JPH09510221A

JPH09510221A - 薬物依存からの離脱のためのアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体の用途

Info

Publication number: JPH09510221A
Application number: JP7523758A
Authority: JP
Inventors: パン，シンフ; キウ，ファンロン
Original assignee: ナンニンメープルリーフファーマスーティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 1994-03-17
Filing date: 1995-03-11
Publication date: 1997-10-14
Also published as: RU2168331C2; DE69529156T2; EP0750909B1; WO1995024903A1; US5846975A; EP0750909A1; DE69529156D1; AU1888195A; EP0750909A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒトを薬物依存から離脱させるたの、テトロドトキシンのようなアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体の用途に関する。薬物依存を断つために、これらの化合物は、皮下注射、筋肉注射または静脈注射で投与される。ここで、薬物とは、たとえばアヘン、モルヒネ、ヘロインなどのアルカロイドおよび窒素含有非アミノ酸化合物である。このような化合物は薬物依存がなく、そして毒性も低く、副作用もなく薬物依存を速やかに断つことができる。

Description

【発明の詳細な説明】薬物依存からの離脱のためのアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体の用途技術分野本発明は、アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体に関し、特にアルカロイドおよび合成非アミノ酸窒素に対する薬物依存からヒトを離脱させるためのそれらの新しい適用に関する。発明の背景アミノ−ハイドロキナゾリンおよびその誘導体の研究は、結晶テトロドトキシン（ＴＴＸ）に関する知識に端を発した。ＴＴＸは、Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₈の分子式および３１９．２７の分子量を有するよく知られているアミノ−パーハイドロキナゾリンである。ＴＴＸの化学構造は、下記に示すとおりである。ＴＴＸは、たとえばテトロドンティデア（Tetrodontidae）、ジオドオンティデア（Diodontidae）、モリディア（Molidaea）、トリオドンティデア（Triodon tidae）およびその他のフグ科のように１００種にも上る多くのフグに発見されてきた。これらのフグは、魚類、硬魚亜類に分類される。ＴＴＸに富んだこれらのフグの組織は、卵巣、肝臓、皮、および胃腸管を含む。これらの組織から、ＴＴＸを抽出する方法は、Ｔ、ゴトウら（テトラヘドロン、２１巻、２０５９頁、１９６５年）およびＥ．Ｆ．マーサ（エックスペリメントシューロピューテックス、１２２巻、２４６頁、１９５８年）に報告されている。ＴＴＸの合成法については、Ｙ、キシら（ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティ９４巻、９２１７，９２１９頁、１９７２年）を参照。後の研究によって、ＴＴＸおよびその誘導体は、イモリのような両生類、タコ、貝およびカタツムリのような軟体動物、蟹、カブト蟹、ヒトデのような節足動物およびアカ藻のような植物にも検出されることが明らかとなった。ごく最近、ＴＴＸは、たとえばビブロス（Vibros）、シュードモナ（Pseusdomona）、ストレプトマイセスジョサマイセティヌス（Streptomyces Josamycetinus）およびその他の発生細菌(g eneses)によっても産生されることが見いだされた。ＴＴＸは、その毒性が青酸ソーダの１２５０倍もある猛毒である。少なければ、ＴＸの０．５ｍｇの投与量が、体重７０ｋｇのヒトに死をもたらすことが推定された。別の報告では、ＴＴＸ３００μｇの皮下注射が、体重５０ｋｇのヒトを死なしめるのに充分であったとの報告がある。ＴＴＸは、長い間、認識されてきたが、その臨床的適応症は次の分野に限られている。１、鎮痛（１）ＴＴＸは、やけど、外傷、並びに転倒、骨折、打撲傷、挫傷による怪我によって引き起こされる様々な痛みに対して、特に神経痛、筋肉痛および関節痛に対して顕著な鎮痛効果をもたらす。症状が慢性でなければ、ＴＴＸは強力な鎮痛剤である。（２）局部麻酔ＴＴＸは、局部麻酔薬として用いることができ、そしてそれは通常、頻繁に用いられる局部麻酔薬よりも１００００倍強力である（Ｃ．Ｙ．コウおよびＦ．Ａ．ファーマン，ジャーナルオブファーマコロジ，１４０巻，３１〜４０頁，１９６５年）。ＴＴＸと、汎用されている局部麻酔薬との合剤は、米国特許４０２２８９９および４０２９７９３に報告されている。（３）末期癌患者のための強力な麻酔薬として、ＴＴＸは、癌から来る痛みを軽減する満足な効果を示し、そして薬物依存の症例は、報告されていない（Ｃ．Ｙ．コウ，ファーマシューティカルレビュー，１８（２）巻，９９７頁，１９６６年）。２、鎮静（１）冬季の皮膚のかゆみ、痒疹、脂腺炎、並びにダニおよびヒザンダニのかゆみのためのかゆみ止めとしてＴＴＸは、これらの皮膚病からの回復を容易にした。（２）喘息および１００日咳の鎮静薬として。（３）遺尿抑制剤として。３、鎮痙ＴＴＸは、筋痙攣、胃痙攣およびその他の種類の痙攣、特に破傷風強直のための有効な鎮痙薬である。４、血圧降下ＴＴＸは、血圧に対して強い低下作用をもたらす。たとえば、猫に（静注で）２〜３μｇ／ｋｇのＴＴＸを投与すると、その動脈血圧を正常値の２／３ほども低下させ得た。そして、その作用の持続期間はかなり短く、これらの特徴により病院でＴＴＸは高血圧治療の応急措置に有用である。５、その他（１）ライ患者の痛みの軽減に有効であることが報告された（Ｓ、ノミヤマ，フェデラルルプロシーディング，３１巻，１１１７頁，１９７２年）。（２）その充血作用のために、ＴＴＸは男性のインポテンツおよび女性の無性欲症に対して治療的効果を引き出せる。現在まで、ＴＴＸ、アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体を薬物依存から離脱するのに適応することは、従来技術に報告されていなかった。ここで、薬物依存の概念は、本発明者らが禁断症候群と呼ぶ被験者の肉体的（または生理学的）な状態を指し、それは肉体と薬物の継続し過ぎる相互作用によってもたらされる。症状は、発汗、涙液分泌、あくび、硬直、鳥肌、瞳孔散大、嘔吐、下痢、胃液欠乏、高血圧、不眠、興奮、震えおよびその他を含む。中毒者は、治療目的のためにではなく、一旦、薬物摂取が止められると起こる乱用のために薬物を継続的に使用せざるを得ない。ここで指す薬物とは、たとえば、アヘン、モルヒネ、コカイン、アンフェタミンのような薬物のアルカロイド部分であり、また同様にたとえば、ヘロイン、ドランティン、ジヒドロエトロフィン、メタドン等の他の合成非アミノ酸ニトロ化合物である薬物乱用の恐るべき結果として、社会は非常に効果的で、かつ重大な副作用の少ない新しい脱嗜癖薬の開発を迫られている。現在までのところ、世界中の嗜癖治療の方法は、主に置換薬に依存している。簡単には、それらは下記のようにまとめられる。１、少ない投与量のアヘン含有薬物を摂取する。治療期間中、アヘンは、最後に全くアヘンを使用しなくなるまで徐々に減少させていく。この養生法は長くかかり（１６日）、そしてその治療効果はほどほどである。２、メタドンを経口的に摂取する。メタドンは、アヘンと同様に乱用薬物のための置換薬として使用される。この治療法は、現在、薬物乱用の標準的治療法として用いられており、ほとんどの患者は１０日以内に薬物依存から逃れることができる。３、ジヒドロエトロフィン（ＤＨＥ）の投与。臨床試験によると、ＤＨＥを用いる投与量を減らしながらの治療は、禁断症状を７日〜１０日間以内に軽減することができた。しかしながら、治療期間中、ＤＨＥへの依存が通常起こった。４、ブプレノルフィンの投与。５、クリニジンのような他の薬剤。最近、上記の薬剤の合剤が用いられるようになってきた。たとえば、ＤＨＥとメタドンの組合せがヘロイン嗜癖に対して用いられた（シャーリージュンら，キンビョウリンシャング，ニュードラッグスアンドクリニカルレメディリーズ，１３（６）巻，３３７〜３３９頁，１９９４年）。アニソダミナム（ anisodaminum）と組合せた少ない投与量のＤＨＥも、ヘロイン嗜癖に対して同様の治療効果を有していた（スウミュージンら，チャイニーズドラッグディペンダンスブレチン，２（１）巻，４８〜５１頁，１９９２年）。さらに、アニソダミナム単独で、またはクロロプロマジンを加えて脱嗜癖治療に用いられた。上記の薬剤のうち、メタドンおよびＤＨＥは、長期間にわたって使用されると、それら自身が嗜癖性がある薬である。アニソダミナムは、嗜癖性には欠けるけれども、たとえば視野がかすむ、気道分泌の乾き、渇き、遺尿等の様々な副作用をもたらす。これらの理由から、非常に有効で、薬物依存および重大な副作用のない新しい脱嗜癖薬を見つけ出すことは非常に重要である。本発明の目的は、ＴＴＸを含むアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体を、アルカロイドに対する薬物依存からヒトを離脱させるための新しい適用を提供することにある。本発明の別の目的は、前記と同じ治療的用途のために、アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれら誘導体を含有する薬学的組成物を提供することにある。本発明のさらに別の目的は、アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体を投与することにより、ヒトをアルカロイド依存から離脱させる方法を提供することにある。発明の開示本発明は、ヒトを薬物依存から離脱させるための薬剤を製造するにあたり、一般式１を有するアミノ水素化キナゾリンおよびそれらの誘導体化合物を用いることに関する。（式中、Ｒ₂およびＲ₅は、Ｈ，ＯＨ，ＯＡＣから成る群より各々選ばれ；Ｒ₁ は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル，ＯＨ，ＯＲ，ＯＣ（Ｏ）Ｒ′，ＮＨ₂，ＮＨＲ ″，ＮＲ′′Ｒ′′′であり、前記Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ′はＣ₁ −Ｃ₃アルキルであり、そしてＲ′′，Ｒ′′′は各々Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである；Ｒ₃およびＲ₄は＝Ｏであるか、またはＲ₃がＨのとき、Ｒ₄は−ＲＯＨ（ＲがＣ₁ −Ｃ₇の分岐または直鎖のアルキルである）， −ＣＨ（ＯＨ）ＮＨＯＭｅ， −ＮＡＰ−ｇｌｙ， −ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ₂ＮＨ₂， −ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃， −ＡＡＧ， −ＮＭＡＧ，および −ＡＮＴから成る群より選ばれ、Ｒ₃がＯＨ、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ（前記ＲはＣ₁−Ｃ₃アルキルである）であるとき、Ｒ₄は −ＣＨＯ， −ＣＨ₂−Ｇｌｙ， −ＣＨ₂−β−Ａｌａ， −ＣＨ₂−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ｅｎ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ；および −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ， −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂， −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨから成る群より選ばれる（前記式中、ｎは１〜６であり；ｅｎはエチレンを表し；ＮＡＰは、式（ａ）で表される４−トリアゾ−２−ニトロ安息香酸アミドであり；ＡＡＧは式（ｂ）で表される２−トリアゾ−Ｏ−アミノ安息香酸アミドであり；ＮＭＡＧは式（ｃ）で表されるＯ−メチルアミノ安息香酸であり；ＡＮＴは式（ｄ）で表されるＯ −アミノ安息香酸である）これらのうち、一般式II，III，IVの３種類の化合物が好適である。一般式IIを有するアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は下記のとおりである。（式中、Ｒ₁は、ＯＨ，Ｈ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはオキシアルキル，ＮＨ₂，ＮＨＲ′′，ＮＲ′′Ｒ′′′であり、前記Ｒ′′およびＲ′′′は、Ｃ₂−Ｃ₄ アルキルである。）これらのうち、特に好適な化合物は、テトロドトキシン（Ｒ₁＝ＯＨ）（１）およびデオキシテトロドトキシン（Ｒ₁＝Ｈ）（２）である。一般式IIIを有するアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は下記のとおりである。（式中、Ｒ₃，Ｒ₄は＝Ｏであるか、またはＲ₃がＨのとき、Ｒ₄は、 −ＣＨ₂ＯＨ， −ＣＨ（ＯＨ）ＮＨＯＭｅ， −ＮＡＰ−ｇｌｙ， −ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ₂ＮＨ₂， −ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃， −ＡＡＧ， −ＮＭＡＧ，そしてＡＮＴから成る群より選ばれる）これらのうち、特に好適な化合物は、ＡＡＧ−分解テトロドトキシン（Ｒ₄＝ＡＡＧ）（３），ＮＭＡＧ−分解テトロドトキシン（Ｒ₄＝ＮＭＡＧ）（４），ＡＮＴ−分解テトロドトキシン（Ｒ₄＝ＡＮＴ）（５），および分解テトロドトキシン（Ｒ₃，Ｒ₄が＝Ｏ）（６）である。一般式IVを有するアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は下記のとおりである。（式中、Ｒ₄は、 −ＣＨＯ， −ＣＨ₂−Ｇｌｙ， −ＣＨ₂−β−Ａｌａ， −ＣＨ₂−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ｅｎ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ， −ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ， −ＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ， −ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ，そして −ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ から成る群より選ばれる）これらのうち、特に好適な化合物は、オキシテトロドトキシン（Ｒ₄＝ＣＨＯ）（７），キリキトキシン（Ｒ₄＝ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ）（８），およびＲ₄の置換基として、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ（９）， −ＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ（１０），−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ（１１），−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂（１２）を有する化合物である。テトロドキシンを含む前記のアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は、モルヒネ依存性禁断症状を抑制することができる。そして、これらは拮抗薬によって常習化されない。また、効果的、かつ迅速に禁断症状を抑制および軽減することができ、そして禁断応答が最も重いときまでこの種類の化合物を適当な投与量で使用することによって、患者の落ち着きのなさを追い払うことができる。患者の禁断症状は、治療を始めてから５〜３０分後に軽減するか消え去ってしまった。患者は静かになり、そして口、舌および唇にほとんど痺れを感じるが、落ち着かない感情は起こらなかった。痺れは、患者の薬物たとえばヘロインに対する渇望に拮抗する。数日維持された後（２〜８日、一般的に２〜３日）、禁断症状が完全に消え去り、そして尿中のモルヒネ試験が陰性に移ると、臨床的に脱嗜癖に達する。前記のアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体を用いるのを中止した後も、これらの薬剤に対する依存性、および副作用はない。前記のアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体を患者の治療に用いても、吐き気、嘔吐、虚脱、または昏睡により他の薬を用いるような症例は、起こらなかった。また、メタドンおよびＤＨＥを用いる治療のときと同じく、副作用がない。本発明は、さらに前記アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体の有効な投与量を、薬物依存を取り除くために含有するいかなる薬用組成物にも関する。本発明に用いるアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は、現在、利用できる技術によって薬学的に許容される担体、賦形剤およびその他の添加剤とともに、様々な形態、たとえば注射剤形（皮下、筋肉、または静脈）または経口剤形（舌下）等にすることができる。しかしながら、経口的に有効な投与量は、注射の有効投与量よりはるかに高いので（約２０倍）、注射が好適である。前記のアミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は、弱酸水溶液たとえばｐＨ４〜５の安息香酸あるいはまた酢酸溶液に、好ましくは溶解される。薬物依存性を払拭するために用いる、式１を有する前記アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体の有効な投与量は、皮下、筋肉あるいは静脈注射によって注射されるとき、５〜３００μｇである。本発明はまた、前記のアミノパーヒドロキナゾリン化合物およびそれらの誘導体の有効な投与量を経口または皮下、筋肉または静脈注射を介して用いる薬物依存性を払拭するいかなる方法をも含む。薬物依存性を清算するのに用いる本発明の化合物は、全て極端な毒性物質であるが、治療に用いる投与量は、静注での毒性投与量より非常に低い。たとえば、ＴＴＸの毒性投与量は、ヒト当り３００μｇである。本発明のアミノパーヒドロキナゾリン化合物およびそれらの誘導体を単独でまたは他の脱嗜癖薬とともに用いるとき、アヘン、ヘロイン、モルヒネ、コカイン、アンフェタミン（アイス）、ドランジン、ジヒドロエトロフィンおよびメタドン、さらにこの種の常習性アルカロイドの薬物依存を清算するのに３〜５日かかる。これらの化合物は、嗜癖を誘起することなく、短期間に殆ど毒性または副作用がなく、薬物依存を払拭でき、そして健康を速やかに回復する（７〜１０日）。発明を実施するための最良の実施の形態実施例１３ｍｇの化合物（１）すなわち、ＴＴＸを９．４ｇの安息香酸（ｐＨ４）を含む注射用水２００ｍｌに溶解し、そしてそれを１００部に希釈した。各々は、化合物（１）を３０μｇ含み、そして注射用剤（１）とした。実施例２１５ｍｇの化合物（２）を２００ｍｌのｐＨ４の安息香酸溶液に溶かし、そしてそれを１００部に希釈した。各々は、化合物（２）１５０μｇを含み、そしてこれを注射用剤（２）とした。実施例３〜５１０ｍｇの化合物（３）〜（５）を２００ｍｌのｐＨ４の酢酸にそれぞれ溶解し、それから溶液を１００部に分けて注射剤（３）〜（５）を調製し、各々の注射剤が１００μｇの化合物（３）〜（５）を含むようにした。実施例６１５ｍｇの化合物（６）を２００ｍｌのｐＨ４の安息香酸に溶解し、そしてそれから溶液を１００部に分割し、注射剤（６）を調製し、各々の注射剤が１５０ μｇの化合物（６）を含むようにした。実施例７３ｍｇの化合物（７）を２００ｍｌのｐＨ５の安息香酸に溶解し、そしてそれから溶液を１００部に分割し、注射剤（７）を調製し、各々の注射剤が３０μｇの化合物（７）を含むようにした。実施例８３ｍｇの化合物（８）を２００ｍｌのｐＨ４の酢酸に溶解し、そしてそれから溶液を１００部に分割し、注射剤（８）を調製し、各々の注射剤が３０μｇの化合物（８）を含むようにした。実施例９〜１２６ｍｇの化合物（９）〜（１２）を２００ｍｌのｐＨ５の酢酸にそれぞれ溶解し、そしてそれから溶液を１００部に分割し、注射剤（９）〜（１２）を調製し、各々の注射剤が６０μｇの化合物（９）〜（１２）を含むようにした。試験試験１比較試験原料および方法１、試験体収集薬物依存の２７６８のケース（被治験者、患者）が、ＴＴＸ脱嗜癖治療プログラムに集められた。それらのうち、２５００は治療プログラムの全行程を終了し、そして２２８ケースは治療プログラムを中止した。そのうち、２０６ケースは最初の３日間で禁断症状に耐えられず、治療プログラムから脱落することを要求された、１７ケースは、重度の感染症があることが判った。そして他の５ケースは、別の病院に移送された。前記のこれらの２５００の患者は、平均年齢２３．５才で、１３〜４５才の間であった。彼らの薬使用期間は、平均１．８年で、０．２５〜２０年間であった。彼らのうち、２１２５（８５％）は男性であり、３７５（１５％）は女性であった。薬物乱用の種類は、アヘン摂取が８３１ケースであり、ヘロイン摂取が１５７０ケースであり、モルヒネ摂取が４１ケースであり、ＤＨＥ摂取が５０ケースであり、ドランチン摂取が５ケースであり、コカイン摂取が２ケースであり、そしてアンフェタミン摂取が１ケースであった。薬物乱用経路は、静脈注射が９３０ケースであり、吸入が１５７０ケースであった。毎日の常用量は、０．１〜５ｇであった。薬物嗜癖の度合を、予備的に次のように分割した。軽度（Ａ群）は１０５０ケースで、５０ケースが脱落し、１０００ケースが脱嗜癖の治療プログラムを終了した。中度（Ｂ群）は１１００ケースであり、１００ケースが脱落し、１０００ケースが脱嗜癖治療プログラムを終了した。重度（Ｃ群）は５６８ケースであり、６８ケースが脱落し、５００ケースが脱嗜癖治療プログラムを終了した。対照（Ｄ群）は６０ケースを任意に選択した。１０ケースが脱落し、５０ケースが脱嗜癖治療プログラムを終了した。受理されるケース選択２−１試験場所およびケース源試験場所は、中華人民共和国政府によって認定されたヘルスリカバリングホスピタルおよび非ドラッグアディクションエージェンシー（健康回復病院、脱薬物嗜癖庁）であった。受理されるケースは、アヘン、モルヒネ、ドランチン、ヘロイン、ＤＨＥ等の薬物依存のある脱嗜癖志願者であった。治療形式は、志願者または、それらの家族によって自発的に行われた。志願者は、治療期間中、薬物乱用以外は自由な状態におかれた。２−２診断基準ＷＨＯ薬物依存定義およびＵ．Ｓ．ＡＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ基準に従って、ケースは診断された。彼らの尿試験およびナロキソンアディクション−プレス試験の両方が陽性であり、そして彼らの嗜癖症候群は、ＴＴＸ治療の前、顕著であった。３、脱嗜癖プログラムの立案３−１グループ分け受付けられたケースは詳細に診察され、そして彼らの薬物摂取期間、摂取量、種類、肉体的および精神的状態に従って、軽度、中度、重度の３つの段階に分類され、そして一般的、集中的および特別の世話が与えられた。４、方法４−１観察方法４−１−１臨床的禁断症候群、強度および文献基準によってケースを３等級に一般的に分類した。４−１−２治療前および治療後の禁断症候群の頻度によってマークを与えた。等級１は２×５、等級２は３×６、等級３は４×８である。４−１−３治療前、治療後の副作用にマークを与えた。１は問診することにより知られた、２は苦情があるが耐えられた、３は耐えられないので薬剤量を減少する必要があった、４は治療を中断した。４−１−４抑制効果は、前記２項目のマークの合計として表された。マークが低ければ抑制効果が良好であり、また逆も真であった。受理されたケースは、系統的に全身検査を含めて診断された。禁断症候群は、主な苦情および肉体的な症候群の見かけにより表示された。実験室試験は、血液検査、日常の尿検査、肝機能検査、心電図、心肺のＸ線検査および薬物尿検査を含んでいた。治療プログラムが始まった後、余病、精神病および心臓病を起こした患者は除外された。治療結果は毎日観察され、そして記録され、適当な評価者によりマークに替えられた。毎日、薬剤を投与した後、患者は血圧、心拍数を測定され、そして副作用についてマークをつけられた。各治療期間は、３〜８日間と設定した。治療効能は、治療が終了した後、直ちに評価され、そしてそれら結果は、統計的に解析された。４−２治療法Ａ群：ＴＴＸ（ケース１から）で治療；Ｂ群：ＴＴＸ＋ジアゼパム（diazePam um）で治療；Ｃ群：ＴＴＸ＋作動薬で治療；Ｄ群：対照。Ａ群：より少ない量の薬物摂取、短い期間、良好なフィジカルコンディションおよびより強固な意志を有するケースであり、ＴＴＸのみを１日１回筋肉注射することにより３日間治療した。Ｂ群：より多くの薬物摂取、より長い期間、フィジカルコンディションが劣悪で意志の弱いケースであり、ＴＴＸとジアゼパムで治療した。最初の３日間は、１日１〜２回筋肉注射または静脈注射でＴＴＸを注射し、そして最初のＴＴＸ投与の４〜６時間後、静脈注射で５００ｍｌの５〜１０％グルコース生理食塩水中、１０〜２０ｍｇのジアゼパムを滴下した。それでも、眠ることができない患者には、さらに５０〜１００ｍｇのウィンテルミンを投与した。Ｃ群：薬物摂取量が１日２ｇ以上であり、期間も２年以上、そしてアヘン、ＤＨＥ、ジアゼパム、ウィンテルミン等の薬物乱用の経験があるケースであった。彼らの肉体的および精神的状態は、最悪であった。彼らの目的は、一般に薬物乱用を減らすことであり、完全に取り去ることではなかった。彼らの治療に対して２つの方法が立案された。Ｃ１法：第１日から５日目までＴＴＸを筋肉注射し、そして第１日から３日目までの間、たとえばメタドンのような作動薬を１日目は３０〜４０ｍｇ、２日目は２０〜３０ｍｇ、３日〜４日目は２０ｍｇ、５日目は１０ｍｇを経口投与した。６日から２０日目症状に応じて治療した。Ｃ２法：１日から５日目はＴＴＸを筋肉注射で投与し、２時間後、ジアゼパム１０ｍｇ、クロザピィナム（clozapinum）２５ｍｇを経口投与した。さらに、重症の場合は最初のＴＴＸ２回注射後、５〜１０％グルコース生理食塩水中、５０〜１００ｍｇのウィンテルミンを静脈注射により滴下した。エスタゾラム３〜４ｍｇ／日を、またはクロノゼパム６〜１０ｍｇ／日を経口で投与し、３日間から４日間これを続け、その後、投与量を７日目まで次第に減少させることもまた提案された。Ｄ群：２つの方法に分けられた。Ｄ１：メタドンを経口投与；Ｄ２：ＤＨＥを静脈注射または経口投与各々の群の１日の投与量については、表１を参照すること。結果１、判断基準このプログラムにおいて、全ての治療効能の観察は、毎日一定時間に記録され、そして表中で数量化されて治療効果の基準を確認するための主な症状としても参照されるマークとされた。１−１特に、効果があり：身体的な症候が削減し、精神的な症候も明らかに軽減された。マークは、７２時間の後、２５以下であり、そして治療の終了時には１０以下であった。１−２効果あり：身体的な症候および精神的な症候が軽減された。マークは、７２時間の後６０以下であり、そして治療の終了時には２５以下であった。１−３効果なし：患者は、全くないかまたはほんの少しだけ身体的な症候が軽減された。彼らの精神的な症候は、まだ明らかであった。マークは７２時間後、６０以上であり、そして治療の終了時または治療期間中に薬剤投与を中止した時点で２５以上であった。２、効能の評価２−１薬剤投与の後、治療群は、禁断症候群の発生および強さに対して顕著な抑制効果を示した。治療効果は、７２時間後、および治療プログラムの終了時点で対象群と異なって著しく高かった（ｐ＞０．０１）。表２を参照。２−２禁断症候群の様々な強さに対する抑制効果表３を参照。６群の全症候群マークは、治療前と統計的に異なっていなかった（ｐ＞０．０５）が、一方７２時間の治療の後マークの減少について著しい違いが見られた。しかしながら、７２時間治療の後は、Ａ，Ｂ群およびＣ１，Ｃ２群の全マークの減少に関して違いはなかった（ｐ＞０．０５）。２−３様々な禁断症候群に対しての抑制効果治療前および治療後、様々な禁断症候群の頻度を比較すると、治療群では１５分経過後、および７２時間の治療の後、特にＡ，Ｂ群で顕著な減少を示した。様々な禁断症候群の治療結果については、表４を参照。３、薬剤効果の発現時の比較全ての受理されたケースは、様々な禁断症候群がそのピークに達したとき（症候群マークが２０以上である）薬剤を投与された。禁断症候群が顕著に軽減されるか、または消滅した時点に注目した。結果は、下記のとおりである。ＴＴＸ筋肉注射３〜２０分平均：８．００±２．００分ＴＴＸ静脈注射で滴下２〜１５分平均：５．４０±１．２０分ＤＨＥ筋肉注射７〜２５分平均：１０．５４±４．５０分ＤＨＥ静脈注射で滴下５〜２０分平均：１３．１１±４．１２分メタドン経口投与５０〜９０分平均：７１．００±２１．８６分ＴＴＸは、投与経路がどうであれ、対照薬よりもその効果が速かった。４、ＨＡＭＩＬＴＯＮＡＮＸＩＥＴＹ（ハミルトンアングザイェティ）の漸進的変化、結果については、表５を参照。 Hamilton Anxietyの変化の傾向は、各々の群の禁断症候群に密接に関連していた。６群のマークは、全て治療後、減少し、Ａ，Ｂ，Ｃ１，Ｃ２群は、平坦化した。４，５日目、Ｄ２群は、増加し、それから次第に減少したが、一方、Ｄ１群は投与を中止した後、８〜１０日目に上昇した。Ａ，Ｂ，Ｃの全ての群は、Ｄ群と顕著な差異を示した（ｐ＜０．０５またはｐ＜０．０１）。５、薬剤の副作用Ａ，Ｂ，Ｃ１，Ｃ２，Ｄ１およびＤ２群で、副作用は見られなかった。治療前および治療後、血液、肝臓、腎臓機能および心電図でなんら異常は発見されなかった。尿中の薬物量およびナロキサン嗜癖ブレステストは、治療後全て陰性であった。ＴＴＸで治療されたＡ群において、ほとんどのケースは舌の先端および唇に痺れの感覚を持った。同様に、Ｂ群の少数のケースも同じような感覚を持ち、Ｃ群ではほんの数人だけそのような感覚を持った。ＤＨＥおよびメタドンで治療されたＤ２，Ｄ１群の幾つかのケースには、めまい、心悸昂進、吐き気、および多汗等の症状が見られた。ほとんど全ての重度のケースについては、脱嗜癖治療プログラムの後期の段階で、全身痛、疲労感が見られた。６、試験脱落率幾つかのケースが、治療過程中で試験から脱落した。Ａ群での脱落率は約５％であり、Ｂ群では約１０％であり、Ｃ１群では１２％であり、Ｃ２群では１５％であり、Ｄ１群では１５％であり、そしてＤ２群では３５％であった。試験２典型的な症例ケース（症例）１〜２０表６には、典型的なケース１〜２０の性、依存薬物種、薬物摂取期間および摂取経路ならびに本発明に従う（実施例１〜８）薬剤注射投与の日数および治療投与量が示されている。表７は、主観的および客観的症状を含む治療前の禁断症候群の例を示す。表８は、化合物投与５〜１５分後および４日後の脱嗜癖の状況を示す。本発明にかかわる化合物は、副作用が少なく、嗜癖を迅速に取り去ることができたと考えられる。産業上の利用性本発明において、掲題化合物の新しい用途の発見は、この種類の化合物がヒトの薬物依存の治療のための薬剤を調製するのに用いることができることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵＡＣＤ 9454−4ＣＡＣＤＡＣＶ 9454−4ＣＡＣＶＣ０７Ｄ 491/22 9271−4ＣＣ０７Ｄ 491/22 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者キウ，ファンロン中華人民共和国 410007 フーナン省チャンシャーゴンノンキアオクン 21 ルーム８―４

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトを薬物依存から離脱させるための薬剤の調製において、一般式（Ｉ）を有するアミノ水素化キナゾリンおよびそれらの誘導体を使用。（式中、Ｒ₂およびＲ₅は、Ｈ，ＯＨ，ＯＡＣから成る群より各々選ばれ；Ｒ₁ は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル，ＯＨ，ＯＲ，ＯＣ（Ｏ）Ｒ′，ＮＨ₂，ＮＨＲ ″，ＮＲ′′Ｒ′′′であり、前記Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ′はＣ₁ −Ｃ₃アルキルであり、そしてＲ′′，Ｒ′′′は各々Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである；Ｒ₃およびＲ₄は＝Ｏであるか、またはＲ₃がＨのとき、Ｒ₄は−ＲＯＨ（前記ＲはＣ₁−Ｃ₇の分岐または直鎖のアルキルである）， −ＣＨ（ＯＨ）ＮＨＯＭｅ， −ＮＡＰ−ｇｌｙ， −ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ₂ＮＨ₂， −ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃， −ＡＡＧ， −ＮＭＡＧ，および −ＡＮＴから成る群より選ばれ、Ｒ₃がＯＨ、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ（前記ＲはＣ₁−Ｃ₃アルキルである）であるとき、Ｒ₄は −ＣＨＯ， −ＣＨ₂−Ｇｌｙ， −ＣＨ₂−β−Ａｌａ， −ＣＨ₂−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ｅｎ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ；および −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ， −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂， −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨから成る群より選ばれる（前記式中、ｎは１〜６であり；ｅｎはエチレンを表し；ＮＡＰは、４−トリアゾ−２−ニトロ安息香酸アミドであり；ＡＡＧは、２−トリアゾ−Ｏ−アミノ安息香酸アミドであり；ＮＭＡＧは、Ｏ−メチルアミノ安息香酸であり；ＡＮＴは、Ｏ−アミノ安息香酸である）２．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は、下記の一般式（ II）を有する化合物であることを特徴とする請求項１記載の使用。（式中、Ｒ₁は、ＯＨ，Ｈ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはオキシアルキル，ＮＨ₂，ＮＨＲ′′，ＮＲ′′Ｒ′′′であり、前記Ｒ′′およびＲ′′′は、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルである。）３．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は、下記の一般式（ III）を有する化合物であることを特徴とする請求項１記載の使用。（式中、Ｒ₃，Ｒ₄は＝Ｏであるか、またはＲ₃がＨのとき、Ｒ₄は、 −ＣＨ₂ＯＨ， −ＣＨ（ＯＨ）ＮＨＯＭｅ， −ＮＡＰ−ｇｌｙ， −ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ₂ＮＨ₂， −ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃， −ＡＡＧ， −ＮＭＡＧ，そしてＡＮＴから成る群より選ばれるただし、ｅｎ，ＮＡＰ，ＡＡＧ，ＮＭＡＧおよびＡＮＴは前記に定義したとおりである）４．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体は、下記の一般式（ IV）を有する化合物であることを特徴とする請求項１記載の使用。（式中、Ｒ₄は、 −ＣＨＯ， −ＣＨ₂−Ｇｌｙ， −ＣＨ₂−β−Ａｌａ， −ＣＨ₂−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ｅｎ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−Ｌｙｓ， −ＣＨ₂−ＮＡＰ−ｅｎ， −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ， −ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ， −ＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ， −ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ，そして −ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ から成る群より選ばれる，ただしｅｎおよびＮＡＰは前記に定義したとおりである）５．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₁基は、−ＯＨであることを特徴とする請求項２記載の使用。６．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₁基は、Ｈであることを特徴とする請求項２記載の使用。７．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＡＡＧであることを特徴とする請求項３記載の使用。８．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＮＭＡＧであることを特徴とする請求項３記載の使用。９．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＡＮＴであることを特徴とする請求項３記載の使用。１０．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₃，Ｒ₄基は、＝０であることを特徴とする請求項３記載の使用。１１．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、−ＣＨＯであることを特徴とする請求項４記載の使用。１２．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項４記載の使用。１３．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＮＨ（ＣＨ₂）₄−ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項４記載の使用。１４．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項４記載の使用。１５．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項４記載の使用。１６．アミノ水素化キナゾリン化合物およびそれらの誘導体のＲ₄基は、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂であることを特徴とする請求項４記載の使用。１７．ヒトを薬物依存から離脱させるための薬学的組成物であって、請求項１〜１６いずれかに記載されたアミノ水素化キナゾリンおよびその誘導体の望ましい投与量を含有することを特徴とする薬学的組成物。１８．アミノ水素化キナゾリンおよびその誘導体は、弱酸性水に溶解されうることを特徴とする請求項１７記載の薬学的組成物。１９．ヒトを薬物依存から離脱させる方法であって、請求項１〜１６のいずれかに記載されたアミノ水素化キナゾリンおよびその誘導体を、経口、皮下、筋肉および静脈経由で投与することを特徴とする方法。