JPH09510738A - 禁酒及びヌートロピック効果を付与された医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分として、アミノ酸Ｌ−トレオニン又は医薬的に許容できるその塩及びビタミンＢ₆を含んで成る、禁酒効果及びヌートロピック効果を付与する舌下投与のための医薬組成物が提供される。アルコールに対する病理学的誘引を減じ、そして排除し、そしてアルコール禁断症候群を処理するための方法、及び注意を高めるための方法は、本発明の組成物の有効量を舌下投与することを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】 禁酒及びヌートロピック効果を付与された医薬組成物 技術分野 本発明は、薬剤、より正確には、禁酒及びヌートロピック(nootropic)効果を 付与された医薬組成物に関する。 従来の技術 アルコール中毒症の治療のための医薬製剤の研究及び開発の問題は、世界の多 くの国々において研究者の活発な努力にもかかわらず、切迫したままである。 現在、アルコールの使用の低下は、アルコール様効果（精神安定薬、バルビツ レート、GOBA、精神安定効果を有する抗ヒスタミン薬物）をある程度、生成する 製剤により比較的容易に達成される。しかしながら、そのような療法はアルコー ル中毒症を有意に複雑化し、そして精神能力を減じる常用癖の進行を導びくこと が知られている。アルコール中毒症の治療においては、異なった精神作用薬物及 び感作薬物の使用は、所望の効果を達成せず、そしてそれ以外に、治療方法に対 して著しく陰性の態様を形成する。 この場合、病理学的誘引を減じ、そして同時に、ヌートロピック性質（注意、 記憶、精神的活性を高める）を付与された、上記欠点を有しない新規の禁酒用薬 物のための研究及びそのための開発が特に重要なものである。 Matrix Technogies,Inc.により製造される既知の製剤SAAVE^TM及びtropamine^TM が存在する（J．of Psychoactive Drugs，Vol 20(3)，July-Sept．1988，133ペ ージ）。SAAVE^TMはアミノ酸DL−フェ ニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン及びピューロドキサール− ５−ホスフェートの組合せであり、そしてアルコール中毒症及び薬物神嗜癖（ヘ ロイン、アヘン製剤、等）を有する対象のための治療に対しての直接的な補充物 として推薦される。SAAVEに比較して、トロパミン(tropamine)は一層追加の物質 を含み、そしてDL−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ −グルタミン及びピューロドキサール−５−ホスフェートのようなアミノ酸を含 む。それはまた、薬物常用者のための治療においての食事補充物でもある。従っ て、製剤及び食事用補充物の両者は、他の治療手段と平行して用いられ、そして Ｌ−トリプトファンを含み、薬物及び食事補充物へのこの使用は1989年FDA によ り禁止されている。さらに、それらの薬物はヌートロピック効果を有しない。 アミノ酸含有混合物は、アルコールを濫用し、そしてアルコール中毒症を有す る対象のために、又は食事補充物の形で（国際出願WO89/04165）又は組成物の形 で（FR出願第2607391号）、使用され、ここで十分な組の置換可能な又は非置換 性アミノ酸及びさらに、多くの種々の化合物（糖、ポリマー性炭水化物、有機酸 、脂肪酸、フェノール酸、フェノールアルデヒド、アスピリン）を含んで成る。 そのような混合物において、アミノ酸は、永久的な栄養の役割を演じる特定の禁 酒活性を表わさず、そしてヒトへの投与においては、プラスチック材料として又 は窒素の組織でのバランスの維持のためのアミノ基の源として主に使用される。 それぞれ、血液中のアセトアルデヒドのレベルを下げ、そしてアルコール禁断症 候群の処置のために使用される、ビタミンＢ₆(US 4,528,295)及びＬ−アラニン （国際出願WO95/04529）と組合してアミノ酸Ｌ−メチオニンを含む組成物にある 一定の注意が払われるべきである。しかしながら、そ のような混合物に使用されるアミノ酸及びビタミンＢ₆の用量は、タンパク質及 びアミノ酸代謝において有意の障害を必然的に伴い、そしてビタミンのバランス におけるさらなる著しい変化及びアレルギー性合併症のさらなる変化を伴う（良 く知られているような）毎日の必要量の５〜10倍を越えている。いくつかの病理 学的条件において（アメリカ特許第4,405,629号；第4,397,866号；国際出願WO80 /02372），アミノ酸は、セロトニン（Ｌ−トリプトファン）、アドレナリン（Ｌ −フェニルアラニン及びＬ−チロシン）及びグリシン（Ｌ−トレオニン）のレベ ルの脳及び脊髄における上昇のための前駆体として使用され得る。しかし、それ らの場合においても、生物起源の動物の代謝における有意な変化及び代謝の他あ の要素におけるグリシンの変化をもたらすひじょうに多量の用量が使用されてい る。 アミノ酸の医療用途に関する情報の分析は、窒素バランスを正すそれらの性質 又は食品としてのそれらの同化作用効果がもっとも頻繁に使用されることを示す 。 個々のアミノ酸の組成物は、その用量が非生理学的量のために医療には適用さ れていない（但し、Ｌ−トリプトファンを含まないSAAVEを除く）。これは、発 明の優先権を有するそれらの国々においてさえ、薬物の目録において適切な組成 物の欠乏により示唆されている。 発明の開示 本発明の組成物は新規であり、そしてこれまで文献には記載されたことがない 。本発明は、高い活性を有し、毒性を欠いており、且つ副作用を誘発せず、そし て禁酒及びヌートロピック効果を同時に付与する新規組成物の開発に基づかれて いる。 本発明によれば、活性成分としてアミノ酸Ｌ−トレオニン、及び一群の化合物 ２−メチル−３−ヒドロキシピリジンの誘導体を含むビタミンＢ₆を含んで成る 組成物が開発され、ここで前記２種の活性成分は下記の通りである： 式中、ＲはCH₂OH，CHO，CH₂NH₂であり、Ｒ′はH，PO(OH)₂、トレオニンビタミン 類及びＢ₆ビタミンの補酵素形である。 本発明の組成物は高い効果的な禁酒及びヌートロピック作用を有し、そしてア ルコール中毒症の予防及び処置（病理学的誘引の除去）、アルコールのための潜 在的な誘引の検出のために、及び精神的な能力を高めるために（注意を高める） 使用され得る。 その製剤は、錠剤及び粉末の形で使用され得る。それは好ましくは、舌下での 錠剤形で使用され；１つの錠剤が0,1〜0,2ｇのＬ−トレオニン及び0,005〜0,010 ｇのビタミンＢ₆を含む。１つの錠剤のための補助物質は、0,001〜0,002ｇのメ チルセルロース及び0,001〜0,002ｇのステアリン酸マグネシウムである。 製剤中の活性成分は、微生物学的又は化学合成によりＬ−トレオニンから及び 化学合成によりビタミンＢ₆から得られる。 本発明の組成物中の活性成分は、アミノ酸Ｌ−トレオニン及びビタミンＢ₆を 含んで成る。Ｌ−トレオニン（Ｌ−Thr,Ｌ−Ｔ）は、プロタミンを除く他のすべ てのタンパク質の一部である欠くことのできないアミノ酸であるモノアミノモノ カルボン酸（Ｌα−アミノ−β−オキシ酪酸）である。これは水に溶解性の結晶 性物質である 。 （１）．CH₃CH(OH)CH(NH₂)COOH−Ｌα−アミノ−β−オキシ酪酸、Ｌ−トレオ ニン、ビタミンＢ₆、化合物の群、すなわち下記一般式： で表わされる２−メチル−３−ヒドロキシピリジンの誘導体類を含む。 自然においては、ビタミンＢ₆（式２）の次の３種の形（ビタミン）が存在し ：ピリドキシン（ピクドキシル）、ここでＲはCH₂OHであり、Ｒ′はＨであり； ピリドキサール、ここでＲはCHO であり、Ｒ′はＨであり；ピリドキサミン、こ こでＲはCH₂NH₂であり、Ｒ′はＨである。それらはすべて、水及びエタノールに 溶解性であり、他の有機溶媒には完全には溶解しない。 さらに、ビタミンＢ₆の性質を有する化合物のグループは、ビタミンＢ₆の触媒 的に活性的な（補酵素的な）形を形成する次のビタミンのリン酸エーテル（式２ においては、Ｒ′がPO(OH)₂である）を含んで成る：ピリドキシンホスフェート 、ピリドキサールホスフェート及びピリドキサミンホスフェート。生存生物にお いてのそれらの３種の化合物はお互いに容易に転換する。主な補酵素形は、窒素 代謝の酵素の活性中心の成分であるピリドキサールホスフェートである。 図面の説明 図１−実験及び対照グループにおけるAAS徴候の消失の時間。AAS−アルコール 禁断症候群；０−実験；Ｋ−対照。 図２−試験の異なった段階での実験及び対照グループにおけるEEGの頻度範囲 における絶対的力の平均値の動態。横座標上−観察時間、縦座標−EEG スペクト ルの絶対的力；Δ，θ，α，β₁，β₂−次の値に関する周波数範囲、Hz：0,5−4 ,0(Δ)；4,0−8,0(θ)；8,3−13,0(α)；13,0−20,0(β₁)；20,0−32,0(β₂)。 本発明の最良の態様 本発明の組成物の薬理学的効果が種々の年齢グループの人々において調査され た。その効果は年齢30〜40の12人の明らかに正常な人々；社会的な適齢能力の異 なった程度で、異なった神経−精神的及び情緒状態を有する16〜18才の64人の明 らかに正常な10代の人々；年齢18〜55の程度のII−IIIアルコール中毒症を有す る544人の患者（対照グループ−神経弛緩剤、抗うつ−薬及び精神安定薬により 処理された113人の人々。 患者は、0.1〜0.2ｇのＬ−トレオニン、0.005〜0.01ｇのビタミンＢ₆、結合剤 及び滑剤を含んで成る、舌下投与のための錠剤形で、又はＬ−トレオニン及びビ タミンＢ₆を同じ割合で含んで成る、舌下投与のための粉末形で本発明の組成物 を受けた。 臨床学的評価の他に、何人かの患者は脳波検査により及び精神−生理学的に試 験された。 得られた結果は、本発明の組成物が副作用を引き起こさず、そして下記の性質 を有する結論を可能にした： １．認識工程を刺激し、注意及び作業能力を高め、明らかに正常な人々及びア ルコール中毒症を有する人々における疲労の徴候を減じ、 ２．アルコールに対して潜在的な誘引を有する人々における反応を誘発し； ３．アルコール性飲料に対する病理学的誘引を低め又は完全に排除する。 本発明の組成物は、その製造方法が急速な精神−生理学的反応及び１つのもの から他のものへの注意の方向転換を要求する産業的な企業に制限なく使用され得 ることが確立された。本発明の組成物の使用の背景に対して、II−III程度での アルコール中毒症の患者の労力の生産性が15〜35％高まったことが見出された。 本発明の組成物の効果の研究の結果は、例Ｉ−VIに示されている。 例 Ｉ ボランティアのグループ（平均年齢37.5，９人の男性、３人の女性；それらの うち８人は医者、２人は先生、１人は心理学者、１人はジャーナリスト）におい ては、研究は７日間隔で２段階で実施された。試験の結果は、15分ごとに状態の 変化を記録する特定の手段で記録された。客観的な評価のために、組成物の用量 は、１回当たり0.2-0.3ｇ〜0.6−0.7ｇであった。医薬組成物は舌下に投与され た。ボランティアは４〜５時間、観察された。 結果の分析は、医薬組成物の投与後10〜15分以内で試験を受けた人は、一般的 な弛緩のフィーリング、すなわち緊張の排除を進行せしめ；15〜25分で、それら は、鎮静の状態、快適性、情報交換の所望性及びそれらの状態においての変化に 対する意見の交換を進展せしめた。すべての試験を受けた人は、束縛の消失、厄 介さ、はじらいのフィーリングの消失を示した。45〜75分で、それらは新鮮さの 状態及びある作業の所望を進展した。 大部分の患者において、本発明の組成物は、試験を受ける人が傾 眠、重い頭を伴っての不快なフィーリング、一般的なたいくつさを進展する手段 に投与された。観察は、1.5〜２時間以内に前記状態が完全に消出し、そしてさ らに、本発明の組成物を投与された後4.5〜５時間で、精神的及び物理的な快適 さの状態を進展したことを示した。実質的にすべての患者は、その日、深い眠り 、くつろぎのフィーリング及びめざめた後の満足さを有した。 本発明の組成物を投与された後、1.5時間以内に試験を受けた４人が、食欲の 増強を感じた。類似する効果が、１週間後の第２状態の調査において観察された 。 何年もの間、３人の女性のボランティアは、高められた疲労感、疲れの永久的 なフィーリング、食欲の減退、頭痛、睡眠障害を伴って未知の病因の無力症候群 の徴候を経験した。それらの患者は、毎日0.2ｇの用量で３回、３週間にわたっ て本発明の組成物を投与された。彼らのすべては、それらの状態の明確な改良及 び注意力の集中による良好な作業能力を報告した。 例 II もう１つのカテゴリーのボランティア（16〜17才の64人の十代の生徒、このう ち46人が男性及び18人が女性）において、彼らのフィーリング、情緒的な状態、 精神−生理学的反応、精神的な作業能力に対する本発明の組成物の効果が研究さ れた。青少年INTERADOL(J．Komarek et al，1989)の国際コンプレックス試験の プログラムの特定の試験を、彼らの神経−精神及び情緒状態、社会的な適合性の 程度及び自律神経安定性の評価のために使用した。それらと平行して、質問及び 視覚的な観察、Lusher試験を用いての情緒状態の動態の評価、184組の図の付加 についての試験による精神作業能力の動態の試験（Krepilin表）、短時間の記憶 及び注意の量の動態学の決定（Schulte試験）、脈拍速度及び動脈血圧の試験を 行なった。 すべての青少年は、0.2ｇの用量で本発明の組成物を舌下に与えられ、すべて の試験は、本発明の組成物の投与の前及び投与後30分で行なわれた。 本発明の組成物は、患者の25％に（グループＩ−青少年のアルコール濫用及び それに対する誘引のフィーリング）、著しい血管反応（顔、手、体部の皮膚の赤 色化、適度な発汗）を誘発した。このグループの青少年の大部分は、穏やかなめ まい、改良されたムード（これらは、一杯のワインをのみほした後のような状態 を評価する）を感じた。この青少年のグループは、無力−神経性誘導体、慢性の 情緒的な緊張、適度な及び低いレベルの社会的な適合性の存在により特徴づけら れた。 本発明の組成物の投与後、神経症及び情緒不安定性に関して、青少年（グルー プII）の34％において、気分の明確な改良及び自己−安定の進行が観察された。 青少年（グループIII）の32％において、本発明の組成物に対する応答が観察 されず、そして９％において（グループIV）、本発明の組成物は、自己−欲求不 満のフィーリングを伴って、“気分の悪化”を引き起こした。 グループIV及び特にグループIIIは、安定した情緒状態、無力性生殖障害の欠 乏、高レベルの社会適合性を有する青少年から主に構成されていた。 精神−生理学的機能及び精神作用能力に対する本発明の組成物の効果の調査（ 表１）は、本発明の組成物が短時間の記憶量に対して効果を付与しないことを示 した。同時に、本発明の組成物は注意機能に対して著しい正の効果を付与するこ とが確立された（表２）。この効果は、上記グループ（Ｉ−IV）において本発明 の組成物の摂取に対する青少年の応答のパターンに実質的に依存しない。十代の ほとんどにおいて（特にグループＩ，II及びIIIにおいて）、注意の変化の時間 は、Schulte試験の実施において誤りの数において平行した低下を伴って1.5倍又 はそれ以上、短縮した。作業の速度と正確さとの間の順位相関係数は、アルコー ルを濫用する十代（グループＩ）において最っとも著しいが（ｒ＝0.52；ｒ−相 関係数）、しかしこのパラメーターは、本発明の組成物の投与に応答して気分の 悪化を報告した人々において（グループIV）、最少に相互関係した。本発明の組 成物の効果下でまた、184組の図の付加の試験において計算操作の速度が高まっ た（Fischer基準によれば、組成物の投与の前、437.1±14秒、投与の後、352.6 ±10.4秒；ｐ＝0.05）。 本発明の組成物の影響下で、試験される者の40％における脈拍速度が遅くなり （初期頻拍の存在下で）、そして収縮期動脈血圧が標準化した（その初期の上昇 した値は130〜150mmHgの範囲である）。 例 III アルコール禁断症候群(AAS)の進行に対する本発明の組成物の効果を、481人の 患者において研究した。臨床学的評価が、評点での徴候の運動学、脳波の結果及 び計算−評価操作の速度について行なわれた。 患者の実験（主）グループは、次のスケジュールに従って本発明の組成物を受 けた： 最初の日、１〜３個の錠剤が一日当たり３度取られ（一回の用量0.1〜0.3ｇ、 毎日の用量0.3〜0.9ｇ）； ２日目から、１〜２個の錠剤が一日当たり３度３〜４週間にわたって取られ（ 一回の用量0.1〜0.2ｇ、毎日の用量0.3〜0.6ｇ）。 試験された組成物は、食事の３分前、錠剤及び粉末形で舌下に投与された（飲 料水を伴わないで）。 この調査は下記のことを評価した： − 評点で表わされる個々の徴候の運動学； − 評点の合計による状態の完全な評価； − アルコール禁断症候群(AAS)の徴候に対しての本発明の組成物の影響の程 度。 患者の重症度及び状態が、精神作用性薬物の効能の記録のための特定のカード により、及び“標準の精神病理学的徴候及びアルコール中毒及びアルコール性精 神病の一定した臨床学的評価のための症候群”により評価された（M.，1976）。 患者は、治療の開始剤及びその後、１，３，７，10，14，21及び28日で試験され た。 大多数の患者において、AAS（重症及びやや重症）は体細胞、神経学的及び精 神病理学的障害に関してひじょうに大きかった。 この研究の結果は、圧倒的多数の患者において本発明の組成物の正の効果を示 した（表３）。 治療の間、本発明の組成物を摂取した後すぐに、患者は身体における快活な暖 さのフィーリングを伴って、軽い緩和を経験したが、しかしながら、その日のう ち、患者は元気が良くなり、満ちたりており、又は快活になった。開始から本発 明の組成物を摂取した後２〜５日目。患者は不安の弱体化、情緒的緊張、過敏性 、抑うつ性気分及び罪の意識の低下を経験した。睡眠及び食欲は正常化し、陽性 の情緒、ユーモアのセンスが出現した。気分が安定化し、そして一般的な活動の 上昇と共に改良した（図１）。 AAS徴候に対する本発明の組成物の影響の程度は表５に示されている。得られ た結果は、効果が最初の日から検出でき、そして７〜10日目まで続いたが、しか し本発明の組成物の効果の程度は病理学 的障害の性質に依存することを示す。組成物の効果は、神経学的障害及び無力性 生殖障害の運動学においてはそれほど著しくはなかった。 治療の７日目までに、主グループと対照グループとの間での満足のいく有意な 差異が、個人の外観、作業活動、家族において徴候として出現した（表４）。同 じ期間において、運動及び意志の脱抑制を伴わないでの高められた活動が観察さ れた。 基準“臨界的な態様”及び“治療目的”の値が低い運動学により特徴づけられ たが、しかしながら、本発明の組成物を与えられた患者のグループにおけるそれ らの変化は、対照においてよりも大きかった。本発明の組成物の長期投与（２〜 ３ヵ月）において、治療のための著しい目的が観察された。 AASにおける脳の電気的活動に対する本発明の組成物の影響が２つの段階で実 施された。第１の段階においては、EEGが、0.3ｇの本発明の組成物の一回の摂取 後、２時間、分析された。第２の段階においては、EEGパラメーターがその処理 の工程において記録された。バックグラウンドの生物電気活動の記録の後、患者 は薬理学的組成物又はプラセーボを受け、続いて連続した記録及び20分間のEEG の分析を伴った。続いて、記録が、組成物の摂取後60，90，120及び240分で行な われた。 治療の間、バックグラウンドEEGの記録及び分析は週１度行なわれた。 その分析は、１分〜45秒の持続期間のEEGの人為構造物を有さない部分上で行 なわれた。 統計学的処理においては、算術平均及びばらつき（δ）が、５つの範囲でのリ ズムの相対的力の値（表６〜８を参照のこと）、及びEEGの合計のスペクトル力 について計算された。次に、その得られ た値は、初期値の自然対数の計算を計算することから成る対数転換にゆだねられ た。この数学的方法の目的は、正常な分布基準への主要なデータの接近から成っ た。その調査の結果は、表６〜８及び図２に示されている。 表６は周波数範囲による相対的EEG力の平均対数値及び本発明の組成物及びプ ラセーボ（プラセーボレベルはゼロ（０）として取られる）を摂取した後、始め の20分間の合計のスペクトル力を表わす。 実験は、有意な変化が、本発明の組成物の投与後３分ほどで観察され、そして EEG のα−リズムの上昇する力及び合計のスペクトル力と組合してδ−範囲の遅 い波の活動の上昇する阻害において明らかにされ、ここで組成物の摂取のバック グラウンドに対する合計のスペクトル力の値の上昇は試験の10分後から有意な値 に達したことを示した。 EEG変化のさらなる分析（表７）は、試験の終りまでに、右半球からの先導に おいてはαリズムのいくらかの低下が存在するが、本発明の組成物の一回の投与 後、２時間の接続する前記傾向を示す。 ４週間の治療の間、主グループ及び対照グループにおけるスペクトル範囲での 相対的力の平均対数値の運動学が表８に示されている。グループ間の有意な差異 が、遅い（δ及びθ）リズムの力の低下及びα活動の上昇、並びに始めの２週間 、維持されたEEGの合計の力の上昇及び続いて、対照グループにおけるその対応 する値の上昇によるなめらかな下降を明らかにした。 本発明の組成物及びプラセーボの影響下でのEEGのスペクトル特徴の変化の比 較分析が図２に示されており、これはスペクトル範囲における絶対的な力の初期 値及び0.3ｇの本発明の組成物の一回の投与後60分で及びその治療の開始後７日 目でのその変化を示す。 本発明の組成物の影響下で、脳細胞における生物エネルギー工程に対する本発 明の組成物の刺激効果に明らかに関連するEECスペクトルパラメーターの急速な 標準化が生じたことが図２に見出されるであろう。プラセーボを与えられた患者 の対照グループにおいては、EEGスペクトル特徴の運動学はほとんど著しくはな かった。 試験の間、本発明の組成物の薬理学−EEG 性質を、主な向精神性薬物の性質と 比較した。その比較の結果は、認識工程に対する刺激効果を付与された精神薬理 学的薬物への本発明の組成物の割り当てを可能にする。 計算−評価操作(count-computatounal operation)の速度に対する本発明の組 成物の効果が、前記組成物による７〜10日の処理を受ける、アルコール中毒の対 象により実施された。この試験は、184組の図を要約することから構成された。 この仕事を実施する時間及び誤りの数が記録された。 前記調査は、本発明の組成物の多くの投与の後、処理の開始から３〜５日目の 早い時期に、仕事の実施の速度の上昇についての傾向が存在したことを示した。 ７〜10日目から、長期間の組成物投与において妨害されない計算−評価操作の実 施の速度の満足する有意な上昇が存在した。 例 IV アルコールに対する誘引に対しての本発明の組成物の影響を研究した。観察は 、第２段階の慢性アルコール中毒を有する180人の患者を包含した。患者の年齢 は18〜65才と多様であり、そしてその疾病の期間は３〜20年であり、酒を飲んで いる期間は２〜20年であり；評点での誘引の程度は４〜７であった。 患者の大部分は、アルコール誘引の独立した抑制の欠乏を述べた。 臨床学的観察はアルコール誘引の増強のいくつかの変体への分化を可能にした 。最っとも頻繁には（変体Ｉ）、アルコール誘引は次の感情障害を伴った：不安 定な気分、高められたいらだち、悲観、憤り、非現実的な恐怖、緊迫感、個人の 能力においての信念の所望、睡眠障害。大部分の場合、それらの表示は、生殖障 害、発汗、高血圧、渇き、身震い、血管収縮、血管拡張を伴う。 何人かの患者はアルコール誘引の増強の感覚的及び精神的変体（変体II）を有 した。このグループにおいては、患者は、空腹の感覚、高められた唾液分泌、渇 き、衰弱、一般的な虚弱、無気力、抑制された気分に比較できる、胃における永 久的な不快性感覚を訴えた。それらの徴候は“アルコールの考え”により常に付 随した。 患者の第３グループ（変体III）においては、物理的不快性の現象が病理学的 誘引の構造において有力であった。第４グループ（変体IV）は、著しい挙動性障 害により特徴づけられた。 それらのグループにおいて、本発明の組成物は、向精神性薬物の投与を伴わな いで１回当たり0.1〜1.3ｇを４〜５日間にわたって舌下に投与された。 前記結果の分析は、本発明の組成物の最高の効能が病理学的誘引の構造体に効 果的障害を有する患者（変体Ｉ）又は感覚的（空腹）及び精神的（アルコールの 考え）成分の組合せを有する患者（変体II）に観察されたことを示した。患者の 第１グループにおいては、本発明の組成物の投与は過度の憤り、恐怖、いらだち 、緊迫感のような表示の頻度を低め；彼らの睡眠を改良し、彼らは彼らの能力に おいてより確信的になり、彼らの物理的状態において有意な改良点を示し、それ らの処置が見込みないことを考えず、彼らの気分が改良され、そしてより安定性 になった。最初のコースの治療の後、患者は４〜５日の３〜６回以上のコースで １年間、与えられた。すべての場合、反復コースの後、患者は上記徴候に対して 本発明の組成物の正の効果を示した。それらのコースの処理の間、わずか８％の 場合において、“混乱”（アルコールの一回の摂取）が再発の進行により付随し た。 組成物が第２グループの患者（感覚的及び精神的成分が有力である）に与えら れる場合、投与後30〜60分以内の早さで、患者は次の形態の改良を示し：低めら れた虚弱及び無気力、“いく分消失した”アルコールの考え；彼らは一般的な不 活発性及び鎮静さを感じ、ひじょうに頻繁には、空腹の明確な感じが現われ、彼 らは多くの及びおいしい食物”を所望した。おいしい食物により空腹を満たすこ とは物理的及び精神的快適さの感覚を与え、そして多くの場合、深い睡眠に落ち た。このグループの患者においては、またわずか８％の場合において、“混乱” がこの疾病の再発の進行により付随した。 本発明の組成物のより低い著しい効果が、物理的不快さの現象が有力である患 者（グループ３）において観察された。それにもかかわらず、処理期間の間、患 者は“鎮静”のような状態を評価する改良点を示した。 挙動的な障害がアルコールへの高められた病理学的誘引の構造において有力で ある場合（変異IV）、本発明の組成物は低い効果を示し、その向精神性薬物が使 用されるべきであった。 例 Ｖ アルコールに対する誘引性に対する本発明の組成物の効果が二重盲検法により 研究された。患者の状態をそれぞれ２人の試験管者により評価した。第３の試験 者は本発明の組成物又はプラセーボを患者にランダムに処方した。リチン（イノ シトールヘキサリン酸）の製剤が使用された。３日以内に、患者のための製剤を 反対側の患者のために変えた。３回の処理期間の最後で、２人の試験者により得 られたデータを比較し、この後、製剤の投与の順序に基づくデータを開示した。 このグループの患者の平均年齢は34.0±1.8才（26〜43才）であり、病気の期 間は7.7±1.7年（３〜20年）であり、アルコール常習の期間は5.6±2.2日（２〜 14日）であり、誘引の程度は5.8±0.28評点（４〜７）であった。 ほとんどの患者は、アルコールに対する誘引の出現に基づいて、回避のための 戦いが数時間にわたって行なわれ、２人の患者においては数日間にわたって行な われたことを言及した。すべての患者は、彼らがアルコールに対する誘引を自主 的に抑制し得なかったことを言及した。試験の時点で、70％の患者において、ア ルコールに対する誘引が効果的な障害において現われた。彼らは、いらだち、陰 気−沈んだ気分、内面的な緊張、何か失なったような感覚の不満を 有した。すべての患者は、アルコールを用いる可能性の欠乏を伴ってそれらの不 満足な状態に関連した。20％の患者において、空腹の感覚を伴って出現する誘引 の感覚を観察した。 最初にプラセーボを与えられた患者は、始めの２〜３日間、何の効果も感じな かった。３日目までに、アルコールに対する誘引がすべての患者において消失し た。プラセーボから本発明の組成物への変換においては、患者は何も感じなかっ た。 本発明の組成物が最初に与えられる場合、何人かの患者において（30％）、ア ルコールに対する誘引が、前記組成物の最初の摂取の後、すでに消失しており、 残る70％の患者においては、２〜３日目までに消失した。 ２人の専門家による患者の状態（アルコールに対する誘引の異なった表示を包 含する）の評価における差異は有意であった。わずか10％の場合において、医者 は患者が何を与えられたかを認識しなかった：たとえば本発明の組成物又はプラ セーボ。 臨床医は、二重盲検法の使用がアルコールに対する誘引を中断する製剤として 本発明の組成物の高い効能を示したことを結論づけた。 例 VI 臨床学的観察、精神生理学的及び電気生理学的観察の結果は、本発明の組成物 が、禁酒効果の他に、ヌートロピック効果を付与し；それは注意及び計算−評価 操作の速度を高めることを示した。それらの性質は、高められた注意及び早い精 神生理学的反応（作用）を必要とする工場で働くアルコール中毒の患者の処置の ために本発明の組成物を使用することを可能にした。この提案の確認のために、 本発明の組成物の効果を、製造工場で働く、II−III段階（10〜30年間のアルコ ール使用の期間）のアルコール中毒の25〜60才の対象に おいて調査した。その研究は、機械的なプラントに付随する病院で処理された50 人の患者において実施された。患者は、毎日、３回、0.1ｇの用量で２〜３ヵ月 間にわたって本発明の組成物が与えられた。記録は、患者の臨床学的状態、彼ら の労動生産性、疲労感、外傷性全身障害を包含した。対照は病院で処置された28 人の患者であった。両グループは細部を製造するスタンピング店で働いていた。 この種の仕事は高度な注意及び１つの種の仕事から他の種の仕事への急速な変化 を必要とする。 この観察は、外傷（指の損傷）の発生率が、本発明の組成物を与えられた作業 者に低下し、作業シフトの最後までにより低い疲労感が主観的に観察されたこと を示した。労働の生産性は、本発明の組成物を摂取する場合、15〜30％上昇した 。 従って、この研究は、短期及び長期にわたって与えられた。本発明の組成物は 、注意を高め、精神的作業能力を高め、精神−生理学的反応の速度を早めること において効果的であり、健康な人々及び精神−運動反応の増強を必要とする産業 的製造の条件下でアルコール中毒症の人々により使用され得ることを示した。 この調査の結果は、長期の投与において、本発明の組成物は習慣性でなく、ア レルギー反応又は他の病理学的合併症を引き起こさないことを示した。 産業上の適用性 禁酒及びヌートロピック作用を付与する本発明の組成物は下記において使用さ れ得る： １．注意の障害により付随し、又は異なった起原の脳障害において低められた 精神作業能力の場合、小児及び成人において；及び ２．病気の再発の防止のために、アルコールに対する病理学的誘 引の低下及び排除のために及びアルコール禁断病候群の処置のために、アルコー ル中毒症の患者において。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 ソルダテンコーバ，タティアナ ドミトリ エフナ ロシア連邦，109028 モスコー，ポクロフ スキイ ブルバール，デー．14／５，クバ ルチーラ 73 (71)出願人 コンドラショバ，タティアナ ティホノフ ナ ロシア連邦，129224 モスコー，ウリツァ セベロドビンスカヤ，デー．９，クバル チーラ 305 (71)出願人 ブルベンスカヤ，ナタルヤ ミハイロフナ ロシア連邦，140476，モスコフスカヤ オ ブラスト，オゼルスキイ エル−エヌ，ペ ー／オー セニツィ （番地なし) (72)発明者 コミスサロバ，イリナ アレクスィーフナ ロシア連邦，115304 モスコー，ウリツァ メディコフ，デー．24，クバルチーラ 47 (72)発明者 グドコーバ，ユリア バシリーフナ ロシア連邦，103305 モスコー，ゼレノグ ラード，コルプス 165，クバルチーラ 131 (72)発明者 ソルダテンコーバ，タティアナ ドミトリ エフナ ロシア連邦，109028 モスコー，ポクロフ スキイ ブルバール，デー．14／５，クバ ルチーラ 73 (72)発明者 コンドラショバ，タティアナ ティホノフ ナ ロシア連邦，129224 モスコー，ウリツァ セベロドビンスカヤ，デー．９，クバル チーラ 305 (72)発明者 ブルベンスカヤ，ナタルヤ ミハイロフナ ロシア連邦，140476，モスコフスカヤ オ ブラスト，オゼルスキイ エル−エヌ，ペ ー／オー セニツィ （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．禁酒及びヌートロピック効果を有する、舌下適用のための医薬組成物であ って、その中の活性成分として、アミノ酸Ｌ−トレオニン又はその医薬的に許容 できる塩及びビタミンＢ₆を治療的に有効な量で含んで成ることを特徴とする医 薬組成物。 ２．前記アミノ酸Ｌ−トレオニン又はその医薬的に許容できる塩及びビタミン Ｂ₆を（10−20）：（0.5−１）の重量比でそれぞれ含んで成ることを特徴とする 請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３．20：１の重量比で前記成分を含んで成ることを特徴とする請求の範囲第２ 項記載の医薬組成物。 ４．粉末の形で存在することを特徴とする請求の範囲第１〜３のいづれか１項 記載の医薬組成物。 ５．錠剤の形で存在することを特徴とする請求の範囲第１〜３のいづれか１項 記載の医薬組成物。 ６．さらに、所望の添加剤、メチルセルロース及びステアリン酸マグネシウム を含んで成ることを特徴とする錠剤の形で存在する請求の範囲第１〜３、又は５ のいづれか１項記載の医薬組成物。 ７．１つの錠剤当たり下記量（ｇ）での成分： Ｌ−トレオニン又はその医薬的に許容できる塩 0.1−0.2 ビタミンＢ₆ 0.005−0.010 メチルセルロース 0.001−0.002 ステアリン酸マグネシウム 0.001−0.002 を含んで成ることを特徴とする請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ８．治療的に有効な量で請求の範囲第１〜７のいづれか１項記載の医薬組成物 を舌下投与することを含んで成る、アルコールに対す る病理学的誘引を減じ、そして排除し、そしてアルコール禁断症候群を処理する ための方法。 ９．前記組成物が1.5−４mg／Kg体重の用量で投与されることを特徴とする請 求の範囲第８項記載の方法。 10．治療的に有効な量で請求の範囲第１〜７のいづれか１項記載の医薬組成物 を舌下投与することを含んで成ることを特徴とする注意を高めるための方法。 11．前記組成物が1.5−４mg／kg体重の用量で投与されることを特徴とする請 求の範囲第10項記載の方法。