JPH09510239A

JPH09510239A - ポリキレート化剤

Info

Publication number: JPH09510239A
Application number: JP7523292A
Authority: JP
Inventors: マージラム，ローレンス; カルボルホ，ジョアン; ギャリッティ，マーシャ; フェルマン，ジャー，ダグラス
Original assignee: ニコムドサルター，アイエヌシー．
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-03
Publication date: 1997-10-14
Also published as: DE69528046D1; US5976493A; CN1139882A; AU1852995A; EP0748229A1; ES2184792T3; DE69528046T2; EP0748229B1; MX9603679A; CA2181070A1; GB9404208D0; WO1995024225A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、例えば診断造影操作に有用であり、かつインビボで分解可能で排泄しうるフラグメントを遊離するポリキレート化剤化合物を提供する。このような化合物は好都合には、少なくとも30,000D、好ましくは少なくとも40,000D、特に好ましくは50,000〜150,000Dの分子量を有する式(I)のポリキレート化剤：R¹(X¹R²((X²)_pL)_n)_m（式中、X¹は代謝切断可能でR¹X³ _mおよびX⁴R²((X²)_pL)_nフラグメントを遊離するリンカー部分であり、ここでX³およびX⁴はX¹の切断残基であり；R¹X³ _mは生体許容性の重合体、好ましくは実質的に単分散性重合体であり、特に40,000D未満、殊に30,000D未満、とりわけ20,000D未満の分子量を有するもの、例えば第一世代〜第六世代のデンドリマーであり；X⁴R²((X²)_pL)_nは40,000D未満、好ましくは30,000D未満、特に20,000D未満の分子量を有するポリキレート化剤フラグメントであり、これらの各部分は好ましくは同一であり；pは０または１であり；X²は存在する場合は、代謝切断可能でモノキレート化剤フラグメントを遊離するリンカー部分であり；各Lは巨大環状キレート化剤部分であり、ここで巨大環状骨格は好ましくは９〜２５の環員子を有し、好ましくは場合により酸素または硫黄で中断されていてもよいポリアザシクロアルカンであり；R²((X²)_p)_nは直鎖状または分岐状のバックボーン部分であり、好ましくは各L基と、これが結合するX¹部分との間に２０原子以下の鎖、およびこれにより結合されたL基の各々の対の間に２５原子以下の鎖を提供し、これらの鎖は好都合には窒素および／または酸素および／または硫黄で中断されていてもよい炭素鎖であり；各nは少なくとも２の値、好ましくは２〜２５、特に２〜１２の値を有する整数であり；各mは少なくとも２の値、好ましくは200以下、特に３〜100の値を有する整数であり、式(I)のポリキレート化剤中のL基の総数は少なくとも２０、好ましくは５０〜２００である）、およびその金属キレートおよび塩である。

Description

【発明の詳細な説明】ポリキレート化剤本発明は、ポリキレート化剤、ならびに対応する二機能性ポリキレート化剤（例えばポリキレート化剤の部位指向性巨大分子状接合物）、およびそのキレートおよび塩、およびその医学的用途、特に診断造影の分野での用途に関する。ポリキレート化剤は、その増強された造影特性および部位特異性のために、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）、Ｘ線、ガンマシンチグラフィーおよびＣＴスキャンニングを用いた、哺乳類の選択された器官、組織、細胞などのインビボでのイメージを増強するために使用するのに特に適している。ポリキレート化剤は、これらの造影様式での血管内コントラスト剤、血液プール剤として使用するのにも特に適している。このように、ポリキレート化剤は、血管の造影、例えば磁気共鳴血管造影に、血液流および血液量の測定に、血管分布が正常組織から異なるために病変の同定および特性決定に、呼吸器疾患の評価のための肺の造影に、および血液潅流研究に使用できる。ポリキレート化剤はまた、金属の解毒、放射性同位体の治療上の送出および診断用核の医療上の適用についてよく研究されている。医療上の造影様式、例えばＭＲＩ、Ｘ線、ガンマシンチグラフィーおよびＣＴスキャンニングは、病気の診断および治療に極めて重要な手段になってきている。体内部分のある造影は、Ｘ線のような特定の型の造影において周囲の組織から識別すべきその部分、例えば骨の本来の（内在的な）属性に基づいている。他の器官および解剖上の成分は、特別の造影技術により個々に明るくしたときにのみ、目で見ることができる。広範囲の様々な解剖上の成分のイメージを提供する可能性を有する、このような一つの技術は、生体標的性イメージ増強金属に関連する。このような手順は体内の特定の器官および／または腫瘍、またはこのような局在部位のイメージを創り出すか、または増強する可能性を有する一方で、背景が低減し、かつ望ましくない部位が同時に明るくなることにより潜在的な干渉が生じる。研究者らは長年の間、種々の金属をキレート化すると、生理的に許容されるこのような金属の投与量が増加するので、身体部分のイメージを増強するためにインビボで使用できることを認めている（例えばC.D．Russel and A.G．Speiser， J．Nucl．Med．21: 1086（1988）および米国特許1,647,447（Gries et al.）参照）。しかしながら、このような単純なキレートのイメージ増強剤は、さらに変更しないと、特に有意な部位特異性を一般に提供しない。部位特異性の治療剤または診断剤を製造するために、金属キレートを組織または器官標的性分子、例えばタンパク質のような生体分子に結合させることが、広く示唆されている。多くのこのような二機能性キレート化剤、即ちキレート化剤部分があるために治療上または診断上有用な金属イオンを強力に結合することができ、かつ部位特異性分子成分があるためにキレート化した金属イオンを関心のある身体部位に選択的に送出することができる剤は、公知であるか、または文献で提案されている。このように、例えばＭＲＩコントラスト剤の分野での比較的早期の刊行物、例えばGB-A-2169598（Schering）およびEP-A-136812(Technicare)においてさえも、二機能性キレート化剤の常磁性金属イオンキレートをコントラスト剤として使用することが示唆された。部位特異性巨大分子へのキレート化剤部分の結合は、多数の方法により、例えばKrejcarek et al．の混合無水物法（Biochemical and Blophysical Research Communications 77: 581(1977)）、Hnatowich et al.の環状無水物法(Science 2 20 ：613(1983)、その他参照）、Meares et al．のバックボーン誘導体化法（Ana l．Biochem．142: 68(1984)、その他参照―これはSchering がEP-A-331616で、ＭＲＩまたはＸ線コントラスト剤として使用するために部位特異性ポリキレート化剤を製造するのに用いた技術である）、および例えばAmer sham（WO-A-85/05554参照）、およびNycomed（EP-A-186947、その他参照）がＭＲＩコントラスト剤として使用するために二機能性キレート化剤の常磁性金属イオンキレートを製造するのに用いたリンカー分子法により行われてきた。即ち、Krejcarek et al.（上記）は、ポリアミノポリカルボン酸（PAPCA）キレート化剤、詳しくはDTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）を、ヒト血清アルブミン（HSA）のようなタンパク質に、PAPCAのトリエチルアミン塩とイソブチルクロロホルメート（IBCF）との反応により、およびIBCF-PAPCA付加物とタンパク質との反応により、どのようにすれば接合させることができるかを開示している。彼らの目的は、生物学的機能を測定するためにヒト血清アルブミン分子当たり１個の放射性金属を結合させることであった。種々の造影技術の部位特異的な使用は全て、部位指向性巨大分子に接合させた複数の適切な金属イオンを用いることを必要とするか、またはこれを用いることにより増強されるであろう。例えば、標的組織内の水プロトンのＴ₁緩和時間の５０％短縮は、効果的なＭＲＩコントラスト剤のための必要条件であると考えられる。抗体のその抗原に対する親和性、およびこれら抗原の標的組織中での濃度を考慮して、これらのレベルのＴ₁短縮をもたらすために、各抗体分子は多数の常磁性中心を担持しなけらばならないと推定されている。（Eckelman，et al.， NATO ASI Series，Series A，152: 571(1988)参照。） Unger et al.はInvestigation Radiology 20: 693（1985）において、Gd-DTPA と接合させた抗-CEAモノクローナル抗体を用いて、磁気共鳴造影についての腫瘍の増強を解析した。彼らは、抗体分子当たり４個のGd原子を結合させた場合に腫瘍の増強を認めず、効果的であるためには、巨大分子当たり遙に大きい造影金属原子の比率が必要であろうと予想した。同様に、SchreveおよびAisenはMag．Res．in Medicine 3: 336（1986）において、記載された技術を用いて腫瘍に送出しうる常磁性イオンの濃度が、ヒトに対しては大用量の結果を招き、造影へのこのアプローチを、その用途において著しく制限するであろうと結論した。しかしながら、部位特異的イメージ増強のためには、二機能性キレート化剤のこのようなキレートの、組織または器官を標的する部分の部位特異性は、キレート化剤部分の接合によって破壊されてはならないことが重要である。二機能性キレート化剤が一つだけのキレート化剤部分を含有する場合、これは一般的に深刻な問題ではないが；数個のキレート化剤部分を単一の部位特異性巨大分子上に接合させることにより二機能性ポリキレート化剤を製造する試みを行ったとき、キレート化剤：部位特異性巨大分子の達成可能な最大比率はかなり制限されるだけでなく、達成される比率が増大するにつれて、得られる二機能ポリキレート化剤の部位特異性は減少することが認められた。それでもなお、部位特異的巨大分子当たりのキレート化剤部分の数が増加した二機能性ポリキレート化剤を製造するための多くの試みが行われてきた。即ち、Hnatowich et al.（上記）は、タンパク質に結合させるために、キレート化剤DTPAの環状無水物を用いた。これは比較的に簡単な１工程合成操作であり、結果として多くの他の研究者により用いられている。しかしながら、出発材料中に二つの環状無水物基が存在するので、巨大分子が広範囲に架橋して、容易に特性決定できない接合物の生成を来すことがある（Hnatowich et al.，J．Immunol．Methods 65: 147(1983)参照）。加えて、この操作法は、少なからぬキレート化剤部分が制御しがたく付加し、それらが結合する巨大分子の部位特異性を破壊する点で、Krejcarekの混合無水物法の場合と同じ不利益をこうむる。（Paik et al．J．Nucl．Med．25: 11 58（1983）も参照。）より多数のキレート化剤部分を、部位特異性巨大分子のその部位特異性を破壊することなく、即ちその結合性部位（１つ以上）を妨害することなく結合させる問題を克服するために、多数のキレート化剤部分を結合させてポリキレート化剤を製造することができ、次いでその一つ以上を部位特異性巨大分子に接合させて二機能性ポリキレート化剤を製造できるバックボーン分子の使用に対して、多くの提案がなされてきた。従って、Hnatowich et al.（上記）の現在普通の環状無水物接合技術を用いて、キレート化剤部分がEDTAおよびDTPAのような開鎖PAPCAの残基であり、かつバックボーン分子がポリリジンまたはポリエチレンイミンのようなポリアミンである二機能性ポリキレート化剤が製造されてきた。即ち、例えばManabe et al.はB iochemica et Biophysica Acta 883: 460-467（1986）において、環状無水物法を用いて105個までのDTPA残基をポリ-L-リジンバックボーンに結合させたこと、また、2-ピリジルジスルフィドリンカーを用いてポリリジン-ポリDTPAポリキレー化剤をモノクローナル抗体（抗-HLA IgG₁）上に結合させ、部位特異性巨大分子当たり約42.5個までのキレート化剤（DTPA残基）の置換を達成したことを報告した。また、Torchlin et al.はHybridoma 6: 229-240(1987)において、DTPAおよびEDTAをポリエチレンイミンおよびポリリジンバックボーンに結合させ、次いでこれらをミオシン特異性モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントに結合させて、ＭＲＩまたはシンチグラフィーに用いるための二機能性ポリキレート化剤を製造することを報告した。 ManabeおよびTorchlin et al.は、二機能性ポリキレート化剤の製造を報告したが、Manabeが採用した環状無水物経路は架橋の問題、故に特性決定の問題を提示し、Torchlin et al.は彼らの結論において、彼らの技術が腫瘍のＭＲＩを可能にするのに充分に常磁性金属濃度を増大できるかを疑った。 Sieving et al．はWO-90/12050に、ポリリジン-ポリDOTAのような巨大環状キレート化部分を含むポリキレート化剤の製造、および対応する二機能性ポリキレート化剤の製造のための技術を開示した。Sieving et al．はまた、スターバーストデンドリマー、例えばTomalia et al.（US-A-4587329およびPolymer Journa l 17:117（1985）参照）の第六世代PAMAMスターバーストデンドリマーを、このうようなポリキレート化剤の骨格として使用することも示唆した。ポリキレート化剤の製造において、より高い金属担持（loading）能に向けた動因は、高分子量生成物を製造する結果となった。可溶性生成物にとって、これは、循環系内投与において化合物が細胞外液中に速やかに拡散するかまたは糸球体濾過により排泄されるよりはむしろ、血中に保持されるという利点を有する。従って、これらの化合物は、有効な血液プール造影剤として役立つことができる。しかし、それにもかかわらず、ポリキレート化剤が、例えば造影終了後に必要以上に長時間、体内に残留することは望ましくない。本発明は、一部は、診断上および治療上有効なポリキレート化剤であって、それでもなお、それから充分に特性決定されたポリキレートフラグメントが代謝切断された後に、例えば糸球体濾過により急速に排泄可能なポリキレート化剤の製造を実現することにある。全体的なポリキレート化剤構造内に切断可能なポリキレート化剤フラグメントを挿入することは、バックボーン重合体上の各結合部位に付加しうるキレート化剤基の数を増大させ、既に金属化されたポリキレート化剤サブユニットをバックボーン重合体上に接合させることによりポリキレートを製造することができ、これによって、完成したポリキレート化剤の金属担持率を改善できるという利点を付け加えた。従って、一つの観点からみると、本発明は、少なくとも30,000D、好ましくは少なくとも40,000D、特に好ましくは50,000〜150,000Dの分子量を有する下記式Iのポリキレート化剤 R¹(X¹R²((X²)_pL)_n)_m (I) （式中、X¹は代謝切断可能でR¹X³ _mおよびX⁴R²((X²)_pL)_nフラグメントを遊離させるリンカー部分であり、ここでX³およびX⁴X¹の切断残基であり； R¹X³ _mは生体許容性の重合体、好ましくは実質的に単分散性重合体であり、特に4 0,000D未満、殊に30,000D未満、とりわけ20,000D未満の分子量を有するもの、例えば第一世代〜第六世代のデンドリマーであり； X⁴R²((X²)_pL)_nは40,000D未満、好ましくは30,000D未満、特に20,000D未満の分子量を有するポリキレート化剤フラグメントであり、これら部分の各々は好ましくは同一であり； pは０または１であり； X²は存在する場合は、代謝切断可能でモノキレート化剤フラグメントを遊離させるリンカー部分であり；各Lは巨大環状キレート化部分であり、ここで巨大環状骨格は好ましくは９〜２５の環員子を有し、好ましくは場合により酸素または硫黄により中断されていてもよいポリアザシクロアルカンであり； R²((X²)_pL)_nは直鎖状または分岐状のバックボーン部分であり、好ましくは各L基と、これが結合するX¹部分との間に２０原子以下の鎖、およびこれにより結合されたL基の各々の対の間に２５原子以下の鎖を有し、これらの鎖は好都合には窒素および／または酸素および／または硫黄で中断された炭素鎖であり；各nは少なくとも２の値、好ましくは２〜２５、特に２〜１２の値を有する整数であり；各mは少なくとも２の値、好ましくは200以下、特に３〜100の値を有する整数であり、式(I)のポリキレート化剤中のL基の合計数は少なくとも２０、好ましくは５０〜２００である）、およびその金属キレートおよび塩を提供する。用語”ポリキレート化剤”は、以下において、文脈が許す場合はどこでも、金属化されていない化合物だけでなく、その完全におよび部分的に金属化された形態をも示すために用いられる。望ましいならば、本発明に係る一つ以上のポリキレート化剤を、生体分布変性剤に、即ち、分子全体、例えば親水性部分または部位指向性分子、例えばタンパク質またはタンパク質フラグメントの薬力学を変える部分に接合させて、二機能性ポリキレート化剤を形成することができる。この場合、部位指向性分子との結合もまた、好ましくは代謝切断可能であり、このため二機能性ポリキレート化剤の生物分解により、部位指向性分子（またはそのフラグメント）が遊離され、ならびにポリキレート化剤のフラグメントが遊離される。これらの二機能性ポリキレート化剤は本発明のもう一つの観点を形成し、例えばイメージの増強のために、および／または標的された細胞、組織、器官および／または体管に、細胞毒用量の放射性を送出させるために使用できる。あるいは、ポリキレート化剤は、部位指向性分子と結合させないで、血液プール剤として使用できる。ポリキレート化剤は、それら自体でまたは自動的に、一部は体内でのそれらの独特な局在性のため、医学診断および治療において有用な本体（実質）である。ＭＲ造影コントラスト増強に現在使用されている単量体キレート（例えばGdDTPA^2- 、GdDOPA^1-およびGdDTPA-BMA）は、それらの特異的な急速な生体分布（これは身体の細胞外（および血管外）の空間にわたるこれらキレートの局在化を引き起こす）に限ってインビボで用いられている。典型的には30〜200kD、特に40〜150 kD、殊に50〜120kDの分子量を有する本発明のポリキレート化剤は、モノキレート化剤に対して生体分布を根本的に変化させる。本発明のポリキレート化剤は、一般的に数時間のオーダーの延長された血管内滞留時間を有するが；それらの生体分解可能性のために、一般的に結局は細胞外液(E CF)内に立ち去ることができ、腎臓排泄を行うことができる。このように、これらのポリキレート化剤（以下、拡大剤（magnifiers）という）は診断上有用な滞留時間、主として血管内系に留まるので、これらは広範囲の用途、例えば血液プール造影、心臓潅流造影、脳造影、血管造影（blood vessel imaging）のために、呼吸器疾患を評価するための肺造影、CNS腫瘍の検出および量の決定、および血栓の検出および脈管系造影（angiography）において好適である。血液プール剤として、これらは、血流または血量の研究に、特に病巣の検出および心筋潅流の研究に関連して使用するのに特に適している。細胞外／血管外の空間に急速に分散する従来の単量体ＭＲ造影コントラスト剤は、これらの目的のためには容易に使用できない。さらに、それらの高められた緩和性を考慮すると、本発明のＭＲ造影コントラスト剤は、現在の単量体ＭＲ造影コントラスト剤、例えばGdDTPA 、GdDOPAおよびGdDTPA-BMAに対して著しく低減された用量で投与することができ、従ってそれらの使用において著しく改善された安全性限界を提供することができる。本発明のポリキレート化剤の代謝分解産物の全て、特に重合体R¹X³ _mおよびポリキレート化剤フラグメントX⁴R²((X²)_pL)_nは、未分解のポリキレート化剤それ自体が腎臓排泄されないほど充分に高い分子量を有していたとしても、腎臓排泄可能なほど充分に低い分子量を有することが特に好ましい。同様に、ポリキレート化剤（およびそのキレート）は、血液プール剤として機能できるように水溶性であることが好ましい。血液プール剤のためには、これは、血液プール造影コントラストが得られるように毛細血管濾過が充分に遅くなるような、充分に大きなサイズおよび全体的分子量を有する分子であることが必要である。小球状タンパク質から類推して、腎臓閾値（最小分子量）は一般的に３０〜４０kDの範囲にあると考えることができる。分子のサイズおよび形状は、全体的分子量よりも重要であることは勿論であるが、これらの最小分子量（金属化されていないポリキレート化剤について）は、かなり正確なガイドラインを提供する。従って、本発明は、それ自体がよく特性決定された、通常は腎臓から容易に排泄可能なフラグメントに生物分解される、よく特性決定された血液プール剤を構成することのできる一つの方法を提供する。こうして、ポリキレート化剤に担持された、潜在的に毒性のある診断用または治療用の金属イオンが体内に蓄積されることが低減される。その上にポリキレート化剤フラグメントが乗せられる重合体バックボーン(R¹) それ自体は、ポリキレート化剤の生体分布が一様であるように、また、再現可能な金属担持率を達成できるように、実質的に単分散性であることが好ましい。金属担持率とは、巨大環状キレート化剤基に担持される治療用または診断用の金属イオンの数と、ポリキレート化剤分子の数との比率を意味する。実際に、ポリキレート化剤フラグメント（R²((X²)_pL)_n）のための結合点（例えばアミン、ヒドロキシル、カルボキシルなどの鎖中またはペンダントの反応性官能基）を有する任意の生体許容性重合体、例えばポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリサッカライドなどを用いることができる。しかしながら、デンドリマー状重合体、および特にいわゆるスターバーストデンドリマーを用いることが、とりわけ好ましい。なぜならば、これらのものは、実質的に単分散性でよく特性決定された形態で製造できるからであり、また、ポリキレート化剤フラグメントがデンドリマー状分子の周辺付近に配置される傾向があるので、デンドリマー構造は、ポリキレート化剤フラグメントを重合体バックボーンの結合点上に一様に担持させるのを容易にするからである。スターバーストデンドリマーを用いると特にそうであり、それらの実質的に球状の形は、キレート化した金属イオンへの水の最大のアクセスを提供するだけでなく、最適な金属化効率、即ち最大金属担持を可能にする。本発明により重合体バックボーンＲ¹として使用するのに特に適するデンドリマーとしては、第一世代〜第六世代のデンドリマーが挙げられる。最適な世代はポリキレート化剤フラグメントの性質、意図される投与経路および除去経路などに依存することは勿論である。スターバーストデンドリマーを含む好適なバックボーン重合体は、以前の特許出願、例えばWO-A-91/05762、WO-A-90/12050およびPC T/EP92/02308、ならびにTomalia et al．のUS-A-4587329、US-A-4568737、US-A- 4558120、US-A-4507466、WO-A-88/01178およびAngew Chem Int Ed Eng 29: 138- 175で詳細に論じられている。コントラスト剤が血液プール中に集まる必要がある場合には、好ましくは低世代のデンドリマー状バックボーン、例えば第四世代または第五世代のデンドリマー状バックボーンが用いられる。このようなポリキレート化剤は、公知の血液プールおよびECFコントラスト剤と比較して向上した緩和性を有するので、より低い有効用量で投与することができる。代謝切断可能なリンカー基X¹およびX²は、投与の後、一般に非経口投与の後にインビボで切断される任意の官能基であってよく、またはこれを含んでいてもよい。切断の難易度は、分解前の望ましい半減期、例えば望ましい血中滞留時間が得られるように、あるいは分解が主として特定の身体部位、例えば肝臓で起こるのを確保するように、これらリンカー部分を適切に選択することにより、選択することができる。エステル、ジスルフィド、アミド、アセタール、ケタール、エーテル、無水物およびラクタム官能基は、加水分解可能であるか、または生物分解可能であると考えられる基の例である。望まれる分解部位に応じて、切断後クリアランスを助けるように、生物標的性である部分、例えば親水性の、親脂質性の、または荷電した部分をポリキレート化剤フラグメント中に導入することが望ましいことがある。代謝切断可能なX¹基は、予備形成されたキレート化剤基（即ちR²((X²)_pL)_n部分）の合成中に、結合点に存在していることが特に好ましい。従って、単量体巨大環状キレート化剤基を予備形成された骨格上に接合させることが可能であるが、本発明によれば、予備形成されたポリキレート化剤部分をバックボーン重合体上に接合させることが好ましい。与えられたバックボーン重合体に関し、この合成経路は、バックボーンへの一つの結合点当たり複数のキレート化剤部分を有するポリキレート化剤、その結果、金属化された生成物の場合に高い担持率を有するポリキレート化剤を生じさせる。このことはさらに、嵩高な二量体状、三量体状またはより高いオリゴマー状のポリキレート化剤フラグメントが、重合体バックボーンへの結合部位での回転が限定されるので、全体的ポリキレート化剤がＴ₁ＭＲ造影剤である場合は、より大きな緩和性を生じさせるという利点を有する。これに関して、重合体状またはデンドリマー状バックボーン重合体に結合させるための活性部位を含む、予備形成された二量体状またはデンドリマー状ポリキレート化剤フラグメントを用いることが特に好ましい。接合させる際に接合部位がそれ自体で代謝切断可能な結合を生成しない場合は、代謝切断可能な官能性リンカー部分を、予備形成されたポリキレート化剤フラグメント中またはバックボーン重合体中に挿入すべきである。これに関して、尿素、エーテル、エステル、ダブルエステル、カルバメート、ジスルフィドまたは他の加水分解で切断可能な基を、例えば予備形成されたポリキレート化剤フラグメント中に、ポリキレート化剤バックボーンと反応性基（これによって前者が結合されて、全体的ポリキレート化剤の重合体状バックボーンとなる）との間に挿入することができる。あるいは、これらの切断可能な基はモノキレート化剤部分間に位置していてもよく、このため、代謝フラグメント化に際して、モノキレート化剤または他の小さいポリキレート化剤フラグメントを遊離させることができる。この性質を有するポリキレート化剤は本発明のもう一つの観点を形成し、これらは、下記式IIで表されるポリキレート化剤 R¹(X¹R²((X²)_pL)_n)_m (II) （式中、R¹、R²、L、p、nおよびmは上記で定義したとおりであり、X¹およびX²はリンカー部分であり、但し、各LとR²との間にある、結合部分X¹およびX²の少なくとも一つは代謝分解可能である）、およびその金属キレートおよび塩、ならびに対応する二機能性ポリキレート化剤である。従って、本発明の好ましい観点において、ポリキレート化剤フラグメントのバックボーンR²((X²)_pL)_nは分岐状ポリアルカン鎖を含み、これ自体は、場合により、炭素環状またはヘテロ環状の、飽和または不飽和の環（例えば、O、Nおよび Sから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を有する５〜８員環、例えばフェニル環）、窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基（後者は好ましくは隣接鎖ヘテロ原子である）を含んでいてもよい。予備形成されたポリキレート化剤フラグメントとしては、下記のものが挙げられる。上記の式中、X⁵は中心の骨格構造に結合させるために適切な部位を提供する基、例えばアミン官能基に結合しうる変性アミン基であり、例えばX⁵はは金属化されているか、または金属化されていない巨大環状キレート化剤部分であり、巨大環の環窒素において構造の残部に結合していることが好ましいが、不可欠ではない。本発明のポリキレート化剤中の巨大環状キレート化剤部分は、任意の普通の巨大環状キレート化剤、例えばDOTA、TETA、DO3Aなどの残基であってよい。巨大環状骨格は、前記のように９〜25の環員子を有し、好都合には、場合により酸素または硫黄で中断されていてもよいポリアザシクロアルカン環である。ポリキレート化剤フラグメントR²((X²)_pL)_nのための結合部位は、好ましくは環窒素であるが、その代わりに、例えばMeares et alのUS-A-4687667に記載されているように、環炭素において結合を行ってもよい。巨大環状キレート化剤部分は、そのキレート化能がその環ヘテロ原子のみに基づくことができ、従って環状のポリエーテルまたはポリアミンであることができる。しかしながら、巨大環状キレート化剤部分は、好ましくは金属キレート化に関与するペンダント基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、ホスホネート基またはホスフィネート基、あるいはより好ましくはカルボキシル基を担持したC_1-6アルキル基を有する。DO3AおよびDOTAから誘導された巨大環、即ち下記式の基が特に好ましい。本発明のポリキレート化剤中の巨大環状キレート化剤部分は、好ましくは反応性のカルボキシル基またはアミン基（これは金属配位結合に不可欠ではない）を有する巨大環状キレート化剤から誘導される。反応性基は、接合されたキレート化剤部分が金属イオンと錯化する能力を保持する限り、遊離のキレート化剤において金属配位基として機能することのできる基の一つであってよい。あるいは、反応性基はキレート化剤の側鎖上またはバックボーン上の置換基であってもよい。さらに詳しくは、ここで用いられるように、巨大環状キレート化剤は、炭素原子によって隔てられた、例えば場合により置換されていてもいメチレン基または環状基、例えば芳香族基の炭素またはそれらの鎖によって隔てられた、特に好ましくは場合により置換されていてもいC_2-4アルキレン鎖によって隔てられた、例えばN、P、B、OまたはASのようなドナー原子から構成された、一続きの連結された閉じたバックボーンを有するキレート化剤と定義される。任意のメチレン基またはドナー原子は、原子価の条件が許す場合、巨大環の閉じた鎖が無傷のままである限り、置換されていてもよい。本発明の一つの好ましい態様において、巨大環状キレート化剤は、下記式III で表されるものである。式中、a、b、dおよびeは独立して、ゼロまたは正の整数であり、bまたはdは好ましくは１、２、３または４であり；cおよびfは正の整数であり；全てのcの合計は少なくとも３、好ましくは３、４または５であり；b+dの合計は少なくとも１であり；各zは独立して、窒素、酸素、硫黄、燐、硼素または砒素であり、好ましくはこれらの少なくとも二つ、特に少なくとも三つは窒素であり；各Yは独立して、場合により置換されていてもよい５〜７員の炭素環またはヘテロ環であり； R³は存在する場合は、独立して、水素、場合によりヒドロキシル化されていてもよく、場合によりアルコキシル化されていてもよく、場合により基CO-G（ここで GはOR⁴またはNR⁴ ₂である）を有していてもよいアルキル基であり、また、Zが燐であるときは、場合によりオキソであってもよく、少なくとも三つのZ(R³)_a部分は好ましくは窒素としてのZを有し、a=1、R³は場合により置換されていてもよい G-CO-アルキル基であり； R⁴およびR⁵は同一でも異なってもよく、それぞれ独立して、水素、場合によりアルコキシル化されていてもよく、場合によりヒドロキシル化されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアラルキルであるか、あるいはR⁵は基CO-Gであってもよく、またはこの基で置換されていてもよく；NR⁴ ₂は場合により置換されていてもよい、窒素に結合した５〜７員のヘテロ環（この環は場合によりもう一つの窒素、酸素または硫黄の環ヘテロ原子を含んでいてもよい）であってもよく；二つのCR⁴R⁵基の代わりに、何れかの方向に少なくとも一つのZ基によって隔てられているときは、場合により下記式の橋かけ構造（ここで、u、g、h、i、j、k、l、w、x、q、r、sおよびtはそれぞれ独立して、ゼロまたは正の整数であり、u、g、i、kおよびwは好ましくは１、２、３または４であり；yは正の整数であり；h+l+j+x≧1、好ましくはy(h+1)≧1であり；Dはそれぞれ独立して、硼素、炭素、窒素、燐またはPOである）が存在してもよい。環部分Yのために好ましいものとしては、次のものが挙げられる。ここで JはCH，COHまたはH； R⁶はCH₂，CHOH，NR³，OまたはS； LはOまたはS．ヘテロ環状部分NR⁴ ₂のために好ましいものとしては、次のものが挙げられる。例えば上記のように、巨大環状キレート化剤は、二つ以上のバックボーン原子からの分岐の結合により作り出された第二の”環”を含んでいてもよい。巨大環状キレート化剤において、アルキル部分およびアルキレン部分は、別に述べない限り、好ましくは８個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を有する。ヒドロキシまたはアルコキシで置換された部分は、モノ-またはポリ-置換されていてよく、両者での置換も意図される。どのアリール部分も、好ましくはＣ_6-10 炭素環または５〜６員のヘテロ環である。巨大環において、バックボーンヘテロ原子、例えばN、P、OまたはSは、好ましくは１〜８個、特に好ましくは２〜６個の炭素バックボーン原子によって隔てられており、前記のように、巨大環状キレート化剤は、好ましくは少なくとも３個のカルボキシル基またはカルボキシル誘導体基を有する。カルボキシアルキル基、特にカルボキシメチル基が結合した、少なくとも３個の環窒素を含有する巨大環状キレート化剤が、特に好ましい。バックボーン部分R²((X²)_pL)_nへの巨大環状キレート化剤の結合は、任意の反応性基、例えばR³またはR⁵基、特に好ましくはCO-G基を有するR³基によって行うことができる。環ヘテロ原子（例えばDO3A中の）がプロトン化さり、alkおよびX⁶は上記定義の通りである）と反応させるか、あるいはHal-CH₂CO₂ CH₃と反応させ、次いでエチレン-ジアミンのようなジアミンと反応させると、デンドリマー状バックボーンと結合させるための反応性基が提供される。他の標準的なカップリング技術を用いることができ、従って本発明のポリキレート化剤中の巨大環状キレート化部分は、式IIIのキレート化剤の残基（即ち、式IIIの基であるが、環に結合した置換基の一つが、デンドリマーへの結合を提供するように変性または置き換えられている）を含むことが好ましい。好都合には、巨大環状キレート化剤は、３個、４個、５個または６個（好ましくは４個）の環窒素を有し、これらが各々２個、３個または４個（好ましくは２個）の環炭素によって隔てられているポリアザシクロアルカンの残基である。巨大環状キレート化剤部分のための特に好ましいバックボーン構造としては、下記のものが挙げられる。特に好ましい巨大環状キレート化剤としては、式IVのものが挙げられる。式中、ZはN、OまたはSであり、好ましくは全てのZまたは一つを除いた全てのZは Nであり； bはそれぞれ独立して、２、３または４、好ましくは２または３であり； fは３または４、好ましくは４であり； R³はそれぞれ独立して、水素、C_1-3アルキル、あるいは場合により分岐していてもよく、場合によりヒドロキシル化されていてもよいCO-G-アルキル基であり；R⁵ はそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシル基である。従って、特に、巨大環状キレート化剤としては、ポリアザシクロアルカンポリカルボキシレート、ヘキサアザ巨大環状物（HAMs）、およびセパルクレート類(s epulchrates)およびザルコファジン類（sarcophafines）を含むクリプテート類（cryptates）が挙げられる。典型的なポリアザシクロアルカンポリカルボキシレートとしては、1,4,7,10- テトラアザシクロドデカン四酢酸（DOTA）、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸（DO3A）、1-オキサ-4,7,10-トリアザシクロドデカン三酢酸(DO XA)、1,4,7-トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）および1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン四酢酸（TETA）が挙げられる。さらに、新規なテトラアザシクロアルカンポリカルボキシレート、DOTA-N(2-アミノエチル)アミドおよびDOTA-N (4-アミノフェネチル)アミドも意図される。テトラアザシクロアルカンポリカルボキシレート配位子の製造はよく知られている。DOTAの合成は、米国特許4,647,447（Gries et al.）、米国特許4,639,365 （Sherry）およびDesreux et al．のInorg．Chem．19: 1319（1980）に記載されている。さらに、DOTAはParish Chemical Co.，Orem，UT，USAから商業的に入手することができる。DO3Aの合成は、EP-A-292689（Squibb）に記載されている。D esreux，Inorg．Chem.， 19: 1319(1980); Bryden et al，Anal．Chem． 53: 14 18(1981); Delgardo et al，Talanta， 29: 816(1982); Cacheris et al，Inorg ．Chem， 26: 958(1987); Moi et al，Inorg．Chem，26: 3458（1987）およびMe ares et al，Acc．Chem．Res.， 17: 202(1984)には、巨大環状配位子DOTA、NOT A、TETAおよびそれらのバックボーン誘導体化類自体の特性および化学（NOTAおよびTETAの製造を含む）が記載されている。米国特許4,678,667（Meares et al.）は、DOTAおよびTETAを含む、側鎖が誘導体化された巨大環状配位子の製造を教えている。DOTAを誘導体化してDO TA-N(2-アミノエチル)アミドおよびDOTA-N(4-アミノフェネチル)アミドを形成することは、それぞれ以下の実施例２および３において詳細に説明される。上記で引用した文献およびここで述べた他の全ての文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。ヘキサアザ巨大環状物としては、DeCola et al．がInorg．Chem．25: 1729(19 86)に記載した一連のN₆巨大環状キレートが挙げられる。この文献もHAMsの製造を記載しており、その全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。クリプテート類は、セパルクレート類、ザルコファジン類、および巨大環状ポリエーテル（クラウンエーテル）および巨大二環状配位子を包含するポリ環状配位子である。好ましい巨大環状ポリエーテルクリプテート類としては、側鎖誘導体化された第一級アミンおよびカルボキシレートクリプテート類が挙げられる。セパルクレート類としては、オクタアザ巨大二環状系、例えば1,3,6,8,10,13, 16,19-オクタアザビシクロ[6,6,6]エイコサンの誘導体が挙げられる。これらのキレートの第一級アミンおよびカルボキシレート誘導体が特に好ましい。コバルト錯体としてのキレートの合成は、J．Amer．Chem．Soc．104: 6016（1982）に記載されている。ザルコファジン類としては、ヘキサアザ巨大二環状系、例えば 3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6,6,6]エイコサンの誘導体が挙げられる。セパルクレート類およびザルコファジン類の合成は、それぞれCreaser et al ．がJ．Amer．Chem．Soc．104: 6016（1982）に、Geue et al．がJ．Amer．Chem ．Soc．106: 5478（1984）に記載している。Izatt and Chistensen，Eds.，Syst hetic Multidentated Compounds，Academic Pres（1978）およびLehn et al，Ac c Chem．Res．11: 49（1987）には、クリプテート類の合成が記載されている。Cotton & Wilkinson”Advanced Inorganic Chemistry”には、カプセル封入する（encapsulating）窒素含有巨大環状物を製造するためのクラウンエーテル鋳型合成の一般的方法が記載されている。これらの文献は、その全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。金属イオンは、拡大剤（magnifiers）によるキレート化のために、それらの診断上または治療上の役割を果たすそれらの能力に関して選択される。これらの役割には、ＭＲ造影、ガンマシンチグラフィーまたはＣＴスキャンニング、またはＸ線におけるイメージの増強、あるいは望ましくない細胞、例えば腫瘍細胞を殺すために細胞毒性剤の送出が含まれるが、これらに限定されない。核医学におけるように放射性核種に関する用途のために、本発明は、放射性核種を巨大環状物で強固に結合するという利点を提供する。これは、金属の背景レベルが低いために、いっそう特異的なイメージを可能にする。キレート化される種を適切に選択することにより、Ｘ線剤（例えばタングステンを選択することにより）として、または適切なランタニド金属イオンを選択することによりＭＲおよびＸ線コントラスト剤の両方として機能することが可能な本発明に係るキレートを製造することができる。Ｘ線用途に関して、光子エネルギー範囲（この範囲にわたり、本発明のポリキレート化剤が最適に有効である）を拡張するために、用いられるポリキレートは、ホモポリキレートの混合物として、またはヘテロポリキレートとしての何れかの、二つ以上の異なる金属のもであってよい。キレート化により挿入できる金属は、ランタニドおよび他の金属イオン（同位体およびその放射性同位体を含む）を包含し、その例としては、Mg、Ca、Sc、Ti 、B、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Sr、Y、Zr、Tc、Ru、In、Hf、W、 Re、Os、PbおよびBiが挙げられる。前記の幾つかの特に好ましい放射性同位体としては、¹⁵³Sm、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁸⁹Sr、⁸⁸Y、⁹⁰Y、^99mTc、⁹⁷Ru、¹⁰³R u、¹¹¹In、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²⁰³Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、²¹³Biおよび²¹⁴Biが挙げられる。本発明のポリキレート化剤でキレート化するための金属の選択は、望まれる治療または診断の用途によって決められる。上記のように、本発明のポリキレート化剤でキレート化すべき金属イオンの選択は、得られたポリキレートを使用しようとする診断技術または治療技術に依存する。ＭＲ造影のためには、金属イオンは常磁性であり、好ましくは非放射性であるべきである。Ｘ線および超音波造影のためには、例えば原子番号が少なくとも３７、好ましくは少なくとも５０の重金属イオンを用いるべきであり、ここでもまた、非放射性種であることが好ましい。シンチグラフィーまたは放射線治療のためには、金属イオンは勿論、放射性同位体のイオンである。金属イオンをキレート化剤およびポリキレート化剤で錯化する方法は、当業者の技術水準内にある。用いられる各金属は、三つの一般的方法の一つ：即ち、直接挿入、鋳型合成および／または金属交換によって、巨大環状キレート化剤部分内に挿入することができる。直接挿入が好ましい。金属イオンFe(III)、Cr(III)、Mn(II)、Hg(II)、Pb(II)、Bi(III)およびランタニドは、下記の一般的操作法により、ポリアミノポリカルボキシレート内に直接挿入できる。水溶性形態の金属、一般に無機塩を、適切な量の蒸留脱イオン水に溶解する。溶液のｐＨを７未満である。等モル量のポリキレート化剤を含有する水溶液を、金属溶液に室温で攪拌しながら加える。ポリキレート化剤のドナー基が脱プロトン化されるまで、塩基、典型的には0.1 M HaOHを加えることにより、混合物のｐＨを徐々に上昇させ、キレート化剤部分に応じて、ｐＨ範囲を一般に７〜９にする。ランタニドイオンの場合には、金属水酸化物の沈澱を回避するために、ｐＨを８未満に保つように特に注意する必要がある。DOTAから誘導された関連する巨大環状キレート化剤部分への金属の挿入は、以下に引用する文献に記載されているように、通常はゆっくりした過程である。手順の特別な例は、実施例および下記の文献中に記載されている。 Choppin et al，J．Inorg．Nucl．Chem.，33: 127(1971)、Margerum，Rec．Ch em．Prog.，24: 237（1973）およびD'Olieslarger et al，J．Inorg．Nucl．Che m.，35: 4255（1973）には、ポリアミノポリカルボキシレート中へのランタニドの直接挿入が記載されている。Margerstadt，Mag．Re．Med.，3: 808(1986)およびWO-A-87/06229には、DOTA中へのGd(III)の挿入が記載されている。DOTAのBiおよびPb錯体の製造方法は、Kumar et al，J．Chem．Soc．Chem．Cormmun.，3: 14 5（1989）に記載されている。上記の文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。 Hf、Zr、W、HgおよびTaの直接挿入は、よく知られた方法に従って行うことができる。例えば米国特許4,176,173（Winchell）参照。金属イオンが、結合するキレート化剤部分のドナー原子に対して、より適切な酸化状態に還元される必要がある場合、金属交換が有用である。例えば^99mTcまたは^186/188Reを挿入するには、還元剤、例えばSncl₂またはシステインを用い、よく知られた方法で、金属イオンをTc(V)またはRe(V)に還元しなければならない。この方法には中間錯体の形成が必要である。典型的な例は、TODAのような配位子での錯化反応に先だって、グルコヘプトネートのような弱く配位する配位子の存在下に^99mTcをSnで還元することである。これらの方法は放射性薬物の分野でよく知られている。⁶⁷Cuは、テトラアミンキレート、例えばtet Aまたはtet B（ Bharadaredj et al.，JACS，108:(1986)参照）を利用して、より強く結合するキレート化剤と反応させるためのCu(II)を安定化する。鋳型合成は、Smith et al．がInorg．Chem.，24: 3469（1985）および27: 415 4（1988）に記載した方法により実施できる。HAM系の場合、金属イオンは、鋳型合成により金属イオンの周りにキレート化剤を作ることによって巨大環状キレート化剤中に挿入される。よく知られた鋳型合成法は、Smith et al．（上記）によりランタニド鋳型合成について記載されている。セパルクレートおよびザルコファジン巨大環状キレート化剤は同様にして、Coの周りでの鋳型合成によって製造できる。Coは、Co(II)への還元、次いで15 M HBrでの抽出によって除去される。次いで金属を含まないキレート化剤は、メタノール中での還流による単純な金属塩との反応を介して、あるいはドナー錯体、例えばグルコヘプトネート、アスコルベートまたはシトレート塩からの金属交換によって金属化することができる。トリフルオレートおよび／またはパークロレート塩の使用が好ましい。広範囲の種類のクラウンエーテルおよびクリプテート、特にN、OおよびSを含有するものは、同様の様式で、一つ以上の上記方法を用いて金属化することができる。本発明のポリキレート化剤、特に二機能性ポリキレート化剤の金属キレート、しかし場合により拡大剤ポリキレート化剤の金属キレートもまた、造影のために患者に、特定の造影技術に関して所望のコントラストを得るのに充分な量で投与することができる。一般的に、患者の体重1kg当たり0.001〜5.0ミリモルのキレート化した造影用金属の用量は、充分なコントラスト増強を達成するのに有効である。ほとんどのＭＲＩ用途のために好ましい造影用金属の用量は0.005〜1.2、例えば0.02〜1.0mmol/kg体重であるが、Ｘ線用途のためには0.5〜1.5mmol/kgの用量はＸ線減衰を達成するのに一般的に有効である。ほとんどのＸ線用途のための好ましい用量はランタニドまたは重金属0.8〜1.2mmol/kg体重である。Ｘ線用途に関して、光子エネルギー範囲（この範囲にわたり、本発明のポリキレート化剤が最適に有効である）を拡張するために、用いられるポリキレートは、ホモポリキレートの混合物として、またはヘテロポリキレートとしての何れかの、二つ以上の異なる金属のもであってよい。部位指向性分子に拡大剤を結合させると、インビボでの標的特異性がより大きくなる。この分子は好ましくは抗体、抗体フラグメント、インビボでその部位に移動して、キレート化した金属を送出する他のタンパク質または他の巨大分子である。本発明において、この部位指向性巨大分子がその標的に移動および／または結合する能力は、キレート化した金属を加えることにより傷つけられない。分子当たりのキレートの数は、その特別の標的のイメージを増強するのに充分である。得られる二機能性ポリキレートは本体が明確であり、望ましくは実質的に架橋されていない。好ましくは、二機能性ポリキレート化剤中への金属の挿入は、拡大剤（一つ以上）を部位指向性分子に結合させる前に行われる。金属は、化学量論的量以下のレベルから完全な挿入まで滴定されるので、透析および大規模なクロマトグラフィー精製の必要が除かれる。このようにして、著しい損失および希釈が回避される。金属イオンが部位指向性分子に非特異的に結合することも防止される。しかいながら、短い半減期を有する放射性核種に本発明を使用するには、最終工程として二機能性ポリキレート化剤を金属化し、次いで簡単かつ迅速に精製（例えばゲル濾過）して過剰の未結合放射性核種を除去することが必要であるかもしれない。二機能性ポリキレート化剤において、好ましくは一つまたは二つのバックボーン分子を部位指向性分子に結合させる。部位指向性分子に結合しり拡大剤の数を制限することにより、二機能性ポリキレート化剤の薬理的挙動は、高い標的特異性および低い非特異的結合を示すことが予期される。二機能性ポリキレート化剤は、多数の巨大環状キレート化剤部分を含むことができる。これにより、部位特異的造影を、従来得られるレベル以上に増強することが可能である。本発明の二機能性ポリキレート化剤は、部位指向性分子への拡大剤のカップリングを伴う。部位指向性分子は、哺乳類体内の選ばれた標的の器官、組織、細胞、細胞群または他の位置にインビボで自然に濃縮する全ての分子であってよい。これらの分子は、アミノ酸、オリゴペプチド（例えばヘキサペプチド）、分子認識ユニット(MRU's)、単鎖抗体(SCA's)、Fabフラグメントおよび抗体を含むことができる。部位指向性分子の例としては、ポリサッカライド（例えばCCKおよびヘキサペプチド）、タンパク質（例えばレクチン、アシアロフェチュイン、ポリクローナルIgG、血塊タンパク質（例えばヒルジン）、リポタンパク質およびグリコタンパク質）、ホルモン、成長因子および凝塊因子（例えばPF4））が挙げられる。典型的な部位指向性タンパク質としては、重合したフィブリンフラグメント（例えばE₁）、血清アミロイド前駆体（SAP）タンパク質、低密度リポタンパク質（LDL）前駆体、血清アルブミン、無傷の血液細胞の表面タンパク質、受容体結合性タンパク質、例えばエストロジェン、肝臓特異的タンパク質／重合体、例えばガラクトシル-ネオグリコアルブミン(NGA)（Vera et al.，Radiology 1 51: 191（1984）参照）、様々な数のガラクトサミンが結合したN-(2-ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（HMPA）共重合体（Duncan et al.，Biochim．Biop hys．Acta 880: 62（1986）参照）、およびアリルおよび6-アミノヘキシルグリコシド（Wong et al.，Carbo．Res．170: 27(1987)参照）、およびフィブリノーゲンが挙げられる。部位指向性タンパク質は抗体であってもよい。抗体の選択、特に抗体の抗原特異性の選択は、接合物の望まれる用途に依存する。モノクローナル抗体は、ポリクローナルよりも好ましい。ヒト血清アルブミン（HSA）は血管系の研究のための好ましいタンパク質である。HSAはSigma Chemical Co．を含む多くの供給源から商業的に入手できる。望まれる抗原と反応する抗体の製造はよく知られている。抗体調製物は多くの供給源から商業的に入手できる。フィブリンフラグメントE₁はOlexa et al.，J．Bio ．Chem．254: 4925（1979）に記載されたようにして製造できる。LDL前駆体およびSAPタンパク質の製造はBeer et al.，J．Immunol．Methods 50: 17(1982)に記載されている。上記の文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。バックボーン重合体を抗体および他のタンパク質に結合する方法は技術水準内にある。このような方法はPierce 1989 Handbook and General Catalogおよびそこで引用された文献、Blatter et al.，Blochem.，24: 1517（1985）およびJue et al.，Biochem.，17: 5399（1978）に記載されている。上記の文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。一般的に、二機能性ポリキレート化剤は、部位指向性巨大分子にバックボーン重合体を接合させる前に、ポリキレート化剤を構築することにより合成される。ほとんどの場合、キレート化剤をバックボーンに結合させるために用いられる反応条件は、タンパク質を変性させるであろう。従って、その三次元構造および生物学的機能を保存するために、抗体または他の部位指向性タンパク質は、キレート化剤基がそのバックボーン分子上に担持される前には、一般的に接合されない。このことは勿論、タンパク質を変性させることなく行うことができない場合である。部位指向性巨大分子に拡大剤を接合させる前またはその後に、金属イオンを加えてポリキレート化剤の金属錯体を形成することができる。特に金属がタンパク質と偶然に結合するのを回避するために、ポリキレート化剤をほとんどのタンパク質、特に抗体に接合させる前に、金属を加えることが好ましい。しかしながら、幾つかの金属イオン、例えば短い半減期を有するランタニドの場合、金属化は、接合の後で使用直前に行うことが好ましい。一般的に、公知の方法を用いて巨大環状キレート化剤をバックボーン分子に結合させることができる。好ましい巨大環状キレート化剤、例えばDOTAの場合、従来の混合無水物および環状無水物接合技術が効果的であるが、カルボキシル巨大環状キレート化剤を無水媒体中で、全てのカルボキシルプロトンを引き抜くのに充分な塩基度（即ち充分に高いpKa）のアミン塩基と反応させることにより混合無水物操作法を変更すると、アミン塩が生成し、これは、従来技術の二機能性ポリキレート化剤が伴う望ましくない架橋を引き起こすことなしに、バックボーン分子のアミン基に接合しうる活性化無水物を生成させるために、アルキルハロホルメート（例えばイソブチルクロロホルメート）と反応させることができる。ほとんどの巨大環状キレート化剤にとって、テトラメチルグアニジンまたは類似した塩基度のアミン塩基が好ましい塩基である。例えばMeares et al．(上記)と類似した手段でバックボーン誘導体化巨大環状キレート化剤を使用することを伴う、より複雑な接合技術を、その代わりに用いてもよい。同様に、キレート化剤上の利用可能な反応性基に応じて、ハロアセチルハライド法、ホスゲン法またはチオホスゲン法により、キレート化剤をバックボーン分子に結合させることができる。ペンダントカルボキシレートを有する巨大環状物、例えばDOTA、TETA、TRITA （1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン四酢酸）およびNOTA（これらに限られない）に関して、カルボキシレートの一つは、バックボーン分子の第一級アミン基と反応しうる本体を形成することができる。カルボキシレート基から反応性本体を形成する方法としては、例えばイソブチルクロロホルメート(IBCF)を用いる変更した混合無水物反応、またはカルボジイミド（例えばDCCまたはEDAC、Pierc e Cataloｇ（1988）、252および253頁参照）を用いる”活性化エステル”の形成が挙げられる。両方の反応順序は、安定なアミド結合を介して複数の巨大環状キレート化剤部分で置換されたバックボーン重合体を生じさせる。しかしながら、カルボキシレート含有巨大環状キレート化剤をバックボーン分子に結合させる際に使用するためには、変更した混合無水物法が好ましい。変更した混合無水物反応は、好ましくは５℃未満の融点を有する無水溶剤中で、５℃以上の温度に冷却するか、またはその凝固点よりも約５５℃以上高い温度に冷却した無水溶剤中で行われる。適切な溶剤へのキレート化剤の可溶化は、好都合には、アミン塩基を用いてキレート化剤のアミン塩をその場で製造することにより行われる。塩基の選択は関連するカルボキシレートのpKaによって決められる。ほとんどの巨大環状物にとって、テトラメチルグアニジン（TMG）が特に好ましい。一般的に塩基は、そのpKa値が、巨大環状キレート化剤の最高pKa値よりも少なくとも 0.5だけ、好ましくは0.8だけ、特に好ましくは少なくとも1.0だけ高い塩基から選択することが好都合である。少なくとも11、特に少なくとも11.3、殊に少なくとも12のpKaを有するアミン塩基が特に好ましく、TMGのほかに、ピペリジン、キヌクリジンおよびN-エチルピペリジン、および特にDBU（1,8-ジアザビシクロ[5. 4.0]ウンデセン-7）およびDBN（1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5）が挙げられる。さらなる塩基はMartell and Smith，”Critical Stability Constants”V ol．5，first supplement，Plenum Press NY 1982に列挙されている。さて、適切な量の清潔な（チルド）アルキルハロホルメートを攪拌しながら加え、冷却して、必要ならば例えば冷媒を加えて、溶剤の最初の温度を保持する。イソブチルクロロホルメートが本質的に好ましい。得られた巨大環状キレート化剤の活性化無水物は、アミン含有バックボーン分子と反応させて、ポリキレート化剤またはポリキレート化剤フラグメントを形成することができる。ポリキレート化剤は、ほとんどの用途のために、この時点で金属化され、過剰の金属イオンおよび低分子量の金属錯体を除去するためにクロマトグラフィーまたは結晶化により精製される。標的特異性分子とともに用いるために、少なくとも一つの遊離アミンをなお含有している拡大剤ポリキレート化剤、またはその少なくとも部分的に金属化された形態は、例えば多くのよく知られたヘテロ二機能性カップリング剤の一つと反応させることにより、標的分子に接合させる。先立つ金属化が適当でない状態、例えば短い半減期を有するランタニド金属イオンを用いる場合、二機能性ポリキレート化剤は、金属不含の拡大剤を用いて上記のようにカップリングさせ、次いで金属化し（下記参照）、最後にクロマトグラフィーまたは濾過により迅速かつ簡単に精製することによって製造できる。巨大環状キレート化剤はまた、配位していない第一級アミン基を介してバックボーン分子に結合させることができる。配位していない第一級アミン基を有する巨大環状キレート化剤としては、第一級アミン側鎖誘導体化DOTA巨大環状物、第一級アミン誘導体化DO3A、および第一級アミン誘導体化ヘキサアザおよびオクタアザ巨大環状物（HAMs、セパルクラート類およびザルコファジン類）、ならびに広範囲の種類の誘導体化クラウンエーテルクリプテート類が挙げられる。これらのキレート化剤上の配位していない第一級アミン基は、よく知られた条件下でハロアセチルハライドと反応させて、ハロアセトアミドを形成することができる。ハロアセトアミドは、バックボーン分子上の第一級アミン基と反応させて、キレート化剤とバックボーン重合体との間で安定なアミド結合を形成することができる。De Riemer et al，J．Labelled Compd．Radiopharm．18: 1517(198 1)に記載されたハロアセチルハライド法は、アミン含有キレート化剤をバックボーンに結合させるのに使用することができる。巨大環状キレート化剤上のアミン基はまた、ホスゲンと反応させて反応性イソシアネート基を作るか、あるいはチオホスゲンと反応させて反応性イソチオシアネート基を作ることができる。これらの基は、バックボーン分子の第一級アミン基と反応させて、それぞれ配位子とバックボーン重合体との間で安定な尿素結合またはより安定なチオ尿素結合を形成することができる。Gansow，Inorg．Chimi ca Acta 91: 213（1984）およびMoi et al，J．Amer．Chem．Soc．110: 6266（1 988）には、それぞれホスゲンまたはチオホスゲン法を用いたイソシアネートまたはイソチオシアネート部分の形成を介して、アミン基を有するタンパク質にキレート化剤を結合させる方法が記載されている。Desreux，Inorg．Dhem．19: 13 19(1980); Bryden et al，Anal．Chem 53:(1981); Delgardo et al，Talanta 29 : 815(1982); Cacheris et al，Inorg．Chem．26: 958(1987); Moi et al.，Ino rg．Chem 26: 3458（1987）およびMeares et al，Acc．Chem，Res．17: 202（19 84）も参照される。キレート化剤がこの様式で接合されるバックボーンは、完全に形成されていてよく、即ち、R¹(X¹R²)_m部分を含んでいてよく、あるいは好ましくは、ポリキレート化剤フラグメントは予備形成された重合体状バックボーンR¹上に接合されていてもよい。これは本発明の主要な特徴を形成する。即ち、このようにして、重合体バックボーン上の各接合部位に、複数のキレート化剤基を担持させることができる。さらに、ポリキレート化剤フラグメントが既に金属化されているならば、そうしないと分子の周囲付近に位置していないキレート化剤基が効果的に金属化されることがないように、最終ポリキレート化剤種の金属担持を最適化することができる。本発明の化合物にとって、X¹は代謝切断可能であることが好ましく、予備形成されたポリキレート化剤サブユニットの接合は、他のポリキレート化剤および特にX¹よりはむしろX²が切断可能なものへの合成アプローチを提供し、これらの新規な化合物はまた、本発明の一つの観点を形成する。従って、本発明は、式V R¹X⁷ _m (V) の化合物を、式VI X⁸R²((X²)_pL)_n (VI) （式中、X⁷およびX⁸は、基X¹を生成するように接合可能な反応性基を含む）のポリキレート化剤フラグメント分子と接合させることを含む、式IIのポリキレート化剤（各基LおよびR¹の間にある少なくとも一つの介在X¹およびX²部分は代謝切断可能である）の製造方法を提供する。式VIのポリキレート化剤フラグメントは、それ自体が新規であり、これらのもの、それらのキレートおよびそれらの塩もまた、本発明のもう一つの観点を形成する。本発明に係るこの方法は、金属化された式VIのポリキレート化剤フラグメントを用いて実施することが特に好ましい。これらの化合物において、キレート化した金属は、巨大環状キレート化剤基によって既に強固に保持されており、従って、最終的ポリキレート化剤の最適な金属担持を達成できる。しかしながら、ポリキレート化剤またはその二機能性ポリキレート化剤誘導体を形成した後に、キレート化剤部分を金属化または金属交換してもよいことは勿論であり、このような金属化または金属交換方法は、本発明のもう一つの観点を形成する。本発明のポリキレート化剤フラグメント化合物は、モノキレート化剤種をリンカー分子と反応させ、次いで必要ならば、反応性基X⁸（これを介してポリキレート化剤フラグメント分子が追って重合体バックボーンに結合される）を活性化するか、または導入するすることによって製造することができる。ポリキレート化剤フラグメントは二量体、三量体またはより高度なオリゴマーであってよいが、本発明の一つの好ましい実施態様において、これらは低世代、即ちゼロ〜第六世代のデンドリマー状ポリキレート化剤、例えば国際特許出願番号PCT/EP92/02308に記載されているようなデンドリマー状ポリキレート化剤に基づいている。このようなデンドリマー状ポリキレート化剤フラグメント分子を用いて、ポリ（デンドリマー状ポリキレート化剤）を製造することができる。これは、デンドリマーと二官能性連結基とを、モノ誘導体化デンドリマーが生成するように反応させることにより行うことができ、次いで後者のものにモノキレート化剤を担持させて、ポリキレート化剤フラグメント分子を生成させることができる。このデンドリマー状ポリキレート化剤フラグメント分子は、線状または分岐状の重合体に接合させることができるが、デンドリマー状バックボーンに接合させることが好ましい。あるいは、ポリキレート化剤フラグメント自体を重合させて、線状また分岐状のポリ（ポリキレート化剤）分子を製造することもできる。切断に際して40,000 D以下のフラグメントを遊離するように代謝切断可能なリンカー部分を組み込んでいる場合のこのようなポリ（ポリキレート化剤）は、本発明のもう一つの観点を形成し、それらのキレート化剤および塩、および対応する二機能性ポリキレート化剤も同様である。このような代謝切断可能なリンカー部分は、ポリキレート化剤フラグメントの間またはそれらの中に存在することができ、フラグメントが５個以上の巨大環状キレート化剤部分を有する場合、例えばそれらがデンドリマー状である場合は、両方の位置に存在することが好ましい。このようなポリ（ポリキレート化剤）は、下記式VII [R²((X²)_pL)_nX¹ _q]_m (VII) （式中、R²、L、p、nおよびmは式IIについて定義したとおりであり、q は正の整数、好ましくは１、２または３であり、X¹は二つのR²基を連結するリンカー部分であり、X²はリンカー部分であり、X¹および／またはX²は40,000D未満、好ましくは30,000D未満、特に20,000D未満の分子量を有する切断産物を生成するように代謝切断可能である）で表すことができる。従って、例えばポリキレート化剤フラグメントが、Tomalia et al（上記）に記載された型のG_3.0ポリアミンスターバーストデンドリマーであって、その24個のアミン末端のうち22個においてGdDO3A基を担持しているものである場には、生存可能な血液プール造影剤を作るために、このような約４個のフラグメントを一緒に連結する必要があるにすぎない。従って、別の観点からみると、本発明はまた、式VIIIのポリキレート化剤化合物 (R¹)_p[R²((X²)_pL)_nX¹ _q]_m （VIII）（式中、各pは０または１であり；nおよびmはそれぞれ少なくとも２の値を有し、L部分の合計数が少なくとも２０であるような正の整数であり；qは正の整数、例えば１〜100であり；X¹および存在する場合のX²は代謝切断可能な部分であり、各X¹はR²((X²)_pL)_nをR¹部分または別のR²((X²)_p)_n部分に連結するのに役立ち；各Lは巨大環状キレート化剤部分であり；R¹は存在する場合は、線状または分岐状の重合体状部分であり；各R²は線状または分岐状のバックボーン部分であり；この化合物は、その金属化されていない形態において少なくとも30,000Dの分子量を有し、X¹および存在する場合のX²部分の代謝切断から得られるフラグメントは、その金属化されていない形態において30,000D未満の分子量を有する）、およびそのキレート、塩および部位指向性分子との接合物を提供する。本発明に係るポリキレート化剤およびポリキレート化剤フラグメント分子の製造に適する反応スキームとしては、下記のものが挙げられる。 DO3A残基を表すことを示す。しかしながら、これは、環ヘテロ原子または環炭素原子において結合した他の任意の金属-担持または金属-非担持の巨大環状キレート化剤残基を表してもよい。金属化されていないキレート化剤部分を用いる場合、金属化は、ポリキレート化剤フラグメント分子の製造中の中間段階で、ポリキレート化剤フラグメント分子の製造後に、または全体的ポリキレート化剤の製造後にも行うことができる。スキームＩの方法において、ポリキレート化剤フラグメントは固体状支持体上に構築される。これは、Stewart and Young，"Solid State Peptide Synthesis" ，2nd Edition，1984，Pierce Chemicalに記載されたのと類似の方法を用いて行うことができる。スキームＧ、ＨおよびＩにおけるように、ポリキレート化剤フラグメントがデンドリマー状ポリキレート化剤である場合は、これらは金属化されていない形態において５〜２５kDの範囲の分子量を有し、これらで構築されたポリ（ポリキレート化剤）は３〜１０個、好ましくは３〜６個のこのようなフラグメントを有することが好ましい。上述した方法のほかに、デンドリマー状ポリキレート化剤フラグメントを一緒に連結するための他の方法を用いることができる。これに関して、Torchilin et al.，Crinical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 7: 275-308(19 91)、US-A-4737550（Tomalia et al.）およびBrinkley，Bioconjugate Chem 3: 2-13（1991）が注目される。本発明の化合物は、従来の医薬または獣医薬用助剤、例えば乳化剤、脂肪酸エステル、ゲル化剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを用いて処方することができ、腸管外投与または腸管内投与、例えば注射または注入、あるいは外部排泄管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱または子宮内への直接の投与に適する形態であってよい。従って、本発明の化合物は、従来の製剤投与形態、例えばカプセル、タブレット、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、坐剤などであってよいが、生理的に許容される担体媒質、例えば注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。従って、本発明に係る化合物は、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて、完全にこの技術分野内の手段で、投与のために処方することができる。例えば、本化合物は、所望により製剤上許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁液を次いで滅菌することができる。好適な添加物としては、例えば生理的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸塩など）、キレート化剤（例えばDTPA、DTPA-ビスアミドまたは錯化されていない拡大剤ポリキレート化剤など）またはカルシウムキレート錯体（例えばカルシウムDTPA、CaNaDTPA-ビスアミド、カルシウム-拡大剤ポリキレート化剤または拡大剤ポリキレート化剤のCaNa塩など）の添加（例えば0.01〜10モル％）、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（例えば拡大剤配位子の金属キレート錯体と組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなど）の添加（例えば１〜50モル％）が挙げられる。本化合物を懸濁液の形態、例えば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液の形態に処方しようとするならば、少量の可溶性キレートを、経口溶液中に伝統的に存在している１種以上の不活性成分および／または海面活性剤および／または矯味矯臭用芳香剤と混合することができる。身体のある部分のＭＲまたはＸ線造影のためには、コントラスト剤としての金属キレートの最も好ましい投与様式は、腸管外投与、例えば静脈内投与である。腸管外に投与可能な形態、例えば静脈溶液は滅菌されているべきであり、生理的に許容されない物質を含んでいてはならず、投与時の刺激または他の不利な効果を最小限にする低い浸透圧を有するべきであり、従って、コントラスト媒体は好ましくは等張性または僅かに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、腸管外投与溶液のために普通に用いられるビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース塩化ナトリウム注射液、乳酸添加リンゲル注射液および他の溶液、例えばRemington's Pharmace utical Sciences，15th ed.，Easton: Mack Publishing Co.，pp．1405-1412 an d 1461-1487（1975）およびThe National Formulary XIV，14th ed．Washington : American Pharmaceutical Association（1975）に記載されているものが挙げられる。溶液は、腸管外溶液に従来用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤、酸化防止剤、およびキレートと共存可能であり、かつ製品の製造、貯蔵または使用を妨害しない賦形剤および他の添加物を含有することができる。もう一つの観点からみると、本発明は、本発明のポリキレート化剤の金属キレートまたはその塩を、１種以上の製剤用担体または賦形剤とともに含むイメージ増強用または治療用の組成物を提供する。さらのもう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係るポリキレート化剤、またはそのキレートまたは塩を使用して、イメージ増強コントラスト媒体または治療用組成物を製造する方法を提供する。別の観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、イメージ増強量の本発明に係るポリキレートまたはその塩を投与し、次いで上記身体の少なくとも一部のイメージ、例えばＭＲ、Ｘ線、超音波またはシンチクラフィーイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物、特に哺乳類の身体のイメージを生じさせる方法を提供する。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、治療上有効量の本発明に係るポリキレート化剤の放射性金属キレートを投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の放射性治療方法を提供する。他の観点からみると、本発明は、本発明に係るポリキレート化剤、またはその弱いキレート錯体または生理的に許容される対イオンとの塩を、製剤用担体または賦形剤とともに含む、解毒用組成物を提供する。さらのもう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物に、解毒量の本発明に係るポリキレート化剤、またはその弱いキレート錯体または生理的に許容される対イオンとの塩を投与することを含む、金属の解毒方法を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ギャリッティ，マーシャアメリカ合衆国カリフォルニア州 94618，オークランド，ロートンアベニュー 5140 (72)発明者フェルマン，ジャー，ダグラスアメリカ合衆国カリフォルニア州 94550，リバーモア，レキシントンウェイ 1474

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも30,000Dの分子量を有し、下記式Iで表される化合物 R¹(X¹R²((X²)_pL)_n)_m (I) （式中、X¹は代謝切断可能でR¹X³ _mおよびX⁴R²((X²)_pL)_nフラグメントを遊離させるリンカー部分であり、ここでX³およびX⁴は、X¹の切断残基であり； R¹X³ _mは生体許容性の重合体であり； X⁴R²((X²)_pL)_nは40,000D未満の分子量を有するポリキレート化剤フラグメントであり； pは０または１であり； X²は存在する場合は、代謝切断可能でモノキレート化剤フラグメントを遊離させるリンカー部分であり；各Lは巨大環状キレート化剤部分であり、ここで巨大環状骨格は好ましくは９〜２５の環員子を有し； R²((X²)_p)_nは直鎖状または分岐状のバックボーン部分であり；各nは少なくとも２の値を有する整数であり；各mは少なくとも２の値を有する整数であり、式Iのポリキレート化剤中のL基の合計数は少なくとも２０である）、およびその金属キレートおよび塩。２．切断フラグメントR¹X³ _mが４０kD未満の分子量を有する単分散性重合体である、請求項１に記載の化合物。３．切断フラグメントX⁴R²((X²)_pL)_nが３０kD未満の分子量を有する、請求項１または２に記載の化合物。４．切断フラグメントX⁴R²((X²)_pL)_nが単分散性である、請求項３に記載の化合物。５．切断フラグメントR¹X³ _mが第一〜第四世代のデンドリマーである、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。６．５０〜150kDの範囲の分子量を有する、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。７．下記式IIで表される化合物 R¹(X¹R²((X²)_pL)_n)_m (II) （式中、R¹、R²、L、p、nおよびmは請求項１で定義したとおりであり、X¹および X²はリンカー部分であり、但し、各LとR¹との間における結合部分X¹およびX²の少なくとも一つは、代謝分解可能である）、およびその金属キレートおよび塩、ならびに対応する二機能性ポリキレート化剤。８．下記式で表されるポリキレート化剤フラグメント化合物 X⁵R²((X²)_pL)_n （式中、R²、X₂、p、Lおよびnは請求項１で定義したとおりであり、X⁵は該フラグメント化合物のための共有結合部位を提供する官能基である）。９．下記式（Ａ）〜（Ｇ）で表される、請求項８に記載の化合物末端デンドリマーである）。１０．下記式VIIで表される重合体状ポリキレート化剤化合物 [R²((X²)_pL)_nX¹ _q]_m (VII) （式中、R²、L、p、nおよびmは請求項７の式IIについて定義したとおりであり、 qは正の整数であり、X¹は二つのR²基を連結するリンカー部分であり、X²はリンカー部分であり、X¹および／またはX²は代謝切断可能で40,000D未満の分子量を有する切断産物を生成する）。１１．下記式VIIIで表されるポリキレート化剤化合物 (R¹)_p[R²((X²)_pL)_nX¹ _q]_m (VIII) （式中、各pは０または１であり；nおよびmはそれぞれ少なくとも２の値を有し、L部分の合計数が少なくとも２０であるような正の整数であり；qは正の整数であり；X¹および存在する場合のX²は代謝切断可能な部分であり、各X¹はR²((X²)_p L)_nをR¹部分または別のR²((X²)_p)_n部分に連結するのに役立ち；各Lは巨大環状キレート化剤部分であり；R¹は存在する場合は線状または分岐状の重合体状部分であり；各R²は線状または分岐状のバックボーン部分であり；この化合物は、その金属化されていない形態において少なくとも30,000Dの分子量を有し、X¹および存在する場合のX²部分の代謝切断から得られるフラグメントは、その金属化されていない形態において30,000D未満の分子量を有する）、およびそのキレート、塩、および部位指向性分子との接合物。１２．金属化合物されたキレート化剤L部分を含む、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。１３．上記キレート化剤部分が常磁性金属または重金属イオン、または放射性核種で金属化されている、請求項１２に記載の化合物。１４．上記キレート化剤部分が常磁性ランタニド金属イオンで金属化されている、請求項１３に記載の化合物。１５．生体分布変性剤に接合されている、請求項１〜１４の何れかに記載の化合物。１６．少なくとも一つの生理的に許容される担体または賦形剤とともに、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物を含む、製剤組成物。１７．キレート化剤基Lを金属化することを含む、請求項１〜１５の何れかに記載のキレート化剤化合物のキレートの製造方法。１８．多機能性バックボーン化合物に、請求項８で定義した複数のポリキレート化剤フラグメント化合物を所望により金属化された形態で接合させることを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。１９．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、イメージ増強量の、請求項１に記載の化合物のポリキレートまたはその塩を投与し、次いで該身体の少なくとも一部のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージを生じさせる方法。２０．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、治療上有効量の、請求項１に記載の化合物の放射性金属キレートを投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の放射性治療方法。２１．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、解毒量の、請求項１に記載のポリキレート化剤化合物、またはその弱いキレート錯体または生理的に許容される対イオンとのその塩を投与することを含む、解毒方法。２２．請求項１に記載のポリキレート化合物、またはそのキレートまたは塩を使用して、イメージ増強コントラスト媒体または治療用組成物を製造する方法。