JPH09510225A - バルサルタンを用いる糖尿病性ネフロパシーの治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式

Description

【発明の詳細な説明】 バルサルタンを用いる糖尿病性ネフロパシーの治療 たとえば、かなり長期間、真性糖尿病にかかっている患者には、しばしば腎臓 の導管疾患が認められる。認められる症状の一つは、糖尿病の糸球体硬化症とも 呼ばれる糖尿病性ネフロパシーである。糸球体のループ中の小結節状肥大は、導 管の管腔の収縮、毛細管壁中のフィブリノイドの堆積及び微細動脈瘤の原因とな る。これらの病理学上の症状は臨床的に大量の蛋白尿及び高血圧症の形で現われ る。糖尿病性ネフロパシーが適切に治療されないと、腎臓の機能は悪化して、透 析を必要とする末期段階となるだろう。 したがって、適切な方法で糖尿病性ネフロパシーの進行を止めるために予防的 に作用するか、症状を軽減することができる活性成分を捜すことが非常に重要で ある。 PCT 出願WO92／10182(公開日1992年６月25日)は、糖尿病性ネフロパシーの治 療に、アンギオテンシンIIアンタゴニストを用いることを記載している。その出 願においては特にＮ−含有異節環、さらに特にイミダゾール誘導体及びペプチド アンギオテンシンIIアンタゴニストが糖尿病性ネフロパシーの治療に有益であ ると記載されている。 広範囲にわたる薬理学の研究により、式 のアンギオテンシンIIアンタゴニスト及びその医薬として許容し得る塩が、驚異 的な程度で、糖尿病性ネフロパシーの治療法に適切であることが明らかになった 。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、予防にも用い得る。それらの特性は、特に活 性成分の全身投与により得られる。 化合物（Ｉ）は特に医薬として許容し得る塩の形であり得る。化合物（Ｉ）は 、たとえば少くとも１つの塩基中心を持っているので、酸付加塩を形成し得る。 それらの塩は、たとえば強無機酸、たとえば鉱酸、たとえば硫酸、リン酸もしく はハロゲン化水素酸と、強有機カルボン酸、たとえば非置換もしくは置換、たと えばハロ置換、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカンカルボン酸、たとえば酢酸、不飽和もしくは飽 和ジカルボン酸、たとえば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ ール酸、フタール酸もしくはテレフタール酸、ヒドロキシカルボン酸、たとえば アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、ア ミノ酸、たとえば、アスパルチン酸もしくはグルタミン酸または安息香酸と、ま たは有機スルホン酸、たとえば非置換または置換、たとえばハロ置換、Ｃ_-〜Ｃ₄ アルカンもしくはアリールスルホン酸、たとえばメタンもしくはｐ−トルエンス ルホン酸と、塩を形成する。塩基との適当な塩は 、たとえば金属塩、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土金属塩、たとえば ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、またはアンモニウムもしくは有 機アミンとの塩、たとえば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリ ジン、モノ、ジもしくはトリ−低級アルキルアミン、たとえば、エチル、ｔ−ブ チル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプ ロピルアミンまたは、アミノ、ジもしくはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミ ン、たとえば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩である。対応する 内部塩も形成し得る。 第443983号として公開された欧州特許出願（公開日、1991年８月28日）の例16 には、式（Ｉ）の化合物及びその塩（この化合物は、WO92／10182 に示された化 合物と構造的に異なるだけではない）は、特に〔（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ −２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′（1H−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミン〕が記載されており、 アンギオテンシンIIアンタゴニストとして特徴づけられている。その化合物のア ンギオテンシンII拮抗特性は同様に上記出願に開示されている。 さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、すぐれた寛容性及び予想外の著る しい強さの活性によって際だっている。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩の助力で糖尿病性ネフロ パシーを治療する能力は、たとえば当業者により知られている次の動物モデルで 証明することができる。 したがって、たとえば、糸球体の損傷の悪化について、アンギオテンシンIIの 阻止により誘導された短期的及び長期的な影響を、高血糖症糖尿病ラットへの該 試験化合物の投与後に測定し得る。用いた方法は「J．Am．Nephrol．」４、第40 〜49頁（1993年）に記載さ れている試験法と類似している。治療効果は、たとえば、上記の糖尿病ラットに おいて、糸球体のろ過速度（GFR）の増化が防止され、蛋白尿及び糸球体硬化症 が回避された時に存在する。 アンギオテンシンII遮断薬を用いる長期間治療の効果は、ストレプトゾトシン の注射（たとえば45mg／kg、静脈内点滴法）により誘導された糖尿病の、正常血 圧のラットにおいて決定し得る。 糸球体のろ過速度及び腎臓の血漿の流れは³Ｈ−イヌリンまたは¹³¹Ｉ−馬尿酸 塩のクリアランスとして測定し得る。糖尿病の第２症状である、導管肥大につい ての式（Ｉ）のアンギオテンシンII遮断薬の抗肥大効果は、「糖尿病（Diabetes ）」39、第1575〜1579頁（1990年）に類似して、腸間膜の導管の重量及び糸球体 の容積の両方を測定することにより決定し得る。 同様に高脂血症と関係する糸球体硬化症の治療に有益な効果を得ることができ る。 予防において、本発明により用いることができる式（Ｉ）の化合物及びその医 薬として許容し得る塩は、糖尿病性ネフロパシーで生ずる病理学上の症状、たと えば腎臓中の導管系の損傷の生成及び糸球体の毛細管における圧力の上昇を予防 するのに役立つことができ、したがって、腎臓における糸球体の異常性、血行力 学上の異常性及び構造上の異常性に対して保護を提供し、それ故、腎臓の機能の 安定化を保証することができる。さらに、本発明により用いることができる式（ Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩の助力で、糖尿病に生じる病理学 上の症状、たとえば蛋白尿、糸球体硬化症、糸球体肥大及び高糸球体毛細管圧の 発生を遅らせ、減少させ、または逆戻りさせることができる。したがって、異常 な糸球体の影響及び血行力学上の影響を直し、正常化することができる。 本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩を 糖尿病性ネフロパシーの治療のための医薬組成物の調製のために用いることに関 する。 本出願は糖尿病性ネフロパシーの治療方法にも関し、それは、その治療を必要 とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得 る塩を投与することを含む。 本出願は、糖尿病性ネフロパシーの治療のための医薬組成物にも関し、該組成 物は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩及び 特に全身投与に適切な、医薬として許容し得る賦形剤を含む。 したがって、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合物またはその医薬として 許容し得る塩を含む、対応する全身投与し得る医薬組成物にも関する。 治療上有効な量は糖尿病性ネフロパシーの疾患の進行を止めるかもしくは減少 させるか、該疾患を完全に治すか、または予防的に作用する量と理解すべきであ る。このような量は当業者により困難なく決定し得る。 それらの医薬組成物は、温血動物への経腸的、たとえば、経口的もしくは経直 腸的または非経口的投与のためのものであり、該組成物は医薬的に活性な成分自 身またはそれといっしょに慣用の医薬の賦形剤を含んでなる。該医薬組成物は、 たとえば、約0.1％〜100％、好ましくは約１％〜約60％の活性成分を含む。経腸 的及び非経口的並びにまた経眼的投与のための医薬組成物は、たとえば、単位投 与形、たとえば、糖剤、錠剤、カプセル剤、坐剤及びまたアンプル剤である。そ れらは、それ自体公知の方法、たとえば、慣用の混合、粒状化、糖衣状化、溶解 または凍結乾燥方法の手段によって製造される。したがって、経口用医薬組成物 は、活性成分と固体の担体とを組み合せ、生じた混合物を任意に粒状化し、所望 によりまた は必要により、該混合物または粒状物に、適当な賦形剤を添加後、加工して錠剤 または糖衣剤とすることによって得られる。 適当な担体は、特に充填剤、たとえば砂糖類、たとえば、ラクトース、ショ糖 、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び／またはリン酸カ ルシウム、たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム並びにま た結合剤、たとえば澱粉糊、たとえば、とうもろこし、小麦、米もしくは馬鈴し ょ澱粉を用いる澱粉糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース及び／ またはポリビニルピロリドン、並びに所望により崩壊剤、たとえば上述の澱粉、 また、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸 もしくはその塩、たとえばアルギニン酸ナトリウムである。賦形剤は特に流れ調 節剤、滑沢剤、たとえばサリチル酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、た とえばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム及び／またはポリエチレン グリコールである。糖剤の芯は適切な、任意に経腸的コーティングを施こされ、 中でも、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー ル及び／または二酸化チタンを含む濃縮砂糖溶液、または適当な溶媒もしくは溶 媒混合物中のコーティング溶液または経腸的コーティングの調製のための適当な セルロース調製物、たとえばフタール酸アセチルセルロースもしくはフタール酸 ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液が用いられる。染料または顔料を錠 剤または糖剤コーティングに、たとえば、同定の目的または活性成分の異なった 用量を示すために加え得る。 さらなる経口投与し得る医薬組成物はゼラチン製の乾燥−充填カプセル及びま たゼラチン及び可塑剤、たとえば、グリセロールまたはソルビトールから作られ た軟い、密封されたカプセルである。乾燥−充填カプセルは、活性成分を、たと えば充填剤、たとえばラク トース、結合剤、たとえば澱粉及び／または滑剤(glidant)、たとえばタルクも しくはステアリン酸マグネシウム並びに所望により、安定剤と混合した、粒子の 形で含んでいる。軟カプセルでは、活性成分は、好ましくは適当な液体、たとえ ば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールであって、同様に安 定剤を加えてもよい液体に溶解または懸濁される。 そこで直腸に投与し得る医薬組成物、たとえば、活性成分及び坐剤基剤の組み 合せからなる坐剤の考慮に入る。適当な坐剤基剤は、たとえば天然もしくは合成 トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級ア ルカノールである。活性成分及び基剤物質の組み合せを含むゼラチン製直腸のカ プセルも使用可能である。適当な基剤物質は、たとえば、液体トリグリセリド、 ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素である。 非経口投与に適当なものは、特に水溶性の形の、たとえば水溶性の塩形の活性 成分の水溶液及びまた活性成分の懸濁液、たとえば対応する油性の注射懸濁液で あって、適当な親脂質性溶媒もしくは媒体、たとえば脂肪油、たとえばごま油、 または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセライ ド、または増粘物質、たとえばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、ソル ビトール及び／またはデキストラン並びに安定剤をも含む、水性注射懸濁液であ る。 活性成分の用量は種々の因子、たとえば投与の様式、温血動物の種類、年令及 び／または個体の状態に依存し得る。通常の場合、約75kgの重量の患者について のおよその１日の用量は、経口投与の場合、約10mg〜約250mgである。 本出願は、糖尿病性ネフロパシーの治療のための組成物の調製方法にも関し、 その組成物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬として 許容し得る塩を含む。 次の例は上記の発明を説明するものであるが、本発明の範囲をいかなる意味に おいても限定するものではない。 配合例１：活性成分として、たとえば、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２− メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′（1H−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル〕アミンを含んでなる硬ゼラチンカ プセルを、たとえば次のように配合し得る。 組成物 （１）活性成分 80.0mg （２）微結晶セルロース 110.0mg （３）ポリビドン(polyvidone)Ｋ30 45.2mg （４）ラウリル硫酸ナトリウム 1.2mg （５）クロスポビドン(crosvovidone) 26.0mg （６）ステアリン酸マグネシウム 2.6mg 成分（１）及び（２）を成分（３）及び（４）の水溶液で粒状化する。 成分（５）及び（６）を該乾燥粒子に加え、結果として生じた配合物をサイズ １の硬ゼラチンカプセルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．糖尿病性ネフロパシーの治療のための医薬組成物の調製のための、式（Ｉ ）の化合物 またはその医薬として許容し得る塩の使用。 ２．糖尿病性ネフロパシーの治療方法であって、該糖尿病性ネフロパシーの治 療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 ３．糖尿病性ネフロパシーの治療のための医薬組成物であって、治療上有効量 の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬として許容し得る塩及び医薬として許容し得る賦形剤を含んでな る組成物。 ４．蛋白尿、糸球体硬化症、糸球体肥大及び高糸球体毛細管圧という、腎臓に おける糸球体の異常性、血行力学上の異常性及び構造上の異常性の治療及び予防 のための医薬組成物の調製のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬として許容し得る塩の使用。 ５．蛋白尿、糸球体硬化症、糸球体肥大及び高糸球体毛細管圧という、腎臓に おける糸球体の異常性、血行力学上の異常性及び構造上の異常性の治療及び予防 のための請求項２に記載の方法。 ６．蛋白尿、糸球体硬化症、糸球体肥大及び高糸球体毛細管圧という、腎臓に おける糸球体の異常性、血行力学上の異常性及び構造上の異常性の治療及び予防 のための請求項３に記載の医薬組成物。