JPH09510985A

JPH09510985A - 第ｉｉｉ群抗不整脈薬および第ｉｖ群抗不整脈薬を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH09510985A
Application number: JP7525402A
Authority: JP
Inventors: ブリル，アントワーヌ・ミシェル・アラン; フェブル，ジャン−フランソワ・シモン・ピエール; グー，ベルナール・エミール・ジョゼフ; フォレスト，マリー−クレール
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-28
Publication date: 1997-11-04
Also published as: WO1995026726A1; EP0752859A1

Abstract

(57)【要約】第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬ならびに所望により医薬的に許容される担体からなることを特徴とする（ただし、組成物は、Ｅ４０３１１０μg／kgとベラパミル０.１mg／kgとの組合せではない）医薬組成物、ならびに、特に、第III群薬物が抗不整脈有効量で存在し、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断効果を提供するよりも少ない量で存在することを特徴とする第III群および第IV群抗不整脈薬および所望により医薬的に許容される担体からなる医薬組成物；かかる組成物の製造方法および医薬的使用。

Description

【発明の詳細な説明】第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬を含有する医薬組成物本発明は、新規医薬組成物、および、特に、相乗効果を達成するために、ヒトを含む哺乳動物の不整脈治療における抗不整脈薬の組合せの使用に関する。抗不整脈薬は、それらが生じる電気生理学的効果のパターンおよび／またはそれらの推定される作用機序に従って分類されてきた。４つのグループの分類が１９７０年にヴォーン・ウィリアムズ（Ｖaughan Ｗilliams）によって最初に提案された。分子レベルでは、第Ｉ群化合物は、Ｎa⁺電流に対して作用し；第II群化合物は、β−アドレナリン受容体遮断活性を有し；第III群薬物は、カリウムチャネル遮断薬などの心臓活動電位を延長し；第IV群薬物は、Ｃa⁺⁺チャネルを標的とする。化学名がメタンスルホンアミド,Ｎ−[４−[[１−[２−(６−メチル−２−ピリジニル)エチル]−４−ピペリジニル]カルボニル]フェニル]−,二塩酸塩であるＥ −４０３１［エーザイ(Ｅisai)］は、公知のカリウムチャネル遮断薬、すなわち、第III群薬物である。ベラパミル（５−[(３，４−ジメトキシフェネチル)メチルアミノ]−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル）は、カルシウムチャネル遮断活性を有する公知の第IV群薬物である。カトー（Ｋatoh）ら［ジャーナル・オブ・モレキュラー・セル・カージオロジー（Ｊournal of Ｍol.Ｃell Ｃardiol.）２２、（サプリメントIII）１９９０、第７０頁)］により、単独で投与した場合、期外心室性不整脈に対して無効である投与量でＥ−４０３１およびベラパミル（Ｅ４０３１１０μg／mlおよびベラパミル０.１mg／kg）を組み合わせると、期外心室性不整脈を抑制するように作用することも知られている。しかしながら、今、第III群および第IV群の抗不整脈薬の組合せが各化合物の抗不整脈効果の単なる増強よりもより根本的な効果を提供することが見いだされた：今、２つの抗不整脈薬の組み合わせた効果により、該組合せについての抗不整脈効果のモードが有益に変わると考えられる。特に、該組合せは、低下した副作用プロフィールと共に改良された抗不整脈活性を提供する。したがって、本発明は、第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬ならびに所望により医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物であり、ただし、該組成物がＥ４０３１１０μg／kgとベラパミル０．１mg／kgとの組合せではない医薬組成物を提供するものである。また、本発明は、心不整脈治療薬の製造における第III群および第IV群抗不整脈薬の組合せの使用であり、ただし、該治療薬がＥ４０３１１０μg／kgとベラパミル０.１mg／kgとの組合せではない前記使用を提供するものである。第III群薬物は、通常、カリウムチャネル遮断薬であり、当該技術分野で知られているかかる薬物が好適である。第III群薬物としては、ＥＰ２３５７５２、ＥＰ２４５９９７、ＥＰ３２２３９０、ＵＳＰ４５４４６５４およびＤＥ３４１９0６７の化合物が挙げられる。好ましいカリウムチャネル遮断薬は、遅延整流器（delayed rectifier）カリウム電流の阻害薬である。かかる薬物の特定の例は、化合物Ｅ４０３１である。別の例としては、セマチリド、ドフェチリド、アルモカラントおよびｄ−ソタロールが挙げられる。第IV群薬物は、カルシウムチャネル遮断活性を有する、好適には、Ｌ型カルシウム遮断効果を有する化合物であろう。第IV群薬物としては、ＵＳＰ３２６１８５９、ＤＥ２１１７５７１、ＺＡ６８０１４８２およびＤＥ２５４９５６８の化合物が挙げられる。第IV群薬剤の特定の例は、ベラパミルである。別の例としては、ニトレンジピン、ニフェジピンおよびニソルジピンなどのジヒドロピリジン類が挙げられる。前記のとおり、第III群および第IV群薬物の組合せが、低下した副作用プロフィールと共に改良された抗不整脈活性を提供することが判明した。これらの利益は、第IV群化合物のカルシウム遮断効果のためであると考えられる。しかしながら、該組合せにおけるカルシウム遮断効果は、大きすぎないことが重要である。カルシウム遮断効果についての上限は、好適には、第IV群薬物が実質的なカルシウム遮断効果を提供するものよりも低い量で存在する場合に満たされると思われる。これに関連する「実質的なカルシウム遮断効果」は、第IV群薬物が活動電位持続時間を減少させ、ＰＲ間隔を増加させ、動脈血圧を低下させ、および／または、心臓収縮力を低下させる場合に存在する。これは、第IV群薬物が活動電位持続時間を減少させ、および／または、ＰＲ間隔を増加させるが、動脈血圧および／または心臓収縮力に対して有意な効果を有しない場合に存在すると思われる「カルシウム遮断効果」と対照されるべきである。したがって、本発明の特定の態様では、第III群薬物が抗不整脈有効量で存在し、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断効果を提供する量よりも低い量で存在することを特徴とする、第III群および第IV群抗不整脈薬、ならびに、所望により、医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。好ましくは、IV群抗不整脈薬は、閾値カルシウム遮断効果を示す量、すなわち、カルシウム拮抗効果のために電気生理学的効果だけを提供する量で組成物中に存在する。組成物中の第IV群抗不整脈薬の量の下限は、活動電位持続時間およびＰＲ間隔に対して有効ではない閾値カルシウム遮断効果より下の量であると思われる。「活動電位持続時間」および「ＰＲ間隔を増加させる」とは、本明細書で用いられるもののような慣用の心電図記録法を用いて測定される効果についての技術用語である。第III群および第IV群薬物は、前記した相乗効果を達成するために種々の重量比で用いることができる。例えば、第IV群薬物に対する第III群薬物の比率は、１：１〜１０：１、好ましくは、１：１〜５：１、特に約３：１である。特に、第III群薬物の投与量は、例えば、０.１〜２.０mg／kgの広い範囲内であり、第IV群薬物は、０.０１〜１.０mg／kgの範囲内である。本発明は、心不整脈の治療および／または予防を必要とする哺乳動物に第III 群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬の組合せの有効量（ただし、該組合せは、Ｅ４０３１１０μg／kgとベラパミル０.１mg／kgとの組合せではない）を投与することを特徴とする、哺乳動物、特にヒトにおける心不整脈の治療および／または予防方法を提供するものでもある。さらに、本発明は、心不整脈の治療および／または予防を必要とする哺乳動物に第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬の組合せのある量を投与することからなる、哺乳動物、特にヒトにおける心不整脈の治療および／または予防方法であって、第III群抗不整脈薬が抗不整脈有効量で投与され、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断作用を提供するものよりも低い量で投与されることを特徴とする心不整脈の治療および／または予防方法を提供するものである。また、本発明は、第III群抗不整脈薬が抗不整脈有効量で薬剤中に存在し、第I V群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断作用を提供するものよりも低い量で存在することを特徴とする、第III群および第IV群抗不整脈薬の組合せの使用を提供するものでもある。好適には、第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬は、一緒に、好ましくは、医薬組成物において投与される。第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬は、薬剤の性質に依存して、慣用の方法に従って調製される。例えば、前記薬剤は、以下の刊行物に開示されている方法に従って調製される：第III群：Ｅ−４０３１（ＥＰ２３５７５２）、セマチリド（ＵＳＰ４５４４６５４）、ドフェチリド（ＥＰ２４５９９７）、アルモカラント（ＥＰ３２２３９０）、およびｄ−ソタロール（ＤＥ３４１９０６７）。第IV群：ベラパミル（ＵＳＰ３２６１８５９）、ニトレンジピン（ＤＥ２１１７５７１）、ニフェジピン（ＺＡ６８０１４８２）、およびニソルジピン（ＤＥ２５４９５６８）。本発明の組成物は、公知の技術を用いて調製されてもよい。さらなる態様において、本発明は、第III群抗不整脈薬、第IV群抗不整脈薬、および、所望により、医薬的に許容される担体を混合すること（ただし、該混合は、Ｅ４０３１１０μg／kgおよびベラパミル０.１mg／kgの組合せを提供しない）を特徴とする、第III群抗不整脈薬、第IV群抗不整脈薬、および、所望により、医薬的に許容される担体からなる医薬組成物の製造方法を提供するものである。本発明は、特に、抗不整脈薬有効量の第III群抗不整脈薬、実質的なカルシウム遮断効果を提供するものよりも低い量の第IV群抗不整脈薬、および、所望により、医薬的に許容される担体を混合することを特徴とする、第III群試薬が抗不整脈薬有効量で存在し、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断効果を提供するものよりも低い量で存在する、第III群および第IV群抗不整脈薬、ならびに、所望により、医薬的に許容される担体からなる医薬組成物の製造方法を提供するものでもある。抗不整脈薬は、本明細書に詳細に記載する第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬を含む特定の薬剤の医薬的に許容される塩および溶媒和物を含むと認識されるであろう。かかる化合物は、公知の方法に従って調製される。第III群抗不整脈薬の抗不整脈有効量は、特定の薬剤の効能、選択される医薬的に許容される塩または医薬的に許容される溶媒和物の性質、ならびに治療される障害の性質および重篤度、ならびに哺乳動物の体重などの因子に依存する効果などを提供すると当業者によって考えられる量である。しかしながら、単位投与量は、通常、本発明化合物０.１〜５００mg、例えば、２〜５０mgを含有するであろう。単位投与量は、通常、１日１回以上、例えば、１日２、３、４、５または６回、さらに一般的には、１日２〜４回投与されるであろう。全日用量が、通常、７０kgの成人について０.１〜２５００mg、さらに一般的には、５０〜２０００mg、例えば、１０〜７５mgの範囲、すなわち、約０.００２〜３５mg／kg／日、さらに一般的には、１〜３０mg／kg／日、例えば、０.１５〜１mg／kg／日である。前記の第IV群抗不整脈薬のカルシウム遮断活性は、本明細書に記載した技術を用いて測定することができる。本発明の治療法では、活性化合物は、好適な経路によって、例えば、経口、非経口または局所経路によって投与されてもよい。示したように、かかる使用のためには、組成物の正確な形態は、通常、投与モードに依存するであろうが、当該化合物は、通常、ヒトまたは獣医学的医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と関連する医薬組成物の形態で用いられるであろう。活性化合物またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、通常、単位投与形態で投与される。組成物は、混合によって調製され、好適には、経口、非経口または局所投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、香錠、再構成用粉末剤、注射用および輸液用溶液剤または懸濁液剤、坐剤ならびに経皮的装置の形態であってよい。経口投与用組成物が好ましく、特に、該経口投与用組成物が一般的な使用に好都合であるので、経口組成物を形成する。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位投与形態であり、結合剤、充填剤、希釈剤、成形剤（tabletting agent）、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバリング剤、および湿潤剤などの慣用の補形剤を含有する。該錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法に従って被覆されてもよい。使用に適している充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤が挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体が挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。これらの固体経口組成物は、ブレンド、充填、錠剤成形などの慣用の方法によって調製されてもよい。ブレンド操作を繰り返し用いて、多量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって活性を分布させてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の好適な賦形剤による再構成のための乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは水素添加食用油、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性賦形剤（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分留ココナッツ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール：保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用のフレーバリング剤または着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。非経口投与のためには、本発明の化合物および無菌賦形剤を含有する流体単位投与形態が調製される。賦形剤および濃度に依存して、化合物は、懸濁させても溶解させてもよい。非経口溶液は、通常、当該化合物を賦形剤に溶解させ、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することによって調製される。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤などの補助剤も賦形剤に溶解させる。安定性を増強するために、当該組成物は、バイアル中に充填した後、冷凍し、次いで、真空下で水分を除去することができる。非経口懸濁液は、当該化合物を賦形剤に溶解させる代わりに懸濁させ、無菌賦形剤に懸濁させる前に、酸化エチレンに曝露させることによって滅菌することを除いて、実質的に同一の方法で調製する。好都合には、界面活性剤または湿潤剤は、活性化合物の均一な分布を促進するために当該組成物に含まれる。局所投与については、当該組成物は、活性化合物の全身デリバリーのために経皮軟膏またはパッチの形態であってもよく、例えば、「皮膚科製剤」（Ｄermato logical Ｆormulations）−ビー・ダブリュ・バリー（Ｂ.Ｗ.Ｂarry）（薬物および薬科学−デッカー（Ｄrugs and the Ｐharmaceutical Ｓciences−Ｄekker ））またはハリーズ・コスメチコロジー（Ｈarrys Ｃosmeticology）（レオナルド・ヒル・ブックス(Ｌeonard Ｈill Ｂooks)）などの標準的なテキストに開示されているような慣用の方法で調製されてもよい。さらに、かかる組成物は、抗高血圧剤および利尿剤などの別の活性薬物を含有してもよい。一般的なプラクティスである場合、当該組成物は、通常、関連する内科療法における使用のための使用説明書を添付するであろう。活性化合物を前記投与範囲で投与する場合、毒物学的効果は、全く示されない。以下に、本発明をさらに詳しく説明する。概要心筋梗塞の３日後、麻酔したイヌにおいて、心室細動に対するＥ−４０３１（第III群抗不整脈薬）、ベラパミル（カルシウムチャネル遮断薬）ならびにＥ− ４０３１およびベラパミルの両方の組合せの効果を評価した。プログラムされた電気刺激プロトコールによって心室性不整脈を誘発した。心筋梗塞を有するイヌにおいて、Ｅ−４０３１（０.１〜１.０mg／kg）は、ＱＴ間隔および梗塞領域において標準における心室有効不応期を有意に増加させた。ベラパミルは、心拍数、平均動脈圧、血圧−心拍数プロダクト（pressure-rate product）およびdＰ／ dtmaxをより低い程度に減少させた。Ｅ−４０３１とは対照的に、ベラパミルは、ＱＴ間隔および心室有効不応期を変化させなかったが、ＰＲ間隔を増加させた。Ｅ−４０３１と組み合わせて、高投与量のベラパミルは、単独で投与した場合よりも明白な心臓抑圧効果（cardiodepressive effect）を誘発した。心室性不整脈の発生は、賦形剤の累積投与またはベラパミルの漸増投与量のいずれによっても変わらなかった。Ｅ−４０３１（０.１〜３.０mg／kg）は、心室性不整脈の重篤度を心室細動から非持続型心室頻拍症に低下させた。ベラパミルとＥ−４０３１との組合せは、数匹のイヌにおいてプログラムされた電気剌激によって誘発された不整脈の発生を完全に抑制することができた（すなわち、これらを非誘導性にした）。この効果は、Ｅ−４０３１単独では決して観察されなかった。しかしながら、ベラパミルの投与量がさらに増加した場合、該伝導遮断の発生は、副作用を引き起こした。これらの結果により、明らかに、カリウムチャネル遮断活性を有する化合物およびカルシウムチャネル活性を有する化合物の正しい組合せが心不整脈の治療のための新しく新規のメカニズムを提供することが確立された。イントロダクション第III群抗不整脈薬による心臓外向き（outward）カリウムチャネルの遮断は、内向き（re-entrant）心室頻拍性不整脈および突然死の抑制について開発された最も最近の治療的アプローチを提供する（１、２）。心室標本において活動電位持続時間および不応性を選択的に延長するドフェチリド（ＵＫ−６８,７９８）、Ｅ−４０３１およびセマチリドなどのいくつかの新しく開発された第III群抗不整脈薬は、突然冠状死（sudden coronary death）のイヌモデルにおける心室細動の発生を低下させることを示した（３−６）。実験は、以前に心筋梗塞を有した麻酔したイヌにおいて行い、心室性有効不応期（ＥＲＰ）および心室頻拍症または心室細動の誘導性に対する純粋な第III群薬物Ｅ−４０３１の効果を測定した。同一のプロトコールを用いて、２つのメカニズム、すなわちカリウムおよびカルシウム遮断活性の組合せの利益を評価するために、ベラパミルおよびベラパミルとＥ−４０３１との組合せを試験した。方法慢性梗塞の外科的標本いずれかの性別の雑種イヌ（１３〜２３kg）を用いた。全ての実験方法は、実験動物の使用およびケアについて、ＮＩＨガイドライン（発行番号８５−２３）に従った。ペントバルビタールナトリウム３０mg／kg ｉ.ｖ.を用いてイヌに麻酔をかけた。皮下用針電極を取り付け、第II誘導心電図（ＥＣＧ）をモニターした。人工呼吸のための気管内挿管後［ハーバード（Ｈarvard）６１３人工呼吸器、アメリカ合衆国マサチューセッツ州サウス・ナティック］、第４肋間膜で左の胸開術を行い、心臓を心臓周囲用クレードル（pericardial cradle）に露出させた。左前下行（left anterior descending；ＬＡＤ）冠状大動脈をその起点付近で単離し、該大動脈の周りにシルク縫合糸を巻き付け、二段冠状大動脈閉塞を行った。過小灌流（underperfusion）の領域の程度が視覚性検査下で小さすぎると思われる場合、いくつかの心外膜側副枝も２時間結紮した。臨界狭窄の存在下、３０分間、再還流を行い、次いで、閉塞域の完全な再流を行った。心膜を閉じ、外科的切開を修復した。手術後、動物にアモキシシリン［１.０g、ｉ.ｍ.、スミスクライン−ビーチャム（ＳmithＫline−Ｂeecham）、フランス国パリ］を投与した。所望により、ブプレノルフィン（buprenorphine）［０.３mg、ｉ.ｍ.、シャーリング−プラウ（Ｓchering−Ｐlough）、アメリカ合衆国ニュージャージー州ケニルワース］およびドロペリドール［１.５mg／kg、ｉ.ｍ.、ヤンセン・ファーマシューチカ（Ｊanssen Ｐharmaceutica）、ベルギー国ビアース］を投与した。電気生理学的研究およびプログラム電気剌激前壁梗塞誘発の３日後、プログラム電気剌激（ＰＥＳ）プロトコールのために、前記に従って動物に再度麻酔をかけた。右大腿動脈から全身性動脈圧を測定した［Ｐ２３ＩＤ変換器、ゴールド・エレクトロニクス（Ｇould Ｅlectronics）、アメリカ合衆国オハイオ州クリーヴランド］。左頸動脈を介して５Ｆマイクロチップカテーテル圧力変換器［ミラー・インストゥルメンツ・インコーポレイテッド（Ｍillar Ｉnstruments Ｉnc.）、アメリカ合衆国テキサス州ヒューストン］を挿入して、左心室圧（ＬＶＰ）およびその第１の偏差dＰ／dtを測定した。流動体の投与のために末梢静脈カテーテルを用いた。標準的な第II誘導ＥＣＧを介して心電図パラメーターを測定した。ＱＴ間隔の測定のために、ＥＣＧのＣＶ５ＲＬ胸部誘導を、前記に従って測定した（７）。人工呼吸下、左第５肋間膜を介する開胸術によって心臓を再露出させた。次なるペーシングのために、一対のステンレス鋼電極を左心房に装着した。有効不応期（ＥＲＰ）を測定するために、および、ＰＥＳ試験による剌激のトレインの誘発のために、二対のテフロン被覆針電極を、各々、該左心室の正常域（ＮＺ）および梗塞域（ＩＺ）において縫合した。３００ミリ秒で、心房ペーシングの間、ＮＺおよびＩＺの両方において心室ＥＲＰを測定した。心室反応が得られなくなるまで、８拍毎に、心房刺激Ｓ１からの漸進的短期遅延（progressive shorter delay）で単一の期外剌激Ｓ２（３ミリ秒間、１.５×閾値）を導入した。組織において伝達された反応を誘発しなかった最長（Ｓ１−Ｓ２）間隔からＥＲＰを算出した。実際のＥＲＰ期間を測定するために、（Ｓ１−Ｓ２）期間から心室伝達時間（Ｓ１剌激から心室反応までの時間）を引いた。プログラム心室剌激のためのペーシングプロトコールは、カトー（Ｋatoh）らにより適合させた。２８６ミリ秒での動脈ペーシングの間、グラス（Ｇrass）Ｓ８８００刺激装置およびＳＩＵ−５単離ユニット［グラス・インストゥルメンツ（Ｇrass Ｉnstruments）、アメリカ合衆国マサチューセッツ州クィンシー］を用いて、心室ＩＺにおいて三重パルス・トレイン（Ｓ２−Ｓ３−Ｓ４）をデリバリーすることによって動物を心室刺激に付した。刺激のトレインの(Ｓ１−Ｓ２) カップリング間隔は、測定した不応性よりも１０ミリ秒長かった。(Ｓ２−Ｓ３) および(Ｓ３−Ｓ４)トレイン間隔を１２５〜２００ミリ秒の範囲で試験して、心室の感受性を測定した。動物の誘導性は、刺激に対する応答性に従って、４つのグループに分類された：ＰＥＳに応じて４拍未満しか心室性期外収縮を誘発しない非誘導性動物(ＮＩ)；非持続性心室頻拍(nsＶＴ)、１５秒未満の間しか持続しない４拍以上の心室性期外収縮に応答する動物；持続性心室頻拍(sＶＴ)、１５秒よりも長くかつ３０秒未満の間、心室頻拍が持続する；心室頻拍−心室細動( ＶＴ／ＶＦ)、３０秒よりも長い間、心室頻拍または心室細動が持続する。ＰＥＳに対する後者の応答は、ＤＣ電気的除細動［デフィ（Ｄefi）２、エス・アンド・ダブリュ・メディコ・テクニク・アクティー・ゼルスカブ(Ｓ＆ＷＭedic oＴeknik Ａ／Ｓ)、デンマーク国アルベルトスランド］を必要とした。実験時間プロトコール安定化処理後、基線血流力学的およびＥＣＧパラメーターを測定した。ＮＺおよびＩＺの両方において心室ＥＲＰを測定した。次いで、薬物の不在下で対照ＰＥＳ試験を行って、イヌの前処理応答を測定した。血流力学的およびＥＣＧパラメーターを再度測定した。ＥＲＰの測定および次なるＰＥＳ試験の１５分前に１０分間かけて賦形剤または増加する量の薬物を投与するために誘導性動物（全てのグループにおいてｎ＝８）をランダムに割り当てた。各投与量は、ＰＥＳから動物を再生するように５０分間隔で輸液した。薬物および測定二蒸留水（bidistilled water）に全薬物（塩酸塩）を溶解させた。薬物溶液は、毎日調製した。Ｅ−４０３１は、０.１、０.３および１.０mg／kg,，ｉ.ｖ. で投与した。ベラパミルは、０.０３、０.１および０.３mg／kgで投与した。配合物Ｅ−４０３１＋ベラパミルについては、ベラパミルの投与量を増加させつつ、Ｅ−４０３１（０.１mg／kg）を投与した。ＥＣＧから心拍数を集積した。ＥＣＧの間隔は、少なくとも５つの測定値の平均であった。バゼット(８)に従って、補正したＱＴ間隔［ＱＴc=(ＱＴ間隔（ミリ秒）)／(ＲＰ間隔（秒）)^1/2］を測定した。サーマルレコーダー（８８００、ゴールド）でパラメーターを記録した。測定の毎時点で、クロディア・インタラクティブ・ソフトウエア（Ｃlodia interactive software）［クロ(Ｃlod)、フランス国サンモール］を用いて８０２８６ＩＢＭコンピューターでデータを分析した。さらなる分析のために、貯蔵したデータをＶＡＸ４０００−２００コンピューター［ディイーシー(ＤＥＣ)、アメリカ合衆国マサチューセッツ州メイナード］に変換した。統計学的分析値を平均±ＳＥで表し、変化の分析、次いで、ダンカン（Ｄuncan）の新しいマルチレンジ試験を用いて比較した。マン−ウイズニー（Ｍann-Ｗithney）試験を用いて、ガウス（Ｇaussian）の見いだされなかったＶＴの期間を比較した。フィッシャー・イグザクト（Ｆisher's Ｅxact）試験を用いて、個々のグループにおけるＰＥＳによる誘導可能性の発生を賦形剤グループと比較した。全ての統計学的比較は、クランチ（Ｃrunch）４統計学的パッケージ［クランチ・ソフトウエア・コーポレーション（Ｃrunch Ｓoftware Ｃorporation）、アメリカ合衆国カリフォルニア州オークランド］を用いて行った。０.０５未満のｐ値は、統計学的に有意であるとみなされた。結果この研究のために５１匹のイヌを準備し、そのうち４０匹は、該プロトコールに含まれた。５匹の動物は、冠状大動脈閉塞およびＰＥＳプロトコールの間に死亡し、他の６匹のイヌは、対照ＰＥＳ試験に対して非誘導性であると反応したので、排除した。血流力学的応答賦形剤処理グループにおいて、生理食塩水の累積的投与は、血流力学的パラメーターを有意には変化させなかった（第１表）。心拍数の減少は、Ｅ−４０３１の存在下で観察されたが、この低下は、血圧−心拍数プロダクトの減少を生じるのに充分ではなかった。ベラパミルは、投与量依存方法で、心拍数、平均大動脈血圧および血圧−心拍数プロダクトを減少させた。さらに、左心室圧および(＋) dＰ／dtmaxのわずかであるが有意な低下は、高投与量（０．３mg／kg）でも注目された。Ｅ−４０３１の存在下、ベラパミルの効果は、血流力学的パラメーターの低下が他の処理グループと有意に異なったので、より著しかった(変化の分析に次いで、タキー（Ｔukey）試験)。心電図パラメーター心電図パラメーター、ＰＲ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴcは、賦形剤の累積的投与によって変化しなかった。Ｅ−４０３１は、ＱＴおよびＱＴc間隔の投与量依存性増加を誘発したが、ＰＲ間隔の変化はなかった。単独で投与したベラパミルは、ＱＴ間隔に対する効果なしでＰＲ間隔を増加させるのみであった。しかしながら、Ｅ−４０３１（０.１mg／kg）の存在下、ベラパミルは、ＰＲ間隔に対する効果を制限しつつ、ＱＴ間隔を顕著に増加させ、第III群抗不整脈薬の作用の強化を示した。さらに、単独またはＥ−４０３１０.１mg／kgの存在下、０.３m g／kgで投与したベラパミルは、頻繁な房−室ブロックを生じた。かかる伝導障害は、生理食塩水またはＥ−４０３１の存在下で決して観察されなかった。正常領域および梗塞領域の両方において、心室有効不応期（ＶＥＲＰ）を測定した。賦形剤は、両方の域でＶＥＲＰを有意には変化させなかった。Ｅ−４０３１は、正常領域および梗塞領域の両方において、有効賦形剤を増加させた(第２表)。Ｅ−４０３１の存在下、ベラパミルの増加する量（０.０３、０.１および０.３mg／kg）は、ＶＥＲＰの顕著な増加を誘発した。配合前に正常域および梗塞域において１５８±７および１５２±６ミリ秒であった有効賦形剤は、０.１m g／kgの存在下、各々２０２±９および２００±１１ミリ秒に増加し(ｐ＜０.００１)、０.３mg／kgで２１９±１６および２２３±１３ミリ秒に増加した(ｐ＜０.００１)。プログラム電気剌激賦形剤グループにおいて、８匹のうち６匹のイヌにおいて、ＰＥＳに対する前処理応答をＶＴ／ＶＦで表した。５匹のイヌにおける全実験の間に定常反応を得、一方、１匹のイヌは、第３のＰＥＳ試験の間、nsＶＴに滴下した。前処理ＰＥＳに対するnsＶＴと反応する２匹のイヌは、実験期間の間じゅう変化しなかった。０.１mg／kgで投与したＥ−４０３１は、７匹のうち５匹のイヌにおいて、ＶＴ／ＶＦおよびsＶＴの発生を抑制した。高い投与量で、ＰＥＳによるＶＴ／ＶＦの誘発に関して、有意な保護が得られた（ｐ＝０.０１３対賦形剤）。前処理誘導性と比較すると、Ｅ−４０３１によるＶＴ／ＶＦおよびsＶＴの発生の有意な低下は、第１投与により観察された（ｐ＝０.０２、０.１mg／kgでのフィッシャー・イグザクト試験による）。しかしながら、これらのイヌのうち、いずれの投与量のＥ−４０３１でも非誘導性に転換したものは全くなかった（第１図）。単独で投与したベラパミルの、イヌのＰＥＳに対する誘導性に対する効果を第１図に示す。連続する試験の間、３匹のイヌにおいてＰＥＳに対する反応性の多少の不安定性さが観察されたが、ベラパミルの存在下、基線誘導性頻拍性不整脈の減少はなかった。ＰＥＳに対する誘発性は、ＶＴ／ＶＦと反応する５匹の動物のうち４匹におけるいずれかの投与量のベラパミルによって、変化しなかった。ベラパミルは、高投与量（０.３mg／kg）で該動物１匹だけをＶＴ／ＶＦからns ＶＴに転換した。対照的に、同一の投与範囲のベラパミルをＥ−４０３１の単回投与（０.１mg ／kg）と組み合わせて用いると、ＰＥＳ試験に応じて、ＶＴ／ＶＦの誘導性の有意な低下が観察された。この保護効果は、第１の組合せ投与（ベラパミル０.０３mg／kg＋Ｅ−４０３１０.１mg／kg、フィッシャー・イグザクト試験によりｐ＝０.０２０）により生じた。高投与量のベラパミルで、ＰＥＳに応じて３匹のイヌがnsＶＴから非誘導性に転換された（第１図）。ベラパミル０.３mg／kgで、ＮＩになったイヌの数は、賦形剤グループにおけるよりも有意に高かった（ｐ＝０.０１３）。結論ＰＥＳによって誘発された心室不整脈は、内向き（re-entrant）メカニズムによって生じることが知られている。実験的研究において、第III群抗不整脈薬は、心室細動を誘発するＰＥＳを非持続性心室頻拍に転換する（４、１０）。典型的な第III群抗不整脈化合物（Ｅ−４０３１）を用いる本研究において、同様の効果が観察される。しかしながら、ベラパミル０.０１または０.０３mg／kg（Ｅ− ４０３１０.１mg／kgの存在下）を投与した数匹の動物が非誘導性状態であったので、Ｅ−４０３１およびベラパミルの組合せがイヌ心臓の大きな保護を生じることができることが明らかである。ベラパミル単独は、ＰＥＳにより誘発されたた心室不整脈の発生を変化させなかったが、カリウムおよびカルシウム遮断効果の調節された組合せは、心臓不整脈についての有効かつ安全な治療的アプローチを表す。Ｅ−４０３１ならびにＥ−４０３１およびベラパミルの組合せにより観察された抗不整脈効果は、心室有効不応期の投与量依存性増加に関連している。これは、ＰＥＳ誘導性不整脈の保護が心臓活動電位の延長に関係していることを示す。ベラパミルがＰＥＳ誘導性不整脈を予防せず、心室有効不応期を延長しないことの観察は、活動電位延長が有効な抗細動メカニズムを表すという仮説を補強する。Ｅ−４０３１は、心拍数を減少させたが、左心室圧または(＋)dＰ／dtmaxを変化させなかった。この効果は、実質的に、心仕事（cardiac work）のインデックスである血圧−心拍数プロダクトのわずかな減少の原因であった。０.３mg／kg の高投与量を除いて、Ｅ−４０３１（０.１mg／kg）の不在下または存在下でのベラパミルは、心機能を顕著には変化させなかった。しかしながら、この研究で用いた高い投与量は、この組合せの有益な効果の制限を示す房−室伝導障害の発生を有する顕著な心臓抑制効果を誘発した。図１：前壁心筋梗塞の３日後、麻酔したイヌにおけるプログラム電気刺激(ＰＥＳ)。薬物投与前（０）および各薬物の累積投与後のＰＥＳの効果。各線は、縦座標上に示されたＰＥＳに対する応答の性質を有する１匹の動物を表す(刺激に対する動物の誘発能判定基準についてのテキストを参照)。さらなる研究カルシウム電流の阻害は、作用ポテンシャル期間の速度依存性変化に関係すると思われた[ジャーキーヴィッツ（Ｊurkiewicz）およびサンギネッティ（Ｓangu inetti）１９９３]。本研究の目的は、カルシウム拮抗薬、ベラパミルの不在下および存在下での特別な第III群薬物Ｅ−４０３１の逆頻度依存性（reverse fre quency dependence）を評価することであった。実験は、標準的な微小電極技術を用いて、モルモット乳頭筋において行った。ベラパミルの代わりにニトレンジピン（０.０３μmol）を用いて同様の方法を繰り返した。方法雄性ハートリィ（Ｈartley）種モルモット（２５０〜３００ｇ）に、ペントバルビタールナトリウム（１２０mg／kg）の腹腔内注射を用いて麻酔した。心臓を素早く摘出し、酸素化タイロード溶液（９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂）中で切開した。右心室または左心室から薄い乳頭筋を取り出し、３７℃およびpＨ７.３５に維持した酸素化タイロード溶液を注いだ組織浴のシラスティック床上にピンで留めた。変更したタイロード溶液は、以下の成分を含有した(mＭ)：ＮaＣl １２５、ＫＣl ４.０、ＣaＣl₂ １.８、ＭgＣl₂ １.０、ＮaＨＣＯ₃ ２４、ＮaＨ₂ＰＯ₄０. ９、グルコース１１。該溶液を混合ガス（９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂）で平衡化した。Ｅ−４０３１およびベラパミル溶液は、水中貯蔵溶液（２mＭ）として毎日調製した。少なくとも１時間の安定化期間の後、高出力インピーダンス増幅器（ＢＩＯＬＯＧＩＣＶＦ１８０）に接続した慣用の微小電極（１０−３０メグオーム）で、膜内外作用ポテンシャルを記録した。標本の底においた二極性白金電極を介する刺激器（ＰＵＬＳＡＲ６i）によって、外部剌激(１Ｈｚ、２ミリ秒、２倍閾値)を伝達した。シグナルをストレージ２０ＭＨzオシロスコープ（ＧＯＵＬＤ１６０４）でモニターし、同時に、デジタル式記録計（ＢＩＯＬＯＧＩＣＤＴＲ１２０４）で記録した。作用ポテンシャルを、１２bitアナログ−ディジットＤＡＳ５０コンバーターを装着したパーソナルマイクロコンピューターで次の分析のためにデジタル化した[ソフトウエア・クロヴィス(Ｓoftware Ｃlovis)、ＣＬＯＤ sarl]。プロトコール：乳頭筋に増加する量のベラパミル（０.３〜１０μＭ）またはＥ−４０３１（０.０１〜０.３μＭ）を注いだ。Ｅ−４０３１を、０.３μＭのベラパミルの不在下または存在下で試験した。後者の場合、Ｅ−４０３１の第１投与量の投与の３０分前に注入媒質にベラパミルを添加し、全実験の間、存在した。各濃度を、定常状態に達するのに必要な時間と考えられる３０分間、投与した。実験は、２つのサイクル長（３００ミリ秒（ＣＬ３００）および１０００ミリ秒(ＣＬ１０００)）で行った。同一のインペイルメント（impalement）が全実験の全体にわたって維持された繊維のみを分析のために用いた。統計学的分析：結果は、平均±ｓｅｍとして表される。統計学的分析は、変化の反復測定分析、次いで、シダック（Ｓidak）法を用いる複数の比較を用いて行った。等しいグループサイズとの比較のために、グリーンハウス−ガイザー（Ｇreenhouse−Ｇe isser）修正を用いて、ｐ値を算出し、等しくないグループサイズとの比較のために、ガイザー−グリーンハウス保存修正を考慮した[ラドブルック(Ｌudbrook) 、１９９４]。全ての統計学的分析は、マイクロコンピューター統計学的プログラムＣＲＵＮＣＨ４.０［クランチ・ソフトウエア・コーポレイション(Ｃrunch Ｓoftware Ｃorporation)、カリフォルニア州オークランド］によって行った。０.０５よりも低いｐ値は、統計学的に有意であるとみなされた。ＣＬ１０００および３００ミリ秒でのＥ−４０３１の心室活動電位に対する効果ＣＬ１０００および３００ミリ秒で０.３μＭベラパミルの存在下でのＥ−４０３１の心室活動電位に対する効果Ｅ−４０３１、ベラパミルおよびベラパミルの存在下でのＥ−４０３１のモルモット乳頭筋から測定された活動電位パラメーターに対する効果反復測定についての変化の分析に次ぐシダック試験法を用いる複数の比較を用いた。−：ｐ＜０.００１対対照。┐┐および┐┐┐：各々、ｐ＜０.０１および０.００１対ＣＬ１０００。反復測定についての変化の分析に次ぐシダック試験法を用いる複数の比較を用いた。−：ｐ＜０.００１対対照。ＣＬ３００と５ＣＬ１０００との間で統計学的な違いは得られなかった。結果 →膜電位およびＶmaxを増殖しない活動電位増幅は、Ｅ−４０３１によって有意に変わらないが、他方、この化合物は、ＣＬ１０００または３００ミリ秒の期間、活動電位の投与量依存性増加を誘発した。 →しかしながら、刺激がしばしば増加する場合、Ｅ−４０３１のＡＰＤに対する効果は、有意に低下した。これは、第III群抗不整脈薬の逆速度依存性効果（r everse rate-dependent effect）を特徴付ける。 →逆速度依存性は、Ｅ−４０３１の効果がＣＬ３００および１０００ミリ秒で有意には異ならなかったベラパミル（０.３μＭ）の存在下で観察されなかった。結論本発明の結果は、Ｅ−４０３１が、ＣＬ３００で剌激した繊維におけるよりもＣＬ１０００で剌激した繊維における方がより有効な心室作用を延長したことを示し、これは、第III群薬物の逆速度依存性効果を特徴とする。ベラパミルの存在下、残存するＥ−４０３１によって誘発されたＡＰＤの増加は、明らかであるが、両方の刺激速度（ＣＬ３００およびＣＬ１０００）で同様であり、Ｅ−４０３１単独で処理した繊維における高速刺激速度（ＣＬ３００）で見られるものに近かった。これらの結果は、第III群薬物の逆頻度依存性効果をベラパミルおよびニトレンジピンなどのカルシウムチャネル拮抗薬によって低下させることができることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９５０３２０６．６ (32)優先日 1995年２月18日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者フェブル，ジャン−フランソワ・シモン・ピエールフランス、エフ−35762サン−グレゴワール、リュ・デュ・シェスナイ−ボールガール４番ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク (72)発明者グー，ベルナール・エミール・ジョゼフフランス、エフ−35762サン−グレゴワール、リュ・デュ・シェスナイ−ボールガール４番ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク (72)発明者フォレスト，マリー−クレールフランス、エフ−35762サン−グレゴワール、リュ・デュ・シェスナイ−ボールガール４番ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク

Claims

【特許請求の範囲】１．第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬ならびに所望により医薬的に許容される担体からなることを特徴とする（ただし、組成物がＥ４０３１１０ μg／kgとベラパミル０.１mg／kgとの組合せではない）医薬組成物。２．第III群薬物がカリウムチャネル遮断薬である請求項１記載の組成物。３．第III群薬物が遅延整流器カリウム電流の阻害薬である請求項１または２記載の組成物。４．第III群薬物がＥＰ２３５７５２、ＥＰ２４５９９７、ＥＰ３２２３９０、ＵＳＰ４５４４６５４およびＤＥ３４１９０６７から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。５．第III群薬物がＥ４０３１、セマチリド、ドフェチリド、アルモカラントおよびｄ−ソタロールから選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。６．第IV群薬物がカルシウムチャネル遮断活性を有する化合物である請求項１記載の組成物。７．第IV群薬物がＬ型カルシウム遮断効果を有する化合物である請求項６記載の組成物。８．第IV群薬物がＵＳＰ３２６１８５９、ＤＥ２１１７５７１、ＺＡ６８０１４８２およびＤＥ２５４９５６８から選択される化合物である請求項６または７記載の組成物。９．第IV群薬物がベラパミルまたはジヒドロピリジンである請求項６〜８のいずれか１項記載の組成物。１０．ジヒドロピリジンがニトレンジピン、ニフェジピンおよびニソルジピンから選択される請求項９記載の組成物。１１．第III群薬物が抗不整脈有効量で存在し、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断効果を与えるよりも少ない量で存在することを特徴とする第III 群および第IV群抗不整脈薬、ならびに所望により医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。１２．第IV群薬物が、閾値カルシウム遮断効果を示す量で、すなわち、カルシウム拮抗効果のために電気生理学的効果を提供するだけの量で組成物中に存在する請求項１１記載の組成物。１３．組成物中の第IV群抗不整脈薬の量の下限が、活動電位持続時間およびＰＲ間隔に対して無効であるように閾値カルシウム遮断効果以下である量である請求項１１または１２記載の組成物。１４．心不整脈の治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬の組合せの有効量を投与することを特徴とする(ただし、該組合せがＥ４０３１１０μg／kgおよびベラパミル０.１mg／kgの組合せではない)、哺乳動物、特にヒトにおける心不整脈の治療および／または予防方法。１５．心不整脈の治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、第III群抗不整脈薬および第IV群抗不整脈薬の組合せのある量を投与することからなり、第III群抗不整脈薬が抗不整脈有効量で投与され、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断作用を提供する量よりも低い量で投与されることを特徴とする哺乳動物、特にヒトにおける心不整脈の治療および／または予防方法。１６．心不整脈治療薬の製造における第III群および第IV群抗不整脈薬の組合せ（ただし、該治療薬は、Ｅ４０３１１０μg／kgとベラパミル０.１mg／kgとの組合せではない）の使用。１７．第III群抗不整脈薬が抗不整脈有効量で治療薬中に存在し、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断作用を提供する量よりも低い量で存在することを特徴とする心不整脈治療薬の製造における第III群および第IV群抗不整脈薬の組合せの使用。１８．第III群抗不整脈薬、第IV群抗不整脈薬および所望により医薬的に許容される担体を混合することを特徴とする（ただし、該混合は、Ｅ４０３１１０ μg／kgとベラパミル０.１mg／kgの組合せを与えない）、第III群抗不整脈薬、第IV群抗不整脈薬および所望により医薬的に許容される担体からなる組成物の製造方法。１９．抗不整脈有効量の第III群抗不整脈薬、実質的にカルシウム遮断効果を提供する量よりも低い量の第IV群抗不整脈薬、および所望により医薬的に許容される担体を混合することを特徴とする、第III群薬物が抗不整脈有効量で存在し、第IV群抗不整脈薬が実質的なカルシウム遮断効果を提供する量よりも低い量で存在する第III群および第IV群抗不整脈薬、ならびに所望により医薬的に許容される担体からなる医薬組成物の製造方法。