JPH09511013A

JPH09511013A - 造影および治療剤としてのセグメント化キレート化重合体

Info

Publication number: JPH09511013A
Application number: JP7525509A
Authority: JP
Inventors: バターフィールド，デニス，アール; フジイ，デニス，キヨシ; ラド，ディビッド，リー; スノウ，ロバート，アラン; タン，ジュリア，シーア; トナー，ジョン，ルーク
Original assignee: ニコムドイメージングエイエス
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-31
Publication date: 1997-11-04
Also published as: CN1146727A; US5730968A; AU2080595A; WO1995026754A1; EP0752890A1; CA2185812A1; US6017522A; EP0752890B1; ES2206497T3; DE69531732T2; DE69531732D1

Abstract

(57)【要約】診断イメージングまたは細胞殺傷剤の用途に好適であって、アミド結合を介してキレート化剤残基に結合するポリ（アルキレンオキシド）部分を含み、少なくとも略4,500の分子量を有したセグメント化重合体。

Description

【発明の詳細な説明】造影および治療剤としてのセグメント化キレート化重合体本発明は、造影（イメージング）剤（imaging agent）としておよび細胞毒性剤として有用であるセグメント化キレート化重合体(segmented chelating polym ers)、およびその組成物および使用の方法に関する。磁気共鳴（MR）は、臨床診断のための多細胞生物体または身体の腔イメージ（像、画像）を造影するために広く用いられる技術である。この技術およびその臨床的適用の概観は、D.P Swanson et al により、Pharmaceuticals in MedicalIm aging (1990，Macmillan Publishing Company，pages 645-681中で提供される。磁気共鳴イメージは、コンピュータにより解析されかつ組合せられる多くのパラメータ効果の複合物として間接的に得られる。ラジオ波（Rf）、パルス打ちおよびタイミングなどの計器パラメータ制御が、イメージ生成パラメータのシグナルを強調または減衰させ、イメージ品質を向上させるとともに、より優れた解剖学的および機能的情報を供給することに利用可能である。多くの場合、正常組織および疾患組織は、パラメータ値に対して異なる応答を有することでイメージにより弁別可能であるため、磁気共鳴イメージングは有益な診断手段であることが証明されている。ヒトなどの哺乳類の身体の磁気共鳴イメージングにおいて、器官または組織のインビボイメージは、少なくとも身体のイメージされるべき部分を強い外部磁場中に置き、ラジオ波エネルギーを伴うパルスを発生させ、器官または組織の中およびその周辺に含まれるプロトンの磁気特性に基づくパルス効果を観察することで得られる。これは、身体の循環血管（すなわち血液プール）のイメージングにおいて特に有用である。多くの磁化パラメータが測定可能である。とりわけ、プロトンの緩和時間、Ｔ₁およびＴ₂は最も重要である。スピン−格子緩和時間または縦緩和時間とも呼ばれるＴ₁およびスピン−スピン緩和時間または横緩和時間とも呼ばれるＴ₂は、器官または組織水の化学的および物理的環境の作用であり、かつ、十分に確立されたRfパルス技術を用いて測定される。この情報は、腔位置の作用として解析され、コンピュータによりイメージに変換される。生成されるMRイメージは、しばしば、例えば正常組織および疾患組織間での適当なコントラストに欠け、診断の有効性を低下させる。しかしながら、この生成されたイメージにおけるコントラストは、イメージになる領域に、共鳴シグナル（このシグナルよりイメージが生成される）に応答する核（一般にプロトン、特に水のプロトンである”イメージング核”）のスピン再平衡特性に作用する剤(" コントラスト剤")を導入することで増強することができる。こうして得られた増強されたコントラストは、特定の器官または組織を、この特定の器官または組織のシグナルレベルをその周辺のものと比較して増加または減少させることで、より明確に視覚化させることができる。換言すれば、コントラスト剤は、器官の特定部分または組織の特定のタイプ、例えば疾患組織により優先的に取り込まれるならば、その組織のコントラストにおける変化または生成イメージにおける増強を提供することが可能である。磁気共鳴イメージは、Ｔ₁およびＴ₂の変化により強く影響を受けるため、これらのパラメータの何れかまたは両方に作用するコントラスト剤を得ることが望まれる。現在MRイメージングコントラスト剤として提案されている材料の大多数は、コントラスト効果を達成する。なぜならば、それらは通常作用してＴ₁およびＴ₂を減少させる常磁性材料、または通常作用してＴ₂を減少させる超常磁性材料を含むためである。低濃度では、常磁性材料はＴ₂よりＴ₁に作用する。MRコントラスト剤としてのこのような材料の使用は広く支持され、好適な材料が広い範囲に文献中で提唱されてきている。したがって、例えばLauterburおよびその他は、マンガン塩、他の常磁性無機塩および錯体の使用を提唱しており（Lauterbur et al．の"Frontiers of Biolo gical Energetics"，volume 1，pages 752-759，Academic Press(1978)，Lauter burのPhil．Trans．R．Soc．Lond．B289: 483-487(1980)およびDoyle et alのJ ．Comput．Assist．Tomogr．5(2): 295-296(1981)を参照）、Runge et al．は特定のガドリニウムオキサレートの使用を提唱しており（例えばUS-A-4615879およびRadiology 147(3): 789-791（1983）を参照）、 Schering AGは、例えばニトリロ三酢酸(NTA)、N,N,N',N'-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、N-ヒドロキシエチル-N,N',N'-エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、N,N, N',N",N"-ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、および1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン四酢酸(DOTA)などのアミノポリカルボン酸の常磁性金属キレート化合物（chelates）の使用を提唱しており（例えばEP-A-71564、EP-A-130934、DE-A- 3401052およびUS-A-4639365を参照）、Nycomed Imaging ASおよびNycomed Salut ar Inc．はDTPA-BMAおよびDPDPなどのイミノ二酢酸および他のアミノポリカルボン酸の常磁性金属キレート化合物の使用を提唱している（EP-A-165728、WO-A-86 /02841、EP-A-299795、EP-A-290047およびWO-A-90/08138を参照）。常磁性金属の他に、常磁性の安定遊離ラジカルも、正のMRイメージングコントラスト剤としての使用のために提唱されている（例えばEP-A-133674を参照）。他の常磁性姫コントラスト剤は、例えばEP-A-136812、EP-A-185899、EP-A-186 947、EP-A-292689、EP-A-230893、EP-A-232751、EP-A-255471、WO-A-85/05554、 WO-A-86/01112、WO-A-87/01594、WO-A-87/02893、US-A-4639365、US-A-4687659 、US-A-4687658、AJR 141: 1209-1215（1983）、Sem．Nucl．Med．13:364（1983 ）、Radiology 147: 781（1983）、J．Nucl．Med．25: 506(1984)およびWO89/00 557に提唱または考察されている。超常磁性MRコントラスト剤は、SchroederおよびSalfordによりWO-A-85/02772 中で、Nycomed ASによりWO-A-85/04330中で、WidderによりUS-A-4675173中で、S chering AGによりDE-A-3443252中でおよびAdvanced Magnetics Inc．によりWO-A -88/00060中で開示されている。磁気共鳴イメージングのためのコントラスト剤の使用に伴う大きな欠点は、有効投与量において、多くの常磁性材料が生物系に対し毒性効果を示し、このことがこれらをインビボ使用に対して不適当とすることである。例えば、Gd³⁺塩の遊離可溶化した形態は実際に毒性である。ガドリニウムイオンをインビボ使用により好適とするために、研究者たちはジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）を用いてそれをキレート化してきた。この剤、GdDTPAはヒトの脳腫瘍および腎腫瘍の磁気共鳴イメージを増強することに成功した。その十分な緩和性および安全性にもかかわらず、この処方は幾つかの不利益を有している。例えば、それが低分子量であるため、Gd-DTPAは血流および組織外傷（腫瘍）から非常に速やかになくなってしまう。このことが、イメージングウィンドウと、各注入後に得られる最適増強されたイメージの数とを制限し、必要とされる剤の投与量およびその毒性作用を増加させる。さらに、Gd-DTPAの生体分布は、それが低分子量であるために、身体の腫瘍および感染のイメージングに対しては次善である。これらの不利益を克服する目的で、幾つかのアプローチが採られてきた。例えば、Gd³⁺およびGd³⁺キレートが、アルブミン、ポリリジンおよび免疫グロブリンなどのタンパク質に化学的に接合させられた。例えば、DTPAのタンパク質キャリアへの接合の欠点としては、不適当な生物分布および毒性が挙げられる。さらに、利用可能なタンパク質は、広範囲の合成変異体の対象とはならない。加えてタンパク質接合物の熱殺菌は、特にアルブミン接合物の場合において、問題となる傾向がある。さらに、タンパク質は身体により代謝され、これは分子量の変化が制御不可能なイメージング剤を提供する。このことは、イメージング剤の血液プール半減期組織特異性を継続的に変化させる。タンパク質は免疫原性物質であり、治療または診断使用に対して幾つかの公知欠点を有する。これらの認識された問題に対する解決は、勿論、イメージング分野で一般に重要である。組織特異性であり、また長い期間にわたり血液プール中で保持される磁気共鳴コントラスト強化剤の新しい種類を提供する必要がある。特に抗ガン薬剤のための薬剤標的の重要性が、これらの薬剤の正常細胞に対する毒性がしばしば投与量限界であるため、近年認識されてきている。この分野では、健康組織の無秩序な破壊をさけるために、腫瘍結合抗原に対する抗体を用いるか、または他のタンパク質および糖を用いる薬剤標的が採用されている。抗体およびその部分またはフラグメントは、その特異性のために最も広く用いられている。しかしながら、現在のアプローチは高価であり、免疫原性の問題を持ち出している。さらには、全部のガンが薬剤治療可能であるわけではない。特定の腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫等の造血点の腫瘍などは、特に放射線による治療が可能であり；他の腫瘍、例えば頭部および首部の腺ガン、あるいは胸部、卵巣、頚部または直腸の腺ガンなどは、このような治療の可能性が低い。しかしながら、これらのガンの幾つかは、腫瘍の位置、およびビーム放射の周辺健康組織に対する影響のため、外部から得られるビームの放射によっては実際に治療できない。したがって、従来の治療においてビームの進路にある周辺健康組織への損傷を最小に抑えながら、放射性アイソトープなどの放射線原を腫瘍に送出することは有益である。周辺組織に対して有意に低い損害で、適当な放射線量を直接腫瘍に送出し、治療比（腫瘍の損傷を最も感受性の健康組織の損傷で割った割合）を増加させることは有益である。要約すると、以下の不利益；重合体の１）毒性、２）短い血液プール滞留時間、３）標的組織に対する特異性の欠如、４）免疫原性および５）抑制されない代謝、を克服する材料を製造することが望まれる。幾つかの試みがなされてきた結果、このような重合体が供給されている。 Felder et alは、米国特許第4,916,246号において、式： (式中、MeはFe、Mn、DyまたはGdであり、ＺはＨまたは負の電荷であり、Ｒ₁およびＲ₂は置換アルキルであり、およびＲは１〜50の酸素原子および３〜150の炭素原子を有するポリ（オキシアルキル）であってよい）を有するNMRイメージングに有用な低分子量の常磁性キレート化合物を開示している。米国特許第5,137,711号は、式：で表される常磁性イオンと、DTPAまたはEDTAの誘導体との低分子量の錯体を記載している。ただし、この式中、Ａは-CH₂CH₂-および式：からなる群から選択され、かつ、Ｍ^Z+は原子番号21〜29、42〜44または58〜70を有するとともに、+２または+３の原子価Ｚを有する元素の常磁性イオンであり；Ｒ¹およびＲ基は、同一であっても異なっていてもよく、かつ、-Ｏ^-および式（式中、Ｒ²は(CH₂CH₂O)_n-R⁴（ｎは１〜10であり、かつ、Ｒ⁴はＨ、１〜８の炭素原子を有する（すなわちＣ_1-8）アルキル、または未置換あるいはヒドロキシ基置換アリール）であり、かつ、Ｒ³はＨ、Ｒ²、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-10シクロアルキル、あるいはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ_1-8アルコキシまたはＣ_1-8アルキルで任意に置換されてもよいアリール基である）からなる群から選択され、また、２個のＲ¹基は-Ｏ^-であり、かつ、Ｒ¹基の残りのものは基：である。国際特許公開WO 91-18630号は、少なくとも一つの脂肪族アミノ基、あるいは少なくとも一つのフェノール系水酸基および／またはアミノ基と少なくとも一つの脂肪族アミノ基とを有し、これら基全て、重合度ｎが５〜250であるポリエチレングリコール鎖で置換される、腫瘍を治療または診断するための物質を開示している。この鎖の末端水酸基は、Ｃ_1-12アルキルエステルにより置換される。 Herz，et al．は、米国特許第3,859,337号で、キレート化剤として有用な低分子量エチレンジアミン四酢酸無水物の誘導体を開示している。ここで、特定の代謝可能なセグメント化重合体が、金属イオンと結合したときに、診断イメージング用の血液プールコントラスト剤としておよび／または細胞毒性剤としての意外な用途を有する高分子量キレート化合物を提供することが見出された。したがって、一つの観点から見ると、本発明は、少なくとも4,500の分子量を有し、アミド結合を介してキレート化剤残基に結合する少なくとも一つのポリ（アルキレンオキシジレン）部分を有するセグメント化重合体を提供する。特に好ましい本発明に係るセグメント化重合体は、上記キレート化剤残基が金属化、好ましくは常磁性金属種または放射性核種で金属化されたものである。とりわけ好ましい本発明に係るセグメント化重合体は、式Ｉ：（式中、Ｚはキレート化剤残基であり；ＱはＲとＬとで炭素末端を有する２価のポリ（アルキレンオキシジレン）部分であり；Ｌはアミド結合を表し；Ｅ^(b)は各々がｂの電荷を持つ一以上の対イオンであり；ｂは１、２および３の整数であり；ｎは１、２、３および４の整数であり；ｗはゼロまたは１、２、３、４および５の整数であり；Ｍ^(+a)は+ａの電荷を有するカチオンであり；ａは１、２、３および４の整数であり；ｒは０、または１、２および３の整数（ただし、ｒが２または３のとき、各Ｍ⁽⁺ ^a) は同一であっても異なってもよい）であり；ｄはキレート化剤残基上の全電荷であってかつ０〜10の整数であり； d+Σ(b.w)+Σ(a.r)=0であり；かつＲは、水素原子、水酸基、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_6-24アリール、Ｃ_2-5アルカノイルオキシルおよびＣ_1-4アルコキシからなる群から選択される末端封止（キャッピング）部分であるか、あるいはＲは免疫反応性基、または化学結合または連結基により基Ｑに結合する細胞毒性薬剤である）ものである。本発明のセグメント化重合体は、様々な最終用途を有する。とりわけ、それらは、診断剤、例えばMRI、Ｘ線およびシンチグラフィなどの診断イメージング（造影）技術におけるイメージコントラスト増強剤として、放射線治療または薬剤送出などにおける治療剤として、あるいは細胞毒性またはイメージング処置のためのまたは蛍光イメージングにおける標的剤として用いることができる。キレート化残基は、常磁性または放射性金属イオンなどの診断上または治療上有用な金属種を用いて金属化されてもよい。勿論、本発明のセグメント化重合体により実行される標的送出システムも、特に身体器官または身体組織の診断上のイメージングにおいて有用な、あるいは細胞毒性剤としての金属種の送出用に有用である。したがって、更なる観点から見ると、本発明は、本発明に係るセグメント化重合体を、少なくとも１つの生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含有する調剤組成物を提供する。さらに、本発明に係るセグメント化重合体は、イメージ強化剤としてとりわけ有用であると同様に、金属毒、特に重金属毒のキレート化治療においておよびこのようなイオンの検出においてとりわけ有用であり、血管系において著しく長い期間にわたり存在することができるという付加的な利点を有する。特定のセグメント化重合体は、標的特異性、例えば腫瘍または肝臓特異性を有する。実際に、このセグメント化重合体の分子量は、望ましい全分子量、大きさ、血液プール滞留時間および組織特異性を有する剤を生成するように適合させることができる。さらに、本発明に係るセグメント化重合体は、液体を含有する材料、および加熱、冷却、潤滑化などのための液体とともに用いられる装置中における流出および漏れの検出において有用である。本発明のセグメント化重合体は、ポリ（アルキレンオキシド）とキレート化剤またはその前駆体との、極めて簡単で要を得ており、かつ単純な反応により製造することができる。したがって、異なる観点から見ると、本発明は、ポリ（アルキレンオキシド）をキレート化剤またはその前駆体と反応させることを含む、セグメント化重合体の製造方法を提供する。ここで用いられるように、”セグメント化”重合体は、キレート化剤残基Ｚおよび１〜４の領域を有する１つの成分または”セグメント”、あるいは封止または未封止のポリ（アルキレンオキシジレン）部分をそれぞれ有する複数の”セグメント”を含む重合体を意味する。ここで用いられるように、”身体”という用語は、境界を有する物質の凝集体、好ましくは材料物質全体または生物体、特に動物、最も好ましくは動物またはヒトの被検体を指す。ここで用いられるように、”細胞毒性剤”は細胞を殺すことが可能な如何なる剤をも指し、その放射が細胞死に導く、細胞毒性の放射線を放射する放射性核種のキレート化合物などを含む放射性核種、細胞毒性薬剤および細胞毒性抗生物質などの化学治療剤、および毒素あるいは細胞死を引き起こすかまたは細胞死に至らせる全ての剤を包含する。好ましい態様においては、細胞毒性剤はキレート化剤残基に結合した金属イオンである。本発明に係るセグメント化重合体は、それと結合するイメージングイオンを持つことが可能である。用語"イメージングイオン"は、ｘ線、ラジオシンチグラフィ、蛍光または磁気共鳴イメージングなどの間、コントラストを強化するために有用なあらゆる金属イオンを意味する。イメージング剤は、便利には、キレート化剤残基とイオン的に結合させることが可能である。異なるタイプのイメージングに対して同時に有用になるように、金属イオンの異なるタイプを同じ重合体において採用（例えば異なる元素のイオンまたは同じ元素の異なるアイソトープ）してもよいし、または同じイオン（例えば同一元素のイオンまたは同一元素のアイソトープ）が異なる方法でイメージされてもよい。ここで用いられるように、アリールは、６〜24の炭素原子を有し、かつ、１以上のＣ_1-4アルコキシおよび／またはＣ_1-4アルキル基を用いてさらに置換されてもよい単環から６環までのアリールを指す。このようなアリール基は、本発明に係る重合体に用いられる際に、蛍光検出に有用である。上記式Ｉにおいて、Ｑは、Ｌで炭素末端を、Ｒで炭素末端を有し、ｍ個のアルキレンオキシド単位を有するポリ（アルキレンオキシジレン）部分を表す。典型的なポリ（アルキレンオキシジレン）部分は、例えばポリ（エチレンオキシド）、および／またはポリ（プロピレンオキシド）および／またはポリ（ブチレンオキシド）などを包含する。好ましいポリ（アルキレンオキシジレン）部分としては、ポリ（エチレンオキシジレン）部分(PEO)、ポリ（プロピレンオキシジレン）部分(PPO)およびPEOとPPOとのランダムおよびブロック共重合体が挙げられる。PEO含有重合体は、セグメント化重合体が水溶性であることが望まれるときに特に好ましい。ポリ（アルキレンオキシジレン）部分は、グリセロールポリ(アルキレンオキシド)トリエーテル、ポリグリシドール、ポリ（エチレンイミンコエチレンオキシド）またはポリ（オキサゾリンコアルキレンオキシド）などの相溶性のコモノマーとのアルキレンオキシドの直鎖状、ブロックおよびグラフト共重合体、およびポリ(メチルビニルエーテルコエチレンオキシド)などのグラフト変性ブロック共重合体を含むことが可能である。磁気共鳴イメージングへの適用のためには、本発明に係るセグメント化重合体は、好ましくは約4,500より大きい、より好ましくは約4,500〜約40,000の平均分子量を有する。これらの重合体は、対応するジオールとしてまたはモノアルキルエーテルアルコールとしてのアルコール型で、またはモノアルキルエーテルモノアミン型で市販されているポリ（アルキレンオキシジレン）部分から得ることができるか、あるいはそれらは当業者によく知られた技術により製造可能である。Ｑ中のアルキレンオキシドサブユニット数は、Ｍ^(a+)と同様に、１）Ｚから延びるL-Q-Rセグメント数ｎ；２）各アルキレンオキシドサブユニット部分の”分子 ”量；３）重合体の所望の分子量；および４）ＲおよびＺの分子量に依存する。ｎが１より大きい場合、各ポリ（アルキレンオキシド）部分は同一であっても異なっていてもよい。数学的に表現すると、これは：n×[(LおよびRのMW)+(アルキレンオキシドサブユニットのMW×m)]+(r×キレート化された金属の原子量)+キレート化残基のMW+Zの分子量＝重合体のMW、となる。したがって、ｍは所定の重合体の分子量のためのｎの関数である。特に好ましいポリ( エチレンオキシド)から得られるポリ（アルキレンオキシド）部分の種類は、以下の構造： -(CH₂CH₂O)_mCH₂CH₂- で表される。４つのPEO鎖が存在する（n=4）場合、40,000という最も好ましい分子量の上限は、m=約220で得られる。この同じタイプの重合体（n=4）において5,000の分子量が望まれる場合、ｍは30に近くなる。本発明のセグメント化重合体を製造する際に有用なこれらのポリ（アルキレンオキシド）部分およびその反応性誘導体は、公知である。例えば、ビス（メチルアミノ）ポリエチレングリコールおよび中間生成物としてのその用途は公知である。例えば；Mutterの Tetrahedron Letters，31，2839-2842（1978）は、ポリ( エチレンオキシド)アミンに結合する多くの試薬の製造と同様に、ポリ(エチレンオキシド)の末端水酸基基を反応性第１アミノ基に変換する方法を記載し；Harri s et al．の J.Polymer．Science, 22，341-352（1984）は、例えばアミノポリ( エチレンオキシド)を含む様々なPAG誘導体を記載している。他のポリ(アルキレンオキシド)誘導体は、公知の化学（具体例は前述の通り）により製造される。よく知られているように、キレート化分子は、カチオンと配位結合によって結合して、配位錯体またはキレート化合物を形成することが可能な電子供与原子を含む化合物である。この種の化合物は、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Vol．5，339-368に記載されている。類推すると、本発明に係るセグメント化重合体において、キレート化剤残基は、それ自身が分子または化合物であるというよりは、むしろラジカルまたは多価のラジカルであるキレート化部分であることが典型的である。したがって、このキレート化剤残基を取込んだ重合体は、キレート化重合体として記載されている。上述の構造１において、Ｚはキレート化剤残基を表す。キレート化残基は、電子供与原子を有する部分より誘導および／または選択することができる。これら部分は、例えば；トリポリ燐酸ナトリウムおよびヘキサメタ燐酸などのポリ燐酸塩；エチレンジアミン四酢酸、N-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、N,N-ジ(2-ヒドロキシエチル)グリシン、エチレンビス(ヒドロキシフェニルグリシン)およびジエチレントリアミン五酢酸、DOTAおよびDO3AなどのＮ-カルボキシメチル化された巨大環状ポリアザシクロアルカン、およびホスフォメチル化された類似体などの直鎖状、分岐状または環状アミノカルボン酸；アセチルアセトン、トリフルオロアセチルアセトンおよびチエノイル（thieno yl）トリフルオロアセトンなどの1,3-ジケトン；および酒石酸、ムチン酸、拘櫞酸、グルコン酸および5-スルホサリチル酸などのヒドロキシカルボン酸；エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラアミンおよびトリアミノトリエチルアミンなどのポリアミン；トリエタノールアミンおよびN-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミンなどのアミノアルコール； 2,2'-ジピリジル、2,2'-ジイミダゾール、ジピコリンアミンおよび1,10-フェナントロリンなどの芳香族ヘテロ環塩基；サリチルアルデヒド、ジスルホピロカテコールおよびクロモトロピックアシッド（chromotropic acid）などのフェノール； 8-ヒドロキシキノリンおよびオキシンスルホン酸などのアミノフェノール；ジメチルグリオキシムおよびサリチルアルドキシムなどのオキシム；ポリシステイン、ポリヒスチジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、またはこれらのアミノ酸の組合せ（各ポリアミノ酸は重合体中で２〜20のアミノ酸を有する）などの基部（proximal）キレート化官能性を有するペプチド；ジサリチルアルデヒド1,2-プロピレンジイミンなどのシッフ塩基；テトラフェニルポルフィンおよびフタロシアニンなどのテトラピロール；トルエンジチオール、メソ-2,3-ジメルカプト琥珀酸、ジメルカプトプロパノール、チオグリコール酸、エチルキサンタンカリウム、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、ジチゾン、ジエチルジチオ燐酸およびチオ尿素などの硫黄化合物；ジベンゾ[18]クラウン-6、(CH₃)₆-[14]-4，11-ジエン-N₄および(2.2.2)-クリプテートなどの合成巨大環状化合物；およびニトリロトリメチレンホスフォン酸、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスフォン酸）およびヒドロキシエチリデンジホスフォン酸などのホスフォン酸、またはこれらの剤の二以上の組合せから選択できる。好ましいキレート化剤残基は、１以上のカルボン酸またはカルボキシレート基を有し、かつ、以下に示す成分を含有する：エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸（EDTA）；N,N,N',N",N"-ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）；1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N",N"-四酢酸（DOTA）；1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N"-三酢酸（DO3A）；1-オキサ-4,7,10-トリアザシクロドデカン-N,N',N"-三酢酸（OTTA）；トランス(1,2)シクロヘキサノジエチレントリアミン五酢酸（CDTPA）；このようなキレート化剤化合物は、その製造および化学的取り扱いも含めて、この技術においてよく知られている。例えば、EDTAおよびDTPAの酸型および無水物型は市販されている。B4A、P4AおよびTMTの製造方法は米国特許4,859,777に記載されている。他の好適なキレート化基は、この技術において公知であり、例えばPCT/US91/08253に記載されている。Ｚが複数のキレート化部分またはサブユニットから成るならば、これらの各サブユニットは連結基により一緒に結合されていてよい。従って、２以上のキレート化部分を用いて、キレート化剤残基を作ることができる。２以上のキレート化部分がキレート化剤残基中に存在するならば、これらは同一でも異なってもよい。キレート化部分は公知の化学および材料を用いて一緒に結合することができる。従って、キレート化剤残基は、キレート化部分の一つの部分または”コア”であってよい。例えば、DTPA残基のコアは、DTPA二無水物をエチレンジアミンなどのジアミンと反応させて、DTPAキレート化剤の”コア”を形成することにより製造することができる。無水物はアミンと反応してアミド結合を形成する。一つのエチレンジアミンにより連結された二つのDTPA部分、および二つのエチレンジアミンにより連結された三つのDTPA部分は、複数のDTPA残基を有する好ましい”コア”の例であるが、他のものも意図される。複数のキレート化部分で作られた他のキレート化剤残基は、この技術においてよく知られており、また公知の化学により製造できる。本発明に係るセグメント化重合体は、末端において、化学結合または連結基によってポリ（アルキレンオキシド）のアルキレン基の末端に連結された、式Ｉ中のＲで示される基でキャップされていてよい。これらは独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_1-4-アルキル、上記で定義したアリール、カルボキシ、Ｃ_2-3-アルカノイルオキシおよびＣ_1-4-アルコキシから選択できる。好ましい態様において、重合体は、アシル誘導体を生成する試薬、例えば一無水物により、例えば無水酢酸または無水琥珀酸、および無水ヨード酢酸（これは、Ｒ前駆体、例えばタンパク質または細胞毒性剤とさらに反応することが可能なヨードメチルカルボニルオキシ中間体を形成する）によりキャップされていてよい。式Ｉ中のＲはまた、細胞毒性薬剤、例えば癌の処置に有用な細胞毒性薬剤であってもよい。細胞毒性剤は、例えば癌腫瘍の種類、および関連する癌腫瘍治療のためのある種の化学治療剤の有効性などの要因を考慮して選択される。化学治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞毒性薬剤として有用な自然産物、ホルモンおよび拮抗薬、および他の種類の細胞毒性化合物から選択することができる。アルキル化剤の例としては、次のものが挙げられる。ナイトロジェンマスタード（即ち２-クロロエチルアミン類）、例えばクロロメチン(chloromethine)、クロランブシル、メルファラン、ウラマスチン、マンノマスチン、エクストラマスチンホスフェート（extramustine phosphate）、メクロレタミンオキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トリホスファミド（trifosfamide）など；置換アジリジン基を有するアルキル化剤、例えばトレタミン、チオテパ、トリアジキノンおよびマイトマイシンなど；アルキルスルホネート型のアルキル化剤、例えばブスルファン、ヘプスルファム（hepsulfam）およびピポスルファン(piposu lfan)など；アルキル化用のN-アルキル-N-ニトロソ尿素誘導体、例えばカルマスチン、ロマスチン、セマスチン（semustine）またはストレプトゾトシンなど；ミトブロニトール、ダカルバジンおよびプロカルバジン型のアルキル化剤；および白金錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンなど、およびその他。代謝拮抗物質の例としては、次のものが挙げられる。葉酸誘導体、例えばメトトレキサート、アミノプテリンおよび３'-ジクロロメトトレキサートなど；ピリミジン誘導体、例えば５-フルオロウラシル、フロクスウリジン(floxuridine)、テガフル、シタラビン（cytarabine）、ヨードクスウリジン（iodxuridine）およびフルシトシン（flucytosine）など；プリン誘導体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、チアミプリン（tiamiprine）、ビダラビン (vidarabine)、ペントスタチンおよびピュロマイシンなど、およびその他。細胞毒性剤として有用な自然産物の例としては、例えば次のものが挙げられる。ビンカアルカノイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンなど；エピポドフィロトキシン（epipodophylotoxins）、例えばエトポシドおよびテニポシドなど；抗生物質、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシンおよびマイトマイシンなど；酵素、例えばＬ-アスパラギナーゼなど；生物学的応答モデファイアー、例えばアルファインターフェロンなど；カンプトテシン；タキソール；およびレチノイド、例えばレチノイン酸など。ホルモンおよび拮抗薬の例としては、次のものが挙げられる。副腎皮質コルチコイド、例えばプレドニソンなど；プロゲスチン、例えば酢酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロールなど；エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロールおよびエチニルエスラジオールなど；抗エスロゲン、例えばタモキシフェンなど；アンドロジェン、例えばプロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロンなど；抗アンドロジェン、例えばフルタミドなど；および性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物、例えばロイプロリド（leuprolide）など。その他の剤の例としては、アントラセンジオン、例えばミトザントロンなど；置換尿素、例えばヒドロキシ尿素など；および副腎皮質抑制剤、例えばマイトタンおよびアミノグルテチミドなどが挙げられる。幾つかの実施態様において、Ｒは、連結基を介してＱに共有結合された免疫反応性基である。ここで用いるように、”免疫反応性基”とう用語は、重合体に共有結合することができる有機化合物、生きた生物体中に存在するか、または細胞性材料または生きた生物体の診断、処置または遺伝子工学に有用な有機化合物、および生物学的液体中に存在するか、または腫瘍細胞などのような処置すべき細胞に関連する他の成分と相互作用することのできる有機化合物を包含することを意味する。意図する用途に応じて、免疫反応性基は、広範囲の天然産または合成で調製された物質、例えば以下のものから選択できるが、これらに限られない。酵素、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、ホルモン、薬剤（ジゴキシン、フェニトイン、フェノバルビトール、チロジン、トリヨードチロニン、ゲンタマイシン、カルバマゼピンおよびテオフィリンなど）、ステロイド、ビタミン、多糖類、ウイルス、原生動物、真菌類、寄生生物、リケッチア、かび、およびこれらの成分、血液成分、組織および器官の成分、医薬、ハプテン、レクチン、毒素、核酸（オリゴヌクレオチドを含む）、抗体、抗原性物質（タンパク質および炭水化物を含む）、アビジンおよびその誘導体、ビオチンおよびその誘導体、ヒストン、および当業者に公知の他の物質など。好ましい免疫反応性基（この分野では時としてリガンドと呼ばれる）は、関心のあるリガンドに対して特異的な受容体分子を有するものである。従って、リガンドＲと受容体とに関する特異的結合反応によりリガンド-受容体複合物を形成することは、標的部位の標的、標的部位の処置および標的部位の造影に使用できる。このようなリガンド-受容体複合物の例としては、抗体-抗原、アビジン-ビオチン、ヒストン−DNA、リプレッサー（インデューサー）、オペロンのプロモーター、および糖-レクチン複合物などがあげられるが、これらに限られない。さらに、相補的核酸は、天然およびアンチセンスの両方ともが、この用語をここで用いるときには、特異的結合材料と考えられる。上記で列挙した何れの対も、他方の成分が標的部位を有するか、標的部位に結合するならば、リガンドとして有用である。有用な免疫反応性基としては、例えば、（１）免疫的に有能な宿主に呈されたときに、結果的にその物質と結合可能な特異的抗体を産生する全ての物質、あるいは（２）抗原-抗体反応に関与する、こうして産生された抗体が挙げられる。従って、免疫反応性基は、抗原性物質、抗体または抗-抗体であってよい。モノクローナルおよびポリクローナル抗体の両者が有用である。抗体は、分子全体であることができ、あるいは本明細書で説明したように、複合化剤（the complexi ng agent）上の反応性基と反応するかまたは連結基と反応するための少なくと一つの反応性部位を有する限り、そのフラグメントであることができる。ある実施態様においては、免疫反応性基は、複合化剤に結合するための反応性基を有する酵素であってよい。代表的な酵素としては、アスパルテートアミノトランスアミナーゼ、アラニンアミノトランスアミナーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、クレアチンホスホキナーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アルカリ性酸性ホスファターゼ、前立腺酸性ホスファターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ホースラディッシュパーオキシダーゼおよび種々のエステラーゼなどが挙げられるが、これらに限られない。所望ならば、免疫反応性基を修飾または化学的に変更して、免疫反応性基を重合体に連結するための反応性基を提供ができる。これらの方法は、この技術分野でよく知られている。このような技術としては、例えばWO-A-89/02931およびWO- A-89/2932に記載された、この分野で認められた、連結部分の使用および化学的修飾（これらはオリゴヌクレオチドの修飾に導く）、および米国特許4,719,182 の開示などが挙げられる。免疫反応性基を重合体に連結するための反応性基がタンパク質、抗体などに結合している場合、それは”タンパク質反応性基”と呼ばれる。Ｒが免疫反応性基である本発明の組成物（複合物）の二つの非常に好ましい用途は、腫瘍の診断造影および腫瘍の放射線医学治療である。従って、好ましい免疫反応性基としては、腫瘍関連抗原に対する抗体またはその免疫反応性フラグメントなどが挙げられる。個々の例としては、結腸直腸腫瘍を認識するB72.3抗体（米国特許第4,522,918号および第4,612,282号に記載）、9.2.27抗メラノーマ抗体、結腸直腸腫瘍を認識するD612抗体、小さな肺癌腫細胞を認識するUJ13A抗体、小さな肺癌腫細胞および結腸直腸腫瘍（全癌腫）を認識するNRLU-10抗体、前立腺腫瘍を認識する7E11C5抗体、結腸直腸腫瘍を認識するCC49抗体、壊死組織を認識するTNT抗体、結腸癌腫を認識するPR1A3抗体、国際特許公開WO-A-90/02569 に記載されたING-1抗体、鱗状細胞癌腫を認識するB174抗体、特定のリンパ腫および白血病腫と反応するB43抗体、および他の特に興味深い抗体などが挙げられる。上記のこのような抗体および他の有用な免疫学上の基は、複合化するセグメント化重合体の付属部分のための複数の部位を有する、大きな複合タンパク質分子である。従って、免疫反応性基は、追加の複合化剤を、各々がタンパク質反応性基の一つを介してそれに付属させてあってもよい。このように、免疫反応性基という用語は、少なくとも一つのタンパク質反応性基を介してそれに結合した少なくとも一つのセグメント化重合体分子を有する免疫反応性基を包含することを意図している。さらに、免疫反応性基は、例えば米国特許第4,937,183に記載されているような、炭水化物領域を有する抗体またはそのフラグメントであってよく、これらは、この炭水化物領域を介して重合体に結合できる。抗体を結合させる有用な方法は、米国特許第4,671,958号；第4,699,784号；第4,741,900号および第4,867,9 73号にも記載されている。さらに、細胞内成分と相互作用する免疫反応性基例えばアクチン、ミオシン、ヒストン、DNA、DNAaseなどもまた、個々に意図される。これらの分子は意図された全ての用途に有用であるが、固形腫瘍および壊死細胞の標的のために好ましい。この態様において個々に意図されるものは、本発明の重合体に結合したヒストンを固形腫瘍の造影に使用することである。ヒストンは低い免疫原性を有し、核酸と強固に結合し、かつ細胞および無傷の生きた細胞中では核膜の通過が困難である。しかしながら壊死組織中では、細胞および核膜はもはや機能せず、しばしば穿孔しており、例えばヒストンなどの異種物質が入るのを許容する。壊死組織内へのこの拡散は、本発明の造影剤および／または細胞毒性剤を、癌細胞の付近、特に固形腫瘍中に蓄積させるのに使用できる。壊死は、血液供給が制限されたために自然に起こることがあり、あるいは細胞毒性剤または照射により誘発されることがある。従って、この方法は腫瘍の造影および／または処置に有用である。もう一つの例として、DNAaseは、本発明の重合体と結合させると、遊離のDN Aを検出または分解するために標的するのに使用できる。遊離のDNAは特定の疾患、例えば全身性狼瘡において蓄積し、そこで最終的には腎不全を引き起こす。従って、この重合体は腎糸球体でのDNA蓄積を検出し、およびこれを分解するのに使用できる。免疫反応性基は、典型的にはタンパク質上に存在する全ての官能性基または他の免疫反応性基を誘導体化するための、この技術分野で公知の方法により、重合体に結合することができる。しかしながら、個々には、免疫反応性基を非タンパク質生体分子であってもよいことが意図される。従って、本発明の重合体を製造するために有用な連結基前駆体としては、生体分子がタンパク質であろうがなかろうが、免疫反応性基を有する全ての生体分子と反応し、重合体剤と免疫反応性基との間に連結基を形成することができる基などが挙げられる。好ましい連結基前駆体は、下記のものから選択することができるが、これらに限られない。（１）免疫反応性基を有するタンパク質または生体分子上のアミン基またはスルフヒドリル基と直接反応する基、例えば、クロロメチルフェニル基およびクロロアセチル［Cl-CH₂CO-］基などの活性ハロゲン含有基、2-クロロエチルスルホニルおよび2-クロロエチルカルボニルなどの活性化した2-脱離基で置換されたエチルスルホニル基およびエチルカルボニル基；ビニルスルホニル；ビニルカルボニル；エポキシ；イソシアナート；イソチオシアナート；アルデヒド；アジリジン；スクシンイミドキシカルボニル；カルボン酸ハロゲン化物などの活性化アシル基；混合無水物など；および従来の写真用ゼラチン硬化剤などにおいて有用であることが知られている他の基。（２）免疫反応性基を有する修飾されたタンパク質または生体分子、即ち、例えばタンパク質をアルデヒドまたはカルボン酸まで酸化することにより上記（１）で述べたような反応性基を有するように修飾されたタンパク質または免疫反応性基を有する生体分子と容易に反応できる基。この場合、”タンパク質反応性基”はアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバジド、セミカルバジド、チオカルバジド、チオセミカルバジド、スルフヒドリル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびカルボキシアリールから選択できる。タンパク質反応性基のアルキル部分は、１〜約１８個の炭素原子を有することができる。タンパク質反応性基のアリール部分は、約６〜約２０個の炭素原子を有することができる。（３）橋架け剤を使用して、免疫反応性基₁を有するタンパク質または生体分子に、あるいは上記（１）および（２）で述べたような修飾タンパク質に結合することができるる基。特定の有用な橋架け剤、例えば二機能性ゼラチン硬化剤、ビスオキシドまたはビスイソシアナートなどは、橋架け反応の間に、タンパク質−セグメント化重合体複合化剤の接合物の一部、すなわちこの接合物における連結基となる。しかしながら、他の有用な橋架け剤、例えば消費可能な触媒として橋架けを促進し、最終接合物中に存在しない。このような橋架け剤の例とは、例えば米国特許第4,421,847号に開示されたようなカルボジイミドおよびカルバモイルオニウム橋架け剤、および米国特許第4,877,724号のジカチオンエーテルである。これらの橋架け剤を用いる場合、反応物の一方はカルボキシル基を有し、他方はアミン、アルコールまたはスルフヒドリル基を有する必要がある。橋架け剤は最初にカルボキシル基と選択的に反応し、次いでこの”活性化された” カルボキシル基と例えばアミンとの反応中に切断され、タンパク質または細胞毒性剤とセグメント化重合体キレート化剤との間でアミド結合を形成し、これは二つの部分を共有結合させる。このアプローチの利点は、類似の分子同士の橋架け、例えばタンパク質とタンパク質、または複合化剤と複合化剤との橋架けをｍが１である場合に実質的に回避することであるが、二機能性橋架け剤の反応は選択性がより低く、望まない橋架け分子が得られることがある。特に好ましいタンパク質反応性基としては、アミノおよびイソチオシアナートが挙げられる。本発明に係るセグメント化重合体を、主としてその好ましい実用性、即ち造影用組成物および造影方法に用いられるコントラスト剤としての実用性に関して説明したが、本重合体は、他の用途および分野において、例えば治療剤、イオン補集剤、イオン検出剤などとしても使用できる。本発明に係るセグメント化重合体は、治療用部分、および／または造影中にコントラストを増強するための、好ましくは金属を含む部分を有することができ、従って同時に二つの機能を果たすことができる。この属性は腫瘍の検出および処置に特に有用である。本発明に係るセグメント化重合体は、少なくとも一つのポリ（アルキレンオキシジレン）部分に連結したキレート化剤残基を含む。100〜750個のアルキレンオキド単位を含む、より高分子量の重合体は、より長い血液プール滞留時間を有するので、血液プール造影において好ましい。重合体は、病気の組織または状態を造影するのに有用であるように、即ち、病気の領域を同定または診断するのに有用であるように、そしてまた、その領域を場合により同じ投与量で標的するのに有用であるように、調製することができる。このことは、Ｒの賢明な選択（Ｒは細胞毒性であってよく、および／または造影、例えばＲ＝アリールであるならば、蛍光造影に有用であってよい）、およびキレート化金属Ｍの賢明な選択（Ｍは細胞毒性放射性核種、および／またはラジオシンチグラフィー、Ｘ線、蛍光オール造影に有用な造影剤であってよい）によって達成できる。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、本発明に係るコントラスト増強重合体をコントラスト増強量で投与し、前記重合体が分布する前記身体の少なくとも一部のＸ線、ＭＲ、超音波またはシンチクラフィーイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の増強されたイメージを生じさせる方法を提供する。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、治療上有効な本発明に係る重合体を投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体において行われる治療方法を提供する。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係るセグメント化重合体を使用して、ヒトまたはヒト以外の動物の身体において行われるイメージ生成法または治療法に用いられる診断剤または治療剤を製造する方法を提供する。磁気共鳴造影に使用するために、キレート化される金属イオンＭ^(+a)は常磁性金属イオン、例えば原子番号21〜29、42、44および58〜70のイオンを表わす。以下の金属のイオン：Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd 、Tb、Dy、Ho、Er、TmおよびYbが好ましい。特に好ましいものは、Cr³⁺、Cr²⁺、 V²⁺、Mn³⁺、Mn²⁺、Fe³⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Gd³⁺およびDy³⁺である。Gd³⁺およびDy³⁺ が最も好ましい。蛍光造影に使用するために、Ｍ^+aは蛍光性金属イオン、好ましくは原子番号57 〜71の金属イオン、最も好ましくはEu³⁺イオンを表わす。Ｍ^(+a)は放射性金属イオンアイソトープであってよい。従って、それは細胞毒性剤および／または診断造影、例えばラジオシンチグラフィーに有用な剤であることができる。放射性金属アイソトープは、例えばSc、Fe、Pb、Ga、Y、Bi、Mn、Cu、Cr、Zn 、Ge、Mo、Tc、Ru、In、Sn、Re、Sr、Sm、Lu、Dy、Sb、W、Re、Po、TaおよびTl イオンからなる群から選択される金属のアイソトープのイオンであってよい。好ましい放射性金属イオンの同位体としては、治療造影および診断造影の用途のためには⁴⁴Sc、^64,67Cu、¹¹¹In、²¹²Pb、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁵³Sm、²¹²Bi、^99mTcおよび¹ ^86,188 Reが挙げられる。個々に意図されるものは、ｒ（キレート化剤残基中の金属の数）が１より大きいセグメント化重合体であり、これらの場合、各Ｍ^(+a)は重合体中の同一または異なるカチオンを表わすことができ；例えば[Mn²⁺]₂［Gd³⁺］を有する重合体が特に意図され；[Gd³⁺]₂[⁶⁷Cu²⁺]₂、または重合体に用いられたカチオンの種類内または種類間での他の全ての組み合わせも同様である。従って、このような重合体は、２以上のタイプの造影または細胞毒性治療のために有用である。正電荷の合計（Σ r.a）は、全てのカチオンについての正味の正電荷の合計である。即ち上記に挙げた例の場合、（Σ r.a）は各々７および１０である。例えばキレート化剤残基Ｚが５個の遊離カルボキシレート(d=-5)を有し、かつ、１個のGd³⁺がその中でキレート化されている（M^(+a)＝Gd³⁺;a=+3）ならば、対イオンの全電荷（w x b）は+２でなければならず、従ってｗが１であるならば、ｂはカルシウムまたはマグネシウムにおけるように+２であり；ｗが２であるならば、ｂは陽子（我々の目的のために式Ｉにおいてイオン化していると推定）、ナトリウムまたはカリウムにおけるように+１である。Ｚがd=-3およびキレート化Gd³⁺(a=+3)を有するならば、対イオンを必要としないが、Σ(w x b)=0であるならば対イオンが存在してもよい。Ｅが存在する場合、即ちｗが０でない場合は、ｂは最も好ましくは１または２である。Ｅは特に好ましくは製剤上許容されるカチオンまたはアニオンである。当業者は適切な対イオンの選択に際して困難がないであろう。カチオンにおける総正電荷Σ(r.a)は、キレート化剤残基における総電荷(d)と、存在する全ての対イオンＥの総電荷(b)とを足し合わせた合計に等しい。ｒ＝０の場合、ｗ＝０である。ｒ＝１の場合、ｗ＝０、１、２、３、４または５でありうる。最も好ましい態様において、ｒは１であり、ｗは０であり、ａ＝ｄ＋ｂである。式Ｉ中のＥは、１以上の対イオンであってよい。例えばＥは１以上のアニオン、例えばハロゲン化物；硫酸塩；燐酸塩；硝酸塩；および酢酸塩などであってよい。Ｅは、１以上のカチオン、例えばNa⁺、K⁺、メグルミンなどであってよい。インビボでの用途、特に診断造影の用途には、無毒性の生理的に許容されるアニオンおよびカチオンが望ましいことは勿論である。ｒが０である場合、本発明に係るセグメント化重合体は、重金属毒性作用、例えば鉛毒性作用などを処置するためのキレート化療法に使用することができる。重金属毒性作用を処置するために、重合体はキレート化したイオンなしで単独で投与されるか、あるいは金属毒性作用処置の幾つかの用途においては、投与の前に幾つかの他の金属、例えばカルシウムを重合体によってキレート化させる。キレート化していない物質、完全にキレート化した物質、またはキレート化していない重合体とキレート化した重合体との混合物のような重合体は、Sc、Ti、V、C r、Mn、Fe、Eu、Pb、Co、Ni、Cu、Ga、Sr、Y、Zr、U、Pu、Tc、Ru、In、Hf、W、 Re、Os、Dy、Gd、Hf、La、Yb、Tc、Asなどのような金属イオンからの毒性作用を処置するために使用することが意図される。本発明のキレート化していない重合体とキレート化した重合体との混合物（ここで金属は、この混合物のセグメント化重合体の幾つか中のキレート化剤と会合している）において、混合物中の金属含量は、混合物中の重合体の総量に対して約0.1〜約12％まで変化させることができる。セグメント化重合体の混合物は、金属を、好ましくは１〜５重量％、より好ましくは１〜４重量％の量で含有する。このような混合物は、キレート化していない重合体を充分な金属イオンで処理して、混合物の１〜15重量％、より好ましくは１〜10重量％をキレート化することによって形成することができる。薬剤標的の概念は、近年、特に抗癌薬に対する重要性を増しつつある。なぜならば、癌細胞に対する抗癌薬の選択性が欠如しているため、正常細胞に対する抗癌薬の毒性副作用が癌の化学療法薬における根本的な障害であるからである。しかしながら、特定の組織型を標的することの望ましさは、他の分野においても当てはまることが認められる。薬剤標的は、薬剤を標的に対して特異的な輸送剤と接合させるか、またはその中にカプセル封入することにより達成できる。免疫反応性基または材料、例えばタンパク質、糖質、脂質および合成重合体などは、このような輸送剤に用いられている。抗体は、それらの標的特異性および広い適用性のために、多分最も広く用いられている。この技術分野では、重合体の大きさと電荷、ならびに血液成分の潜在的相互作用は重合体の生体分布に影響を与えうることが知られている。従って、賢明な重合体合成の結果、重合体による受動的な組織標的もたらすことができる。例えばアルブミンの流体力学半径は約37Åであり、その分子量は67Kdであり、そしてその電荷は既知である。アルブミンが組織を通って循環するための平均半減期は約24時間であるが、この半減期は、ある組織ではより長く、ある組織ではより短いということが知られている。また、リンパ系はアルブミンを再循環させて、循環系内に戻すことが知られている。さらに、ある組織中のアルブミンの濃度は評価可能であり、他の組織にはアルブミンは全体で殆ど存在しない。当業者は、大体同じ大きさ（または好ましくは同じ流体力学半径）および電荷を有する重合体を製造することができ、また、組織中での類似した半減期および濃度を期待できる。当業者は、組織の炎症がその組織の正常な生理機能を乱し、従って炎症組織または炎症組織部位における巨大分子（例えばタンパク質または本発明の重合体など）の半減期および濃度を乱すということを認識するだろう。従って、本重合体は、このような炎症組織または炎症組織部位を造影および／または治療するのに有用である。当業者はまた、組織中にリンパ系が存在しないと、組織中の巨大分子の濃度を乱し、かつ、その半減期を増加させることも認識するだろう。なぜならば、このような巨大分子を捕集するための都合のよい機構（例えばリンパ系）が備えられていないからである。このようなことは、成長中の腫瘍の場合である。細胞毒性剤および／または造影剤としての重合体を、重合体の大きさに基づいて、および周辺組織または標的された組織の脈管構造に基づいて、成長中の腫瘍表面へ送出させることができる。従って、適正な分子量の重合体を投与すると、結果としてこのような重合体は腫瘍の成長表面に蓄積する。本発明に係る組成物は、意図される用途に応じて、水溶性または水分散性の形態に、より好ましくは診断造影のために注射可能な形態に、あるいは静脈内投与を意図した組成物として調製することができる。このような組成物は、好ましくは少なくとも4,500、より好ましくは4,500〜40,000の分子量を有する。分子量が少なくとも4,500の水溶性組成物の調製は、当業者に普通の手段で行うことができる。本発明に係る組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、所望の治療または診断の応答を得るのに有効な活性成分量が得られるように変更することができる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療または診断の効果、投与経路、所望の処置期間および他のファクターに依存する。一度の用量または分割した用量で宿主に投与される本発明の化合物の毎日の合計用量は、例えば体重１kg当たり約１ピコモル〜約10ミリモルの細胞毒性剤であってよい。用量ユニット組成物は、毎日の用量となるように使用できるようにこれを小分けした量を含むことができる。しかしながら、個々の患者のための特定の用量レベルは、体重、一般的健康状態、性別、ダイエット、投与の時期および経路、吸収および排泄の速度、他の薬剤との組み合わせ、および処置される特別な病気の重さを含む様々なファクターに依存することが理解されよう。本発明の方法により使用されるコントラスト剤の用量は、用いられるコントラスト剤の正確な性質により変化する。しかしながら、この用量は、コントラストが増強された造影の達成と調和するほどに、かつIVドリップまたはボールス(bol us)注射のための最小限の容積と調和するほどに少なくすることが好ましい。こうして、毒性の可能性が最小限にされる。大部分の磁気共鳴コントラスト剤にとって、現行の適切な用量は一般に0.02〜３mmolの常磁性金属/kg体重、好ましくは0.05〜1.5mmol/kg、特に0.08〜0.5mmol/kg、とりわけ0.1〜0.4 mmol/kgの範囲である。しかしながら、コントラスト剤の必要量は、造影機械の検出感度が高まるにつれて減少することが認められる。インビトロおよびインビボの両方の適用のために、比較的通常の実験作業により特定の磁気共鳴コントラスト剤の最適用量を決定することは、この分野の平均的専門家の技術の範囲内にある。コントラスト剤は、従来の医薬または獣医薬用の助剤、例えば安定剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを用いて処方することができ、また、直接に注射または注入するため、あるいは生理的に許容される媒質、例えば注射用水で分散または希釈した後で注射または注入するために適する形態であってよい。従って、コントラスト剤は、従来の製剤投与形態、例えば散剤、溶液、懸濁液、分散液などに処方できる。しかしながら、生理的に許容される担体媒質中の溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。コントラスト剤は、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて、完全にこの技術分野内の手段で、投与のために処方することができる。例えば、本化合物は、所望により製剤上許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁液を次いで滅菌することができる。腸管外に投与可能な形態、例えば静脈溶液は、勿論、滅菌されているべきであり、生理的に許容されない物質を含んでいてはならず、投与時の刺激または他の不利な効果を最小限にするために低い浸透圧を有するべきである。従って、コントラスト媒体は好ましくは等張性または僅かに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、腸管外投与溶液のために普通に用いられる水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース塩化ナトリウム注射液、乳酸添加リンゲル注射液および他の溶液、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences，15th ed.，Easton: Mack Publishing C o.，pp．1405-1412 and 1461-1487（1975）およびThe National Formulary XIV ，14th ed．Washington: American Pharmaceutical Association（1975）に記載されているものが挙げられる。溶液は、腸管外溶液に従来用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤、酸化防止剤、コントラスト剤と共存可能であり、かつ製品の製造、貯蔵または使用を妨害しない賦形剤および他の添加物を含有することができる。本発明は、腸管外注射、固体または液体の形態での経口投与、直腸または局所的投与などのために、１以上の無毒性の生理的に許容される担体、補助剤またはビヒクル（これらは本明細書において、まとめて担体という）と一緒に、組成物に処方された１以上の本発明のセグメント化重合体を包含する。腸管外注射に適する組成物は、生理的に許容される滅菌された水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液に戻すための滅菌粉末または凍結乾燥物を含むことができる。好適な水性または非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの保持により、および界面活性剤の使用により、保持することができる。これらの組成物は、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、寒冷保護剤および分散剤を含有することもできる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、ソルビン酸などにより確保できる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含ませることが望ましい場合もある。幾つかの態様において、注射可能な剤形の持続性吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。本発明の方法は、典型的には、反応性ポリ（アルキレンオキシジル）種、例えばポリ（アルキレンオキシジル）アミンを、非反応性の溶剤中で、反応性官能基（例えば無水物など）を有するキレート化剤と反応させて、アミド結合を形成することによって行うことができる。ポリ（アルキレンオキシジル）はキャップされていてもキャップされていなくてもよい。好ましい反応条件、例えば温度、圧力、溶剤などは、主として選択された個々の反応関与体に依存し、当業者が容易に決定することができる。上記の製造およびＲ基への連結に有用な、好適な反応性ポリ（アルキレンオキシジル）種としては、末端官能化したポリ（アルキレンオキシジル）アミン、ポリ（アルキレンオキシジル）ヒドラジン、ポリ（アルキレンオキシジル）イソシアナート、ポリ（アルキレンオキシジル）アルデヒド、ポリ（アルキレンオキシジル）カルボン酸、ポリ（アルキレンオキシジル）ビニルスルホニルエーテル、ポリ（アルキレンオキシジル）ホスフェート、ポリ（アルキレンオキシジル）N- アルキルアミノホスホルアミデート、ポリ（アルキレンオキシジル）エポキシド、ポリ（アルキレンオキシジル）アルコキシド、ポリ（アルキレンオキシジル）スルホネート、ポリ（アルキレンオキシジル）ハライドなどが挙げられる。上記のポリ（アルキレンオキシジル）種は線状であり、両方の末端で官能性であるか、または一方の末端で官能性であり、他方の末端は例えばエーテル基で、あるいは例えばアシル基またはトリチル基またはジメトキシトリチル基などのような保護基、またはペプチド合成に典型的に用いられる他の保護基でキャップされている。これらの保護基は、アミンまたはカルボキシルを生成する反応を可能にする従来の手段によって除去できる。これらの種は、単純な化学的変換（重合体の製造、この場合は本発明の重合体の製造の際に、公知の化合物中の官能基を変化させるということが当業者によく知られている）によって製造される。例えば、ヒドロキシ-またはアミノ置換種をアシル化して、それぞれ対応するエステルまたはアミドを製造すること；単純な芳香族およびヘテロ環の置換または転位反応；アルキルエーテルまたはベンジルエーテルを切断して、対応するアルコールまたはフェノールを生成すること；および、エステルまたはアミドを加水分解して、対応する酸、アルコールまたはアミンを生成すること、無水物、酸ハロゲン化物、アルデヒドの製造、単純な芳香族のニトロ化およびアミンへの還元、およびチオホスゲンを用いたイソチオシアナートへの変換などを、望まれるように行うことができる。このような変換はまた、好適なキレート化剤、反応性官能基、またはキレート化剤中の官能基に応用すると、反応性官能基を有するキレート化剤（およびその前駆体）を提供するであろう。これらの反応性官能基は、例えば無水物型のポリカルボン酸、スルホニルクロリド、アルキルスルフェート、ビニルスルホン、N- ヒドロキシスクシンイミドおよび他の反応性エステルなどである。スルホニルクロリド、アルキルスルフェート、ビニルスルホンなどは、過剰のジアミン、例えばエチレンジアミンと反応させて、例えばそれぞれスルホアミドエチレン基、アルキレンアミンエチレン基、スルホナートエチレン基などによってアミノ基に連結された、上記のような複数のキレート化剤コア、あるいは所望ならば単一のキレート化剤を形成することができる。同様に、アミノ酸、例えばグリシン、あるいはカルボキシ保護アミノ酸、例えばメチルエステルは、アミノ酸のアミン部位で上記の官能基と反応して、類似の様式でキレート化剤に連結されたカルボン酸基を有するキレート化剤を提供する。これらのカルボン酸基は、次いで、アミン含有ポリ（アルキレンオキド）基と反応させてアミド結合を形成するために活性化される。アミン含有キレート化剤は、カルボン酸基含有ポリ（アルキレンオキド）基と反応させるか、あるいはその活性エステルまたは無水物などと反応させて、アミド基を形成することができる。好ましくは、キレート化剤上には、少なくともｍ個の反応性官能基が存在するので、ｍ個のポリ（アルキレンオキジル）アミド結合を形成できる。官能基の種類を変化させると、例えばビニルスルホンと、その次に活性化ヒドロキシスクシンイミドを用いるか、あるいは無水物と、反応性がより高いアシル-N-メチルイミダゾリウム塩とを用いると、キレート化剤部分を、互いに異なる分子量を有するポリ（アルキレンオキジル）アミンによって順次に置換することが可能である。その代わりに、複数の官能基を有するキレート化剤、例えば無水物を、順次に、化学量論的量より少ない量の、異なるアミン含有ポリ（アルキレンオキジル）部分で処理して、アミド結合でセグメント化された重合体を提供することができる。当業者により認識されるように、幾つかの反応により望まれる生成物を得ることは、特定の官能基を保護するか、または不活性化することにより、さらに容易になる。この実施は、この技術において充分に認識されており、例えばTheodora GreeneのProtective Groups in Organic Synthesis（1991）が参照される。従って、反応条件が、分子の他の部分と、例えばリガンドになるように意図されたキレート化剤の部分において、望まれない反応を引き起こすかもしれないような場合には、当業者はこの分子のこれらの反応性領域を保護する必要性を認め、従って適宜に手を打つであろう。反応性官能性を有するキレート化剤残基は、反応性ポリ（アルキレンオキシド）部分と接触させて重合体を形成することが可能なキレート化残基前駆体を好適に保護することにより、望まれない生成物を形成する反応を予防することができ、次いで保護基をこの技術において公知の技術で除去することができる。例えば、ヒドロキシ置換基を最終重合体に選択的に存在させようとするならば、例えば従来の保護技術によりヒドロキシからアルキルエーテルまたはトリチルエーテルを形成することなどにより、これらのヒドロキシ置換基をセグメント化重合体の形成中に一時的に保護して、望まれない副生成物の形成を最小に抑え、次いでセグメント化重合体が形成された後、それぞれ例えば BBr₃またはCF₃COOHを用いて脱保護することが好ましい。しかしながら、重合体のバックボーン中の保護されていない反応性前駆体基により形成された１以上の結合を含む副生成物は、有用であることが意図される。好適なアミン官能化反応性ポリ（アルキレンオキシジル）種は、この技術分野で公知の方法により製造できる。例えば、好ましいポリ（アルキレンオキシジル）アミンは、ポリ（アルキレンオキシド）の活性化形態、例えばハロゲン化物またはスルホナートエステルを、アンモニア、第一級アミン、アミドまたはアジドと反応させ、次いで還元することによって製造できる。あるいは、この技術分野で公知の他の方法により、アミノ基を導入することができる（Leonard et al，T etrahedron 40，1581-1584(1984)；David et al.，米国特許第4,179,337；Gerh andt et al.，Polym.Bull，18，487-93（1987）参照）。好適なアミンの例としては、N-メチルアミン、アミノ酸、例えばグリシンなど、アミノメチルピリジン、アミノメチルチオフェン、メトキシエトキシエチルアミン、メトキシエチルアミンおよびアミノ安息香酸が挙げられる。ポリ（アルキレンオキシジル）アミンは商業的に入手可能であるか、この技術分野で公知であるか、またはここに記載した方法を含む公知の方法により製造できる。ポリ（アルキレンオキシド）の活性化形態は、好ましくは化学量論的量より過剰のアミンと、不活性溶剤中で好ましくは反応を完結させるのに充分な温度（例えば100〜160℃）および圧力（例えば１〜10気圧）において反応させる。好適な不活性溶剤としては、ジオキサン、DMF、エタノールまたは他のアルコールなどが挙げられる。続いて、ポリ（アルキレンオキシジル）アミンを、例えば蒸発または沈澱により単離し、そして例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはトリクロロエタンなどの好適な溶剤に溶解した後、過剰のNaOH水溶液で洗浄することにより精製するか、あるいは当業者が利用可能な他の好適な単離・精製技術により処理することが好ましい。好適なカルボキシル官能化反応性ポリ（アルキレンオキシジル）種は、この技術分野で公知の方法により製造できる。例えば、好ましいポリ（アルキレンオキシジル）カルボン酸は、塩基として炭酸カリウムを用いて、ヒドロキシル含有ポリ（アルキレンオキシド）を環状無水物と、あるいはクロロ-、ブロモ-またはヨード-アルキル酸、例えばクロル酢酸などと反応させることによって製造できる。末端ヒドロキシ基を酸化してカルボン酸基にすることもできる。あるいは、上記のアミン含有ポリ（アルキレンオキシド）は、同様の化学により入念に処理してポリ（アルキレンオキシド）を含有するカルボン酸にすることができる。さらに、上記のようにハロアルキルポリ（アルキレンオキシド）またはポリ（アルキレンオキシジル）スルホナートエステルをアミノ酸と反応させると、カルボン酸含有ポリ（アルキレンオキシド）が得られる。これらの物質は、上記で概説した技術を用いて単離および精製できる。これらのカルボン酸含有ポリ（アルキレンオキシド）またはその活性化誘導体は、本発明のセグメント化重合体の製造において、アミン含有キレート化剤と反応させてアミド基を形成することができる。好ましい態様を製造するための材料、例えば上記のキレート化剤の内部無水物形態は、商業的に入手可能であり、および／またはこの分野で公知の技術により製造できる。例えば、内部無水物形態OTPAは商業的に入手できる。B4A、P4AまたはTMTの内部無水物形態は、この分野で公知の技術により製造できる。例えば、無水物は、触媒としてのピリジンの存在下に対応する酸を無水酢酸中で加熱することにより製造できる。キレート化剤の混合無水物もまた、セグメント化重合体の形成に好適である。好ましい態様において、反応性ポリ（アルキレンオキシジル）アミンは、好適な溶剤中で内部−無水物と反応させて、金属化されていない組成物を形成することができる。反応は好都合には、ほぼ室温および大気圧で行うことができる。しかしながら、より高い温度および圧力、より低い温度および圧力も用いられる。好適な溶剤としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタンおよび他の非プロトン溶剤が挙げられる。好ましくは非金属化重合体を単離し、次いで例えばダイアフィルタレーションまたは当業者が利用できる他の方法によって精製する。溶融したポリアルキレンオキシド中での無溶剤反応も用いられる。あるいは、セグメント化重合体は、好適なポリ（アルキレンオキシジル）アミンと、キレート化剤に関与しないカルボン酸官能基を有する金属化されたキレート化基とを、好適に活性化された形態で縮重合反応させることによって製造できる。好ましい態様において、金属化重合体は、非金属化重合体を１以上の金属イオン源と順次にまたは同時に接触させることにより形成できる。これは好都合には、１以上の金属イオン溶液、あるいは１以上の金属イオン固体塩または金属イオン酸化物を、重合体の溶液、好ましくは水溶液に、好ましくは順次に添加することにより行うことができる。金属イオンを順次に添加した後またはその間に、キレート化した重合体を好ましくは水中でダイアフィルタレーションして過剰の未結金属を除去するか、あるいはこの技術分野で公知の他の方法により単離することができる。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係るキレート化剤残基含有重合体を、例えば溶剤中で、少なくとも僅かでも可溶性の金属化合物、例えば塩化物、酸化物、酢酸塩または炭酸塩と一緒に混合することにより、この重合体を金属化することを含む、キレート化した金属を担持するセグメント化重合体の製造方法を提供する。実施例以下の実施例により、本発明を限定しない形式において説明する。実施例品は、触媒、1,8-ジアザビシクロ-(5,4,0)-ウンデカ-7-エンの存在下、クロロホルム中での、2000〜10,000の分子量を有するΩ-メトキシ-α-アミノポリ(エチレンオキシド)(PEO-NH₂)およびΩ-メトキシ-α-メチルアミノポリ(エチレンオキシド)(PEO-NHCH₃)と、ジエチレントリアミン四酢酸(DTPA)との反応により調製された。Gd³⁺の錯化は、水溶液中の高分子キレート組成物に過剰のGdCl₃ を加えることによって行なった。錯化量は、酸基の電位差滴定、或いはGd(157) の中性子放射化またはICP-AESによって決定した。実施例品は、以下の構造を有する。実施例１５ｇのPEO-NH₂(Sigma Chemical Co.、セントルイス、ミズーリ州)(5,000)(1 mmol)を、0.178ｇのDTPA二無水物(Aldrich Chemical Co．、ミルオーキー、ウィスコンシン州)(0.5mmol)およびクロロホルム200mL中の触媒５滴と混合した。混合物を60℃で３日還流させた。溶媒を、回転式エバポレータによって、反応溶液から除去した。次いで、反応生成物を水に溶解し、濃縮HClで酸性(pH2.5)とし、未反応のDTPA二無水物の全てを酸に変換させた。溶液を、6000-8000MWカットオフ透析バッグ中で完全に透析し、次いで10Kカットオフフィルタを備えたおよびPEO-NH₂を除去した。DTPA-接合ポリマーを、凍結乾燥により回収し、4.8 ｇの固体を得た。固体ポリマー(MW〜11,000)のサンプルを、ポリマー鎖当りの酸基数の決定に用いた。予備錯化ポリマーを用いてPH滴定を行ない、高分子キレートの組成を決定した。ポリマー鎖(MW〜11,000)当りの酸基数が３に決定され、このことは二つのPEO部分が結合したことを示している。少量のポリマーを水に溶解し、３倍量過剰のGdCl₃と混合した。溶液をNaOHにてpH5.0に調節し、ダイアフィルトレーションにかけて過剰のGdCl₃を除去した後、凍結乾燥によって固体を回収した。最終錯体のGd量を、中性子放射化分析によって決定した。中性子放射化分析の結果は、0.01236ｇGd／ｇポリマーであり、これと比較して計算値は0.01427ｇGd／ｇポリマーであった。実施例２ (A) 3.93ｇ(0.01mol)のDTPA（五酢酸型）を4.85mLのピリジンに懸濁させ、3.57g の無水酢酸を加えた。混合物を65℃に加熱した。冷却した後、沈澱物をろ別し、 40℃にて真空乾燥して2.11g(87%)を得た。これを次の工程で未精製で用いた。 (B) Ω-メトキシPEOトシレート(2000MW)を、反応ボンベ中の20mLジオキサンに懸濁し、氷浴で冷却し、次いで混合物にメチルアミンを15分間泡を立てるように吹き込んだ。ボンベを密閉して油浴中で18時間160℃に加熱した。冷却に際して、溶液をろ過および濃縮し、残存する固体を、1N NaOH 2.0mLを加えた水40mLに溶解した。溶液を室温にて30分間放置し、クロロホルムで２回抽出した後、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮して黄褐色(tan )固体を得た。1.54g得られた。 (C) 実施例2AからのDTPA無水物および実施例2BからのΩ-メトキシPEOメチルアミンを、60mLのクロロホルム中で混合させ、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エンDBUで処理し、次いで油浴中、60℃で３日間加熱した。得られた生成物を真空中で濃縮して1.92ｇの固体を得た。この固体生成物を55mLの水に溶解し、 5000MWカットオフ膜を備えた200mL Amiconダイアフィルトレーションセル中にてダイアフィルトレートした。略700mLのタイアフィルトレート物を収集した。この濃縮水を0.2ミクロンフィルターを通してろ過し、1.5トールの減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して1.183ｇのポリマー固体を得た。 (D) 実施例2Cにおける生成物を、0.698gのGdCl₃・6H₂Oを含む水100mLに溶解した。この黄色溶液を室温にて１時間攪拌し、次いで5000MWカットオフ膜を備えた20 0mL Amiconダイアフィルトレーションセル中に導入して水を用いてダイアフィルトレートした。725mlのダイアフィルトレート物が収集された。この黄色濃縮水を0.2ミクロンフィルターを通してろ過し、次いで凍結乾燥して3.48ｇ(4.38%Gd ：ICP分析による)を得た。実施例３ 100mLピリジン中のメトキシPEO-OH(5000MW)10gを、10mlピリジン中の4.0ｇのトシルクロリドおよび4.1ｇの2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンの混合物と混合した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で５時間攪拌し、次いで100mLの濃縮HClおよび氷の混合物中に投入し、クロロホルムで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で濃縮して白色固体とした。この白色固体をエーテル中で１夜磨砕した。固体をろ過してエーテルで洗浄した後、真空乾燥して9.79 ｇ(95%)の所望の生成物を得た。得られたトシレートを、メチルアミンを用いて実施例2Bと同様にしてアミノ化した。 0.293ｇのDTPA無水物を、390mLの1,2-ジクロロエタン中、Ω-メトキシメチルアミンPEO（9.79ｇ）と混合し、10滴のDBUを滴下した。混合物を、油浴中にて窒素雰囲気下、60℃で３日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中濃縮して10.42ｇの黄味の強い黄褐色(tan yellow)固体を得た。この固体を180mL の水中に取出してろ過し、次いで10,000分子量カットオフ膜を備えた200mLAmico nダイアフィルトレーションセル中に導入し、室温で水を用いてダイアフィルトレートした。1150mlのダイアフィルトレート物を収集した後にダイアフィルトレーションを停止し、この濃縮水を凍結乾燥して、5.39gのオフホワイトの綿毛状固体（分子量：略10,000）を得た。 (C) 実施例3bの生成物2.00ｇを50mLの水に溶解し、0.132ｇのGdCl₃六水化物を加えた。この溶液を室温にて１時間攪拌し、次いで200mL Amiconダイアフィルトレーションセル(5000MWカットオフ膜）中で、水に対してダイアフィルトレートした。700mlのダイアフィルトレート物が収集され後、濃縮水をろ過し、次いで凍結乾燥して綿毛状白色固体として1.81gの生成物（分子量: 略10,000、1.18%Gd: ICP分析による）を得た。実施例４メトキシPEO-OH（分子量10,000）を実施例2Bの方法を用いてアミノ化し、次いで実施例2Cの方法に従ってDTPA無水物と反応させた。この材料(4.12ｇ）を、0.1 49ｇのGdCl₃六水化物を含む水100mLに溶解し、室温にて１時間攪拌した後、ダイアフィルトレーションを行ない、綿毛状白色固体4.106ｇ（0.763%Gd: ICP分析による）を得た。実施例５ (A) DTPA無水物の遊離カルボン酸を、不活性雰囲気下、低温でカルボニルN,N¹- ジメチルジイミダソリウムジトリフレート（carbony1N,N¹-dimethyldrimidazoli um ditriflate）と反応させて二つのDTPA残基からなるキレート化残基を調製し、次いでエチレンジアミンを用いた処理によって四無水物ジアミド(tietraanhyd ride diamide)を提供する。 (B) 5Aから得られた無水物を、実施例１〜３の方法に従ってメトキシPEGアミンと反応させて、式Ｉの重合体を形成する。実施例６ (A) DTPA無水物を、上記と同様にして、カルボニルN,N¹-ジメチルジイミダソリウムジトリフレート(carbonylN,N¹-dimethyldrimidazolium ditriflate)と反応させて三つのDTPA残基からなるキレート化剤を調製し、次いでジエチレントリアミンを用いた処理によって六無水物トリアミド(hexaanhydride triamide)を提供する。 (B) 6Aから得られた無水物を、実施例１〜３の方法に従ってメトキシPEGアミンと反応させて、式Ｉの重合体を形成する。実施例１〜４の各サンプルを、MAGNEVIST DTPA/Gd³⁺（公知造影組成物）に対して、囓歯類動物における血液プール滞留時間を試験した。以下の表の滞留時間は、血液プールから減少されるべき組成物の半分に対する血液プール半減期T1/2 (分)として報告されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラド，ディビッド，リーアメリカ合衆国ペンシルベニア州 19087，ウェイン，トーマスロード 1375 (72)発明者スノウ，ロバート，アランアメリカ合衆国ペンシルベニア州 19380，ウェストチェスター，クラチンレーン 118 (72)発明者タン，ジュリア，シーアアメリカ合衆国ニューヨーク州 14615, ロチェスター，トルーヒッコリードライブ 437 (72)発明者トナー，ジョン，ルークアメリカ合衆国ペンシルベニア州 19355，ダウニングトン，ブルックホロードライブ 109

Claims

【特許請求の範囲】１．アミド結合を介してキレート化剤残基に結合する少なくとも１つのポリ（アルキレンオキシジレン）基を含み、少なくとも略4,500の分子量を有したセグメント化重合体。２．上記セグメント化重合体が金属化されていることを特徴とする請求項１に記載の重合体。３．上記セグメント化重合体が、常磁性金属種または放射性核種によって金属化されていることを特徴とする請求項１または２に記載の重合体。４．下記式：（式中、ｚはキレート化剤残基であり；ＱはＲとＬとで炭素末端を有する２価のポリ（アルキレンオキシジレン）部分であり；Ｌはアミド結合を表し；Ｅ^(b)は各々がｂの電荷を持つ一以上の対イオンであり；ｂは１、２および３の整数であり；ｎは１、２、３および４の整数であり；ｗはゼロまたは１、２、３、４および５の整数であり；Ｍ^(+a)は+aの電荷を有するカチオンであり；ａは１、２、３および４の整数であり；ｒは０、または１、２および３の整数（ただし、ｒが２または３のとき、各Ｍ⁽⁺ ^a) は同一であっても異なってもよい）であり；ｄはキレート化剤残基上の全電荷であってかつ０〜10の整数であり； d+Σ(b.w)+Σ(a.r)=0であり；およびＲは、水素原子、水酸基、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_6-24アリール、Ｃ_2-5アルカノイルオキシルおよびＣ_1-4アルコキシからなる群より選択されるキャッピング部分であるか、あるいはＲは免疫反応性基、または化学結合または連結基により基Ｑに結合する細胞毒薬剤である）を有することを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の重合体。５．分子量が10,000〜40,000の間であることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載の重合体。６．ｒが１、２または３であり、各カチオンが常磁性イオンであることを特徴とする請求項４〜５の何れか１項に記載の重合体。７．ｚが１以上のDTPA位からなることを特徴とする請求項４〜６の何れか１項に記載の重合体。８．Ｑがポリ（エチレンオキジジレン）部分であることを特徴とする請求項４〜７の何れか１項に記載の重合体。９．Ｍ^(+a)が、Gd³⁺、Fe³⁺、Mn²⁺、Mn³⁺、Dy³⁺およびCr³⁺からなる群から選択されることを特徴とする請求項４〜８の何れか１項に記載の重合体。 10．少なくとも１つのカチオン（Ｍ^(+a)）が、金属放射性核種イオンであることを特徴とする請求項４〜９の何れか１項に記載の重合体。 11．ＺがDTPA残基であり、Ｍ^(+a)がGd³⁺またはDy³⁺であり、Ｑが分子量2000〜20 ,000のポリ（エチレンオキシジレン）部分であり、Ｒが水酸基またはメトキシ基であり、ｎが２であることを特徴とする請求項４に記載の重合体。 12．ｒが少なくとも１であり、［Ｍ^+a］が放射性核種イオン、蛍光性金属イオンおよび常磁性イオンからなる群から選択されるカチオンであることを特徴とする請求項４に記載の重合体。 13．免疫反応性基が、ヒストン；アンチセンスDNAを含むDNA；アンチセンスRNA を含むRNA；アクチンまたはミオシン；またはDNA、RNA、ヒストン、アクチンまたはミオシンに対する抗体からなる群から選択されることを特徴とする請求項12 に記載の重合体。 14．請求項１〜13の何れかに記載のセグメント化重合体を、生理的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む、製剤組成物。 15．ポリ（アルキレンオキシド）をキレート化剤またはその前駆体と反応させることを含む、請求項１〜13の何れかに記載のセグメント化重合体の製造方法。 16．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求項１〜13の何れかに記載のコントラスト増強重合体をコントラスト増強量で、製剤用の担体または賦形剤と一緒に投与し、該重合体が分布する該身体の少なくとも一部のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の増強されたイメージを生じさせる方法。 17．請求項１〜13の何れかに記載の重合体を使用して、ヒトまたはヒト以外の動物の身体において行われるイメージ生成法または治療法に用いられる診断剤または治療剤を製造する方法。