JPH09510448A - 毛の成長抑制 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 システイン合成経路酵素の抑制物質を皮膚に塗布することにより、哺乳類の毛の成長を低下させる。

Description

【発明の詳細な説明】 毛の成長抑制 本発明は、哺乳類に於ける不要な毛の成長を低下させる方法に関する。 哺乳動物の毛の主な機能は、動物を環境から守ることである。しかしながら、 そのような機能は、人間に於いては殆ど失われてしまっている。人間の身体の様 々な部分の毛は、実質的には美容上の理由により、生やしたままにしたり、除去 したりする。例えば、一般的には頭皮上に毛があるのが好ましく、顔にあるのは 好ましくない。 不要な毛を除去する為に、シェービング、電気分解法、脱毛クリームやローシ ョン、ワックス塗布、引き抜き、及びその他の美容的処置、並びに抗男性ホルモ ン療法を含む、様々な方法が用いられてきた。これらの従来からの方法には、通 常、欠点が伴う。例えばシェービングの場合には、剃り跡が付いたり切り傷がで きたりすることがあり、また毛の再成長速度が増すような感じを与えることがあ る。シェービングでは、望ましくない剃り残しができることもある。一方、電気 分解法の場合、処理した部分は長期にわたり毛のない状態に保たれるが、高価で あり、痛みを伴い、また時には傷跡が残ることがある。脱毛クリームは非常に効 果的ではあるが、刺激性が強いので、一般的には頻繁に使用することは勧められ ない。ワックス塗布や引き抜きは痛みや不快感を生じ、また短い毛は余り良く除 去できないことがある。最後に、女性の多毛症の治療に用いられている抗男性ホ ルモンには、望ましくない副作用のあることがある。 或る種の酵素の阻害物質を皮膚に塗布することで、毛の成長速度や成長の特性 を変えられることが既に開示されている。これらの阻害物質には、５−アルファ レダクターゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、Ｓ−アデノシルメチオニンデカ ルボキシラーゼ、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ、及びトランスグル タミナーゼの阻害物質が含まれる。例えば、Breuer等の米国特許第４，８８５， ２８９号、Shanderの米国特許第４，７２０，４８９号、Ahluwaliaの米国特許第 ５，０９５，００７号、Ahluwalia等の米国特許第５，０９６，９１１号、Shand er等の米国特許第５，１３２，２９３号、及びShander等の米国特許第５，１４ ３，９２５号各明細書を参照のこと。 システインは、以下の生化学的経路に従って、細胞中でメチオニンから合成さ れる。 経路の最初の段階で、Ｌ−メチオニンＳ−アデノシルトランスフェラーゼによ り、ＡＴＰのアデノシル部がＬ−メチオニンに移動して、Ｌ−メチオニンがＳ− アデノシルメチオニンに転換される。第二段階で、Ｌ−ホモシステインＳ−メチ ルトランスフェラーゼにより、Ｓ−アデノシルメチオニンのメチル基が細胞中に 存在する受容体分子に移動して、Ｓ−アデノシルメチオニンがＳ−アデノシル− Ｌ−ホモシステインに転換される。次に、Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロ ラーゼ（アデノシルホモシステイナーゼ）により、プロセス中にアデノシンが放 出されて、Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインがＬ−ホモシステインに転換さ れる。その後、シスタチオニンシンターゼが、Ｌ−ホモシステインとＬ−セリン の縮合に触媒作用を及ぼして、Ｌ−シスタチオニンが形成される。最後に、シス タチオナーゼ（シスタチオニンガンマリアーゼ）によりＬ−シスタチオニンが加 水分解されて、Ｌ−システインが形成される。 上記の生化学的経路に於ける酵素を、以下、「システイン合成経路酵素」とい う。今般、哺乳類（ヒトを含む）の不要な毛の成長、特に男性ホルモンにより刺 激された毛の成長が、システイン合成経路酵素の抑制物質を含む組成物を、毛の 成長を低下させるのに効果的な量、皮膚に塗布することによって抑制可能なこと が見出された。低下させる不要な毛の成長は、美容上低下させようとする正常な 毛の成長であってもよいし、異常な、もしくは疾患のある状態による毛の成長で あってもよい。 使用できる抑制物質には、Ｌ−メチオニンＳ−アデノシルトランスフェラーゼ の抑制物質、たとえばシクロロイシン、セロメチオニン、Ｌ−２−アミノ−４− メトキシ−シス−ブテン（３）酸、及び２−アミノビシクロ〔２．１．１〕ヘキ サン−２−カルボン酸，Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼの抑制物質 、たとえば３−デアザネプラノシン、アデノシン−５’−カルボキシアルデヒド 、３−デアザアデノシン、及びＳ−３−デアザアデノシル−Ｌ−ホモシステイン 、 シスタチオニンシンターゼの抑制物質、たとえばイソニコチン酸ヒドラジド、Ｏ −スクシニルセリン、アデノシン、及び６−アザウリジン−２’，３’，５’− トリアセテート、並びにシスタチオナーゼの抑制物質、たとえばＤ，Ｌ−２−ア ミノ−４−ペンチン酸（Ｄ，Ｌ−プロパルギルグリシン）、β，β−ジクロロ− Ｄ，Ｌ−アラニン、β，β，β−トリフルオロアラニン、及びＬ−アミノエトキ シビニルグリシン、がある。これらの化合物は全て公知であり、多くは市販され ている。非可逆的な抑制物質が好ましい。可逆的な抑制物質（競合性、及び非競 合性）も使用できる。 システイン合成経路酵素の阻害物質は、皮膚に塗るのに適した、皮膚科学的に 許容される毒性のない賦形剤もしくはキャリアを含む、局所用組成物もしくは化 粧用組成物に配合するのが好ましい。適当な賦形剤の例は、アセトン、アルコー ル、又は有効な化合物を効果的に導出させることのできるクリーム、ローション 、もしくはジェルである。このような賦形剤の一つは、同時係属中のＰＣＴ／Ｕ Ｓ出願第９３／０５０６８号明細書に開示されている。また、製剤の効果を更に 高める為に、賦形剤に浸透増進剤を添加してもよい。 組成物中の阻害物質の濃度は、飽和溶液となる迄、広い範囲で変えることがで きるが、好ましくは０．１〜３０重量％、もしくはそれ以上である。毛の成長は 、皮膚の単位面積当たりの阻害物質の塗布量が増すに連れて低下する。効果的な 最大塗布量は、阻害物質が皮膚に浸透する率によってのみ決まる。通常、効果的 な量は、皮膚１平方センチメートル当たり１００〜３，０００マイクログラム、 もしくはそれ以上である。 組成物は、毛の成長を抑制しようとする身体の選ばれた部分に、局所的に塗布 すべきである。例えば、組成物を顔、特に顔の髭の生える部分、すなわち頬、首 、上唇、及び下顎に塗布することができる。組成物を足、腕、胴、もしくは腋の 下に塗布することも可能である。組成物は、多毛症の、もしくはその他の状態の 女 性に於ける不要な毛の成長を低下させるのに特に適している。ヒトの場合、毛の 成長をはっきりと分かるように低下させる為には、組成物を一日に一回もしくは 二回、又はそれ以上の頻度で、少なくとも三ヵ月間塗布すべきである。毛の成長 の低下は、毛を除去する頻度が減少するか、もしくは被験者が処理した部位の毛 が少ないと感じるか、もしくは定量的には、シェービングにより除去した毛の重 量（すなわち毛の質量）が減少することにより明らかになる。 雄の無傷のゴールデンシリアハムスターは、それぞれが長径約８ｍｍの卵形の 側腹部器官を両側にそれぞれ一個づつ有していて、それがヒトの顎髭の毛に似た 、太くて黒く、粗い毛を生やすので、ヒトの顎髭の毛の成長のモデルにすること ができると考えられている。この器官は、ハムスターの男性ホルモンに反応して 毛を生やす。抑制物質を含む組成物の効果を評価する為に、それぞれのハムスタ ー群の側腹部器官を、チオグリコレートをベースとした化学的な脱毛剤（サージ ェックス）を塗布して脱毛する。それぞれの動物の一方の器官に、賦形剤のみを 一日に一回２５μｌ塗布し、それぞれの動物のもう一方の器官に、システイン合 成経路酵素の抑制物質を含む賦形剤を同量塗布する。１３回塗布した後（一日に 一回、一週間に五日塗布）、側腹部器官の毛を剃り、それぞれの器官から回収し た毛の量（毛の質量）を測る。毛の成長のパーセント低下を、賦形剤で処理した 側の毛の質量（ｍｇ）の値から、テスト化合物で処理した側の毛の質量の値を引 き、得られたデルタ値を賦形剤で処理した側の毛の質量の値で割り、得られた数 に１００を掛けることにより求める。 上記の評価法を、以下、「ゴールデンシリアハムスター」評価法という。好ま しい組成物は、ゴールデンシリアハムスター評価法でテストした場合、毛の成長 を少なくとも約３２％、より好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少 なくとも約７０％、抑制する。幾つかのシステイン合成経路酵素の抑制物質を、 ゴールデンシリアハムスター評価法によりテストした。その結果を表１に示す。 ３−デアザネプラノシンを含む組成物を局所的に塗布した場合、抑制物質の投 与量のレベルが増すと、毛の成長抑制が増すことが分かる。この結果を、表２に 示す。 システイン経路酵素の抑制物質、もしくはこの抑制物質を含まないキャリア（ コントロール）のいずれかで処理した側腹部器官から、毛包を分離した。システ イン合成の経路に関与するＬ−シスタチオニン、ホモシステイン、及びＳ−アデ ノシルホモシステインを、アミノ酸分析法により測定した。ハムスターの側腹部 器官の毛包のアミノ酸分析は、市販のシステム（ピコータッグ、ウォーターズア ソシエーツ社、ミルフォード、ＭＡ）を用いて行った。毛包のアミノ酸を０．１ ＮのＨＣｌで抽出し、フェニルイソチオシアネートで誘導化して、それぞれのア ミノ酸のフェニルチオヒダンチオン誘導体を得た。それをその後、Ｃ−１８逆相 クロマトグラフィーで分離し、インラインＵＶ分光測光法により定量化した。 より詳しくは、２５０〜５００μｌの０．１ＮのＨＣｌを、側腹部器官の毛包 の各サンプルに添加し、次いで音波粉砕器で処理して細胞抽出物を得た。この細 胞抽出物を１２，０００ｘｇで５分間、遠心分離器にかけ、回収した上澄み液を ０．４５μのフィルターに通してろ過した。ろ液を、ピコータッグワークステー ションを用いて、窒素下で真空乾燥させた。その後、ウォーターズアソシエーツ のピコータッグのマニュアルに記載されている方法に従って、サンプルをフェニ ルイソチオシアネート試薬で誘導化した。誘導化されたサンプルのアリコートを Ｃ−１８逆相カラム（ピコータッグカラム）に注入し、勾配緩衝液系を用いて溶 離を行った。この方法により、アミノ酸Ｌ−シスタチオニン、ホモシステイン、 及びＳ−アデノシルホモシステインが、毛包の抽出物中に存在している他のアミ ノ酸から分離された。アミノ酸の濃度を、インラインＵＶ分光光度計、及び専用 のＨＰＬＣコントロールデータ分析システム（ウォーターズアソシエーツ）を用 い、ＵＶ波長２５４ｎｍで測定した。その結果を、表３に示す。 組成物及び条件の同等のパラメータの広い範囲内で、本発明の精神もしくは範 囲、又は本発明のいずれの態様からも逸脱しない限りにおいて、本発明を実施す ることができるということが、当業者に分かるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 毛の成長を低下させようとする皮膚の部分を選び、 システイン経路酵素の抑制物質を皮膚の該部分に、毛の成長を低下させる のに効果的な量、塗布する ことからなる、哺乳類の毛の成長を抑制する方法。 ２． 該抑制物質が、シクロロイシン、セレノメチオニン、Ｌ−２−アミノ− ４−メトキシ−シス−ブテン（３）酸、２−アミノビシクロ〔２．１．１〕ヘキ サン−２−カルボン酸、３−デアザネプラノシン、アデノシン−５’−カルボキ シアルデヒド、３−デアザアデノシン、Ｓ−３−デアザアデノシル−Ｌ−ホモシ ステイン、イソニコチン酸ヒドラジド、Ｏ−スクシニル−セリン、６−アザウリ ジン−２’，３’，５’−トリアセテート、アデノシン、Ｄ，Ｌ−２−アミノ− ４−ペンチン酸、β，β−ジクロロ−Ｄ，Ｌ−アラニン、β，β，β−トリフル オロアラニン、もしくはＬ−アミノエトキシビニルグリシンである請求項１の方 法。 ３． 該抑制物質が、Ｌ−メチオニンＳ−アデノシルトランスフェラーゼの抑 制物質、Ｌ−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼの抑制物質、Ｓ−ア デノシルホモシステインヒドロラーゼの抑制物質、シスタチオニンシンターゼの 抑制物質、もしくはシスタチオナーゼの抑制物質である請求項１の方法。 ４． 該抑制物質が非可逆的な抑制物質である請求項１の方法。 ５． 該抑制物質を、皮膚科学的に許容される賦形剤を含む組成物の一部とし て塗布する請求項１の方法。 ６． 該組成物中の該抑制物質の濃度が１〜３０％である請求項５の方法。 ７． ゴールデンシリアハムスター評価法でテストした場合、組成物が毛の成 長を少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくと も７０％低下させる請求項５の方法。 ８． 皮膚１平方センチメートル当たり該抑制物質１００〜３，０００マイク ログラムの量で抑制物質を塗布する、請求項１の方法。 ９． 該哺乳類がヒトである請求項１の方法。 １０． 皮膚の該部分がヒトの顔の上にある請求項４の方法。 １１． 皮膚の該部分がヒトの足、腕、腋の下、もしくは胴体の上にある、請 求項９の方法。 １２． 該抑制物質が、システイン合成経路酵素の非可逆的な抑制物質である 請求項１の方法。 １３． 該抑制物質が、システイン合成経路酵素の可逆的な抑制物質である請 求項１の方法。 １４． 該抑制物質の該塗布が美容的効果を有する、請求項１〜１３のいずれ か一項に記載の方法。 １５． システイン経路酵素の抑制物質を選択し、毛の成長を低下させるのに 効果的な量の該抑制物質と、皮膚科学的に許容される毒性のない賦形剤もしくは キャリアとを合わせることからなる、哺乳類の毛の成長を抑制する組成物を製造 する方法。 １６． 該賦形剤もしくはキャリアが哺乳類の皮膚に塗布するのに適している 、請求項１５に記載の方法。 １７． 化粧用組成物の得られる請求項１５に記載の方法。 １８． 該抑制物質が請求項２〜８のいずれか一項で定義されているものであ る、請求項１５に記載の方法。 １９． システイン経路酵素の抑制物質の、毛の成長を低下させることへの新 たな使用。 ２０． 哺乳類の毛の成長を抑制するのに使用する場合、毛の成長を低下させ るのに効果的な量のシステイン経路酵素の抑制物質と、皮膚科学的に許容される 毒性のない賦形剤もしくはキャリアとを含む組成物。 ２１． 該抑制物質が、請求項２〜８のいずれか一項で定義されているもので ある、請求項２０に記載の組成物。 ２２． 化粧用組成物である、請求項２０に記載の組成物。