンジにより１５ 分間かけて滴加した。滴加が完了したら、この橙色の溶液を−７８℃で３０分間 撹拌した。ヨウ化メチル(６.６ml，０.１０６mol)をシリンジにより滴加し、得 られた溶液をさらに−７８℃で４５分間撹拌した。ｔ−ブチルリチウム(６８.４ ml，ペンタン中１.７Ｍ，０.１１６mol)を１５分間かけて滴加し、橙色の溶液を ２時間撹拌した。混合物を氷／水(５００ml)中に注ぎ、５Ｎ ＨＣl溶液でpＨ２ 〜３に酸性化した。混合物をジエチルエーテル(２×１００ml)で抽出し、これら 抽出物を除いた。水相を、必要なら氷で混合物を冷却しながら、水酸化ナトリウ ム溶液(５０％)で塩基性にした。塩基性の水相をジエチルエーテル(２×２００m l)で抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、生成 物を油状物の固体(１３.１５ｇ)として得、これをそれ以上精製することなく使 用した。 ＴＨＦ(１００ml)およびエチルアルコール(１００ml)中の先の生成物(１３.１ ５ｇ，４６.７mmol)の冷却溶液(−４０℃)を撹拌しながら、５Ｎ ＨＣl溶液をp Ｈ７まで加えた。分離フラスコ中、ホウ水素化ナトリウム(２.５２ｇ，６５.８m mol)の溶液を、５０％水酸化ナトリウム１滴を加えた水(２０ml)中に溶解した。 ホウ水素化ナトリウム溶液および５Ｎ ＨＣl溶液を、温度を−３５℃と−４５℃ の間に維持する速度で、pＨを６〜８に保つように少量ずつ交互にこの反応混合 物に加えた。添加が完了したら、反応混合物を約２時間かけて室温へと加温した 。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出し た(３×１００ml)。集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過、溶媒留去により粗製物(１３.２ｇ)を粘稠な油状物として得、これ をそれ以上精製することなく使用した。 水(３８０ml)中の、先の反応により得た粗製物(１３.２ｇ，４６.６mmol)およ びシュウ酸二水和物(１９.１ｇ，１５２mmol)の混合物を１２時間還流加熱した 。混合物を室温に冷却し、クロロホルムで抽出した(２×１００ml)。集めた有機 相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過して濃縮し、アルデヒドを橙色の油状 物として得た。減圧下での蒸留(Kugelrohr)により、純粋なアルデヒド(１.９７ ｇ)を青白色の油状物として得た。 ９５％エチルアルコール中の５−メチルトリプタミン塩酸塩(１.１１ｇ，５. ２７mmol)および２−(１−ナフチル)プロピオンアルデヒド(０.９７ｇ，５.２６ mmol)の溶液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、 減圧下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液とクロロホルムの間に分配した 。クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の２５％ メチルアルコール)に付し、高いＲf値の異性体５２９mgおよび低いＲf値の異性 体２００mgを得た。各ジアステレオマーを別々に酢酸エチルに溶解し、過剰のマ レイン酸で処理した。マレイン酸塩を濾過により単離して、異性体Ａ５７０mgお よび異性体Ｂ３０mgを得た。 異性体Ａのデータ：ｍ／ｅ＝３４０ 異性体Ｂのデータ：ｍ／ｅ＝３４０ 実施例５０ (＋／−)６−(１,１−ジメチルエチル)−１−(１−ナフタレニル−１− エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール 塩酸塩の製造 ４−クロロブチリルクロリド(３００ｇ，２.１３mol)を乾燥ＴＨＦ(３Ｌ)に溶 解した。この溶液に２,６−ルチジン(２５２ml)、次いで５％ Ｐd／Ｃ(３０ｇ) を加えた。この混合物をパーの水素添加装置に入れ、６０psiの水素下で６時間 振盪した。この混合物を窒素でパージし、濾過して、ＴＨＦ(５００ml)で触媒を 洗い、室温で減圧下に濃縮した。蒸留により、４−クロロブタナール(１４８.３ ｇ)を無色の液体として得た。 クロロホルム(２５０ml)中の４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩一水 和物(１５.３ｇ，９１.９５mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム 水溶液(２５０ml)を加えた。混合物を有機相が均一になるまで３０分間撹拌し、 クロロホルム(２×２００ml)で抽出した。集めた有機相を濃縮してヒドラジン遊 離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をメタノール(２００ml)および水 (５ml)に溶解し、酢酸ナトリウム(６.７２ｇ，８２mmol)および４−クロロブタ ナール(８.７ｇ，８２mmol)で処理した。この混合物を密閉可能な試験管に入れ 、窒素で１０分間パージした。この試験管を密閉して油浴中に置き、１００℃に 予熱した。加熱を１８時間続けた。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下 で濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール(体積比７５／２５)と炭酸ナト リウム水溶液の間に分配した。有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミン をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の０ 〜２５％メタノールのグラジエント)により精製した。生成物を含む画分を集め て濃縮した。油状物を１％メタノールを含むジエチルエーテル(３００ml)に溶解 し、乾燥ＨＣlガスで処理した。塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール( ５０ml)およびジエチルエーテル(１００ml)で洗浄し、乾燥して５−イソプロピ ル−トリプタミン塩酸塩(９.８ｇ)を青白色の固体として得、これをこれ以上精 製することなく使用した。 ９５％エチルアルコール中の５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩(１.２４ｇ ，５.１９mmol)および２−(１−ナフチル)プロピオンアルデヒド(０.９５ｇ，５ .１６mmol)の溶液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。混合物を室温に冷却 し、減圧下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液とクロロホルムの間に分配 した。クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物 をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の２ ５％メチルアルコール)に付し、低いＲf値の不純物である異性体４００mgととも に高いＲf値の異性体５００mgを得た。主生成物のジアステレオマーを酢酸エチ ルに溶解し、過剰のマレイン酸で処理した。マレイン酸塩を濾過により単離して 、標題の生成物４００mgを青白色の固体として得た。ｍ／ｅ＝３６９ 実施例５１ (＋／−)６−メチル−１−(１−ナフタレニルメチル)−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 無水酢酸(１４７ml)中の１−ナフトアルデヒド(２５.０ｇ，０.１６mol)、Ｎ −アセチルグリシン(１９.０ｇ，０.１６２mol)および酢酸ナトリウム(１３.１ ｇ，０.１６０mol)の溶液を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷 却し、氷(３００ml)上に撹拌しながら注いだ。生成物を濾過により単離し、水( ３×５０ml)およびジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した( １１.８２ｇ)。 １Ｎ ＨＣl(５０ml)中の上記で製造したアザラクトン(３.１５ｇ，１３.３mmo l)および５−メチル−トリプタミン塩酸塩(２.０ｇ，９.５mmol)の懸濁液を窒素 雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過に より単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール(３×５０ml)で摩砕し、ジ エチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。エタノールからの再結晶により、所望 の生成物１.９４ｇを青白色の固体として得た。 実施例５２ (＋／−)８−ブロモ−１−(１−ナフタレニルメチル)−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 クロロホルム(５００ml)中の２−ブロモフェニル−ヒドラジン塩酸塩(２５.８ ｇ，１１５mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム溶液(５００ml) を加えた。混合物を有機相が均一になるまで３０分間撹拌し、クロロホルム(２ ×２００ml)で抽出した。集めた有機相を濃縮してヒドラジン遊離塩基を黄色の 油状物として得た。この油状物をメタノール(１００ml)に溶解し、４−クロロブ タナール(実施例４に記載の如く製造した)(１２.３ｇ，１１５mmol)でゆっくり と処理した。この混合物を密閉可能な試験管に入れ、窒素で１０分間パージした 。この試験管を密閉して油浴中に置き、９５℃に予熱した。加熱を１８時間続け た。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホ ルム／メタノール(体積比７５／２５)と炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。 有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の０〜２５％メタノールのグラジエ ント) により精製した。生成物を含む画分を集めて濃縮した。油状物を１％メタノール を含むジエチルエーテル(３００ml)に溶解し、乾燥ＨＣlガスで処理した。塩酸 塩を濾過により単離し、２−プロパノール(５０ml)およびジエチルエーテル(１ ００ml)で洗浄し、乾燥して７−ブロモ−トリプタミン塩酸塩(３.６ｇ)を青白色 の固体として得、これをこれ以上精製することなく使用した。 １Ｎ ＨＣl(１００ml)中の(実施例５の記載の如く製造した)アザラクトン(５ ５ｇ，６.５３mmol)および７−ブロモ−トリプタミン塩酸塩(１.５０ｇ，５.４ ４mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に 冷却し、粗製物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール( ３×５０ml)で摩砕し、ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。エタノール からの再結晶により、所望の生成物２６０mgを青白色の固体として得た。(融点 ＝２３１〜２３３℃、分解)。 実施例５３ (＋／−)８−ブロモ−１−(１−ナフタレニルメチル)−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 クロロホルム(５００ml)中の２−ブロモフェニル−ヒドラジン塩酸塩(２５.８ ｇ，１１５mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム溶液(５００ml) を加えた。混合物を有機相が均一になるまで３０分間撹拌し、クロロホルム(２ ×２００ml)で抽出した。集めた有機相を濃縮してヒドラジン遊離塩基を黄色の 油状物として得た。この油状物をメタノール(１００ml)に溶解し、４−クロロブ タナール(実施例４に記載の如く製造した)(１２.３ｇ，１１５mmol)でゆっくり と処理した。この混合物を密閉可能な試験管に入れ、窒素で１０分間パージした 。この試験管を密閉して油浴中に置き、９５℃に予熱した。加熱を１８時間続け た。 得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム ／メタノール(体積比７５／２５)と炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機 相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィー(溶出液：クロロホルム中の０〜２５％メタノールのグラジエント) により精製した。生成物を含む画分を集めて濃縮した。油状物を１％メタノール を含むジエチルエーテル(３００ml)に溶解し、乾燥ＨＣlガスで処理した。塩酸 塩を濾過により単離し、２−プロパノール(５０ml)およびジエチルエーテル(１ ００ml)で洗浄し、乾燥して７−ブロモ−トリプタミン塩酸塩(３.６ｇ)を青白色 の固体として得、これをこれ以上精製することなく使用した。 １Ｎ ＨＣl(１００ml)中の(実施例５の記載の如く製造した)アザラクトン(５ ５ｇ，６.５３mmol)および７−ブロモ−トリプタミン塩酸塩(１.５０ｇ，５.４ ４mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に 冷却し、粗製物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール( ３×５０ml)で摩砕し、ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。エタノール からの再結晶により、所望の生成物２６０mgを青白色の固体として得た。(融点 ＝２３１〜２３３℃、分解)。 実施例５４ (＋／−)８−メトキシ−１−(１−ナフタレニルメチル)−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 ＴＨＦ(６００ml)中の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(１４.４４ｇ， ８３mmol)の冷却懸濁液(０℃)を撹拌しながら、実施例５の記載の如く製造した ４−クロロブタナール(９.０ｇ，８４mmol)を加えた後、ＴＨＦ(２０ml)中のト リエチルアミン(８.６ｇ，８５mmol)を滴加した。滴加が完了したら、冷却浴を 外し、この溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ( １００ml)で洗浄した。集めた濾液を濃縮して橙色の油状物とし、これをメタノ ール(１５０ml)および水(５ml)に溶解した。この溶液を密閉可能な試験管に移し 、窒素で１０分間パージした。この試験管を密閉して油浴中に置き、９５℃に予 熱した。１４時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。 残留物を飽和炭酸カリウム水溶液と３：１のクロロホルム：２−プロパノールの 間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。残留物をシリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム中の１５％メ タノール、０.２％ ＮＨ4ＯＨ)により精製した。生成物を含む画分をプールし、 減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、乾燥ＨＣlで処理して濃縮し 、７−メトキシトリプタミン塩酸塩(４.０４ｇ)を安定な泡状物として得、これ をこれ以上精製することなく使用した。 １Ｎ ＨＣl(１００ml)中のアザラクトン(実施例５に記載の如く製造した)(１. ３０ｇ，５.５mmol)および７−メトキシトリプタミン塩酸塩(１.０８ｇ，４.８m mol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却 し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧 下で留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル ／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し た。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した 。生成物を濾過によりマレイン酸塩(８８０mg)として単離した。(融点＝２２６ 〜２２７℃、分解)。 実施例５５ (＋／−)６−ブロモ−１−(１−ナフタレニルメチル)−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 １Ｎ ＨＣl(１００ml)中の(実施例５に記載の如く製造した)アザラクトン(１. ４ｇ，５.９mmol)および５−ブロモトリプタミン塩酸塩(１.７７ｇ，６.４mmol) の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、 飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で 留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／０. ２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。 残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生 成物を濾過によりマレイン酸塩(５４０mg)として単離した。(融点＝２３４〜２ ３５℃、分解)。ｍ／ｅ＝３９０。 実施例５６ (＋／−)７−メチル−８−ブロモ−１−(１−ナフタレニルメチル)− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 ２−ブロモ−３−メチルアニリンを出発物質として使用すること以外は、実施 例７における２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩についての記載 の如く、２−ブロモ−３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(２３ｇ)を製造した 。 ２−ブロモ−３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を出発物質として使用する こと以外は、実施例７における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩につ いて記載した如く、６−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩(２.４２ｇ)を 製造した。 １Ｎ ＨＣl(７０ml)中のアザラクトン(実施例５に記載の如く製造した)(１.０ ７ｇ，４.５１mmol)および６−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩(１.２２ ｇ，４.２１mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で６５時間還流加熱した。反応混合物 を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した 。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液 ：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減 圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、乾燥ＨＣ lで処理した。生成物を濾過により塩酸塩(８４０mg)として単離した。(融点＝２ ７６〜２７９℃、分解)。 実施例５７ (＋／−)６−シクロヘキシル−１−(１−ナフタレニルメチル)− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 ４−シクロヘキシル−アニリンを出発物質として使用すること以外は、実施例 ７における２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩について記載した 如く、４−シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩(３５.６ｇ)を製造した。 ４−シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩を出発物質として使用すること 以外は、実施例７における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について 記載した如く、５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩(１.２９ｇ)を製造した 。 １Ｎ ＨＣl(７０ml)中のアザラクトン(実施例５に記載の如く製造した)(１.０ ９ｇ，４.５９mmol)および５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩(１.２８ｇ， ４.５９mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で１４時間還流加熱した。反応混合物を室 温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。固体をエタノールからの再結晶(２ ×)により、所望の生成物６９０mgを青白色固体の塩酸塩として得た。ｍ／ｅ＝ ３９５。 実施例５８ (＋／−)２,６−ジメチル−１−(１−ナフタレニルメチル)−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 実施例５において先に製造した、５−メチル−１−(１−ナフタレニルメチル) −１,２,３,４−テトラヒドロ−１−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩( ２.００ｇ，５.５１mmol)の水溶液(２００ml)を撹拌しながら、ギ酸(４.１ml)お よびホルムアルデヒド溶液(３７％水溶液０.８ml)を加えた。混合物を７２時間 還流加熱した。溶液を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、クロロホルム(２× １００ml)で抽出した。集めた有機相を炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し た。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：クロロホ ルム)により精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮して粘稠な油状物と した。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、無水ＨＣlで処理し、得られた 塩酸塩を濾過により単離した。乾燥により標題の生成物(１.３４ｇ)を得た。ｍ ／ｅ＝３４０。 実施例５９ (＋／−)５−フルオロ−６−メチル−１−(１−ナフタレニルメチル)− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 ３−フルオロ−４−メチルアニリンを出発物質として使用すること以外は、実 施例７における２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩について記載 した如く、３−フルオロ−４−メチル−フェニルヒドラジン塩酸塩(２１.４ｇ) を製造した。 ３−フルオロ−４−メチル−フェニルヒドラジン塩酸塩(６.００ｇ)を出発物 質として使用すること以外は、実施例７における５−メチル−７−ブロモトリプ タミン塩酸塩について記載した如く、４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩 酸塩(２.２０ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(４０ml)中のアザラクトン(実施例５に記載の如く製造した)(２.３ ｇ，９.６mmol)および４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩(２.２ｇ， ９.６mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。溶媒 を減圧下で留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸 エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で 濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処 理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(５２０mg)として単離した。 実施例６０ (＋／−)７,８,９,１０−テトラヒドロ−１０−(１−ナフタレニルメチル)− １１Ｈ−ベンゾ[ｇ]ピリド[３,４−b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 １−ナフチル−ヒドラジン塩酸塩(６.００ｇ)を出発物質として使用すること 以外は、実施例７における５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について 記載した如く６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩(２.８５ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(５０ml)中のアザラクトン(実施例５に記載した如く製造した)(２. ７５ｇ，１１.６mmol)および６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩(２.８５ｇ，１ １.６mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。溶媒 を減圧下で留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸 エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で 濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処 理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(３００mg)として単離した。ｍ／ｅ＝ ３６３。 実施例６１ (＋／−)６−(１,１−ジメチルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１− (１−ナフタレニルメチル)−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール (Ｚ)−２−ブテンジオエートの製造 ４−(１,１−ジメチルエチル)−フェニルヒドラジン塩酸塩(６.００ｇ)を出発 物質として使用すること以外は、実施例７において５−メチル−７−ブロモトリ プタミン塩酸塩について記載した如く、５−(１,１−ジメチルエチル)−トリプ タミン塩酸塩(２.９５ｇ)を製造した。 １Ｎ ＨＣl(５０ml)中のアザラクトン(実施例５に記載した如く製造した)(１. ２５ｇ，５.２６mmol)および５−(１,１−ジメチルエチル)トリプタミン塩酸塩( １.３３ｇ，５.２６mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。反 応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性化し、クロロホルムで 抽出した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (溶出液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプー ルし、減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、 マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩(７００mg)として単離 した。ｍ／ｅ＝３６９。 実施例６２ (＋／−)６−(１−メチルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１− (１−ナフタレニルメチル)−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドールの製造 １Ｎ ＨＣl(４０ml)中のアザラクトン(実施例５に記載した如く製造した)(１. ７５ｇ，７.３８mmol)および(実施例４に記載した如く製造した)５−イソプロピ ルトリプタミン塩酸塩(１.７６ｇ，７.３７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で２４ 時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中性 化し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲル上 のクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生 成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む 酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩 (６７１mg)として単離した。ｍ／ｅ＝３５５。 実施例６３ (＋／−)６,９−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−(１− ナフタレニルメチル)−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 クロロホルム(３００ml)中の５−メチルトリプタミン塩酸塩(１０.０ｇ，４３ .２mmol)の懸濁液を撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム溶液(３００ml)を加えた 。混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をクロロホルム(２×１０ ０m l)で逆抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物を トルエン(３００ml)に溶解し、無水フタル酸(７.０５ｇ，４７.６mmol)で処理し た。この溶液を１４時間還流加熱して水を共沸留去した(Ｄean−Ｓtarkトラップ による)。溶液を室温に冷却し、濃縮して粗製物を青白色の泡状物として得た。 エタノールからの再結晶により、生成物フタルイミド(１３.５２ｇ)を白色の固 体として得、これをそれ以上精製することなく使用した。 乾燥ＴＨＦ(５０ml)中の水素化カリウム(油中に２５％に分散、８.２４ｇ，５ １.３mmol)の冷却懸濁液(０℃)を撹拌しながら、ＴＨＦ(１５０ml)中の上記で製 造したフタルイミド(１３.０２ｇ，４２.８mmol)の溶液を３０分間かけて加えた 。添加が完了した後、混合物をさらに１時間撹拌した。テトラメチルエチレンジ アミン(７.７ml，５１.３mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(４.０ml，６３.８mmo l)を加えた。１時間後、反応を水(２００ml)の添加によりクエンチした後、ジエ チルエーテル(２×１００ml)で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で濃縮して生成物を黄色の固体(１４ｇ)として得、これをそれ以上 精製することなく使用した。 メタノール(８５ml)中の先の工程で製造したフタルイミド(１４ｇ，４２.８mm ol)の溶液をヒドラジン(３.４ml，１０９mmol)で処理した。混合物を２時間還流 加熱した。混合物を室温に冷却し、濃ＨＣl(７ml)およびメタノール(２５ml)で 処理した後、さらに１４時間還流加熱した。室温に冷却した後、混合物をクロロ ホルム(２００ml)と飽和炭酸ナトリウム溶液(２００ml)の間に分配した。水層を さらにクロロホルム(２×１００ml)で抽出し、有機相を集め、硫酸ナトリウムで 乾燥して濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶 出液：クロロホルム中の０〜２５％メタノール／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)により精製 した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエー テルに溶解し、無水ＨＣlで処理した。生成物１,５−ジメチルトリプタミン塩酸 塩(６.０８ｇ)を濾過により黄褐色の固体として単離し、それ以上精製すること なく使用した。 １Ｎ ＨＣl(５０ml)中の実施例５に記載した如く製造したアザラクトン(１.０ ６ｇ，４.４５mmol)および１,５−ジメチル−トリプタミン塩酸塩(１.００ｇ， ４.４７mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間還流加熱した。反応混合物を室 温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコー ル(３×５０ml)で摩砕し、ジエチルエーテル(３×５０ml)で洗浄した。エタノー ルからの再結晶により、所望の生成物７１０mgを青白色の固体として得た。 実施例６４ (−)−(Ｓ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−(１− ナフタレニルメチル)−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール塩酸塩の製造 キシレン(６５ml)中の６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ ド[３,４−b]インドール(３.１４ｇ，１６.９mmol)の溶液を撹拌しながら、(Ｓ) −Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−(１−tert−ブトキシ−３−メチル)−２−ブチルホル ムアルデヒド(３.７９ｇ，１７.７mmol)、次いでショウノウスルホン酸(２００m g)を加えた。得られた溶液を７２時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧 下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液 ：１：３：６のトリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン)により精製した。生 成物を含む画分をプールして濃縮し、生成物のホルムアミジン(５.９９ｇ)を粘 稠な油状物として得、これをそれ以上精製することなく使用した。 ＴＨＦ(１０ml)中の水素化カリウム(油中に２５％に分散、８２９mg，２０.２ mmol)の冷却懸濁液(０℃)を撹拌しながら、ＴＨＦ(４５ml)中の上記で製造した ホルムアミジン(５.９９ｇ，１６.８mmol)を加えた。この混合物にテトラメチル エチレンジアミン(３.０ml，２０.２mmol)、次いでクロロメチルメチルエーテル (１.９ml，２５.２mmol)を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、水(５０ml)で 処理した。混合物をジエチルエーテルと水の間に分配し、層を分離した。水相を ジエチルエーテル(２×１００ml)で抽出し、有機相を集め、炭酸カリウムで乾燥 し、濃縮して生成物(６.７３ｇ)を橙色の油状物として得、これをそれ以上精製 することなく使用した。 乾燥ＴＨＦ(５５ml)中の先に製造したホルムアミジン(３.３６ｇ，８.４mmol) の冷却溶液(−７８℃)を撹拌しながら、ｎ−ＢuＬi(ヘキサン中の１.７Ｍ溶液５ .４ml，９.１８mmol)を５分間かけて滴加した。この溶液を−７８℃でさらに１ 時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の１−クロロメチル−ナフタレン(１.６２ｇ ，９.１８mmol)で処理した。溶液を−７８℃でさらに４時間撹拌し、室温へと一 晩加温した。湿潤ＴＨＦを加え(５０ml)、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をク ロロホルムに溶解して、水洗した。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した 。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：１：３：６ のトリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン)により精製した。生成物を含む画 分をプールし、濃縮して生成物(３.４８ｇ)を粘稠な油状物(ｍ／ｅ＝５３９)と して得、それ以上精製することなく使用した。 ＴＨＦ(３０ml)中の上記で製造したメトキシメチルインドール(３.４８ｇ，６ .４５mmol)の溶液を撹拌しながら、２Ｎ ＨＣl(３０ml)を加えた。混合物を室温 で２４時間撹拌し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。水相をジエチルエー テル(２×５０ml)で逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、炭酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ(２０ml)に溶解し、２Ｎ 水酸 化ナトリウム(６ml)で処理した。２時間後、反応混合物をクロロホルム(２×１ ００ml)で抽出した。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物(２.６ ８ｇ)を粘稠な油状物として得た。(ｍ／ｅ＝４９５)。 エタノール(１００ml)中の、先に製造したホルムアミジン(２.６８ｇ，５.４ １mmol)の冷却溶液(０℃)を撹拌しながら、水(１２ml)次いで酢酸(１２ml)およ びヒドラジン一水和物(２２ml)を加えた。反応容器をフリーザー(−１０℃)中に ７２時間静置した。混合物を室温に加温し、減圧下で濃縮した。粗製物をクロロ ホルム(３００ml)に溶解し、水洗した(３×５０ml)。有機相を炭酸ナトリウムで 乾燥し、粘稠な油状物に濃縮した。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、無 水ＨＣlで処理した。塩酸塩(１.５０ｇ)を濾過により単離した。エタノール(２ ×)からの再結晶により、一定の旋光度を有する物質を得た。キラルＨＰＬＣに よりエナンチオマー純度が＞９５％ ｅｅであると確認された。ｍ／ｅ＝３２６ 。 非旋光度＠５８９ｎＭ＝−４０.２１(ピリジン，ｃ＝１) 非旋光度＠３６５ｎＭ＝＋８０.４３(ピリジン，ｃ＝１) 実施例６５ ６−メチル−１−[(４−ジメチルアミノ−ナフタレニル)−メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール 二塩酸塩一水和物の製造 乾燥ＴＨＦ(１５０ml)中のメトキシメチル−トリフェニルホスホニウムクロリ ド(１０.３２ｇ，３０.１mmol)の冷却懸濁液(−７８℃)を撹拌しながら、ｎ−Ｂ uＬi溶液(１８.８ml，１.６Ｍ，３０.１mmol)シリンジにより滴加した。この橙 色の懸濁液を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ(７５ml)中の４−ジメチルア ミノ−１−ナフトアルデヒド(５.００ｇ，２５.１mmol)の溶液をこのイリドに１ ０分間かけて滴加した。反応混合物を徐々に室温へと加温し、１４時間撹拌した 。飽和塩化アンモニウム溶液(１００ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(３ ×５０ml)で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮 した。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにより生成物(５.４３ｇ)をオレフィン異性体の混合物として得、これをそれ 以上精製することなく使用した。 アセトニトリル(２０ml)および１Ｎ ＨＣl溶液(１５０ml)中の５−メチルトリ プタミン塩酸塩(６９５mg，３.３mmol)および１−メトキシ−４'−ジメチルアミ ノ−ベンゾスチレン(１.００ｇ，４.４mmol)の混合物を９６時間還流加熱し、４ 時間目に濃ＨＣl１mlを加えた。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム 水溶液で中性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機相を減圧下で濃縮し、 残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：２.５％ ＭeＯＨ／クロロ ホルム／０.２％ ＮＨ4ＯＨ)に付した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で 濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣlで処理した。生成物を濾過 により二塩酸塩一水和物(１.２２ｇ)として単離した。融点、２３１.３℃。 実施例６６ ７−メチル−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド[３,４b]−インドール ６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン塩酸塩３.０ ｇを加温した水に溶解した。グリオキシル酸一水和物(１.０ｇ)の水溶液を加え た。この溶液を水酸化カリウムかまたは塩酸を用いてpＨ４に調整した。固体を 水に懸濁し、濃ＨＣlをゆっくりと加えた。混合物を煮沸した。固体を集め、水 で洗浄して真空乾燥した。固体を１Ｎ ＮaＯＨとクロロホルムの間に分配した。 有機部分を乾燥し、濃縮して残留物とし、これをクロロホルム中のメタノールを 用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。所望の画分をプールし、濃 縮して固体とし、これをメタノールに溶解し、ＨＣlガスで処理してエーテルで 希釈した。固体を集め、エーテルで洗浄して乾燥した。 収率：４８％ 融点：３２１℃ 元素分析：Ｃ，４７.８３；Ｈ，４.８９；Ｎ，９.３０ 実施例６７ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]− インドール 出発物質が７−メトキシ−１Ｈ−インドール−エタンアミンであること以外は 、実質的に実施例６６の方法を用いて所望の生成物を製造した。 融点：２０７〜２０９℃ 元素分析：Ｃ，６０.１７；Ｈ，５.５６；Ｎ，８.６０ 実施例６８ ８−メトキシ−２(Ｎ)−プロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド[３,４b]−インドール 実質的に実施例６６に記載した如く８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドールの試料を製造した。このインドールの試 料０.３６ｇをＫ2ＣＯ3１ｇを接触させ、混合物を窒素でパージした。ＣＨ3ＣＮ の試料４０mlを得られた混合物に加えた。１−ヨードプロパンの試料０.１２ml を加えた。混合物を窒素下に保ち、暗所で撹拌した。得られた混合物を抽出した 。有機相を乾燥し、留去し、クロマトグラフィーに付した。所望の画分を留去し て、メタノール：酢酸エチルに溶解した。得られた混合物を、ＨＣlガスを通気 したエーテル溶液に撹拌しながら加えた。得られた固体を真空乾燥し、再結晶し 、留 去して所望の生成物を得た。 収量：０.１０ｇ 融点：２８２〜２８４℃ 元素分析：Ｃ，６４.４５；Ｈ，７.６７；Ｎ，９.９１ 実施例６９ ８−メトキシ−２(Ｎ)−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド[３,４b]−インドール 実質的に実施例６６に記載した如く８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドールの試料を製造した。インドール(１ｇ)、 ＮaＯＡc(０.３４ｇ)、ＮaＢＨ3ＣＮ(０.５３ｇ)、メタノール(５０ml)およびＨ ＯＡc(１.０ｇ)を撹拌した。ＣＨ2Ｏの試料１.３６ｇ(メタノール中３７％，１ ０ml)をこのインドール混合物に加えた。 反応を酸を用いてクエンチした後、塩基性にして抽出した。有機物を乾燥し、 留去し、クロマトグラフィーに付した。所望の画分を留去して、メタノール：酢 酸エチルに溶解した。得られた混合物を、エーテル性ＨＣlに加えた。得られた 固体を集め、真空乾燥した。 収量：０.８４ｇ(７９％) 融点：２９１〜２９４℃ 元素分析：Ｃ，６２.０６；Ｈ，６.９７；Ｎ，１１.３２ 実施例７０ ８−メトキシ−２(Ｎ)−シクロプロピルメチル−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール 適当な試薬および実質的に実施例６９に記載した方法を用いて所望の生成物を 製造した。 収率：(８８％) 融点：２８５〜２８７℃ 元素分析：Ｃ，６５.７６；Ｈ，７.４７；Ｎ，９.４７ 実施例７１ 適当な試薬および実質的に実施例６９に記載した方法を用いて所望の生成物を 製造し得る。 収率：(４８％) 融点：３２１℃ 元素分析：Ｃ，４７.８３；Ｈ，４.８９；Ｎ，９.３０ 実施例７２ ７,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]− インドール ６,７−ジメチル−１Ｈ−インドール−エタンアミンの試料２.３０ｇを水とイ ソプロパノールの混合物に加熱しながら溶解した。水１０ml中のグリオキシル酸 一水和物の試料１.０３ｇをフラスコに入れた。この溶液を冷却し、水酸化カリ ウムを添加して塩基性にした。反応物を４８時間撹拌した。得られた固体を濾過 により単離し、水洗した。固体を水５０mlに溶解し、この溶液を濃ＨＣlをゆっ くりと加えることにより酸性化した。加熱を開始し、濃ＨＣl５mlをさらに加え た。得られた固体を傾斜により単離し、水１０mlに溶解した。この溶液を水酸化 カリウムの添加により塩基性にし、１：３イソプロパノール：ＣＨＣl3を用いて 抽出した。有機層の分離と濃縮により粘稠な油状物を得、これをクロマトグラフ ィーにより精製した。この油状物を酢酸エチルに溶解し、ＨＣlガスをこの溶液 に通気して塩酸塩を形成した。固体の塩酸塩を濾過により単離し、真空オーブン 中で乾燥した。 収率：５４％ 融点：３３０℃ 元素分析：Ｃ，６５.７５；Ｈ，７.２９；Ｎ，１１.６２ 実施例７３ ６−メチル−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド[３,４b]−インドール 適当な試薬および実質的に実施例７２に記載した方法を用いて所望の６−メチ ル−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インド ールを製造した。 収率：５７％ 融点：３４６℃ 元素分析：Ｃ，４８.０４；Ｈ，４.６８；Ｎ，９.３０ 実施例７４ ６,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]− インドール 適当な試薬および実質的に実施例７２に記載した方法を用いて所望の６,８− ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール を製造した。 収率：５％ 融点：３５０℃ 元素分析：Ｃ，５３.９０；Ｈ，４.４９；Ｎ，１１.２３ 実施例７５ ８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール 適当な試薬および実質的に実施例７２に記載した方法を用いて所望の８−ブロ モ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドールを製造し た。 収率：４％ 融点：３３７.８℃ 元素分析：Ｃ，４６.１７；Ｈ，４.２６；Ｎ，９.５２ 以下の化合物を実質的に実施例７２に記載した方法を用いて製造した。 ８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール 収率：４８％ 融点：３２９.５℃ 元素分析：Ｃ，５８.５８；Ｈ，５.４３；Ｎ，１２.３７ ６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール 収率：６３％ 融点：３１７.９℃ ６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール 収率：１９％ 融点：３１０.９℃ ６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]インドール 収率：３８％ 融点：３１６.６℃ 収率：５４％ 融点：３３０℃ 元素分析：Ｃ，６５.７５；Ｈ，７.２９；Ｎ，１１.６２ 実施例７６ ７−メチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド[３,４−b]インドール 出発物質が６−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン塩 酸塩であることを除いて実質的に実施例１に記載した方法を用いて所望の生成物 を製造した。 収率：７０％ 得られた物質をエタノール中で煮沸した。得られた生成物を集め、エタノール で洗浄して、真空乾燥した。 収率：５８％ 融点：３３０〜３３４℃ 元素分析：Ｃ，５５.８８；Ｈ，５.４７；Ｎ，１０.９３ 以下の化合物を実質的に上記実施例７６に記載した方法を用いて製造した。 ７−メチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b] −インドール 融点：３５０〜３５２℃ 元素分析：Ｃ，５５.６５；Ｈ，５.６８；Ｎ，１０.３９ ８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール 融点：３３５〜３３７℃ 元素分析：Ｃ，５３.９３；Ｈ，４.８８；Ｎ，１１.０９ ７−ブロモ−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b] −インドール 融点：３２３〜３２５℃ 元素分析：Ｃ，４７.８５；Ｈ，４.８４；Ｎ，９.０８ 実施例７７ ７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール ７−メチル−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b ]−インドールの試料をＰd／Ｃの存在下で水素、エタノールおよびトリエチルア ミンと反応させた。得られた物質を濾過し、濃縮して抽出した。有機相を乾燥し 、濃縮し、真空乾燥した。得られた固体をメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣ lに加えた。白色の固体を集め、Ｅt2Ｏで洗浄し、真空乾燥した。 収率：５６％ 融点：３１０〜３１２℃ 元素分析：Ｃ，６４.７９；Ｈ，６.８９；Ｎ，１２.４７ 実施例７８ ８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]− インドール 実質的に実施例７７に記載した方法を用いて所望の生成物を製造した。 収率：４６％ 融点：３１８〜３２０℃ 元素分析：Ｃ，６４.５３；Ｈ，６.９４；Ｎ，１２.４３ 実施例７９ ７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン ２−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の試料２５.８ｇを１Ｎ ＮaＯＨとクロ ロホルムの間に分配した。有機層を分離して水相部分をクロロホルムで抽出した 。集めた有機抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濃縮し、遊離のヒドラジンを油状物 として得た。 この油状物を、４−クロロブチルアルデヒド(１２.３ｇ)を加えながらメタノ ール１００ml中で撹拌した。得られた溶液を密閉可能な試験管に入れ、窒素でパ ージした。この試験管を密閉して、反応混合物を９５℃に維持した油浴中で１４ 時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濃縮して残留物とし、これを１Ｎ Ｎa ＯＨとクロロホルムの間に分配した。集めた有機抽出物を乾燥して濃縮し、油状 物とした。この油状物を、クロロホルム中の０〜１０％メタノールのグラジエン トを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を濃 縮して油状物とし、これを少量のメタノールに溶解してエーテル性ＨＣlに加え た。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄して５０℃で真空乾燥した。 収量：７.３２ｇ 収率：２３％ 融点：２６０〜２６２℃ 元素分析：Ｃ，４３.５５；Ｈ，４.４１；Ｎ，１０.０３ 実施例８０ ７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン ２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(２５.５ｇ)を用いることを除いては 実質的に後述の実施例８１に記載した如く所望の７−フルオロ−１Ｈ−インドー ル−３−エタンアミンを製造した。さらに、最終精製に逆相ＨＰＬＣを要した。 収量：４ｇ 融点：１８７〜１８９℃ 元素分析：Ｃ，５５.１２；Ｈ，５.４８；Ｎ，１２.６０ 実施例８１ ７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン ２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩の試料１５.８ｇおよび４−フタルイ ミドブチルアルデヒドジエチルアセタールの試料２６.３ｇをエタノール中で撹 拌した。混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して残留物と した。 得られた残留物をエタノール７５０mlに溶解し、ヒドラジン一水和物１５.５ ｇを加えた。混合物を１４時間還流加熱した。５Ｎ ＨＣlの試料７０mlを加え、 この混合物を冷却した。冷却した混合物を濃縮して残留物とした。この残留物を １Ｎ ＮaＯＨとクロロホルムの間に分配した。有機相部分を分離し、水相部分を クロロホルムで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濃縮し、油 状物とした。この油状物を、クロロホルム中の０〜１０％メタノールのグラジエ ントを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を 濃縮して油状物とし、これを少量のメタノールに溶解してエーテル性ＨＣlに加 えた。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄して５０℃で真空乾燥し、白色の固 体を得た。 収量：７.５ｇ(３７％) 融点：１９８〜２００℃ 元素分析：Ｃ，５７.５１；Ｈ，６.７５；Ｎ，１２.１０ 実施例８２ ７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン ２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の試料１０.０ｇおよび４−フタルイミ ドブチルアルデヒドジエチルアセタール１７.９ｇを、５Ｎ ＨＣl１mlを加えた エタノール２００ml中で撹拌した。この混合物を濃縮して残留物とし、これを少 量の塩化メチレン中で撹拌した。黄色の固体を集めて４０℃で真空乾燥した。固 体をエタノール５００ml中で撹拌した。ヒドラジン一水和物(１４ｇ)をこの混合 物に加え、１４時間還流加熱した。５Ｎ ＨＣlの試料６０mlを加えて、この混合 物を１時間還流加熱した。混合物を冷却し、濃縮して残留物とした。この残留物 を１Ｎ ＮaＯＨとクロロホルムの間に分配した。有機層を分離し、水層をクロロ ホルムで抽出した。集めた抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濃縮し、油状物とした 。 この油状物を、０.２％水酸化アンモニウムを含むクロロホルム中の０〜１０％ メタノールのグラジエントを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した 。生成物を含む画分を濃縮して油状物とし、これを少量のメタノールに溶解して エーテル性ＨＣlに加えた。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄して５０℃で 真空乾燥した。 収量：３.２ｇ(２５％) 融点：２２７〜２２９℃ 元素分析：Ｃ，５１.７６；Ｈ，５.２９；Ｎ，１１.９７ 実施例８３ ５−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン 実質的に実施例８２に記載した如く所望の生成物を製造した。 収量：４.３ｇ(３４％) 融点：２７９〜２８１℃ 元素分析：Ｃ，５４.０５；Ｈ，５.８５；Ｎ，１１.３３ 実施例８４ １−Ｈ−ベンズ(Ｇ)インドール−３−エタンアミン 実質的に実施例８２に記載した方法を用いて１−Ｈ−ベンズ(Ｇ)インドール− ３−エタンアミンを製造した。 収量：３.５ｇ(１７％) 融点：３０５〜３０７℃ 元素分析：Ｃ，６８.４３；Ｈ，６.３０；Ｎ，１１.０８ 実施例８５ ６−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン−６− ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン 実施例８２に記載した方法と実質的に同じ方法を用いて６−メチル−７−クロ ロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを製造した。 収量：３.０ｇ(２４％) 融点：２９０℃ 元素分析：Ｃ，５４.１０；Ｈ，５.８８；Ｎ，１１.６６ 適当な出発物質を用いて、実質的に実施例８２に記載した如く６−ブロモ−７ −メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを製造した。 収量：１.６ｇ(５６％) 融点：２５１℃ 元素分析：Ｃ，４５.８５；Ｈ，４.９７；Ｎ，９.７１ 実施例８６ ６−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン ６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料をエタ ノールおよびトリエチルアミンの存在下でＰd／ＣＨ2と接触させた。得られた物 質を留去し、塩基／ＣＨＣl3間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、乾燥した 。得られた物質をメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣlに加えた。得られた物 質を洗浄し、真空乾燥した。 融点：２３２〜２３６℃ 元素分析：Ｃ，６２.８４；Ｈ，７.２４,Ｎ，１３.２０ 実施例８７ ５−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン 適当な出発物質および実質的に実施例７９に記載した方法を用いて５−メチル −７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料を製造した。 収率：１６％ ５−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン塩酸塩の試料 ０.６ｇを遊離塩基に変換し、シリカ上でクロマトグラフィーに付した。所望の 画分をプールして溶媒留去した。得られた物質を酢酸エチルに溶解し、濾過して エーテルおよびメタノール中のマレイン酸で希釈した。生成物をエーテルを用い て結晶化し、濾過して乾燥した。 収率：６７％ 融点：１８５〜１８７℃ 元素分析：Ｃ，４９.０９；Ｈ，４.８５；Ｎ，７.７１ 実施例８８ ６,７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン 適当な出発物質および実質的に実施例７９に記載した方法を用いて６,７−ジ メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料を製造した。６,７−ジメ チル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンをＫ2ＣＯ3で処理し、３：１のＣＨ Ｃl3／イソプロパノールで抽出することにより精製した。有機相を乾燥し、溶媒 留去し、クロマトグラフィーに付した。所望の画分をプールして溶媒留去し、酢 酸エチルと混合した。得られた物質をエーテルおよびメタノール中のマレイン酸 で希釈した。固体をエーテル中に溶解して乾燥した。 融点：１７１〜１７３℃ 元素分析：Ｃ，６３.２０；Ｈ，６.７５；Ｎ，８.９８ 実施例８９ ６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン 適当な出発物質および実質的に実施例７９に記載した方法を用いて６−メチル −７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料を製造した。 収率：８.６％ ６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを煮沸したエ タノールに溶解し、ゆっくりと室温に冷却した。溶媒を減じ、得られた物質を濾 過し、エーテルで洗浄した。得られた物質を再び濾過してエーテルで洗浄して所 望の化合物を得た。 融点：２８８〜２９０℃ 元素分析：Ｃ，４５.５４；Ｈ，４.８０；Ｎ，９.４７ 例えば実施例９０から１１０は、適用可能であれば、使用する前にジエチルエ ーテルをナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。すべての反応は、アル ゴン陽圧下で行う。1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲデータをＢｒｕｋｅｒ Ａ Ｃ−２００Ｐ(２００ＭＨz)で記録した。ＩＲスペクトルはＮicolet ５１０ Ｐ −ＦＴ(フィルムおよびＫＢr)により得た。融点はＢuchi装置により決定し、補 正はしていない。分析用ＴＬＣは、Ｆ254シリカゲル６０でプレコートしたＭerc k ＴＬＣガラスプレートを用いて行った(ＵＶ，２５４nmおよびヨウ素)。クロマ トグラフィー分離は、２３０〜４００メッシュのシリカゲル(Ｍerck)を用いて行 った。Ｎ−ＢＯＣ−アジリジン(２ａ−ｄ)は、標準的な方法に従い対応のアルケ ンから製造した。 製造例２ インドール出発物質 以下のインドール出発物質(１ａ，１ｂ，および１ｃ)を購入(１ａ)し、Ｂarto liの方法[Ｂartoli，Ｇ.ら，テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.), ３０巻,２１２９,(１９８９年)]にしたがって製造し(１ｂ)、または２−ヨード −４,６−ジメチルアニリン(５"')から合成した(１ｃ)。この方法は以下の反応 式で示される。 ２−ヨード−４,６−ジメチルアニリン(５"')合成は次のように行うことがで きる：乾燥トリエチルアミン３０ml中の５"'(２４mmol)、ＣuＩ(０.０５当量)お よび(ＰＰｈ3)2ＰdＣl2(０.０５当量)の懸濁液にＡr雰囲気下でトリメチルシリ ルアセチレン(１.１当量)を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。次いで、 溶媒を真空下で留去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル(３：１)を溶出液として 使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６”を相当量の収量で得 た。乾燥ジメチルホルムアミド５０ml中の６"'(２３mmol)およびＣuＩ(２当量) のスラリーをＡr雰囲気下で１００℃に２時間半加熱した。室温に冷却した後、 反応混合物を濾過し、固体をエーテル(２０ml)で２回洗浄した。有機相を水洗( ３×５０ml)し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。粗製物をヘキサン／ 酢酸エチル(３：１)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、１ｃ(１.５ｇ，４５％)を得た。 実施例９０から１０７の化合物の製造方法は、以下の反応式で示される。 実施例９０ トランス−３−(２−アミノ−シクロペンチル)−５−メチルインドール、 塩酸塩 無水エーテル１０ml中の対応のインドール１ａ(５mmol)の懸濁液にＡr雰囲気 下で臭化メチルマグネシウム(１.５当量)の３Ｍ溶液を加えた。得られた混合物 を室温で４５分間撹拌した。次いで、この混合物をＡr雰囲気下−３０℃で乾燥 エーテル５ml中の銅(Ｉ)臭化物−ジメチルスルフィド複合体(０.２当量)のスラ リーに加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。この後、混合物を− ７８℃に冷却し、対応のアジリジン２ａ(１.５当量)を乾燥エーテル１０mlに溶 解して加えた。混合物全体を室温にし、一晩撹拌し続けた。反応を飽和塩化アン モニウム１０mlでクエンチした。層を分離し、水相をエーテル／酢酸エチル(１ ：１)で抽出した(２×１０ml)。有機の抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を真空下で留去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル(３：１)を用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。対応のＮ−ＢＯＣ保護されたトリプタ ミンをジクロロメタン／エーテルに溶解した。溶液を乾燥塩化水素で飽和し、室 温で一晩撹拌した。最後に溶媒留去して粗製の標題のトリプタミンをジクロロメ タン／エーテル／メタノール混合物(２：３：１)で洗浄することにより精製した 。生成物は標題の化合物(３ａ)と同定された。 収率：８５％。融点：＞２００℃。 実施例９１ トランス−３−(２−アミノ−シクロペンチル)−７−クロロインドール、 塩酸塩 標題の化合物(３ｂ)を実施例９０に記載した方法と実質的に同じ方法を用いて 製造した。但し、出発物質のインドールは式１ｂの化合物であった。 収率：３７％。融点：＞２００℃。 実施例９２ トランス−３−(２−アミノ−シクロヘキシル)−５−メチルインドール、 塩酸塩 標題の化合物(３ｄ)を実施例９０に記載した方法と実質的に同じ方法を用いて 製造した。 収率：８０％。融点：＞２００℃。 実施例９３ トランス−３−(２−アミノ−シクロヘキシル)−７−クロロインドール、 塩酸塩(３ｅ) 標題の化合物(３ｅ)を実施例９０に記載した方法と実質的に同じ方法を用いて 製造した。 収率：４３％。融点：＞２００℃。 実施例９４ トランス−３−(２−アミノ−シクロヘキシル)−５,７− ジメチルインドール、塩酸塩 トランス−３−(２−アミノ−シクロペンチル)−５,７−ジメチルインドール、 塩酸塩 標題の化合物(３ｆ)を実施例９０に記載した方法を用いて製造した。但し、イ ンドールは１ｃであり、アジリジンは２ｂであった。 収率：４５％。融点：＞２００℃。 実質的に同じ方法をトランス−３−(２−アミン−シクロペンチル)−５,７− ジメチルインドール、塩酸塩(３ｃ)の製造に使用した。但し、アジリジンは２ａ であった。収率：６３％。 実施例９５ トランス−１０−メチル−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ− １Ｈ−インドール[２,３−c]キノリン、塩酸塩 蒸留水１０ml中のトリプタミン塩酸塩(３ａ)(１.３mmol)の懸濁液を加熱しな がら溶解した。この溶液に水１ml中のグリオキシル酸(１.４３mmol)を加えた。 次いで、蒸留水１ml中のＫＯＨ(１.３mmol)をゆっくりと加えてpＨ＝４にした。 得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この後、市販で入手可能な塩酸(０.５ml )を滴加し、得られた混合物を３０分間還流した。さらに塩酸(０.５ml)を加え、 反応物をさらに１５分間還流した。最後に反応混合物を室温に冷却し、濾過した 。標題のテトラヒドロ−ｂ−カルボリン(４ａ)を水とエタノールで順次に洗浄し た。 収率：８１％。融点：＞２００℃。 実施例９６ トランス−８−クロロ−２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ− １Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｂ) 蒸留水１０ml中のトリプタミン塩酸塩(３ｂ)(１.３mmol)の懸濁液を加熱しな がら溶解した。この溶液に水１ml中のグリオキシル酸(１.４３mmol)を加えた。 次いで、蒸留水１ml中のＫＯＨ(１.３mmol)をゆっくりと加えてpＨ＝４にした。 得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この後、市販で入手可能な塩酸(０.５ml )を滴加し、得られた混合物を３０分間還流した。さらに塩酸(０.５ml)を加え、 反応物をさらに１５分間還流した。最後に反応混合物を室温に冷却し、濾過した 。標題のテトラヒドロ−ｂ−カルボリン(４ｂ)を水とエタノールで順次に洗浄し た。 収率：４５％。融点：＞２００℃。 実施例９７ トランス−５−(３,４−ジメトキシベンジル)−９−メチル− １,２,３,４,４a,５,６,１０c−オクタヒドロシクロペンタ[ａ]ピリド− [３,４−b]インドール、塩酸塩(４ｃ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ａ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)をＡr雰囲気 下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。粗製の固体 をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。 収率：８８％。融点：１８７〜１９１℃。 実施例９８ トランス−７−クロロ−５−(３,４−ジメトキシベンジル)− １,２,３,４,４a,５,６,１０c−オクタヒドロシクロペンタ[ａ]ピリド− [３,４−b]インドール、塩酸塩(４ｄ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｂ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：５２％。融点＞２３０℃分解。 実施例９９ トランス−５−(３,４−ジメトキシベンジル)−７,９−ジメチル− １,２,３,４,４a,５,６,１０c−オクタヒドロシクロペンタ[ａ]ピリド− [３,４−b]インドール、塩酸塩(４ｅ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｃ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：８７％。融点＞２００℃。 実施例１００ トランス−６−(３,４−ジメトキシベンジル)−１０−メチル− ２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ− インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｆ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｄ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：８５％。融点：１９７〜２００℃。 実施例１０１ トランス−８−クロロ−６−(３,４−ジメトキシベンジル)− ２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ− インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｇ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｅ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)をＡr雰囲気 下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。粗製の固体 をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。 収率：４７％。融点：＞２５０℃。 実施例１０２ トランス−６−(３,４−ジメトキシベンジル)−８,１０−ジメチル− ２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ− インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｈ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｆ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：７８％。融点：１９８〜２０２℃。 実施例１０３ トランス−７−(３,４−ジメトキシベンジル)−１１−メチル− １,２,３,４,５,５a,６,７,８,１２a−デカヒドロシクロヘプタ[ａ]− ピリド[３,４−b]インドール、塩酸塩(４ｉ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｇ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：３５％。融点：１８７〜１９０℃。 実施例１０４ トランス−９−メチル−５−(１−ナフチルメチル)− １,２,３,４,４a,５,６,１０c−オクタヒドロシクロペンタ[ａ]− ピリド[３,４−b]インドール、塩酸塩(４ｊ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ａ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：７８％。融点：＞２００℃。 実施例１０５ トランス−１０−メチル−６−(１−ナフチルメチル)− ２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ− インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｋ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｄ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：８０％。融点：＞２００℃。 実施例１０６ トランス−８,１０−ジメチル−６−(１−ナフチルメチル)− ２,３,４,４a,５,６,７,１１c−オクタヒドロ−１Ｈ− インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｌ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｆ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 収率：７７％。融点：＞２００℃。 実施例１０７ トランス−スピロ−６.６−[２−(３,４−ジメトキシ)−１,２,３,４− テトラヒドロナフチル]−１０−メチル−２,３,４,４a,５,６,７,１１a− オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｍ) １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ａ)(１mmol)および対応の ４−アルキリデン−２−メチルオキサゾリン−５−オン(１.２mmol)の懸濁液を Ａr雰囲気下で７２時間還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。 粗製の固体をジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。 エピマー混合物。収率：８９％。 実施例１０８ トランス−１−(３,４−ジメトキシベンジル)−３,４,６−トリメチル− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、 塩酸塩(４ｎ) トランス−３−(２−アミン−１,２−ジメチルエチル)−５−メチルインドー ル、塩酸塩(３ｈ)を実質的に実施例９０の方法を用いて製造した。但しアジリジ ンは２cであった。収率：７１％。 １Ｎ 塩酸(３ml)中の対応のトリプタミン塩酸塩(３ｈ)(１mmol)および６,７− ジメトキシテトラリン−２−オン(１.２mmol)の懸濁液をＡr雰囲気下で７２時間 還流した。この後、反応混合物を室温にし、濾過した。粗製の固体をジクロロメ タン／メタノール(９：１)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィー により精製した。 収率：３２％。融点：１９５〜１９９℃。 実施例１０９ シス−３−(２−アミン−シクロヘキシル)−５−メチルインドール、塩酸塩 シス−６−(３,４−ジメトキシベンジル)−１０−メチル−２,３,４,４a,５,６, ７,１１c-オクタヒドロ−１Ｈ−インドロ[２,３−c]キノリン、塩酸塩(４ｏ) 標題の化合物(３ｉ)をＳcmuszkovicz,Ｊ.ら，テトラヘドロン(Ｔetrahedron), ４７巻，８６５３(１９９１年)に記載の方法に従い、５−メチルインドール(１ ａ)を出発物質として製造した。融点：８６〜９０℃。 最終生成物(４ｏ)の製造方法は以下の反応式で示される。 融点：１６７〜１７１℃ 上述の通り、本発明の化合物は、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2Bおよび／または５− ＨＴ1C受容体でのセロトニンまたは他のアゴニストの作用をブロックするのに有 用である。従って、本発明はまた、哺乳動物において５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B、 または５−ＨＴ1C受容体をブロックするための方法であって、５−ＨＴ2A、５− ＨＴ2B、または５−ＨＴ1C受容体のブロックを必要とする哺乳動物に各々、受容 体ブロック用量の本発明の化合物を投与することからなる方法を提供する。 本発明の特に有用な態様の１つは、５−ＨＴ2B受容体に対する選択的リガンド を提供することである。５−ＨＴ2B受容体に対して高い親和性を有する化合物は 、通例、５−ＨＴ2C受容体とも交差反応性である。現在、本発明の化合物を、５ −ＨＴ2B受容体でのアゴニストの作用をブロックするため先に示した割合で使用 して、５−ＨＴ2B受容体を選択的に変調することができる。この選択的親和性に より、副作用のより少ない治療を提供することができ、またさらなる治療薬の開 発が促進されるであろう。 ５−ＨＴ2B受容体で活性を示す化合物は、５−ＨＴ2B受容体の変調に関する障 害を治療するのに有用である。例えば、５−ＨＴ2Bアンタゴニスト活性を有する 化合物は、結腸の痙性を減少させる。従って、これらの化合物は、過敏性腸症候 群および過敏性腸症候群に関する症状を含め、機能的腸障害の治療に有用である 。そのような化合物の抗痙攣作用により、機能的腸障害と関係する腹痛を減少さ せることができる。加えて、５−ＨＴ2B受容体は、脳、膀胱、血管、胃、および 子宮といったような他の器官に局在し、さらなる病態が５−ＨＴ2Bにより媒介さ れることを示す。 ５−ＨＴ2A受容体で活性を示す化合物は、５−ＨＴ2A受容体の変調に関する病 態の治療または予防において利用することができる。そのような病態の例には、 高血圧、睡眠障害、幻覚誘発活性、精神病、不安、うつ病、体温調節、栄養障害 、および低血圧が含まれる。Ｌeonard,Ｂ.Ｅ.、Ｉnternational Ｃlinical Ｐsy chopharmacology 、７、１３〜２１（１９９２）。 「受容体ブロック用量」という用語は、哺乳動物において５−ＨＴ2A、５−Ｈ Ｔ2B、および５−ＨＴ1C受容体よりなる群から選択される標的化受容体をブロッ クするのに必要な化合物の量を意味する。活性化合物は、広い投薬量範囲にわた って有効である。例えば、１日当りの投薬量は、通常、約０.０５〜約２５０mg ／kg(体重)の範囲内に入るであろう。成人の治療においては、一回または分割用 量で約０.５〜１００mg／kgの範囲が好ましい。約５mg／kg〜約６０mg／kgおよ び約１０mg／kg〜約５０mg／kgの範囲が特に好ましい。しかし、実際に投与され る化合物の量は、治療すべき病態、投与すべき化合物の選択、個々の患者の年令 、体重並びに応答、患者の症状の重篤度、および選択された投与経路を含め、関 連事情を考慮した上で医者により決定されるであろうことから、先の投与量範囲 は、本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではないということが分かる であろう。該化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内、および静脈内経路 といったような種々の経路により投与することができる。 何ら製剤化することなく、本発明の化合物を直接投与することは可能であるが 、該化合物は、薬学上許容され得る賦形剤および本発明の少なくとも１つの化合 物を含んでなる医薬品製剤の形で使用するのが好ましい。そのような組成物は、 本発明の化合物を約０.１重量％〜約９０.０重量％含む。このように、本発明は また、本発明の化合物および薬学上許容され得る賦形剤を含んでなる医薬品製剤 も提供する。 本発明の組成物を製造する際は、通常、活性成分を、担体となり得る賦形剤と 混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他 の容器の形態となり得る担体内に充填する。担体が希釈剤として働く場合、担体 は、固体、半固体、または液体の物質であってよく、これは活性成分に対してビ ヒクル、賦形剤または媒質として働く。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末 剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶液剤、シロップ 剤、懸濁剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒質中に)、および軟カプセ ル剤並びに硬カプセル剤の形にすることができる。 本発明の化合物は、所望により、経皮的に送達することができる。経皮浸透増 強剤およびパッチ等を含む送達システムは、当業者に周知である。 適当な担体、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、 スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カ ルシウム、アルギネート、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピ ロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース 、メチル−並びにプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグ ネシウム、水、および鉱油が含まれる。該製剤にはまた、湿潤剤、乳化剤並びに 懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料も含まれ得る。当業界で周知の方法を使用 することにより、患者に投与した後、活性成分を即座に、持続的に、または遅延 して放出するよう、本発明の製剤を製剤化することができる。 既知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて、本発明の化合物を経皮的に送 達することができる。最も好ましくは、本発明の化合物を、これに制限されるも のではないが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート 、並びにアザシクロアルカン−２−オンを含め、浸透増強剤と混合して、パッチ または同様の送達システム中に組み込む。所望により、ゲル化剤、乳化剤、およ び緩衝剤を含め、さらなる賦形剤を経皮製剤に加えてもよい。 経口投与の場合は、理想的には、本発明の化合物を担体並びに希釈剤と混合し て、錠剤に成形するか、またはゼラチンカプセルに充填することができる。 組成物は、単位投薬量形態で製剤化するのが好ましく、各々の投薬量に、活性 成分を約１〜約５００mg、さらに通常は約５〜約３００mg含む。「単位投薬量形 態」という用語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対する単位的投薬量として 適当な、物理的に独立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療効果が得られ るよう、適当な医薬品担体と共に、あらかじめ決定された量の活性物質を含む。 活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、１日当りの投 薬量は、通常、約０.０５〜約２５０mg／kg(体重)の範囲内に入るであろう。成 人の治療においては、一回または分割用量で約０.５〜１００mg／kgの範囲が好 ましい。約５mg／kg〜約６０mg／kgおよび約１０mg／kg〜約５０mg／kgの範囲が 特に好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病態、投与 すべき化合物の選択、個々の患者の年令、体重並びに応答、患者の症状の重篤度 、および選択された投与経路を含め、関連事情を考慮した上で医者により決定さ れ るであろうことから、先の投与量範囲は、本発明の範囲を何ら制限しようと意図 するものではないということが分かるであろう。該化合物は、経口、経皮、皮下 、鼻腔内、筋肉内、直腸、および静脈内経路といったような種々の経路により投 与することができる。 本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の医薬組成物は、活性化合物を 医薬品担体と共に単位投薬量形態で製剤化することにより製造するのが最も好ま しい。単位投薬量形態の幾つかの例は、錠剤、丸剤、粉末剤、水性並びに非水性 経口溶液剤並びに懸濁剤、経皮送達装置並びにパッチ、および１つまたはそれ以 上の単位投薬量を含む容器に充填された非経口溶液剤であって、個々の用量に小 分けすることができる。適当な医薬品担体および／または希釈剤の幾つかの例に は、ゼラチンカプセル、ラクトースおよびスクロースを含む糖、トウモロコシデ ンプンおよびジャガイモデンプンといったようなデンプン、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、および酢酸フタル 酸セルロースといったようなセルロース誘導体、ゼラチン、タルク、ステアリン 酸、ステアリン酸マグネシウム、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウ モロコシ油、およびカカオ脂といったような植物油、プロピレングリコール、グ リセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、水、寒天、アルギン酸、等 張食塩水、リン酸塩緩衝溶液、乳酸、グリコール酸、微晶質セルロース、カオリ ン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネ シウム、クロスカルメロース(croscarmellose)、アルギン酸、デンプングリコー ル酸ナトリウム、硫酸ラウリル、さらにはまた医薬品製剤で使用される他の適合 物質が含まれる。生分解性ポリマーまたは他の既知の方法を用いて、該活性化合 物を微粒子として製造することができる。既知の製剤化技術を用い、該組成物を 製造して、迅速に溶解する組成物、持続的に放出する組成物、または標的化送達 組成物を得ることができる。本発明の組成物は、着色剤、香味料、および／また は保存剤といったような他の成分を含み得る。該組成物は、他の治療物質(例え ば、制酸剤または鎮痛剤)を含み得る。 製造物品には、包装用材料が含まれるであろう。包装用材料には、容器が含ま れるのが好ましい。好ましい容器および包装用材料は、充填すべき化合物の特性 を用いて選択することができる。例えば、好ましい容器は、ガラス製、プラスチ ック製、ホイル製の、透明、琥珀色の、シールされたバブル包装(sealed bubble packaging)であり得、また他の既知の医薬品包装技術を組み合わせることがで きる。該包装には、綿、シリカもしくは他の乾燥剤、および／または測定装置と いったような特徴が含まれ得る。製造物品には、該組成物が５−ＨＴ2B受容体刺 激機能不全と関係する病態の治療に有用であることを示す標識が含まれるべきで ある。最も好ましくは、該病態は尿失禁、膀胱機能不全、子宮機能不全、心臓血 管障害、および呼吸障害よりなる群から選択される。 本発明の操作をより完全に説明するために、以下の製剤例を示す。それらの例 は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を制限しようと意図するも のではない。該製剤では、本発明のどの化合物も活性化合物として使用すること ができる。 製剤例１ 以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに４６０mg量で充填する。 製剤例２ 薬物を各々２０mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し 、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通して、硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例３ 薬物を各々１００mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 上記成分を完全に混合して、空のゼラチンカプセルに入れる。 製剤例４ 活性成分を１０mg含む錠剤を以下のようにして製造する。 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通して、 完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合し た後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.篩に通す。このようにして製造した顆粒を ５０℃〜６０℃で乾燥して、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.篩に通す。次いで、その顆 粒に、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.篩に通しておいたカルボキシメチルデ ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを加え、混合した 後、これを打錠機で圧縮して、重量が１００mgである錠剤を得る。 製剤例５ 以下の成分を用いて、錠剤を製造することができる。 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を成形する。 製剤例６ ５ml用量につき、薬物を各々５mg含む懸濁剤は以下の通りである。 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリ ウムおよびシロップと混合して、滑らかなペースト状物質とする。安息香酸溶液 、 香料および着色料を少量の水で希釈して、そのペースト状物質に撹拌しながら加 える。次いで、十分な水を加えて、必要とされる容量とする。 製剤例７ 以下の成分を含むエアゾール溶液を製造する。 活性化合物をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に 加え、−３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要とされる量をステ ンレス鋼製の容器に入れて、さらに残りの量のプロペラントで希釈する。次いで 、その容器にバルブ装置を取り付ける。 製剤例８ 注射用剤は以下のようにして製造することができる。 化合物またはそれらの適当な塩を、例えば、エタノールに溶解して、０.２ミ クロンのフィルターに通す。濾過した溶液のアリコートをアンプルまたはバイア ルに加え、シールして、滅菌する。 製剤例９ 活性成分を１０mg含む錠剤を以下のようにして製造する。 プラネタリー(planetary)混合機中、活性成分、デンプンおよびセルロースを 一緒に合わせて、２分間混合する。その混合物に水を加えて、１分間混合する。 その結果得られた混合物をトレー上に広げて、水分レベルが１〜２％となるまで 、熱風オーブン中、５０℃で乾燥した。次いで、乾燥した混合物を＃ＲＨ２Ｂス クリーンに通すＦitzmillで粉砕して、粉砕混合物に戻し加える。その混合物を ５分間ドラム回転する。５０mg、１５０mg、および２００mgの圧縮錠剤を適当な 大きさとするパンチで成形する。 製剤例１０ 以下の成分を用いて、カプセル剤を製造する。 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに４１０mg量で充填する。 製剤例１１ 以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに４６０mg量で充填する。 製剤例１２ 薬物を各々２０mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し 、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通して、硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例１３ 薬物を各々１００mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 上記成分を完全に混合して、空のゼラチンカプセルに入れる。 製剤例１４ 活性成分を１０mg含む錠剤を以下のようにして製造する。 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通して、 完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合し た後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.篩に通す。このようにして製造した顆粒を ５０℃〜６０℃で乾燥して、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.篩に通す。次いで、その顆 粒に、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.篩に通しておいたカルボキシメチルデ ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを加え、混合した 後、これを打錠機で圧縮して、重量が１００mgである錠剤を得る。 製剤例１５ 以下の成分を用いて、錠剤を製造することができる。 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を成形する。 製剤例１６ ５ml用量につき、薬物を各々５mg含む懸濁剤は以下の通りである。 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリ ウムおよびシロップと混合して、滑らかなペースト状物質とする。安息香酸溶液 、香料および着色料を少量の水で希釈して、そのペースト状物質に撹拌しながら 加える。次いで、十分な水を加えて、必要とされる容量とする。 製剤例１７ 以下の成分を含むエアゾール溶液を製造する。 活性化合物をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に 加え、−３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要とされる量をステ ンレス鋼製の容器に入れて、さらに残りの量のプロペラントで希釈する。次いで 、その容器にバルブ装置を取り付ける。 製剤例１８ 以下の成分を用いて、錠剤を製造することができる。 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を成形する。 以下の方法を用いて、本発明の化合物を５−ＨＴ1c受容体親和性に関して試験 した。 ＩＡ．生物学的試薬の調製 ウシ脳を屠殺直後に摘出して、脈絡叢を氷上で切開した。体重が１２５〜１５ ０ｇである雄のＳprague−Ｄawleyラット(Ｈarlan Ｉndustries、Ｃumberland、 ＩＮ)を断頭により屠殺した。各々の脳を直ちに摘出して、大脳皮質を氷上で切 開した。組織を０.３２mol／Ｌのショ糖９体積中でホモジナイズして、１,００ ０×ｇで１０分間遠心分離した。その上清を１７,０００×ｇで２０分間遠心分 離した。そのペレットを５０mＭのトリス−ＨＣl(pＨ７.４)１００体積中に懸濁 させ、３７℃で１０分間インキュベートして、５０,０００×ｇで１０分間遠心 分離し、またその工程を３回繰り返した。その最終ペレットを−７０℃で凍結し て、２週間以内に使用した。ペレットは、使用する前に生理緩衝液で再び水和し た。 II．アッセイ法 ５−ＨＴ1cおよび５−ＨＴ2受容体に関する放射リガンド結合アッセイを記載 された方法に従って行った。該アッセイは、Ｈoyer Ｄ、Ｆunctional correlate s of serotonin ５−ＨＴ1recognition sites、Ｊ.Ｒeceptor Ｒes.、８、５９ 〜８１（１９８８）、およびＨoyer Ｄ、Ｅngel Ｇ、Ｋalkman ＨＯ、Ｍolecula r pharmacology of ５−ＨＴ1and ５−ＨＴ2recognition sites in rat and pig brain membranes：Ｒadio−ligand binding studies with[3Ｈ]５−ＨＴ，[3Ｈ ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ，(−)[125Ｉ]iodocyanopindolol，[3Ｈ]mesulergine and[3 Ｈ]ketanserin、Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.、１１８、１３〜２３（１９８５）によ り記載されているようにして行うことができる。 試験化合物の濃度を増加させる５−ＨＴ1c受容体アッセイの場合は、ポリスチ レンチューブ中、５０mＭのトリス−ＨＣl緩衝液(pＨ７.４)およびトリチウム化 メスラジン(mesulergine)(２.０nＭ)(3Ｈリガンド)を室温で混合した。あらかじ め３７℃で２０分間インキュベートしておいた、再び懸濁させた脈絡叢組織を加 えることにより、反応を開始した。その反応混合物を３７℃の水浴中で１５分 間インキュベートした。 あらかじめトリス緩衝液(pＨ７.４)に浸しておいたＷhatman ＧＦ／Ｂガラス フィルターに通して急速濾過、(Ｂrandel Ｃell Ｈarvestor)することにより、 反応を終了した。次いで、そのフィルターを氷冷トリス緩衝液(pＨ７.４)５mlで ２回洗浄した。洗浄したフィルターをシンチレーションバイアル中に入れ、１０ mlのＲedyＳolv、(Ｂrandel)、を加えて、試料をＳearle Ｄ−３００ βカウン ターで計数した。幾つかの場合における３回の実験測定に関して平均および標準 誤差統計を計算した。平均値を３つまたそれ以上の別々の測定から得た。反応混 合物に対するインキュベーション時間は、３７℃で１５分であった。 放射リガンド結合の５０％阻害を引き起こす濃度(ＩＣ50)およびＨill係数を コンピューター支援回帰分析により得た。 放射リガンド結合試験： 形質転換細胞からの膜調製。 ４℃、２,２００×ｇで１５分間遠心分離することにより、クローン化ラットの ５−ＨＴ2B受容体を発現する懸濁細胞を回収した。Ｋursar,Ｊ.Ｄ.、Ｄ.Ｌ.Ｎel son、Ｄ.Ｂ.Ｗainscott、Ｍ.Ｌ.Ｃohen、およびＭ.Ｂaez、Ｍol.Ｐharmacol.、４２ ：５４９〜５５７（１９９２）。そのペレットを５０mＭのトリス−ＨＣl(p Ｈ７.４)中にボルテックスすることにより、結合アッセイ用の膜を調製した(０. ５×１０9細胞／３０ml)。次いで、その組織懸濁液を、４℃、３９,８００×ｇ で１０分間遠心分離した。１回目と２回目の洗浄の間に３７℃で１０分間インキ ュベーションする合計３回の洗浄について、この手順を繰り返した。１５秒間６ ５にセットしたＴissumizer(Ｔekmar、Ｃincinnati、ＯＨ)を用いて、最終ペレ ットを６７mＭのトリス−ＨＣl(pＨ７.４)中でホモジナイズした(低レベルおよ び比較的高レベルの５−ＨＴ2B受容体を発現する細胞に関して、最初の細胞数が 各々、２０〜４０および１２.５×１０6細胞／mlで)。 [3Ｈ]５−ＨＴ結合試験。 Ｂiomek １０００(Ｂeckman Ｉnstruments、Ｆullerton、ＣＡ)を用いて、結合 アッセイを自動化して、全量０.８ml中で３回行った。膜懸濁液２００μl(０.０ ４〜０.２７mgタンパク)および薬物の希釈水溶液２００μlを、[3Ｈ]５−ＨＴ、 パージリン、ＣaＣl2、およびＬ−アスコルビン酸を含む６７mＭのトリス−ＨＣ l(pＨ７.４)４００μlに加えた。パージリン、ＣaＣl2、およびＬ−アスコルビ ン酸の最終濃度は各々、１０μＭ、３mＭ、および０.１％であった。試験管を３ ７℃で１５分間または０℃で２時間インキュベートした(これらの両方の条件に 関して結合平衡を確認した)後、あらかじめ０.５％のポリエチレンイミンに浸し ておき、またあらかじめ５０mＭの氷冷トリス−ＨＣl(pＨ７.４)で冷却しておい たＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターに通すＢrandel cell harvester(Ｍodel ＭＢ− ４８Ｒ；Ｂrandel、Ｇaithersburg、ＭＤ)を用いて、急速に濾過した。次いで、 そのフィルターを５０mＭの氷冷トリス−ＨＣl(pＨ７.４)１mlで急速に４回洗浄 した。そのフィルター上に捕集された[3Ｈ]５−ＨＴの量を液体シンチレーショ ン分光測定(Ｒeady Ｐrotein)により測定し、またＢiomek １０００(Ｂeckman Ｉnstruments、Ｆullerton、ＣＡ)を用いて自動化して、全量０.８ml中で３回行 った。膜懸濁液２００μl(０.０４〜０.２７mgタンパク)および薬物の希釈水溶 液２００μlを、[3Ｈ]５−ＨＴ、パージリン、ＣaＣl2、およびＬ−アスコルビ ン酸を含む６７mＭのトリス−ＨＣl(pＨ７.４)４００μlに加えた。パージリン 、ＣaＣl2、およびＬ−アスコルビン酸の最終濃度は各々、１０μＭ、３mＭ、お よび０.１％であった。チューブを３７℃で１５分間または０℃で２時間インキ ュベートした(これらの両方の条件に関して結合平衡を確認した)後、あらかじめ ０.５％のポリエチレンイミンに浸しておき、またあらかじめ５０mＭの氷冷トリ ス−ＨＣl(pH７.４)で冷却しておいたＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターに通すＢran del cell harvester(Ｍodel ＭＢ−４８Ｒ；Ｂrandel、Ｇaithersburg、ＭＤ)を 用いて、急速に濾過した。次いで、そのフィルターを５０mＭの氷冷トリス−Ｈ Ｃl(pＨ７.４)１mlで急速に４回洗浄した。そのフィルター上に捕集された[3Ｈ] ５−ＨＴの量を液体シンチレーション分光測定(Ｒeady Ｐrotein and Ｂeckman) により測定し、また部分Ｆ−検定を用いて、１部位または２部位結合モデルに対 する最良の適合に関して測定した。Ｄe Ｌean,Ａ.、Ａ.Ａ.Ｈancock、お よびＲ.Ｊ.Ｌefkowitz、Ｍol.Ｐharmacol.、２１：５〜１６（１９８１）。１部 位結合モデルについては以下の式を使用し、 ［式中、結合＝特異的に結合した[3Ｈ]５−ＨＴの量、Ｂmax＝結合部位の最大数 、Ｋd＝平衡解離定数、および［Ｌ］＝[3Ｈ]５−ＨＴの遊離濃度である］、 ２部位結合モデルについては以下の式を使用した。 ［式中、結合＝特異的に結合した[3Ｈ]５−ＨＴの量、Ｂmax1＝高親和性結合部 位の最大数、Ｂmax2＝低親和性結合部位の最大数、Ｋd1＝高親和性部位に関する 平衡解離定数、Ｋd2＝低親和性部位に関する平衡解離定数、および［Ｌ］＝[3Ｈ ]５−ＨＴの遊離濃度である］。 ４つのパラメーター算定式の非線形回帰分析(Ｓystat、Ｓystat Ｉnc、Ｅvansto n、ＩＬ)により、競合アッセイから得られたＩＣ50値、ＩＰ3標準曲線に関する 結合パラメーター、およびＩＰ3アッセイから得られたＥＣ50値およびＥmax値を 決定した。Ｄe Ｌean,Ａ.、Ａ.Ａ.Ｈancock、およびＲ.Ｊ.Ｌefkowitz、Ｍol.Ｐ harmacol.、２１：５〜１６（１９８１）。Ｃheng-Ｐrusoffの式を用いて、ＩＣ50 値をＫi値に変換した。Ｃheng,Ｙ.、およびＷ.Ｈ.Ｐrusoff、Ｂiochem.Ｐharm acol.、２２：３０９９〜３１０８（１９７３）。 実質的には、上記の放射リガンドアッセイで記載した方法を用い、本発明の化 合物を試験して、以下の表Ｉに要約する。表Ｉにおける数値は、先に記載したよ うにして計算されたＫi値として表す。表Ｉにおいて数値が記載されていない箇 所は、該化合物を対応するアッセイで試験しなかったことを示す。 以下の細胞アッセイは、ヒト細胞を使用する。 インビトロにおける組織での５−ＨＴ2B受容体のアッセイ法： 雄のＷistarラット(１５０〜３７５ｇ；Ｌaboratory Ｓupply、Ｉndianapolis 、ＩＮ)を頸部脱臼により屠殺して、胃底の縦の切片をインビトロにおける実験 用に作製した。１匹のラット胃底から４つの切片を得た。Ｃohen,Ｍ.Ｌ.および Ｊ.Ｐharamacol.Ｅxp.Ｔher．２２３：７５〜７９（１９８５）。組織を、以下 の組成(ミリモル濃度)の改質Ｋrebs溶液１０mlを含む器官浴中にマウントした： ＮaＣl、１１８.２；ＫＣl、４.６；ＣaＣl2・Ｈ2Ｏ、１.６；ＫＨ2ＰＯ4、１. ２；ＭgＳＯ4、１.２；デキストロース、１０.０；およびＮaＨＣＯ3、２４.８ 。組織浴溶液を３７℃に維持して、９５％のＯ2および５％のＣＯ2で平衡化した 。組織を最適静止力(４ｇ)下に置いて、約１時間平衡化した後、試験化合物にさ らした。Ｓtatham ＵＣ−３変換器を備えたＢeckman Ｄynographで、等長収縮を 力(ｇ)の変化として記録した。 見かけのアンタゴニスト解離定数の決定： 前の濃度を１５〜２０分毎に洗い流した後で段階的に濃度を上昇させることに より、底におけるセロトニンおよび他のアゴニストに関する非累積収縮濃度−応 答曲線を得た。組織を各々のアゴニスト濃度に約２分間接触させたままにして、 各々の化合物濃度に対する最大応答を測定した。最大収縮の半分を生ずるアゴニ ストの濃度として、ＥＤ50値を求めた。対照応答を得た後、組織を適当な濃度の 緩衝液またはアンタゴニストと１時間インキュベートした。次いで、セロトニン に対する応答をアンタゴニストの存在下に繰り返した。濃度応答では、１つの組 織当り１つのアゴニストおよび１つのアンタゴニスト濃度のみを利用した。一般 に、緩衝液処理の存在下における逐次アゴニスト応答は変化しなかった(平均用 量比は、１.２８＋／−０.２１)。 以下の式に従って、見かけのアンタゴニスト解離定数(ＫB)をアンタゴニスト の各々の濃度に関して決定した： ＫB＝［Ｂ］／（用量比−１） ［式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、また用量比はアンタゴニストの 存在下におけるアゴニストのＥＤ50を対照のＥＤ50で割ったものである］。一般 には、アンタゴニストの存在下、濃度−応答曲線において平行なシフトが生じた 。その結果をＫBの負の対数(すなわち、−logＫB)として表した。既知の方法を 用いて、計算を完了した。 本発明の幾つかの化合物に関するインビトロにおけるアッセイの結果を表IIに 示す。表IIにおける数値は、−logＫB±標準誤差(データポイントの数)として表 す。５−ＨＴ2B値は、５−ＨＴ2Bにより媒介されるラット胃底におけるセロトニ ンに対する濃度−応答曲線において、２倍の右シフトを生ずるであろうアンタゴ ニストの濃度の負のlogを示す。同様に、５−ＨＴ2A値は、５−ＨＴ2Aにより媒 介されるラット頸静脈におけるセロトニンに対する濃度−応答曲線において２倍 の右シフトを生ずるであろうアンタゴニストの濃度の負のlogを示す。表IIにお いて数値が記載されていない箇所は、該化合物を指示したアッセイで試験しなか ったことを示す。 インビトロにおける機能的アッセイ： Ｓprague−Ｄawleyラット(２００〜２５０ｇ；Ｌaboratory Ｓupply、Ｉndian apolis、ＩＮ)を頸部脱臼により屠殺し、遠位結腸の８cmのセグメントを摘出し て、以下の組成(ミリモル)の氷冷改質Ｋrebs溶液中で洗浄した：ＮaＣl、１１８ .２；ＫＣl、４.６；ＣaＣl2・Ｈ2Ｏ、１.６；ＫＨ2ＰＯ4、１.２；ＭgSＯ4、１ .２；デキストロース、１０.０；およびＮaＨＣＯ3、２４.８。結腸をガラス製 のロッド上にマウントして、筋層間神経叢が付着した縦の筋層を摘出して、３７ ℃に維持し、また９５％のＯ2および５％のＣＯ2で平衡化した、上記のＫrebs溶 液を含む器官浴中にマウントした。組織を２ｇの張力下において、１時間安定化 した。グラス(grass)ＦＴ０３変換器およびＭＩ2−コンピューター化ダイノグラ フ(dynograph)システムを用いて、等長収縮を力(ｇ)の変化として記録した。前 の濃度を１０〜１５分毎に洗い流した後で段階的に濃度を上昇させることにより 、セロトニンに関する累積濃度−応答曲線を得た。組織を各々のアゴニスト濃度 に５分間接触させたままにしておいた。各々の濃度に対する最大応答を測定して 、デジタル化した。最大収縮の半分を生ずるアゴニストの濃度として、ＥＣ50値 を求めた。対照応答を得た後、組織を適当な濃度のアンタゴニストと１５分間イ ンキュベートした。次いで、セロトニンに対する応答をアンタゴニストの存在下 に繰り返した。濃度−応答では、１つの組織当り１つのアンタゴニスト濃度のみ を利用した。以下の式に従って、見かけのアンタゴニスト解離定数(ＫB)をアン タゴニストの各々の濃度に関して決定した： ＫB＝［Ｂ］／（用量比−１） ［式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、また用量比はアンタゴニストの 存在下におけるアゴニストのＥＤ50を対照のＥＤ50で割ったものである］。その 結果をＫBの負の対数(すなわち、−logＫB)として表した(Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.Ｍ ethods ４：４１６５（１９８０）)。 先に記載したインビトロにおける機能的アッセイを用いて、本発明の化合物を 試験した。インビトロにおける機能的アッセイを用いて得られた結果を表IIIに 示す。数値は、pＫiおよびpＡ2(−logＫB)として表す。以下の表は、上記の放射 リガンドアッセイ(pＫi)および先に記載したインビトロにおける機能的方法(pＡ2 )を用いて、該化合物を試験した場合に得られた結果を示す。 インビボにおける試験： Ｓprague−Ｄawleyラット(２５０〜３００ｇ)を一晩断食させた。そのラット を腹腔内投与によりウレタン(２５０mg)で麻酔した。腹腔を開いて、ストレイン ゲージ変換器を結腸の対腸間膜縁上に縫い付けた。その変換器を適応させて、循 環筋収縮を記録した。ラットの体温を加熱パッドにより維持した。薬物を投与す るために、静脈内カテーテルを頸静脈内に挿入した。頸動脈血圧もまたモニター した。ストレインゲージ変換器のアウトプットをＢeckman Ｄynographによりグ ラフで示した。基線となる運動性を３０分間モニターした。３０分間経過した時 点で、ビヒクル対照用量を投与して、運動性をさらに１５分間記録した。セロト ニン用量応答が起こった。引き続き、より高用量のセロトニンを１５分間隔で投 与した。ＥＤ50用量を計算したが、これは最大収縮の半分を生ずる用量であった 。 アンタゴニスト実験では、経験的ＥＤ50用量を投与して、実験的セットアップ(s et up)を確認した。次に、アンタゴニスト用量を与えた。その運動性を１５分間 モニターした。１５分モニターした後、ＥＤ50用量を投与した。収縮の数を測定 して、それらにセット時間にわたる収縮の大きさを掛けることにより、運動性を 評価して、Ｍotility Ｉndexを得た。阻害(％)をビヒクル(アンタゴニストでな い)で処理したグループから計算した。最小３匹のラットを各々の濃度に使用し 、別のラットから得られたデータをプールして、ＥＤ50値を決定した。 先に記載したインビボにおける方法を用いて、本発明の化合物が活性であるこ とを証明した。例えば、実施例７３の化合物では、３.２mg/kg(i.v.)のＥＤ50値 を生じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＮ 31/505 ＡＣＱ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＣＱ Ｃ０７Ｄ 209/60 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/60 239/26 8615−4Ｃ 239/26 261/08 9639−4Ｃ 261/08 261/10 9639−4Ｃ 261/10 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ 471/04 １０１ 9283−4Ｃ 471/04 １０１ １０３ 9283−4Ｃ １０３Ａ // Ｃ０７Ｄ 213/65 9164−4Ｃ 213/65 307/81 7822−4Ｃ 307/81 (31)優先権主張番号 ０８／３８０，５６６ (32)優先日 1995年２月６日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジッダ，ジャスワント・シン アメリカ合衆国46032インディアナ州 カ ーメル、ターキントン・コモン12971番 (72)発明者 ネルソン，デイビッド・ロイド・ガーバー アメリカ合衆国46033インディアナ州 カ ーメル、ウッドフィールド・サークル 14197番 (72)発明者 ベイカー，スティーブン・リチャード イギリス、ジーユー17・７ディキュー、サ リー、カンバリー、イェイトリー、ホイッ トリー・ロード 16番 (72)発明者 エスケーラ−カレラ，ヘスス スペイン、エ−28003マドリッド、モデス ト・ラフエンテ46番 ２−エフェ (72)発明者 ラマス−ペテイラ，カルロス スペイン、エ−28020マドリッド、ヘネラ ル・ヤーゲ10番 ７−セ (72)発明者 ペドレガル−テルセロ，コンセプシオン スペイン、エ−28016マドリッド、コロン ビア14番 ２−ア

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．異常または機能不全性５−ＨＴ2B受容体刺激と関係する病態を患っている 、または患いやすい哺乳動物を治療するための方法であって、 式（Ｉ）： ［式中、 Ｑは水素または(ＣＨＲ2)Ｒ4であり； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シク ロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、二環式基または置換二環式基で あり； Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ8はＲ6基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5 −Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7 −Ｃ20アリールアルキルよりなる群から独立して選択されるか；または Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択される］ の化合物； 式（II）： ［式中、 Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、ハロ(Ｃ2−Ｃ6) アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2 Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、ＯＲ5、置換Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3) アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5− Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、およびＣ7−Ｃ20アリールアルキル よりなる群から選択され； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9およびＲ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8 シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルよりなる 群から独立して選択され； Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ5'、フルオロ、ブロモ、ヨード、およびクロロ よりなる群から選択され； Ｒ12'は水素およびＣ1−Ｃ4アルキルよりなる群から選択される］ の化合物； 式（III）： ［式中、 Ｒ12はＣ1−Ｃ4アルキルまたはアリルであり； Ｒ13は−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ15)−であり； Ｒ15は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ14はＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアル キル、およびヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルで ある］ の化合物； 式（IV）： ［式中、 Ｒ15'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ16はアリルまたは直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ17は水素または直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ18は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ4アルキルオキシ であり； ｍ'は０、１、２、または３である］ の化合物； 式（Ｖ）： ［式中、 Ｒ19はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ20はアリルまたは直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ21は水素または直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ22はピリジニルまたはイミダゾリルであり； alkは直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ5アルカンから誘導される二価の有機基 である］ の化合物； 式（VI）： ［式中、 Ｒ23はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリルであり； Ｒ24はＣ1−Ｃ3ヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ3ジヒドロキシアルキルであ り； Ｒ25は水素またはＣＨ3である］ の化合物； 式（VII）： の化合物； 式（VIII）： ［式中、Ｒ25'は水素またはメトキシである］ の化合物； 式（IX）： ［式中、 Ｙbはそれが連結される炭素原子と組み合わさって、 よりなる群から選択される置換または非置換芳香族複素環式５員環を定義し； Ｒ26は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリル、または であり； Ｒ27は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリル、 または(ＣＨ2)n'−Ｘ"であり； ｎ'は１〜５であり； Ｘ”は場合により置換されていることあるフェニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ま たはＣ1−Ｃ3アルキルチオであり； Ｒ28およびＲ29は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、ハロ、ＣＮ、フェニルであるか；または一 緒になって、−(ＣＨ2)p"−であり； ｐ"は３〜６であり； Ｙaは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m"−であり； ｍ"は０、１、または２である］ の化合物；および 式（Ｘ）： の化合物； よりなる群から選択される５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物または薬学上 許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することからなる方法 。 ２．該化合物が式（Ｉ）、（II）、および（IX）よりなる群から選択される、 請求項１に記載の方法。 ３．式（IX）の化合物が以下の構造： ［式中、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、およびＹaは先に定義した通りである］ を有する、請求項２に記載の方法。 ４．該化合物が、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(イソチアゾール−３− イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−エチルアミノ−８−(イソ オキサゾール−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジルアミノ)−８−(５−n−プロピル−１,２,３−オキサジア ゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ジアリルアミ ノ−８−(ピラゾール−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２ −ジエチルアミノ−８−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−メトキ シピリド−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ベンジルメ チルアミノ−８−(３−メトキシピリド−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン、２−ベンジルメチルアミノ−８−(ベンゾフラン−２−イル)−１ ,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ジメチルアミノ−８−(１,３,５−ト リアジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−シク ロプロピルメチルアミノ)−８−(オキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン、２−エチルアミノ−８−(１,２,３−オキサジアゾール− ４−イル)−チオ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−n−ブチルアミ ノ−８−(５−メトキシピリミジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(５−クロロオキサゾール−２− イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ) −８−(ピリミジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−( ジ−n−プロピルアミノ)−８−(２−アミノピリミジン−４−イル)−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−フェニ ル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフ タレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(３−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プ ロピルアミノ)−８−(ピラジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ レン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−(ブロモピラジン−２−イル)−１,２ ,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(ベンゾ チアゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−(ジ−n− プロピルアミノ)−８−(ベンゾオキサゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン、２−(ジ−n−プロピルアミノ)−８−(インドール−３−イル ） −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、３−(ジ−n−プロピルアミノ)−５− (イソオキサゾール−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、３−( ジ−n−プロピルアミノ)−５−(イソオキサゾール−２−イル)クロマン、５−( イソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)クロマン、５−(３−メ チルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)クロマン、５−(４ −メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)クロマン、５ −(３,４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミノ)ク ロマン、５−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロピルアミ ノ)チオクロマン、５−(４−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−(ジプロ ピルアミノ)チオクロマン、５−(３,４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル) −３−(ジプロピルアミノ)チオクロマン、および８−(４,５,６,７−テトラヒド ロベンズ[ｃ]イソオキサゾール−１−イル)−２−(ジメチルアミノ)テトラヒド ロナフタレンよりなる群から選択されるか、または薬学上許容され得るそれらの 塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の方法。 ５．該化合物が式（Ｉ）または（II）の化合物である、請求項２に記載の方法 。 ６．５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物が５−ＨＴ2B受容体アンタゴニス トである、請求項１に記載の方法。 ７．該化合物が、７−ブロモ−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−イソプロピル−８−メトキシ−１,２,３ ,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、５−クロロ−８−エ トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６ −クロロ−７−メチル−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ リド[３,４b]−インドール、５−ジメチルアミノ−８−ヒドロキシ−１,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−ニトロ−８−ブチ ル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、７−シ クロヘキシル−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３ ,４b]−インドール、６−[３−メチル−シクロヘキシル]−８−メチル−１,２, ３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−ベンジル−８ −フ ルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、５ −シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ リド[３,４b]−インドール、６−カルボキシ−８−ブロモ−１,２,３,４−テト ラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６−エトキシ−８−イソプロピ ル−３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インド ール、６,８−ジクロロ−４−ナフチルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６,８−ジメチル−３,４−ジメチル-１,２, ３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、７,８−ジフルオロ −２(Ｎ)−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−イン ドール、６,８−ジブチル−２(Ｎ)−シクロプロピルメチル−１,２,３,４−テト ラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、６,８−ジブロモ−２(Ｎ)−シ クロヘキセニルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]− インドール、８−クロロ−２(Ｎ)−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、８−フルオロ−４−メチル−２(Ｎ)−シクロ ヘキシル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、 ６−メチルアミン−８−クロロ−３−イソプロピル−１,２,３,４−テトラヒド ロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドール、および６−クロロメチル−８−クロロ −１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４b]−インドールよりなる群 から選択されるか、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物であ る、請求項５に記載の方法。 ８．該病態が尿失禁、膀胱機能不全、子宮機能不全、心臓血管障害、呼吸障害 、および機能的腸障害よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 ９．該病態が機能的腸障害である、請求項８に記載の方法。 １０．機能的腸障害が過敏性腸症候群、イクラシア、緊張亢進性下部食道括約 筋、タキガストリア、過敏性腸症候群と関係する運動過剰、および便秘よりなる 群から選択される１つまたはそれ以上の病態である、請求項９に記載の方法。 １１．該病態が尿失禁、膀胱機能不全、子宮機能不全、心臓血管障害、呼吸障 害、および機能的腸障害よりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。 １２．該病態が心臓血管障害である、請求項８に記載の方法。 １３．該病態が膀胱機能不全または尿失禁である、請求項８に記載の方法。 １４．該病態が呼吸障害である、請求項８に記載の方法。 １５．該病態が片頭痛である、請求項８に記載の方法。 １６．該化合物が式（III）、（IV）、（Ｖ）、および（VI）よりなる群から 選択される、請求項１に記載の方法。 １７．哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体をブロックするための方法であって 、上記の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VI II）、（IX）、および（Ｘ）よりなる群から選択される化合物、または薬学上許 容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2B受容体ブロック用量を投与 することからなる方法。 １８．哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体を選択的にブロックするための方法 であって、上記の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII ）、（VIII）、および（IX）よりなる群から選択される５−ＨＴ2B選択的化合物 、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与する ことからなる方法。 １９．ヒトにおいてヒト５−ＨＴ2B受容体をブロックするための方法であって 、上記の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VI II）、および（IX）よりなる群から選択される化合物、または薬学上許容され得 るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2Bブロック用量をヒトに投与すること からなる方法。 ２０．包装用材料および該包装用材料内に含まれる１つまたはそれ以上の薬剤 を含んでなる製造物品であって、該薬剤は、５−ＨＴ2B変調と関係する病態の治 療に有効であり、上記の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI） 、（VII）、（VIII）、（IX）、および（Ｘ）の化合物よりなる群から選択され るか、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物であり、また該包 装用材料は、該薬剤が機能不全性または異常５−ＨＴ2B受容体刺激と関係する病 態の治療に使用することができることを示す標識を含んでなる製造物品。 ２１．式（XI）： ［式中、 Ｑ'は水素、Ｒ34、および(ＣＨＲ2)Ｒ4よりなる群から選択され； Ｒ34はスピロ−二環式基、置換スピロ−二環式基、二環式基または置換二環式 基よりなる群から選択され； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シク ロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、二環式基または置換二環式基で あり； Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ8はＲ6基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5 −Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル-(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7 −Ｃ20アリールアルキルよりなる群から独立して選択されるか；または Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物。 ２２．Ｒ30およびＲ31が連結して３〜８員の炭素環を形成する、請求項２１に 記載の化合物。 ２３．Ｑが(ＣＨＲ2)Ｒ4である、請求項２２に記載の化合物。 ２４．Ｒ4が二環式基または置換二環式基である、請求項２３に記載の化合物 。 ２５．ＱがＲ34である、請求項２２に記載の化合物。 ２６．Ａが構造（IV）である、請求項２５に記載の化合物。 ２７．Ｒ30およびＲ31がＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる 群から独立して選択され；Ｑが(ＣＨＲ2)Ｒ4である、請求項２１に記載の化合物 。 ２８．Ｒ4が二環式基または置換二環式基である、請求項２７に記載の化合物 。 ２９．Ｒ1がＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、および Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルよりなる群から選択される、請 求項２１に記載の化合物。 ３０．Ｒ30およびＲ31がＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる 群から独立して選択される、請求項２９に記載の化合物。 ３１．式（XII）： ［式中、 Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、ハロ(Ｃ2−Ｃ6) アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2 Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、ＯＲ5、置換Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3) アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5− Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、およびＣ7−Ｃ20アリールアルキル よりなる群から選択され； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8 シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルよりなる 群から独立して選択され； Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ5'、フルオロ、ブロモ、ヨード、およびクロロ よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物。 ３２．Ｒ30およびＲ31が連結して３〜８員の炭素環を形成する、請求項３１に 記載の化合物。 ３３．Ｒ9およびＲ10が各々水素である、請求項３２に記載の化合物。 ３４．Ａが（IIa）または（IIIa）である、請求項３１に記載の化合物。 ３５．Ａが（IV）であり；Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6 アルキル)mアミノ、ＮＯ2、および−ＳＲ5よりなる群から独立して選択される（ ただし、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8のうち少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6ア ルキル)mアミノ、ＮＯ2、および−ＳＲ5よりなる群から選択されるべきである） 、請求項３１に記載の化合物。 ３６．Ｒ30およびＲ31が連結して３〜８員の炭素環を形成する、請求項３５に 記載の化合物。 ３７．異常または機能不全性５−ＨＴ2B受容体刺激と関係する病態を患ってい る、または患いやすい哺乳動物を治療するための方法であって、 式（XI）： ［式中、 Ｑ'は水素、Ｒ34、および(ＣＨＲ2)Ｒ4よりなる群から選択され； Ｒ34はスピロ−二環式基、置換スピロ−二環式基、二環式基または置換二環式 基よりなる群から選択され； Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり： Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ4はＣ5−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シク ロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、二環式基または置換二環式基で あり； Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ8はＲ6基、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5 −Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7 −Ｃ20アリールアルキルよりなる群から独立して選択されるか；または Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31は連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物；および 式（XII）： ［式中、 Ａは、 （式中、 Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハ ロ、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10 アルカノイル、ＣＯ2Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、また はＯＲ5であり； ｍは１または２であり； Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、ハロ(Ｃ2−Ｃ6) アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルケニル、ＣＯＲ5、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＣＯ2 Ｒ5'、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)mアミノ、ＮＯ2、−ＳＲ5、ＯＲ5、置換Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3) アルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、置換Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5− Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、およびＣ7−Ｃ20アリールアルキル よりなる群から選択され； Ｒ5は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ5'はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は基Ａの炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環を形成する ）よりなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ5−Ｃ8 シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルよりなる 群から独立して選択され； Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ5'、フルオロ、ブロモ、ヨード、およびクロロ よりなる群から選択され； Ｒ30およびＲ31連結して、３〜８員の炭素環を形成するか；または Ｒ30およびＲ31はＣ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルよりなる群から 独立して選択される］ の化合物よりなる群から選択される５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物、ま たは薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することか らなる方法。 ３８．５−ＨＴ2B受容体と相互作用する化合物が５−ＨＴ2B受容体アンタゴニ ストである、請求項３７に記載の方法。 ３９．哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体をブロックするための方法であって 、上記の式（XI）および（XII）よりなる群から選択される化合物、または薬学 上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2B受容体ブロック用量を 投与することからなる方法。 ４０．哺乳動物において５−ＨＴ2B受容体を選択的にブロックするための方法 であって、上記の式（XI）および（XII）よりなる群から選択される５−ＨＴ2B 選択的化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物を哺乳動 物に投与することからなる方法。 ４１．ヒトにおいてヒト５−ＨＴ2B受容体をブロックするための方法であって 、上記の式（XI）および（XII）よりなる群から選択される化合物、または薬学 上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ2Bブロック用量をヒトに 投与することからなる方法。 ４２．１つまたはそれ以上の薬学上許容され得る担体と共に、上記の式（XI） および（XII）の化合物よりなる群から選択される化合物、または薬学上許容さ れ得るそれらの塩もしくは溶媒和物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。
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