JPH09511483A - α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は構造（Ｉ）を有する化合物（（ａ）Ｒは非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルカニル又はアルケニルである；（ｂ）Ｒ′は非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルカニル又はアルケニル、非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルキルチオ又はアルコキシ、ヒドロキシ、チオール及びハロから選択される；及び（ｃ）Ｒ″は水素；非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルカニル又はアルケニル；ヒドロキシ、チオール又はアミノで一置換されたメチル；非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルキルチオ又はアルコキシ；アミノ；非置換アミド；非置換又はＣ₁‐Ｃ₃置換アミド；ハロ；非置換スルホキシド；非置換スルホニル；シアノから選択される）、このような化合物を含有した医薬組成物と、呼吸器、眼及び／又は胃腸障害を予防又は治療するためのこのような化合物の用法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 α‐２‐アドレノセプター作動剤として有用な６‐（２‐ イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 技術分野 本発明はある置換された６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物に 関する。その化合物は選択的α‐アドレノセプター作動剤であることがわかり、 １種以上の呼吸器障害、特に鼻うっ血；眼障害、特に緑内障；胃腸障害、特に下 痢の治療に有用である。 発明の背景 一般的にα‐アドレナリンレセプター、作動剤及び拮抗剤と、本発明の場合と 構造上関連した化合物に関する情報は、下記参考文献で開示されている：Timmer mans,P.B.M.W.M.,A.T.Chiu & M.J.M.C.Thooen,″12.1 α-Adrenergic Receptors ″（１２．１ α‐アドレナリンレセプター）,Comprehensive Medicinal Chemi stry,Vol.3,Membranes & Receptors,P.G.Sammes & J.B.Taylor,eds.，Pergamon Press(1990),pp.133-185 ；Timmermans.P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten ，″α-A drenoceptor Agonists and Antagonists″(α‐アドレノセプター作動剤及び拮 抗剤),Drugs of the Future,Vol.9,No.1,(January,1984),pp.41-55 ；Megens,A. A.H.P.,J.E.Leysen,F.H,L.Awouters & C.j.E.Niemegeers,″Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α 1 and α2-Selectivity of Test Compounds:(2)α-Adrenoceptor Agonists″(試 験化合物：（２）α‐アドレノセプター作動剤のα１及びα２‐選択性を評価す るためのインビボ及びインビトロ薬理操作の追加確認),European Journal of Ph armacology,Vol.129(1986),pp.57-64； Timmermans,P.B,M.W.M.,A.de Jonge,M.J.M.C.Thoolen,B.Wilffert,H.Batink & P .A.van Zwieten,″Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activ ity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists″( α‐アドレノセプター作動剤及び拮抗剤のα‐アドレナリン活性及び結合アフィ ニティ間の量的関係),Journal of Medicinal Chemistry,Vol.27(1984)pp.495-50 3；van Meel,J.C.A.A.de Jonge,P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.van ZWieten,″Se lectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat″(正常血圧ラットで末梢α １及びα２‐アドレノセプターに対する一部α‐アドレノセプター作動剤の選択 性),The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.219,No .3(1981),pp.760-767；Chapleo,C.B.,J.C.Doxey,P.L.Myers,M.Myers,C.F.C.Smit h & M.R.Stillings,″Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergi c Activity of Some Standard α-Adrenorecetor Agents″(一部標準α‐アド レノセプター剤のアドレナリン活性に関する１，４‐ジオキサニル置換の効果), European Journal Medicinal Chemistry,Vol.24(1989),pp.619-622；Chapleo,C. B.,R.C.M.Butler,D.C.England,P.L.Myers,A.G.Roach,C.F.C.Smith,M.R.Stilling s & I.F.Tulloch,″Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Pa rtial Agonist Clondine″（α２‐アドレノセプター部分作動剤クロンジンのヘ テロ芳香族アナログ）,J.Med.Chem.,Vol.32(1989),pp.1627-1630；Clare.K.A.,M .C.Scrutton & N.T.Thompson,″Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and o f Related Compounds on Aggregation of,and on Adenylate Cyclase Activity in,Human Platelets″(ヒト血小板の凝集及びそのアデニル酸シクラーゼ活性に 関するα２‐アドレノセプター作動剤及び関連化合物の効果),Br.J.Pharmac.,Vo l.82(1984),pp.467-476；１９７５年６月１７日付で発行されたDanielewicz,Sna rey & Thomas の米国特許第３，８９０，３１９号；１９９２年２月２５日付で発行 されたGluchowskiの米国特許第５，０９１，５２８号明細書。しかしながら、本 発明の場合と構造上関連した多くの化合物は、呼吸器、眼又は胃腸障害を治療す るときに望ましい活性及び特異性を示さない。 特に本発明との関連で、有効な鼻うっ血除去剤であるとわかった化合物は、高 血圧及び不眠症を起こすような望ましくない副作用を有することがしばしばわか った。これらの望ましくない副作用を起こさずに鼻うっ血を軽減させる新規薬物 の必要性がある。 本発明の目的は、鼻うっ血を予防又は治療する上で実質的活性を有した新規化 合物を提供することである。 本発明の別の目的は、低血圧、眠気、高血圧、不眠症又は他の望ましくない副 作用を起こさないこのような化合物を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は喘 息を治療するための新規化合物を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、緑内障及び／又は下痢を治療するための新規化合 物を提供することである。 本発明の更にもう１つの目的は、経口及び／又は局所投与で良好な活性を有す るこのような新規化合物を提供することである。 発明の要旨 本発明は、下記構造を有する化合物： （上記式中： （ａ）Ｒは非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルカニル又はアルケニルである； （ｂ）Ｒ′は非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルカニル又はアルケニル、非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルキ ルチオ又はアルコキシ、ヒドロキシ、チオールとハロから選択される；及び （ｃ）Ｒ″は水素；非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルカニル又はアルケニル；ヒドロキシ、チ オール又はアミノで一置換されたメチル；非置換Ｃ₁‐Ｃ₃アルキルチオ又はアル コキシ；アミノ；非置換アミド(amide)；非置換又はＣ₁‐Ｃ₃置換アミド(amido) ；ハロ；非置換スルホキシド；非置換スルホニル；シアノから選択される）、 このような化合物を含有した医薬組成物と、呼吸器、眼及び／又は胃腸障害を予 防又は治療するためのこのような化合物の用途に関する。 発明の具体的な説明 本明細書で用いられる“アルキル”とは、飽和又は不飽和で非置換又は置換の 直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。他で指摘されないかぎり、好ましいアルキ ルは本明細書で定義されるようなアルカニル又はアルケニル、特にアルカニルで あり；好ましいアルキルはＣ₁‐Ｃ₃、特にＣ₂と更にメチルであり；好ましいア ルキルは非置換である。 本明細書で用いられる“アルカニル”とは、直鎖又は分岐鎖で非置換又は置換 の飽和炭化水素置換基を意味する。 本明細書で用いられる“アルケニル”とは、１つの二重結合、直鎖又は分岐鎖 で非置換又は置換の炭化水素置換基を意味する。 本明細書で用いられる“アルキルチオ”とは、Ｑがアルキルである構造Ｑ‐Ｓ ‐を有する置換基を意味する。 本明細書で用いられる“アルコキシ”とは、Ｑがアルキルである構造Ｑ‐Ｏ‐ を有する置換基を意味する。 本明細書で用いられる“アミド”(amlde)とは、構造ＮＨ₂‐ＣＯ‐を有する置 換基を意味し、窒素上の一方又は双方の水素はアルキルで置換することができる 。 本明細書で用いられる“アミド”(amido)とは、構造Ｈ‐ＣＯ‐ＮＨ‐を有す る置換基を意味し、炭素上の水素はアルキルで置換することができる。 本明細書で用いられる“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを 意味する。 本明細書で用いられる“スルホキシド”とは、構造ＨＳＯ‐を有する置換基を 意味し、水素はアルキルで置換することができる。 本明細書で用いられる“スルホニル”とは、構造ＨＳＯ₂‐を有する置換基を 意味し、水素はアルキルで置換することができる。化合物 本発明は下記構造を有する新規化合物に関する： 上記構造において、Ｒは１〜約３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はア ルケニルである。Ｒは好ましくはアルカニルである。Ｒは更に好ましくはメチル 又はエチル、最も好ましくはメチルである。 上記構造において、Ｒ′は１〜約３の炭素原子を有する非置換アルカニル又は アルケニル、１〜約３の炭素原子を有する非置換アルキルチオ又はアルコキシ、 ヒドロキシ、チオールとハロから選択される。Ｒ′は好ましくはアルカニル、更 に好ましくはメチル又はエチル、最も好ましくはメチルである。アルキルチオ又 はアルコキシであるＲ′は好ましくは飽和、しかも好ましくはＣ₁又はＣ₂、更に 好ましくはメチルチオ又はメトキシである。ハロであるＲ′は、好ましくはクロ ロ又はブロモ、更に好ましくはクロロである。 上記構造において、Ｒ″は水素；１〜約３の炭素原子を有する非置換アルカニ ル又はアルケニル；ヒドロキシ、チオール又はアミノで一置換されたメチル；１ 〜約３の炭素原子を有する非置換アルキルチオ又はアルコキシ；アミノ；ハロ； 非置換アミド(amide)；非置換であるか、あるいは１〜約３の炭素原子を有する アルカニル又はアルケニルで置換されたアミド(amido)；非置換スルホキシド； 非置換スルホニル；シアノから選択される。アルカニル又はアルケニルであるＲ ″は、好ましくは非置換である。Ｒ″は好ましくはアルカニル、更に好ましくは メチル又はエチル、最も好ましくはメチルである。アルキルチオ又はアルコキシ であるＲ″は、好ましくは飽和、しかも好ましくはＣ₁又はＣ₂、更に好ましくは メチルチオ又はメトキシである。ハロであるＲ″は、好ましくはフルオロ、クロ ロ又はブロモ、更に好ましくはクロロ又は特にフルオロである。アミドであるＲ ″は、好ましくは非置換あるか、あるいはメチル又はエチルで置換されている。 Ｒ″はシアノも好ましい。 本発明の好ましい化合物は下記構造を有する化合物である： 上記式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は下記表で示されたとおりである： 本発明の化合物は、アレルギー、かぜ及び関連鼻うっ血のある他の鼻障害に伴 う鼻うっ血とそれらの続発症（例えば、副鼻腔炎及び耳炎）の治療に特に有用で ある。同時に、低血圧、眠気、高血圧又は不眠症のような望ましくない副作用も 避けられることがわかった。特定の作用メカニズムに限定されないと、本化合物 は、α‐２‐アドレノセプターと相互作用するそれらの能力により、関連化合物 よりも鼻うっ血除去の治療で利点を与えると考えられる。本化合物は鼻甲介で末 梢血管床の収縮を起こすα‐２‐アドレノセプター作動剤であることがわかった 。本化合物は弱いα１作動活性を有し、中枢神経系に対して作用をほとんど又は 全く有しないことがわかった。 本発明の化合物は、緑内障のような眼内圧増加を伴う眼障害の治療にも有用で ある。化合物は経口的に、あるいは滴剤、ゲル又はクリームとして哺乳動物目の 表面に直接局所投与される。 本発明の化合物は、胃腸管で抗運動及び抗分泌作用により、下痢のような胃腸 運動障害をコントロールする上でも有用である。 本化合物の薬理活性及び選択性は、公表された試験操作を用いて調べることが できる。化合物のα‐２選択性は、α‐２及び／又はα‐１レセプターを有する ことが知られた様々な組織でレセプター結合親和性及びインビトロ機能力を測定 することにより調べられる（例えば、The Alpha-2 Adrenergic Receptors,L.E.L imbird,ed.,Humana Press,Clifton,NJ 参照）。下記インビボアッセイは、典型 的にはげっ歯動物又は他の種で行われる。中枢神経系活性は鎮静のインデックス として運動活性を測定することにより調べられる〔例えば、Spyraki,C.& H.Fibi ger,″Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Post synaptic Alpha-2 Adrenoreceptors″（ラットのクロニジン誘導性鎮静：シナプ ス後部α‐２アドレノレセプターによる媒介の証拠）,J.Neural.Trans.,Vol.54( 1982),pp.153-163 参照〕。鼻うっ血除去活性は鼻気道抵抗性の評価として鼻気 圧測定法を用いて調べられる〔例えば、Salem,S.& E.Clemente,″A New Experim ental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity″(鼻腔で薬物を評価 する新たな実験方法),Arch.Otolarynng,Vol.96(1972),pp.524-529 参照〕。抗緑 内障活性は眼内圧を測定することにより調べられる〔例えば、Potter,D.,″Adre nergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics″(水性ヒト動力学のアドレナ リン作動性薬理),Pharmacol.Rev.,Vol.13(1981),pp.133-153 参照〕。抗下痢活 性はプロスタグランジン誘導性下痢を抑制する化合物の能力を測定することによ り調べられる〔例えば、Thollander,M.,P.Hellstrom & T.Svensson,″Suppressi on of Caslor Oil-lnduced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists″(α ‐２‐アドレノセプター作動剤によるヒマシ油誘導性下痢の抑制),Aliment.Phar macol.Therap.,Vol.5(1991),pp.255-262 参照〕。抗喘息活性は吸入抗原のよう な肺攻撃に伴う気管支収縮に対する化合物の効果を測定することにより調べられ る〔例えば、Chang,J.J. Musser & J.Hind,″Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity ,Wy-45,911,on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig″(モルモットでロイコト リエン‐Ｄ４‐及び抗原誘導性気管支収縮に関する５‐リポキシゲナーゼ及びシ クロオキシゲナーゼ阻害活性を有する新規ロイコトリエンＤ４拮抗剤、Ｗｙ‐４ ５，９１１の効果),Int.Arch.A1lergy Appl.Immun.,Vo1.86(1988),pp.48-54；De lehunt,J.,A.Perruchound,L.Yerger,B.Marchette,J.Stevenson & W.Abraham,″T he Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep″（アレルギー性ヒツジ で抗原攻撃後の遅発性気管支反応におけるアナフィラキシーの遅発反応物質の役 割）,Am.Rev.Respir.Dis.,Vol.130(1984),pp.748-754）。咳での活性は吸入クエ ン酸のような呼吸器攻撃に対する咳応答の回数及び潜在性を測定することにより 調べられる〔例えば、Callaway,J.& R.King,″Effects of Inhaled Alpha-2-Adr enoceptor and GABA_BReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Ti dal Volume Changes in Guinea Pigs″(モルモットにおけるクエン酸誘導咳及び １回呼吸気量変化に関する吸入α‐２‐アドレノセプター及びＧＡＢＡ_Bレセプ ター作動剤の効果),Eur.J.Pharmacol.,Vol.220(1992),pp.187-195参照〕。 本発明の化合物は下記一般操作を用いて合成される： 上記スキームにおいて、Ｒ′はアルコキシ又はアルキルチオであり、対応する ヒドロキシ又はチオール化合物は標準脱アルキル化操作を用いることで最終化合 物から誘導される〔Bhatt ら,″Cleavage of Ethers″(エーテルの開裂)，Synth esis,1983,pp.249-281〕。上記スキームにおいて、Ｒ″＝シアノの場合、シアノ 部分は標準官能基変換で置換メチル又はアミドに変換できる（March,Advanced O rganic Chemistry,3rd ed.,Wiley,1985 参照）。 下記非制限例は、本発明の６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 の合成について詳細に記載している。 例１ ５，８‐ジメチル‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリンの合成 ５，８‐ジメチルキノリン 機械スターラーを装備した１ｌ３首丸底フラスコ 中アルゴン下で２，５‐ジメチルアニリン（２０．７３ｇ）、グリセリン（５４ ．８１ｇ）及び五酸化ヒ素水和物（Ａｓ₂Ｏ₅・ｘＨ₂Ｏ）（アルドリッチ(Aldric h)、５４％Ａｓ、３５．０６ｇ）の混合液に硫酸（５１．６ｇ）を慎重に加える 。次いで得られた熱溶液を１４０〜１５０℃で４時間加熱する。次いで反応混合 液を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）の添加でｐＨ＝ １０にゆっくり塩基性化する。約１０分間後、塩基性溶液を氷酢酸の添加でｐＨ ＝５に酸性化し、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）（３×５００ｍｌ）で抽出する。 次いで有機層を水（２×５００ｍｌ）及び塩水（２×５００ｍｌ） で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥させ、ロ過し、ロータリー蒸 発させて粗製キノリン（３１ｇ）を得、これをシリカゲルでフラッシュクロマト グラフィーに付し１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる。生成物含有画分を 合わせ、ロータリー蒸発させて、５，８‐ジメチルキノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐６‐ニトロキノリン ２５０ｍｌ丸底フラスコ中の５，８ ‐ジメチルキノリン（１．２５ｇ）をアルゴン下氷ＮａＣｌ浴で０℃に冷却する 。濃硫酸（５０ｍｌ）を内部温度が５℃を超えないように滴下漏斗でゆっくり加 える。溶液を数分間撹拌し、その後エチレングリコールドライアイス浴で−１５ ℃に冷却する。硫酸（５０ｍｌ）中硝酸（１．７ｍｌ、６９〜７１％）を反応温 度が−３℃を超えないような速度で（シリンジにより）滴下する。１０分間後、 反応液を氷のビーカー中に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）の添 加でｐＨ１０にゆっくり塩基性化する。生成物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ） で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ロ過し、ロータリー蒸発させて粗 製生成物（２．６ｇ）を得、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー に付し１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる。生成物含有画分を合わせ、ロ ータリー蒸発させて、５，８‐ジメチル‐６‐ニトロキノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐６‐アミノキノリン アルゴン下エタノール（１７．４ｍ ｌ）中５，８‐ジメチル‐６‐ニトロキノリン（１．４１ｇ）の溶液に鉄（Ｆｅ ）（１．２１ｇ）及び氷酢酸（２．５６ｇ）を加える。混合液を２時間還流する 。更にＦｅ（１．２３ｇ）及び氷酢酸（２．４９ｇ）を反応液に加え、更に１時 間還流させる。反応液を氷のビーカー中に注ぎ、炭酸カリウムの飽和溶液の慎重 な添加でｐＨ１０に調整する。生成物を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、ロ過し、ロータリー蒸発させて、５，８‐ジメチル‐６‐ アミノキノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナトキノリン ０．１Ｎ ＨＣｌ（５２ ｍｌ）中５，８‐ジメチル‐６‐アミノキノリン（０．８５ｇ）の溶液にチオホ スゲン（０．４ｍｌ）を滴下する。反応液を１０分間撹拌すると、黄色沈殿物が 生成した。１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（５２ｍｌ）を反応液に加えると 、白色沈殿物が直ちに生成する。反応混合液を１０分間撹拌し、その後生成物を 塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を少量になるまで蒸発させ 、残渣をシリカゲルの床でロ過し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる。 ロ液を蒸発させて、５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナトキノリンを得る。 ６‐（Ｎ‐２‐アミノエチル）チオウレイド‐５，８‐ジメチルキノリン ア ルゴン下トルエン（２１ｍｌ）中エチレンジアミン（２．００ｍｌ）の溶液にト ルエン（２１ｍｌ）中５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナトキノリン（０． ８８ｇ）を滴下する。白色沈殿物が添加中に生成する。トルエンを蒸発させ、黄 白色固体物を真空下で２０分間乾燥させて、６‐（Ｎ‐２‐アミノエチル）チオ ウレイド‐５，８‐ジメチルキノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリン二塩酸塩 エ タノール（４１ｍｌ）中６‐（Ｎ‐２‐アミノエチル）チオウレイド‐５，８‐ ジメチルキノリン（１．１２ｇ）及び酢酸水銀（１．８５ｇ）の混合液を加熱還 流する。反応液が加温されて還流するようになると、混合液は暗褐色になる。還 流温度で数分間後、反応液は黒色になる。冷却された反応混合液をセライトの床 でロ過し、エタノールで洗浄する。ロ液をロータリー蒸発させ、残渣を水に溶解 し、炭酸カリウムの飽和溶液でｐＨ１０に塩基性化する。生成物をクロロホルム （３×２５０ｍｌ）で抽出する。有機層を少量になるまで蒸発させ、その後シリ カゲルの床でロ過し、残留水銀塩を除去する。床を多量のメタノールで洗浄し、 ロ液をロータリー蒸発させて、粗製生成物１．３ｇを得る。塩化メチレン中この 粗製物質の溶液（１０ｍｌ）を別のシリカゲル床でロ過してベースライン物質を 除去させ、２０％飽和メタノールＮＨ₃／クロロホルムで床を洗浄し、粗製物質 になるまでロータリー蒸発させ、それを煮沸酢酸エチルに懸濁し、熱時ロ過する 。ロ過された物質は所望の５，８‐ジメチル−６‐（２‐イミダゾリニルアミノ ）キノリン（０．５１ｇ）である。二塩酸塩はメタノール中キノリンの冷懸濁液 にＨＣｌを吹込むことで生成させる。メタノールを残渣になるまでロータリー蒸 発させ、それをエタノール／エーテルから再結晶化して、５，８‐ジメチル‐６ ‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリン二塩酸塩を得る。 例２ ６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）‐４，５，８‐トリメチルキノリンの合成 ６‐ニトロ‐４，５，８‐トリメチルキノリン ２，５‐ジメチル‐４‐ニト ロアニリン（０．９６ｇ）、塩化第二鉄六水和物（２．５０ｇ）、塩化亜鉛（０ ．０９４ｇ）、濃塩酸（０．４８１ｍｌ）及びエタノール（８ｍｌ）の混合液を ６０℃に加熱する。１，３，３‐トリメトキシブタン（０．７３ｍｌ）を滴下し 、その際に反応混合液を６０℃に保つ。反応混合液を一夜加熱還流し、室温まで 冷却する。１０％水性水酸化ナトリウムの溶液を加え、混合液を塩化メチレンで ３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、蒸発させて 、粗製生成物を得る。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液 としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いて精製し、６‐ニトロ‐４，５，８‐ トリメチルキノリンを得る。 ６‐アミノ‐４，５，８‐トリメチルキノリン ６‐ニトロ‐４，５，８‐ト リメチルキノリン（０．６０ｇ）、塩化スズ（II）二水和物（３．１３ｇ）及び エタノール（４０ｍｌ）の混合液を６０〜６５℃で３時間加熱し、その後室温ま で冷却する。１０％水性水酸化ナトリウム（２４ｍｌ）及び水（４８ｍｌ）を加 え、混合液をクロロホルムで３回抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、蒸発させて粗製生成物 を得る。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサ ン中２５％酢酸エチルを用いて精製し、６‐アミノ‐４，５，８‐トリメチルキ ノリンを得る。 ６‐イソチオシアナト‐４，５，８‐トリメチルキノリン ６‐アミノ‐４， ５，８‐トリメチルキノリン（０．３７ｇ）、ジ‐２‐ピリジルチオノカーボネ ート（０．４９４ｇ）（ＤＰＴ）（アルドリッチ）、ジメチルアミノピリジン（ ０．０５２ｇ）及び塩化メチレン（４ｍｌ）の混合液を室温で２時間撹拌する。 ＤＰＴ１００ｍｇを追加し、撹拌を１時間続ける、更にＤＰＴ１００ｍｇを追加 し、反応液を室温で更に１時間撹拌する。混合液を蒸発により濃縮させ、砂／フ ラッシュシリカゲル／砂の層からなる短いカラムでのクロマトグラフィーにより 溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製させ、６‐イソチオシア ナト‐４，５，８‐トリメチルキノリンを得る。 Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐Ｎ′‐（６‐（４，５，８‐トリメチルキノリニ ル））チオ尿素 トルエン２．５ｍｌ中エチレンジアミン（０．５８６ｍｌ）の 溶液にトルエン（１０ｍｌ）中６‐イソチオシアナト‐４，５，８‐トリメチル キノリン（０．４０ｇ）の溶液をゆっくり加える。反応混合液を室温で２時間撹 拌し、その後冷蔵庫に一夜入れる。生成した固体物をロ過し、トルエンでよく洗 浄し、乾燥させて、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐Ｎ′‐（６‐（４，５，８‐ト リメチルキノリニル））チオ尿素を得る。 ６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）‐４，５，８‐トリメチルキノリン Ｎ‐ （２‐アミノエチル）‐Ｎ′‐（６‐（４，５，８‐トリメチルキノリニル）） チオ尿素（０．４６１ｇ）、酢酸水銀（II）（０．６０２ｇ）及びメタノール（ ２０ｍｌ）の混合液を室温で４時間撹拌する。反応混合液をセライトでロ過し、 セライトをメタノールでよく洗浄する。ロ液を蒸発させる。粗製生成物をフラッ シュクロマトグラフィーにより１％水酸化アンモニウム含有塩化メチレン溶液中 ２０％メタノールで溶出させて精製し、６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）‐４ ，５，８‐トリメチルキノリンを得る。 ６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）‐４，５，８‐トリメチルキノリン二塩酸 塩一水和物 ６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）‐４，５，８‐トリメチルキノ リン（０．４０６ｇ）をメタノール（４ｍｌ）中濃塩酸（０．８１３ｍｌ）の溶 液に溶解させる。この溶液にエーテル（７ｍｌ）を加える。溶液を室温で３日間 放置し、得られた結晶をロ過し、エーテルで洗浄して、６‐（２‐イミダゾリニ ルアミノ）‐４，５，８‐トリメチルキノリン二塩酸塩一水和物を得る。 例３ ５，８‐ジメチル‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）‐４‐メトキシキノリン の合成 ５，８‐ジメチル‐６‐ニトロ‐４‐キノリン フラスコに硫酸（３０ｍｌ） と共に５，８‐ジメチル‐４‐キノリン（５．１８ｇ、２９．９mmol） （Burckhalter ら,J.Am.Chem.Soc.,Vol.70(1948),p.1363 に従い製造する）を入 れる。１０分間撹拌後、フラスコを氷で冷却し、濃硝酸（１．９０ｍｌ、３０． ２mmol）を滴下する。添加終了後、混合液を氷中で１５分間撹拌する。次いで混 合液を砕氷に注ぎ、室温まで加温させる。灰色固体物をロ過し、水洗する。固体 物を熱メタノールから再結晶化させて、５，８‐ジメチル‐６‐ニトロ‐４‐キ ノリンを得る。 ４‐クロロ‐５，８‐ジメチル‐６‐ニトロキノリン フラスコにオキシ塩化 リン（４１．３ｇ、２６８mmol）と共に５，８‐ジメチル‐６‐ニトロ‐４‐キ ノリン（３．０１ｇ、１３．８mmol）を入れる。混合液を撹拌しながらアルゴン 下で３時間還流する。室温まで冷却後、混合液を砕氷に注ぎ、濃水酸化アンモニ ウム（１００ｍｌ）を加える。クロロホルム（２×２００ｍｌ）抽出、炭酸カリ ウム乾燥、ロ過及びロータリー蒸発による溶媒除去から、４‐クロロ‐５，８‐ ジメチル−６‐ニトロキノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐ニトロキノリン フラスコにナトリウ ムメトキシド（２．２７ｇ、４．２mmol）及びメタノール（２５ｍｌ）と共に４ ‐クロロ‐５，８‐ジメチル‐６‐ニトロキノリン（１．５２ｇ、５．４mmol) を入れる。混合液を撹拌しながらアルゴン下で２１時間還流し、水（１００ｍｌ ）及びメタノール（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で 抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、ロ過し、蒸発させる。生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー（７／３ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、 ５，８‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐ニトロキノリンを得る。 ４‐アミノ‐５，８‐ジメチル‐４‐メトキシキノリン フラスコに塩化第一 スズ二水和物（５．６４ｇ、２５mmol）及びエタノール（５０ｍｌ）と共に５， ８‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐ニトロキノリン（１．１６ｇ、５．０mmol） を入れる。混合液を１時間還流し、水（１００ｍｌ）及び濃水酸化アンモニウム （３０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機部分 を炭酸カリウムで乾燥させ、ロ過し、溶媒をロータリー蒸発により除去して、４ ‐アミノ‐５，８‐ジメチル‐４‐メトキシキノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナト‐４‐メトキシキノリン ６‐アミ ノ‐５，８‐ジメチル‐４‐メトキシキノリン（９８７ｍｇ、４．９mmol）、ジ ‐２‐ピリジルチオノカーボネート（１．７４ｇ、７．５mmol）及びジクロロメ タン（７０ｍｌ）の溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒をロータリー蒸発により 除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８／２ヘキサン／酢酸エチル ）により精製して、５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナト‐４‐メトキシキ ノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐（Ｎ‐（２‐アミノエチル）チオウレ イド）キノリン エチレンジアミン（２．２５ｇ、３７mmol）に、ジクロロメタ ン（２０ｍｌ）に溶解された５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナト‐４‐メ トキシキノリン（５０１ｍｇ、２．１mmol）の溶液を滴下する。混合液を室温で 一夜撹拌する。得られた固体物をロ去し、少量のジクロロメタンで洗浄する。残 留固体物を真空下で数時間乾燥させて、５，８‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐ （Ｎ‐（２‐アミノエチル）チオウレイド）キノリンを得る。 ５，８‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリ ン メタノール（６０ｍｌ）中５，８‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐（Ｎ‐（ ２‐アミノエチル）チオウレイド）キノリン（４９３ｍｇ、１．６mmol）及び酢 酸水銀（５３７ｍｇ、１．７mmol）の混合液を室温で２時間撹拌し、その後セラ イトでロ過する。ロ液を１０％水性炭酸カリウム（１００ｍｌ）に加え、クロロ ホルム（３×２００ｍｌ）で抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、ロ過 し、残渣になるまで蒸発させ、これをフラッシュクロマトグラフィー（アンモニ アで飽和された９／１クロロホルム／メタノール）により精製して、５，８‐ ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリンを得る。 この化合物をメタノール／エーテル中１２Ｎ ＨＣｌでその二塩酸半水和物塩に 変換させる。 例４ ４‐シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリンの 合成 ４‐ブロモ‐５，８‐ジメチル−６‐ニトロキノリン ５，８‐ジメチル‐６ ‐ニトロ‐４‐キノリン（７．１２ｇ、３２．７mmol）、オキシ臭化リン（７． ４７ｇ、２６．１２mmol）、ピリジン（５．３ｍｌ）及びトルエン（９０ｍｌ） の混合液を９０℃で６時間加熱する。混合液を熱時ロ過し、固体物を水及び塩化 メチレンで洗浄する。ロ液を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせ た有機層を（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させて、４‐ブロモ‐５，８‐ジメ チル‐６‐ニトロキノリンを得る。 ４‐シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐ニトロキノリン ４‐ブロモ‐５，８‐ ジメチル‐６‐ニトロキノリン（３．８７ｇ、１３．７７mmol）、シアン化第一 銅（３．６７ｇ、４１．３１mmol）及びジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）の混 合液を室温で３０分間撹拌し、その後１５５℃に加熱し、この温度で１時間撹拌 する。水を加え、反応混合液をロ過する。沈殿物を水及び塩化メチレンで洗浄す る。ロ液を塩化メチレン（３×１２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を（硫酸 ナトリウム）乾燥し、蒸発させる。砂／フラッシュシリカゲル／砂の層からなる 短いカラムでのクロマトグラフィーにより溶出液としてクロロホルムを用いて精 製させ、４‐シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐ニトロキノリンを得る。 ６‐アミノ‐４‐シアノ‐５，８‐ジメチルキノリン ４‐シアノ‐５，８‐ ジメチル‐６‐ニトロキノリン（２．５４ｇ、１１．２mmol）、塩化第一スズ二 水和物（１２．６ｇ、５５．９mmol）及びエタノール（２００ｍｌ）の混合液を ６０℃で１．５時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、水（６０ｍｌ）を加え る。混合液を１０％水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）で塩基性化し、その後 塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）で抽出する。乾燥（硫酸ナトリウム）及び蒸発 により６‐アミノ‐４‐シアノ‐５，８‐ジメチルキノリンを得る。 ４‐シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナトキノリン ６‐アミノ ‐４‐シアノ‐５，８‐ジメチルキノリン（２．０ｇ、１０．１５mmol）、ジ‐ ２‐ピリジルチオノカーボネート（２．５２ｇ、１０．８６mmol）、ジメチルア ミノピリジン（０．２６６ｇ、２．１８mmol）及び塩化メチレン（６２ｍｌ）の 混合液を室温で１．５時間撹拌する。蒸発により残渣を得、これを砂／フラッシ ュシリカゲル／砂の層からなる短いカラムでのクロマトグラフィーにより溶出液 として塩化メチレンを用いて精製させ、４‐シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐イ ソチオシアナトキノリンを得る。 ６‐（Ｎ‐２‐アミノエチル）チオウレイド‐４‐シアノ‐５，８‐ジメチル キノリン トルエン（３０ｍｌ）中エチレンジアミン（２．９３ｍｌ）の溶液に トルエン（１００ｍｌ）中４‐シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐イソチオシアナ トキノリン（２．１ｇ、８．７８mmol）の溶液をゆっくり加える。反応混合液を 室温で一夜撹拌する。生成した固体物をロ過し、トルエンでよく洗浄し、乾燥さ せて、６‐（Ｎ‐２‐アミノエチル）チオウレイド‐４‐シアノ‐５，８‐ジメ チルキノリンを得る。 ４‐シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリン ６‐（Ｎ‐２‐アミノエチル）チオウレイド‐４‐シアノ‐５，８‐ジメチル キノリン（２．４９ｇ、８．３２mmol）、酢酸水銀（２．８１ｇ、８．８２mmol ）及びメタノール（１００ｍｌ）の混合液を室温で２時間撹拌し、黒色懸濁液を 得る。懸濁液をシリガゲル及びセライトの床でロ過し、床をメタノールでよく洗 浄する。ロ液を蒸発乾固させる。精製は砂／フラッシュシリカゲル／砂の層から なる短いカラムでのクロマトグラフィーにより溶出液として塩化メチレン／メタ ノール／水酸化アンモニウム（８５／１５／２）を用いて行う。これにより４‐ シアノ‐５，８‐ジメチル‐６‐（２‐イミダゾリニルアミノ）キノリン（一部 酢酸塩として）を得る。組成物 本発明のもう１つの面は、安全有効量の本化合物又はその薬学上許容される塩 と製薬上許容されるキャリアを含んでなる組成物である。本明細書で用いられる “安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益／危険比で）治 療される症状に有意の改善を誘導する上で十分だが、重篤な副作用を避ける上で 十分低い本化合物の量を意味する。本化合物の安全有効量は、治療される患者の 年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、利用される具体 的な製薬上許容されるキャリアと、担当医の知識及び熟練内の類似ファクターに 応じて変わる。 本発明の組成物は、好ましくは約０．０００１〜約９９重量％、更に好ましく は約０．０１〜約９０％、しかも好ましくは約１０〜約５０％、しかも好ましく は約５〜約１０％、しかも好ましくは約１〜約５％、しかも好ましくは約０．１ 〜約１％の本化合物を含有する。 本化合物に加えて、本発明の組成物は製薬上許容されるキャリアを含有してい る。本明細書で用いられる“製薬上許容されるキャリア”という用語は、ヒト又 はそれより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー 希釈剤又は封入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は 、通常の使用状況下で組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないよ うに、組成物の諸成分が本化合物と、更には互いに混合されうることを意味する 。製薬上許容されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物 への投与にそれらを適させるほど十分高純度で、しかも十分低毒性でなければな らない。 製薬上許容されるキャリア又はその成分として使える物質の一部例は、ラクト ース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスター チのようなデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシ メチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース；粉末トラガカント ；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのよう な固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コ ーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、 ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール； ア うな湿潤剤；着色剤；香味剤；造粒剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；無発熱物 質水；等張塩水；及びリン酸緩衝液である。 本化合物と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、基本的には化合物 が投与される方法により決定される。 本化合物が注射されるならば、好ましい製薬上許容されるキャリアは、ｐＨが 約７．４に調整された血液適合性懸濁剤入りの無菌生理塩水である。 本化合物を投与する好ましい方式は経口である。したがって、好ましい単位剤 形は錠剤、カプセル、ロゼンジ、咀嚼錠等である。このような単位剤形は、好ま しくは約０．０１〜約２００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ、更に 一層好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ、しかも好ましくは約１〜約１０ｍｇで、 安全有効量の本化合物を含有する。経口投与用単位剤形の製造に適した製薬上許 容されるキャリアは、当業界で周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウ ム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースのような不活性 希釈剤；デンプン、ゼラチン及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギ ン酸及びクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸及びタルクのような滑沢剤として、慣用的な製薬上適合したアジュバン トを含有する。二酸化ケイ素のような滑剤も粉末混合物の流動性を改善するため に使用できる。ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤も外観のために添加できる。アスパ ルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバーのよ うな甘味剤及び香味剤は咀嚼錠に有用なアジュバントである。カプセルは典型的 には前記された１種以上の固体希釈剤を含有している。キャリア成分の選択は本 発明の目的にとり重要でない味、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項 に依存しており、当業者により容易に行える。 経口組成物には液体溶液、エマルジョン、懸濁液等もある。このような組成物 の製造に適した製薬上許容されるキャリアは当業界で周知である。このような液 体経口組成物は、好ましくは約０．００１〜約５％、更に好ましくは約０．０１ 〜約０．５％の本化合物を含有する。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び 懸濁液用に典型的なキャリア成分には、エタノール、グリセロール、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が ある。懸濁液の場合、典型的懸濁剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキ ルギン酸ナトリウムがあり、典型的湿潤剤にはレシチン及びポリソルベート８０ があり、典型的保存剤にはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムがある。経口 液体組成物は前記された甘味剤、香味剤及び着色剤のような１種以上の成分も含 有していてよい。 本化合物の全身デリバリーを行う上で有用な他の組成物には、舌下及び経口腔 剤形がある。このような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール及び マンニトールのような１種以上の可溶性フィラー物質；アラビアガム、微結晶セ ルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロー スのような結合剤を含有する。前記の滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止 剤及び香味剤も含有してよい。 本化合物を投与する好ましい方式は活性が望まれる部位に局所的なものであり 、鼻うっ血除去の場合には鼻内剤、喘息の場合には吸入剤、眼障害の場合には点 眼剤、ゲル及びクリーム、胃腸障害の場合には経口剤である。 本発明の好ましい組成物には、局所鼻内投与向けに安全有効量の本化合物を含 有した水性溶液がある。このような組成物は、好ましくは約０．００１〜約５％ 、更に好ましくは約０．０１〜約０．５％の本化合物を含有する。このような組 成物は、典型的には、塩化ベンザルコニウム及びチメロサールのような保存剤； リン酸塩及び酢酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウムのような張度剤；アルコル ビン酸のような酸化防止剤；芳香剤；必要に応じてこれらの水性組成物のｐＨを 調整するための酸及び塩基も安全有効量で含有する。 本発明の好ましい組成物には、噴霧及び局所吸入投与向けに安全有効量の本化 合物を含有した水性溶液、懸濁液及び乾燥粉末がある。このような組成物は、好 ましくは約０．１〜約５０％、更に好ましくは約１〜約２０％の本化合物を含有 する。このような組成物は、典型的には噴霧手段を装備した容器に含有される。 このような組成物は、典型的には、クロロフルオロカーボン１２／１１及び１２ ／１１４のような噴射剤；水、グリセロール及びエタノールのような溶媒；アス コルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムのような安定剤；塩化セチルピリジニウム 及び塩化ベンザルコニウムのような保存剤；塩化ナトリウムのような張度調節剤 ； サッカリンナトリウムのような香味剤も含有している。 本発明の好ましい組成物には、局所眼内投与向けに安全有効量の本化合物を含 有した水性溶液がある。このような組成物は、好ましくは約０．０００１〜約５ ％、更に好ましくは約０．０１〜約０．５％の本化合物を含有する。このような 組成物は、典型的には塩化ベンザルコニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀 のような保存剤；ポロキサマー、改質セルロース、ポビドン及び精製水のような ビヒクル；塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリンのような張度調節剤； 酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩のような緩衝剤；メタ重亜硫酸ナト リウム、ブチル化ヒドロキシトルエン及びアセチルシステインのような酸化防止 剤；必要に応じてこれらの処方剤のｐＨを調整するために用いられる酸及び塩基 も１種以上含有する。 本発明の好ましい組成物には、経口投与による胃腸管への局所投与向けに安全 有効量の本化合物を含有した、錠剤及びカプセルのような固体と、溶液、懸濁液 及びエマルジョン（好ましくは、軟ゼラチンカプセル中）のような液体がある。 このような組成物は、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／回、更に好ましく は約０．１〜約５ｍｇ／回を含有する。このような組成物は、本化合物が望まし い局所適用部位近くの胃腸管で又は望ましい作用を伸ばす上で様々な時間に放出 されるように、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングで、常法によりコー トすることができる。このような剤形は、典型的には１種以上のセルロースアセ テートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチ ーティング、ワックス及びシェラックを含有するが、それらに制限されない。 本発明の組成物は、場合により他の薬物活性剤も含有している。本組成物中に 配合してよい薬物活性剤の非制限例とそれらの典型的投与量は以下のとおりであ る：呼吸器系薬物活性剤：伝統的抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェニラミン約 １〜約４ｍｇ／回及びジフェンヒドラミン約１０〜約５０ｍｇ／回；非鎮静抗ヒ スタミン剤、例えばテルフェナジン約３０〜約６０ｍｇ／回、ロラタジン約５〜 約１０ｍｇ／回及びセチリジン約５〜約１０ｍｇ／回；去痰剤、例えばグアイフ ェネシン約１００〜約２００ｍｇ／回；鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン 約５〜約３０ｍｇ／回；鎮痛剤、例えばイブプロフェン約１００〜約８００ｍｇ ／回及びアセトアミノフェン約８０〜約１０００ｍｇ／回；眼用薬物活性剤：ア セチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば局所溶液中約０．０３〜約０．２５％ エコチオフェート；胃腸活性剤：止瀉剤、例えばロペラミド約０．１〜約１．０ ｍｇ／回及び次サリチル酸ビスマス約２５〜約３００ｍｇ／回方法 本発明のもう１つの面は、鼻うっ血にかかった又はかかるリスクのあるヒト又 はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することにより鼻うっ血を 予防又は治療する方法に関する。このような鼻うっ血は、限定されないが、季節 的アレルギー性鼻炎、急性上部呼吸器ウイルス感染、副鼻腔炎、四季的鼻炎及び 血管神経性鼻炎を含めたヒト疾患又は障害に伴う。本化合物の各投与量は、好ま しくは化合物約０．００１〜約１０mg/kg、更に好ましくは約０．０１〜約５mg/ kg、更に一層好ましくは約０．１〜約１mg/kg 範囲内の用量である。このような 用量の経口投与が好ましい。本発明による本化合物の投与頻度は、好ましくは１ 日約１〜約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回である。このような用量及び 頻度は、中耳炎、咳、ＣＯＰＤ及び喘息のような他の呼吸器症状を治療する上で も好ましい。 本発明のもう１つの面には、緑内障にかかった又はかかるリスクのあるヒト又 はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することにより緑内障を予 防又は治療する方法がある。本化合物の各投与量は、好ましくは化合物約０．０ １μg/kg〜約１０mg/kg、更に好ましくは約０．００１〜約１mg/kg、更 に一層好ましくは約０．０１〜約０．１mg/kg 範囲内の用量である。このような 用量の眼内投与が好ましい。本発明による本化合物の投与頻度は、好ましくは１ 日約１〜約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回である。 本発明のもう１つの面には、下痢にかかった又はかかるリスクのあるヒト又は それより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することにより、下痢のよう な機能性腸障害を予防又は治療する方法がある。本化合物の各投与量は、好まし くは化合物約０．００１〜約１０mg/kg、更に好ましくは約０．０１〜約５mg/kg 、更に一層好ましくは約０．１〜約１mg/kg 範囲内の用量である。このような用 量の経口投与が好ましい。本発明による本化合物の投与頻度は、好ましくは１日 約１〜約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回である。 下記非制限例では本発明の組成物及び使用方法について説明している。 例４ 経口錠剤組成物 １錠を鼻うっ血のある患者に嚥下させる。うっ血は実質上減少する。 例５ 咀嚼錠組成物 １錠を鼻うっ血のある患者に咀嚼及び嚥下させる。うっ血は実質上減少する。 例６ 舌下錠組成物 １錠を鼻うっ血のある患者の舌下において、溶解させる。うっ血は急速に実質 上減少する。 例７ 鼻内溶液組成物 組成物１／１０ｍｌを鼻うっ血のある患者の各鼻孔中にポンプアクチュエータ ーからスプレーする。うっ血は実質上減少する。 例８ 鼻内ゲル組成物 組成物１／５ｍｌを鼻うっ血のある患者の各鼻孔中にドロッパーから液滴とし て適用する。うっ血は実質上減少する。 例９ 吸入エアゾール組成物 エアゾール組成物２吹きを喘息のある患者に計測用量吸入器から吸入させる。 喘息症状は効果的に軽減する。 例１０ 局所眼用組成物 組成物１／１０ｍｌを緑内障のある患者の各目に直接投与する。眼内圧は実質 上減少する。 例１１ 経口液体組成物 液体組成物１５ｍｌ用量をアレルギー性鼻炎のせいで鼻うっ血及び鼻水のある 患者に嚥下させる。うっ血及び鼻水は効果的に減少する。 例１２ 経口液体組成物 無アルコール液体薬剤１５ｍｌ用量を鼻うっ血のある患者に嚥下させる。うっ 血は実質上減少する。 本発明の特定の態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発 明の精神及び範囲から逸脱せずに加えうることは当業者にとり明らかであろう。 本発明の範囲内に属するすべてのこのような修正を添付された請求の範囲ではカ バーしていると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＪ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＪ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記構造を有する化合物： （上記式中： （ａ）Ｒは１〜３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はアルケニルである； （ｂ）Ｒ′は１〜３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はアルケニル、１〜 ３の炭素原子を有する非置換アルキルチオ又はアルコキシ、ヒドロキシ、チオー ルとハロから選択される；及び （ｃ）Ｒ″は水素；１〜３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はアルケニル ；ヒドロキシ、チオール又はアミノで一置換されたメチル；１〜３の炭素原子を 有する非置換アルキルチオ又はアルコキシ；アミノ；ハロ;非置換アミド；非置 換であるか、あるいは１〜３の炭素原子を有するアルカニル又はアルケニルで置 換されたアミド；非置換スルホキシド;非置換スルホニル；シアノから選択され る）。 ２． Ｒ″が水素、１〜３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はアルケニ ル、１〜３の炭素原子を有する非置換アルキルチオ又はアルコキシ、シアノ、ア ミノとハロから選択され、Ｒ″が好ましくは非置換である、請求項１に記載の化 合物。 ３． Ｒがメチルで、Ｒ′のアルキル部分がメチルである、請求項１又は２に 記載の化合物。 ４． Ｒがアルカニル、好ましくはメチルであり、Ｒ′がメチル、エチル、メ トキシ、クロロ及びブロモから選択され、好ましくはメチルである、請求項１〜 ３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ″が水素、メチル、エチル、メトキシ、シアノ、クロロ及びフルオロ 、好ましくは水素、シアノ及びフルオロから選択され、更に好ましくは水素であ る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． （ａ）安全有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、及び （ｂ）製薬上許容されるキャリア を含んでなる医薬組成物。 ７． 鼻うっ血予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜５のいずれか 一項に記載の化合物の用法。 ８． 緑内障予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜５のいずれか一 項に記載の化合物の用法。 ９． 下痢予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜５のいずれか一項 に記載の化合物の用法。 １０． 喘息予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜５のいずれか一 項に記載の化合物の用法。