JPH09511487A

JPH09511487A - 新規のロイコトリエン−ｂ▲下４▼−誘導体、その製法及び薬物としてのその利用

Info

Publication number: JPH09511487A
Application number: JP7519847A
Authority: JP
Inventors: スクバーラ，ベルナー; ブックマン，ベルント; ハインドル，ヨセフ; フレーリッヒ，ボルフガンク; エケルツ，ローラント; ジーセン，クラウディア
Original assignee: シェーリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1994-01-27
Publication date: 1997-11-18
Also published as: AU5971594A; WO1995020564A1; EP0741687B1; US5859054A; EP0741687A1; DE59406699D1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）（ただし式（Ｉ）において、Ｒ₁はCH₂OH，CH₃，CF₃，COOR₄またはCONR₅R₆，Ｒ₂はＨまたは１−15個のＣを有する有機酸残基、Ｒ₃はＨ、場合によっては１回または２回以上置換されるＣ₁−Ｃ₁₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、場合によっては互いに独立にハロゲン、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボニル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されるＣ₆−Ｃ₁₀−アリール残基または少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−６員芳香族複素環、Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、場合によっては１−３個のハロゲン、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されるＣ₆−Ｃ₁₀−アリール残基、CH₂−CO−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−６員環、Ａはトランス、トランス−CH＝CH−CH＝CH，−CH₂CH₂−CH＝CH−またはテトラメチレン基、Ｂは場合によってはフッ素で置換できるＣ₁−Ｃ₁₀−直鎖または分枝アルキレン基、または基（ａ）Ｄは直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−，CH＝CR₇、または下記Ｂと共通、Ｂも同様に直接結合を意味することがあり、Ｒ₅及びＲ₆は互いに同じかまたは異なり、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、またはＲ₆はＨ，Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₁₅−アルカノイルまたはR₈SO₂−であり、場合によってはOHで置換され、Ｒ₇はＨ，Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、塩素または臭素、Ｒ₈はＲ₃と同じ内容を意味し、ｎは２−５）で表わされる薬学的に活性のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体及びＲ₄が水素を意味するなら生理的に負担のかからない塩基を含むその塩及びそのシクロデキストリンクラスレートを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】新規のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体、その製法及び薬物としてのその利用本発明は新規のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体、その製法及び薬物としてのその利用に係わる。この新規化合物は基本構造エレメントとして６員環を含む公知のロイコトリエン−Ｂ₄−拮抗物質（DE−Ａ 39 17 597，DE−Ａ 42 27 790.6）の光学活性類似構造体である。ロイコトリエンＢ₄（LTB₄）はB．Samuelsson らによってアラキドン酸の代謝物として発見された。生合成に際しては先ず酵素５ −ポキシゲナーゼにより主要中間生成物としてロイコトリエンＡ₄を形成し、これを特定のヒドロラーゼによってLTB₄に変換する。ロイコトリエンという名称は下記論文でも使用されている。ａ）B．Samuelsson et al.，Prostaglandins 19，645（1980）；17，785（19 79）。ｂ）C．N．Serhan et al.，Prostaglandins 34，201（1987）。ロイコトリエンＢ₄の生理学的及び病理生理学的意義はいくつかの新しい論文に要約されている。ａ）The Leukotriens，Chemistry and Biology eds．L．W．Chakrin，D．M．Bai ley，Academic Press 1984。ｂ）J．W．Gillard et al.，Drugs of the Future 12 ，453（1987）。ｃ）B．Samuelson，Sciences 237，1171（1987）。ｄ）C．W ．Parker，Drug Development Research 10，277（1987）。これらの文献から明らかなように、LTB₄は白血球が患部組織に移動する炎症疾患の重要な炎症媒介体である。 LTB₄の作用はLTB₄が特定の受容体と結合することで細胞レベルに発現する。 LTB₄については、白血球を血管壁に付着させることが判明している。LTB₄は化学定性的に作用する。即ち、白血球をその濃度が次第に増大する方向に移動させる。また、その化学定性によって血管の透過性を間接的に変化させ、その際にプロスタグランディンＥ₂との相乗作用が観察される。LTB₄は炎症、アレルギー及び免疫のプロセスに決定的役割を果すことは明らかである。ロイコトリエン、特にLTB₄は（血管透過度、水腫及び細胞浸潤のような）炎症プロセスに伴なって外皮細胞を増殖させ、例えば湿疹、紅斑、乾癬、掻痒症、ニキビなどの場合に見られるようにかゆみ刺激を増大させる皮フ疾患に関与する。異常に高いロイコトリエン濃度は種々の皮フ炎を発生させる原因となるか、あるいは皮フ炎の持続とロイコトリエンの間に因果関係がある。例えば乾癬やアトピー性皮フ炎のある患者の皮フでは明らかに高いロイコトリエン濃度が測定された。ロイコトリエン、特にLTB₄は内蔵器官の疾患にも関与し、これに関して急性または慢性の炎症要素、例えば関節疾患（関節炎）；気管疾患（喘息、鼻炎及びアレルギー）、炎症性腸疾患（大腸炎）；及び一時的な血管の病的な閉塞によって発生する（心臓−、腸−または腎臓組織における）再灌流障害が報告されている。さらにまた、ロイコトリエン、特にLTB₄は多発硬化症や（感染、熱傷、合併症、腎臓透析などのような灌流技術が原因で起こる）ショック症候にも関与する。ロイコトリエン、特にLTB₄は骨髄中の白血球形成、平滑筋細胞、ケラチンサイト及びＢ−リンパ球の成長にも影響を与える。従って、LTB₄は炎症を伴なう疾患及び細胞の形成及び成長が異常に増大する疾患に関与する。このような症候を有する疾患としては例えば白血病や関節硬化症がある。特にLTB₄の作用に拮抗することにより、本発明の有効物質及びその剤形は特にロイコトリエンが病因となるヒトや動物の疾患に対する治療剤となる。 LTB₄−類似体でLTB₄の作用に拮抗することで得られる治療の可能性と共に、皮フの真菌性疾患の治療にロイコトリエンＢ₄−アゴニストが有効であることも指摘されている（H．Katayama，Prostaglandins 34，797（1988））。本発明は一般式Ｉで表わされるロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体に係わる：ただし、Ｒ₁はCH₂OH，CH₃，CF₃，COOR₄またはCONR₅R₆、Ｒ₂はＨまたは１−15個のＣを有する有機酸残基、Ｒ₃はＨ、場合によっては１回または２回以上置換されるＣ₁−Ｃ₁₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、場合によっては互いに独立にハロゲン、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボニル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されるＣ₆−Ｃ₁₀−アリール残基または少なくとも１個のヘテロ原子を有する５ −６員芳香複素環、Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、場合によっては１ −３個のハロゲン、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されるＣ₆−Ｃ₁₀−アリール残基、CH₂−CO−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−６員環、Ａはトランス、トランス−CH＝CH−CH＝CH，−CH₂CH₂−CH＝CH−またはテトラメチレン基、Ｂは場合によってはフッ素で置換できるＣ₁−Ｃ₁₀−直鎖または分枝アルキレン基、または基Ｄは直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−，CH＝CR₇、または下記Ｂと共通、Ｂも同様に直接結合を意味することができ、Ｒ₅及びＲ₆は互いに同じかまたは異なり、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、またはＲ₆はＨ，Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₁₅−アルカノイルまたはR₈SO₂−であり、場合によっては OHで置換され、Ｒ₇はＨ，Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、塩素または臭素、Ｒ₈はＲ₃と同じ内容を意味し、ｎは２−５、及びＲ₄が水素を意味するなら生理的に負担のかからない塩基を含むその塩などそのシクロデキストリンクラスレート。基OR₂の位置はα−位置またはβ−位置である。式Ｉはラセミ体だけでなく、純粋なジアステレオマー及び鏡像異性体をも含む。アルキル基Ｒ₄としては１−10個のＣ−原子を含む直鎖または分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシルが挙げられる。アルキル基Ｒ₄は場合によっては１回ないし数回ハロゲン原子、アルコキシ基、場合によっては６−10個のＣ原子を有する置換ずみアリールまたはアロイル基（考えられる置換基については、アリールＲ₄を参照）、アルキル部に１−４個のＣ−原子を有するジアルキルアミノ及びトリアルキルアンモニウムによって置換することができるが、１回の置換が好ましい。置換基としては例えばフッ素、塩素または臭素、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。好ましいアルキル基Ｒ₄として、１−４個のＣ−原子を有するものを挙げることができる。シクロアルキル基Ｒ₄は環中に３−10個、好ましくは５及び６個の炭素原子を含むことができる。環は１−４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換することができる。例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルが挙げられる。アリール基Ｒ₄としては６−10個のＣ−原子を有する置換された、あるいは置換されていないアリール基が挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられ、いずれも１−３個のハロゲン原子（Ｆ，Cl，Br）、フェニル基、それぞれが１−４個のＣ−原子を有する１−３個のアルキル基、１個のクロロメチル−、１個のフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、カルボキシ、ヒドロキシまたは１−４個のＣ−原子を有するアルコキシ基で置換することができる。フェニル環の３−及び４−位置における好ましい置換基は例えばフッ素、塩素、アルコキシまたはトリフルオロメチル、これに対して４位置ではヒドロキシである。複素環基Ｒ₄としては５及び６員芳香族ヘテロシクレンがあり、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄を含む。例えば２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリリダジニル、３−フリル、３−チエニル、２−テトラゾリルなどが挙げられる。酸残基Ｒ₅としては生理的の負担とならない酸で問題となる。好ましい酸は脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳香脂肪族及び複素環族に属する。１−15個の炭素原子を有する有機のカルボン酸及びスルホン酸である。これらの酸は飽和、不飽和及び／または多塩基性及び／または置換酸の形態を取ることができる。置換基としては例えばＣ_1-4−アルキル−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4−アルコキシ、オキソ− またはアミノ基またはハロゲン原子（Ｆ，Cl，Br）が挙げられる。カルボン酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、第３ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ−及びＬ−クロロ酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジン酢酸、モルフォリン酢酸、乳酸、こはく酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン（Ｆ，Cl，Br）またはトリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4−アルコキシ−またはカルボキシ基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸などが挙げられる。好ましいアリールスルホニル残基及びアルカンスルホニル残基 R₈SO₂−としては10個またはそれ以下の炭素原子を有するスルホン酸から誘導されるものが考えられる。スルホン酸としては例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、β−クロロエタンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ビス−（β−クロロエチル）−アミノスルホン酸、Ｎ，Ｎ −ジイソブチルアミノスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−、Ｍ−メチルピペラジノ−及びモルフォリノスルホン酸が挙げられる。アルキル基Ｒ₃としては、１−14個、特に１−10個のＣ−原子を有し、場合によっては置換ずみフェニル（アリールＲ₅の項参照）によって置換されていることも可能な直鎖及び分枝、飽和及び不飽和、好ましくは飽和アルキル残基が挙げられる。例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、イソブチル−、第３ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ブテニル− 、イソブテニル−、プロペニル−、ペンテニル−、ベンジル−、ｍ−及びｐ−クロロベンジル基が挙げられる。アルキル基Ｒ₃がハロゲン置換されている場合、ハロゲンとしてフッ素、塩素及び臭素が考えられる。ハロゲン置換アルキル基Ｒ₃の例として末端トリフルオロメチル基を有するアルキルが考えられる。シクロアルキル基Ｒ₃は環中に３−10個、好ましくは３−６個の炭素原子を含むことができる。環は場合によってはハロゲンで置換される１−４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換することができる。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルなどが挙げられる。置換及び非置換アリール基Ｒ₃としてはそれぞれが１−３個のハロゲン原子（Ｆ，Cl，Br）、フェニル基、それぞれが１−４個のＣ−原子を有する１−３個のアルキル基、クロロメチル−、フルオロメチル−、トリフルオロメチル−、カルボキシル−、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ−またはヒドロキシ基によって置換可能なフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルなどが考えられる。フェニル環の３−及び４−位置において例えばフッ素、塩素、アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換するか、４−位置においてヒドロキシで置換することが好ましい。複素環芳香基Ｒ₃としては、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄を含む５−及び６−員複素環が考えられる。例えば２−フリル、２−トリエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、３−フリル、３−チエニルなどである。アルキレン基Ｂとしては、場合によってはフッ素原子で置換される１−10個、特に１−５個のＣ−原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和、好ましくは飽和アルキレン残基が考えられる。例えば、メチレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、エチレン、１，２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１，２−ジフルオロエチレン、１−フルオロエチレン、１−メチルテトラメチレン、１−メチル−トリ−メチレン、１ −メチレン−エチレン、１−メチレン−テトラメチレンなどである。アルキレン基Ｂは基の形態を取ることもできる。ただし、ｎ＝２−５、好ましくは３−５である。酸残基Ｒ₂としては生理的負担を与えない酸残基である。好ましい酸は脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳香脂肪族または複素環族に属する１−15個の炭素原子を有する有機のカルボン酸及びスルホン酸である。これらの酸は飽和、不飽和及び／または多塩基性及び／または置換酸の形態を取ることができる。置換基としては例えばＣ_1-4−アルキル−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4−アルコキシ−、オキソ−またはアミノ基またはハロゲン原子（Ｆ，Cl，Br）が挙げられる。カルボン酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、シリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、第３ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ−及びトリクロロ酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジン酢酸、モルフォリン酢酸、乳酸、こはく酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン（Ｆ，Cl，Br）またはトリフルオロメチル−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4−アルコキシ−またはカルボキシ基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸などが挙げられる。好ましい酸残基Ｒ₂及びＲ₃としては10個またはそれ以下の炭素原子を有するアシル残基が考えられる。場合によってはヒドロキシ基を含むアルキル残基Ｒ₅及びＲ₆は直鎖または分枝アルキル残基であり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルのような直鎖アルキル残基が好ましく、メチルが特に好ましい。Ｃ_1-5−アルキルとしてのＲ₇はＲ₃及びＲ₄に関してすでに例を挙げたような直鎖または分枝アルキル残基である。好ましいアルキル残基Ｒ₇はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。塩形成には生理的負担をかけない塩の形成用として当業者に公知の無機及び有機塩基が好適である。例えば、水酸化ナトリウム及びカリウムのような水酸化アルカリ、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類水酸化物、アンモニア、さらにはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフォリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンなどのようなアミンである。シクロデクストリンクラスレートを得るため、式Ｉで表わされる化合物をα− ，β−またはγ−シクロデキストリンと反応させる。β−シクロデキストリン誘導体が好ましい。本発明の好ましい化合物は一般式で表わされる化合物であり、式Ｉにおいて各残基は下記内容を意味する：Ｒ₁はCH₂OH，CONR₅R₆，Ｒ₄が水素を意味する場合のCOOR₄，１−10個のＣ−原子を有するアルキル残基、５−６個のＣ−原子を有するシクロアルキル残基、場合によっては１−２個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されたフェニル残基；Ａはトランス−CH＝CH−CH＝CHまたはテトラメチレン基；Ｂは場合によってはフッ素で置換される10個またはそれ以下のＣ−原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和アルキレン基、または基ただしｎ＝２−５；Ｄは直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ基または−CH＝CR₇基（ただしＲ₇は水素）、Ｃ_1-5アルキル、塩素または臭素；Ｂ及びＤは直接結合を意味することができる点で共通；Ｒ₂は水素または１−15個のＣ−原子を有する有機酸残基；Ｒ₅及びＲ₆は上記内容を意味し；Ｒ₃は水素原子、Ｃ_1-10アルキル、５−６個のＣ−原子を有するシクロアルキル、場合によっては１−２個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4− アルコキシ、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されたフェニル残基；Ｒ₄が水素を意味する場合、生理的負担をかけない塩基を有する上記化合物の塩及びシクロデキストリンクラスレートも本発明の好ましい化合物に含まれる。本発明の特に好ましい化合物は各残基が下記内容を意味する一般式Ｉで表わされる化合物である：Ｒ₁はCH₂OH，CONR₅R₆，Ｒ₄が水素原子を意味する場合のCOOR₄，１−４個のＣ− 原子を有するアルキル残基；Ｒ₂は水素原子または１−６個のＣ−原子を有する有機酸残基；Ｒ₃は水素原子またはＣ_1-10−アルキル；Ｒ₅及びＲ₆は上記内容を意味し；Ａはトランス、トランス−CH＝CH−CH＝CH−またはテトラメチレン基；Ｂは５個またはそれ以下のＣ−原子を有する直鎖または分枝アルキレン基；Ｄは直接結合または−Ｃ≡Ｃ基または−CH＝CR₇基（ただしＲ₇は水素）またはＣ_1-5 −アルキル基；Ｂ及びＤは直接結合を意味することができる点で共通；Ｒ₄が水素を意味する場合には生理的負担をかけない塩基を有する上記化合物の塩及びシクロデキストリンクラスレートも本発明の好ましい化合物に含まれる。本発明は式II （ただし、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ₂及びＲ₃は上記内容を意味する）で表わされるアルコールを、場合によってはＲ₂中の遊離ヒドロキシ基をハロゲン化アルキルまたは一般式III Ｘ−CH₂−Ｒ₁ （III）（ただし、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素、Ｒ₁は−CH₃，CF₃または−CH₂OR₉，Ｒ₉ は分離し易いエーテル残基を意味する）で表わされるハロゲン酢酸誘導体で保護したのち、塩基の存在においてエーテル化し、場合によってはこれに続いて任意のシーケンスで異性体を分離し、保護されているヒドロキシ基を遊離及び／または遊離ヒドロキシ基をエステル化及び／または１−ヒドロキシ基をカルボン酸として酸化及び／または二重結合を水素添加及び／またはエステル化カルボキシ基をケン化及び／または還元及び／またはカルボキシ基をエステル化及び／または遊離カルボキシ基をアミドに転換または生理的負担をかけない塩基を有するカルボキシ基を塩に転換することを特徴とする一般式Ｉで表わされる本発明化合物の製法にも係わる。式IIの化合物中のエーテル残基Ｒ₉としては当業者に公知の残基を使用すればよい。例えばジメチル−第３−ブチルシリル−、トリメチルシリル−、トリベンジルシリル−、ジフェニル−第３−ブチルシリル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル、α−エトキシエチルなどのような分離し易いエーテル残基が好ましい。一般式IIの化合物と式IIIのハロゲン化アルキルまたはハロゲン酢酸誘導体との反応は０℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし800℃の温度において非プロトン性溶剤または溶剤混合物、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルマミド、テトラヒドロフランなどを介して行われる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウム−第３−ブチレート、ブチルリチウムなどのようなエーテル化用として当業者に公知の塩基を使用すればよい。上記エーテル化は０℃ないし90℃、好ましくは20℃ないし60℃の温度で溶剤を追加することなく20−50％水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液による相間移動条件下で、またはテトラブチル硫酸水素アンモニウムのような相間移動触媒の存在において例えばトルエンのような非プロトン性溶剤中で行うことも可能である。Ｒ₁がCH₂OH基を意味する場合の式Ｉの化合物への還元はエステルまたはカルボン酸の還元に適した還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムなどで行う。溶剤としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。還元は−30℃ないし使用溶剤の沸点までの温度、好ましくは０℃ないし30℃において行う。式Ｉ（Ｒ₂＝Ｈ）のアルコールのエステル化は公知の方法で行う。例えば、酸誘導体、好ましくはハロゲン化酸または水素化酸を、NaH、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在において式Ｉのアルコールと反応させる。この反応は室温以上または以下の温度、例えば−80℃ないし100℃、好ましくは室温において溶剤なしでまたは不活性溶剤、好ましくはアセトン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、DMSO中で行うことができる。１−ヒドロキシ基の酸化は当業者に公知の方法で行われる。酸化手段としては例えば、重クロム酸ピリジニウム（Tetrahedron Letters，1979，399）、ジョーンズ試薬（J．Chem．Soc．1953，2555）、または白金／酸素（Adv．in Carbohyd rate Chem．17，169（1962）またはコリンズ酸化（Tetrahedron Letters 1968， 3363）及びこれに続くジョーンズ酸化などが挙げられる。重クロム酸ピリジニウムによる酸化は０℃ないし100℃、好ましくは20℃ないし40℃の温度で酸化剤に対して不活性な溶剤、例えばジメチルホルマミド中で行う。ジョーンズ試薬による酸化は−40℃ないし＋40℃、好ましくは０℃ないし30℃ の温度でアセトンを溶剤として行う。白金／酸素による酸化は酸化剤に対して不活性の溶剤、例えば酢酸エステル中で０℃ないし60℃、好ましくは20℃ないし40℃の温度によって行う。式Ｉのエステルのケン化は当業者に公知の方法で、例えば塩基性触媒を使用して行う。式Ｉの化合物は公知の分離方法で光学的異性体に分離することができる（Asymmetric Synthesis，Vol．1-5，Ed．J．D．Morrison，Academic Press．In c．Orlando etc.，1985；Chiral Separations by HPLC，Ed．A．M．Krstulovic ；John Wiley & Sons；New York etc．1989）。機能の異なるヒドロキシ基の分離は公知の方法で行う。例えば、テトラヒドロピラニル残基のようなヒドロキシ保護基の分離はシュウ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸の水溶液または塩酸のような無機酸の水溶液中で行う。可溶性を高めるためには水と混合可能な不活性有機溶剤を添加することが好ましい。適当な有機溶剤としてはメタノールのエタノールのようなアルコール及びジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテルを使用することが好ましい。分離は好ましくは20℃ないし80℃の温度で行う。シリルエーテル保護基の分離は（例えばジベンゾ〔18〕−クラウン−６のような）クラウンエーテルの存在において例えばテトラブチルフッ化アンモニウムまたはフッ化カリウムによって行う。溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタンなどが好適である。分離は０℃ないし 80℃の温度で行うのが好ましい。アシル基のケン化はアルコールまたはアルコール水溶液中で例えばアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または水酸物によって行う。アルコールとしては低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなどを使用することができ、特にメタノールが好ましい。アルカリ炭酸塩及び水酸化物としてはカリウム及びナトリウム塩が挙げられる。カリウム塩が好ましい。アルカリ土類の炭酸塩及び水酸化物としては例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸バリウムが好ましい。反応は−10℃ないし＋70℃、好ましくは＋ 25℃で行う。Ｒ₁としてのエステル基−COOR₄（ただしＲ₄は１−１０個のＣ−原子を有するアルキル基）の導入は当業者に公知の方法で行う。１−カルボキシ化合物を公知の態様で例えばジアゾ炭化水素と反応させる。ジアゾ炭化水素のケン化は例えば不活性溶剤、好ましくはジエチルエーテルに溶かしたジアゾ炭化水素の溶液を同じかまたは異なる不活性溶剤、例えば塩化メチレンに溶かした１−カルボキシ化合物と混合する。１ないし30分間で反応が完了したら溶剤を除去し、公知の方法でエステルを洗浄する。ジアゾアルカンは公知か、または公知の方法で製造できる（Org，Reactions Bd．8，Seiten 389-394（1954））。Ｒ₁としてのエステル基−COOR₄（ただしＲ₄は置換されたまたは非置換アリール基）の導入は当業者に公知の方法で行う。例えば、１−カルボキシ化合物を対応のアリールヒドロキシ化合物と共に例えばピリジン、DMAP、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在によって不活性溶剤中でジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させる。溶剤としてはメチレンクロライド、エチレンクロライド、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフランなどを使用でき、特にクロロホルムが好ましい。反応は−30℃ないし＋50℃、好ましくは10℃の温度で行う。１次生成物中に含まれるＣ＝Ｃ＝重結合を還元するには公知の方法で水素添加を行う。 Δ^8.10−ジエン系の水素添加は低温、好ましくは約−20℃ないし＋30℃の温度において水素雰囲気中で土金属触媒の存在下で行う。触媒としては例えば炭素を担体とする10％パラジウムが好適である。Ｒ₄が水素を意味する場合の式Ｉで表わされるロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は適量の対応の無機塩基で中性化して塩に転換することができる。例えば、化学量論的適量の塩基を含む水に対応の酸を溶解させる場合、水を蒸発させるかまたは水と混合可能な溶剤、例えばアルコールまたはアセトンを添加すれば固形の無機塩が得られる。アミン塩を製造するにはLTB₄−酸を適当な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはベンゾールに溶かし、この溶液に少なくとも化学量論的適量のアミンを添加する。塩は固形の状態で沈殿するか、または溶剤を蒸発させたのち公知の態様で分離される。Ｒ₅としてのアミド基−CONHR₅（ただしＲ₅はアルカノイル）の導入は当業者に公知の方法で行う。先ず例えばトリエチルアミンのような第３アミンの存在において式Ｉ（Ｒ₄＝Ｈ）のカルボン酸をクロロギ酸ブチルエステルと混合して無水物とする。この混合無水物と対応アミドのアルカリ塩またはアンモニア（Ｒ₅＝Ｈ）との反応は不活性溶剤または溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルマミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド中で−30℃ ないし＋60℃、好ましくは０℃ないし30℃の温度において行う。このアミドの他の製法としては１−エステル（Ｒ₁＝COOR₄）を対応のアミンでアミドライズする方法がある。アミド基−CONHR₅を導入する他の方法として、場合によっては遊離ヒドロキシ基が中間的に保護されている式Ｉ（Ｒ₄＝Ｈ）の１−カルボン酸を式IV Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ₅ （IV）の化合物と反応させるという方法がある。上記式IVにおいてＲ₅は上記意味内容を有するものとする。式Ｉ（Ｒ₄＝Ｈ）の化合物と式IVのイソシアネートとの反応は場合によってはトリエチルアミンやピリジンのような第３アミンを添加して行う。この反応は− 80℃ないし＋100℃、好ましくは０℃ないし30℃の温度において、溶剤なしで、または不活性溶剤、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセタミド、メチレンクロライド、ジエチルエーテル、トルエン中で行う。その他の他のアミドを製造するには例えば所期の無水酸をアンモニアまたは対応のアミンと反応させればよい。原料がロイコトリエン−Ｂ₄−残基中にOH基を含む場合、これらのOH基も反応に関与する。遊離ヒドロキシ基を含む終産物を必要とする場合には、好ましくは分離し易いエーテルまたはアシル残基によってこのヒドロキシ基が中間的に保護されている原料を使用することが好ましい。ジアステレオマーの分離は当業者に公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィーによって行う。原料としての式IIの化合物は例えば公知の態様でシス−１，２−ジアセトキシメチル−シクロヘクス−４−エンまたはシス−１，２−ジアセトキシメチル−シクロヘキサンをリパーゼで任意の鏡像異性体として加水分解することによって製造することができる（J．B．Jones et al.，J．Chem．Soc．Chem．Commun．1985 ，1563；M．Schneider et al.，Tetrahedron Lett．26，2073（1985）；H．J．G ais et al.，Tetrohedron Lett．28，3471（1987））。こうして得られた光学活性モノアセテートを第３ブチルジメチルシリルエーテルに転換し、場合によっては水素添加し、ジイソブチル水素化アルミニウムと反応させて式Ｖのモノシリルエーテルに転換する。式ＶにおいてＲ₁₀，Ｒ₁₁及びＲ₁₂は互いに同じかまたは異なり、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェニルを意味する。例えばコリンズ試薬または Swern法（Tetrahedron Letters 34，1651（1978））による酸化によって式VIのアルデヒドが得られ、これが式VIIのリン酸塩及び塩基によるウィッティッヒ・ホルナーオレフィン化及び場合によってはこれに続く水素添加及びエステル基の反応、第１アルコールの酸化、式VIIのリン酸塩による再度のウィッティッヒ・ホルナーオレフィン化及び場合によってはこれに続く水素添加で式IXのエステルとなるか、または式VIのアルデヒドと式VIIIのリン酸塩とのウィッティッヒ・ホルナー反応に移行する。なお、は、すでに述べたのと同じ意味を有する。塩基としては、例えば第３酪酸カリウム、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデカンまたは水素化ナトリウムを使用することができる。例えばジイソブチル水素化アルミニウムとのエステル基の反応及びこれに続く例えばブラウンストーンまたはコリンズ試薬による第１アルコールの酸化によって式Ｘのアルデヒドが生成する。式Ｘのアルデヒドと式ＸＩ（Ｒ₄は上記意味を有し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素）Ｘ−Mg−Ｂ−Ｄ−Ｒ₃ （ＸＩ）で表わされるグリニヤール試薬との有機金属反応により、（例えばアシル化による）ヒドロキシ基の保護と場合によってはジアステレオマー分離が行われたのちに式ＸII の化合物が得られる。有機金属反応に必要な式ＸＩの化合物は対応の末端ハロゲン化物をマグネシウムと反応させることによって製造する。シリルエーテルＸIIをテトラブチルフッ化アンモニウムと反応させ、場合によってはジアステレオマーを除去することによって式ＸIIIのアルコールが得られる。ＢがCH₂基、Ｄが−Ｃ≡Ｃ−基またはCH＝CR基を意味する場合の式ＸIIで表わされる化合物を得るには例えばハロゲン化プロパルギルの有機金属反応及びこれに続く対応のハロゲン化アルキルによるアルキル化と場合によってはこれに続くリンドラー水素添加を行えばよい。アルデヒドVIのウィッティッヒ・ホルナー反応とこれに続く還元及び酸化の結果としての式ＸIVのアルデヒドから構造の異なる下方鎖が得られる。式ＸＶのリン酸塩によるアルデヒドＸIIIのウィッティッヒ・ホルナーオレフィン化反応及び発生するケトンの反応で式ＸIIのアルコールが得られ、アセリールンク（ Acelierung及びシリルエーテル分離で式IIIのアルコールが得られる。このアルコールは必要に応じてジアステレオマーに分離することができる。一般式ＸIIIの化合物はDE−Ａ 42 27 790.6に開示されており、DE−Ａ 42 27 790.6に記載の方法で製造することができる。一般式ＸIIIのアルコールをトシル化し、ジメチルスルホキシド中のシアン化物と反応させることによって式ＸVIのニトリルが得られ、このニトリルは必要に応じて酸残基（OR₂）のケン化及びこれに続く遊離ヒドロキシ基のシリル化によって保護することができる。例えばジイソブチル水素化アルミニウム及び水素化ナトリウムによって式ＸVI の化合物中のニトリル基を還元することにより一般式IIのアルコールが得られる。 LTB₄の化学的にも代謝的にも不安定なシス−Δ^6.7−二重結合をシス−１，２ −置換シクロヘキシル環に組込むことによって安定化が得られ、特に官能基の誘導及び／または下方鎖の構造変化によってLTB₄拮抗物質として有効なLTB₄−誘導体が得られた（DE−Ａ 39 17 597及びDE-Ａ 42 27 790.6）。（カルボキシ−Ｃ−原子を１として）３−位置のメチル基を置換し、５−位置のヒドロキシ基を排除することによって作用時間が長く、選択性にすぐれ、効果の高いロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体が得られるとの所見を得た。式Ｉの化合物は抗炎症性、抗アレルギー性かつ抗増殖性である。さらにまた抗真菌性をも有する。即ち、式Ｉのロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は薬剤として極めて貴重である。式Ｉの化合物は所要の局所有効性と有害な全身的副作用との解離性を具えているから、局所投与に特に好適である。式Ｉの本発明ロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は製薬に通常使用される薬や賦形剤と組合わせてロイコトリエンが重要な役割を演ずる皮フ疾患、例えば接触皮フ炎、種々の湿疹、神経皮フ炎、紅皮症、外陰及び肛門の掻痒症、しゅさ、皮フ紅斑症、乾癬、扁平紅色苔癬及びいぼ状紅色苔癬などの皮フ疾患の局部治療に適した薬剤とすることができる。本発明のロイコトリエン−Ｂ₄−拮抗物質は種々の硬化症及びショックによる症状の治療にも適している。薬剤としての製造は公知の方法で行うことができ、所要の投与形式、例えば溶液、軟膏、クリーム、硬膏に合わせて適量の有効成分を添加する。調合された薬剤における有効成分の濃度は投与形式に応じて異なる。ローションや軟膏では有効成分濃度は0.0001％ないし３％を使用するのが好ましい。本発明の化合物を通常の添加剤や薬と組合わせることによって吸入薬を調合することにも適しており、このような吸入薬は例えば気管支喘息のような気道のアレルギー疾患や鼻炎の治療に使用することができる。本発明のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は好ましくは0.1ないし100mgの有効成分を含むカプセル、錠剤、糖衣錠の形で経口投与するかまたは好ましくは１−20 0mgの有効成分を投与單位ごとに含有する懸濁液として直腸投与することによりロイコトリエンが重要な役割を演する内蔵疾患、例えば潰瘍性大腸炎や肉芽腫性大腸炎のような腸管のアレルギー疾患の治療にも有効である。この新規の投与形式において、本発明のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は炎症を伴なう内蔵器官の疾患を治療するだけでなくロイコトリエンが起因となって新しい細胞の成長及び増殖が顕著になる疾患の治療にも好適である。例えば（白血球が増殖する）白血病や（血管の平滑筋細胞が増殖する）関節硬化症などである。本発明のロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体は例えばリポキシゲナーゼ抑制剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、糖質コルチコイド、プロスタシクリンアゴニスト、ストロンボオキサン拮抗剤、ロイコトリエン−Ｂ₄−拮抗剤、ロイコトリエン− Ｅ₄−拮抗剤、ロイコトリエン−Ｆ₄−拮抗剤、ホスホジエステラーゼ抑制剤、カルシウム拮抗剤、PAF−拮抗剤などのような疾患ごとに使用されている他の公知治療剤と組合わせて使用することもできる。以下に述べる実施例の本発明の製法を詳細に説明することである。実施例において12−位置のジアステレオマーについては極性または非極性と特徴づけるにとどめ詳しくは説明しなかった（例えばジアステレオマー非極性（１２））。実施例１３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２（（1E，3E）−（5R）−５−ヒドロキシ− ５−シクロヘキシル−１，３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕− ペンタン酸−ターシヤリ−ブチルエステルジアステレオマーポル（12） 7.1ml トルオール中の420mgの（5R）−５−ターシヤリ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）−１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E，3E）−ペンタジエン（ジアステレオマーポル（12））の溶液に対して、1000mgのブロム酢酸−ターシヤリ−ブチルエステル、15.3mgのテトラブチルアンモニウム水素スルフェート、及び3.1mlの25％苛性ソーダ水溶液、を添加し、24時間、アルゴン下で室温で撹拌した。次いでジエチレンエーテルで希釈し、真空下で蒸発させ、残留物をケイ酸ゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより清浄化した。ヘキサン／エーテル（９＋１）を用いて、490mgのターシヤリ−ブチルエステルを無色オイルの形で得た。 IR（CHCl₃）：2912，2850，1740，1378，990，835cm^-1。シリルエーテル分解のため、得られた490mgのシリルエーテルを23mlのテトラハイドロフランに溶かした溶液に、897mgのテトラブチルアンモニウムフルオライドを添加し、アルゴン下において、24℃で４時間撹拌した。更に1.4ｇのテトラブチルアンモニウムフルオライドを加え、24時間、24℃で撹拌した。次いで20 0mlのジエチルエーテルで希釈し、３回ゾルを洗い、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空蒸発させた。残留物をケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより清浄化した。ヘキサン／酢酸エチルエステル（９＋１）を用いて、310mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3610，2930，2858，1745，1450，990，945cm^-1。標記化合物の出発物質は以下のように製造された： la）（5R）−５−ターシヤリ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R） −１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E，3E）−ペンタジエンジアステレオマーポル（12） 19.6mlピリジン中の3.7ｇの（5R）−５−アセトキシ−１−〔シス−（1S）− ヒドロキシメチル−（2S）−シクロ−ヘキシ−２−イル〕−５−シクロヘキシル −（1E，3E）−ペンタジエン（ジアステレオマーポル（12））（この化合物はドイツ公開特許DE−Ａ 42 27 790.6に記載されているか、DE−Ａ 42 27 790.6により製造することができる；ジアステレオマーポル（12）は、極性アリルアルコールにクロマトグラフィージアステレオマー分離を行った後、12β（この場合 12Ｒ）の配置があることを意味する）に対し、０℃で、4.4ｇのｐ−トルオールスルホン酸クロライドを添加し、24時間、24℃で撹拌した。次いで二つの氷の小塊を加え、２時間撹拌し、400mlのジエチルエーテルで希釈した。次いで振とうを、20mlの水で、夫々20mlの10％の硫酸水で二回、20mlの水で一回、20mlの５％炭酸ナトリウム水溶液で一回、そしてそれぞれ20mlの水で３回、行った。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。かくして5.4ｇのトシレート（Tosylats ）を得た。これはこれ以上に清浄化することなく使用に供せられた。ニトリルをもち込むため、5.4ｇの上記トシレートを46mlのジメトキシスルホオキシド中に溶かし、1.2ｇのナトリウムシアニドを加え、24時間、85℃で、アルゴン下で撹拌した。次いで冷却し、50mlの氷水中に注ぎ、三回夫々200mlの酢酸エチルエステルにより抽出し、有機相を水で中性に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させた。残留物をケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで清浄化した。これにより3.24ｇのニトリルが無色オイルとして得られた。 IR：2923，2850，2245，1735，1240，995，975cm^-1。酢酸塩分離のため、66mlのメタノールに溶かした上記ニトリルの1.5ｇ溶液に対し、1.3ｇの無水炭酸ナトリウムを加え、４時間、アルゴン下で24℃において撹拌した。次いで10％硫酸水溶液、pH 6、により酸性化し、真空蒸発し、残留物をジエチルエーテルで処理した。ゾルを中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。1.5ｇのアルコールが得られ、これはこれ以上に清浄化することなく使用に供せられた。シリルエーテル形成のため、1.5ｇの上述アルコールを12.6mlのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に対して、１ｇのイミダゾール及び1.14ｇのターシヤリ −ブチルジメチルシリルクロライドを添加し、24℃で24時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、振とうを、20mlの10％硫酸水溶液で、20ml水で、20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で行い、水で洗って中和した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで清浄化した。1.83ｇのシリルエーテルが無色オイルの形で得られた。 IR：2930，2858，2250，993，838cm^-1。ニトリル基の還元のため、−70℃で、48mlのトルオールに上記シリルエーテルの1.83ｇを溶かした溶液に対して、トルオールに溶かしたジイソブチルアルミニウムハイドライドのほぼ１，２分子溶液15ml、を滴下し、30分間−70℃で撹拌した。次いで1.5mlのイソプロパノールを滴下し、更に7.5mlの水を加え、２時間、 22℃で撹拌し、ろ過し、トルオールで洗い、真空蒸発させた。かくして得られたアルデヒドを45mlのメタノールに溶かし、−20℃で1.05ｇのナトリウムホウ素ハイドライドと置換させ、50分間、−20℃で撹拌した。次いでジエチルエーテルで希釈し、水で洗って中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させた。残留物をケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで清浄化した。800mgの標記化合物が無色オイルの形で得られた。 IR：3350，2923，2853，990，835cm^-1。実施例２３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２（（1E，3E）−（5R）−ヒドロキシ−５− シクロヘキシル−１，３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ジアステレオマーポル（12）実施例１により製造した、7.6mlのメタノールに溶かしたターシヤリブチルエステル310mgの溶液に対して、24℃で、7.6mlの0.5標準苛性ソーダを加え、24時間24℃で撹拌した。次いで10％の、pH５−６の硫酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルエステルで希釈した。この有機相を中性ゾルで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物をケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより清浄化し、229mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3450，2929，2857，1738，1450，1138，990，950cm^-1。実施例３３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（1E，3E）−（5S）−５−ヒドロキシ −５−シクロヘキシル−１，３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕 −ペンタン酸−ターシヤリ−ブチルエステルジアステレオマーウンポル（12）実施例１に記載したと同様な方法により、335mgの（5S）−５−ターシヤリ− ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）−１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロ−ヘキシ−２− イル〕−５−シクロヘキシル−（1E，3E）−ペンタジエン（ジアステレオマーウンポル12）から、220mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3660，2928，2858，1745，1450，991，946cm^-1。標記化合物の出発物質は以下のように製造された。（5S）−５−ターシヤリブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）− １−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロ−ヘキシ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E，3E）−ペンタジエンジアステレオマーウンポル（12）実施例1aと同様にして、3.3ｇの（5S）−５−アセトキシ−１−〔シス−（1S ）−１−ヒドロキシメチル−（2S）−シクロヘキシ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E，3E）−ペンタジエン（ジアステレオマーウンポル（12）（この化合物はドイツ公開特許DE−Ａ 42 27 790.6に記載されているか、もしくはDE− Ａ 42 27 790.6に従って製造できる；ジアステレオマーウンポル（12）は、非極性アリルアルコールのクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離後、12 位（ロイコトリエンＢ₄数的に）に12α（この場合12Ｓ）の配置があることを意味する）から、718mgの標記化合物が無色オイルの形で得た。 IR：3445，2945，2855，990，835cm^-1。実施例４３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（1E，3E）−（5S）−５−ヒドロキシ −５−シクロヘキシル−１，３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕 −ペンタン酸ジアステレオマーウンポル（12）実施例２と同様にして、250mgの実施例３により得られたターシヤリ−ブチルエステルから、125mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3450，2930，2858，1738，1450，992，950cm^-1。実施例５３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（1E，3E）−（5S）−５−ヒドロキシ −６，６−トリメチレン−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−８−イニル） −（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸−ターシヤリ−ブチルエステルジアステレオマーポル（12） 50mlトルオール中の４ｇの（5S）−５−ターシヤリ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）−１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕−６，６−トリメチレン−９−フェニル−（1E，3E）−１，３ −ノンアジエン−８−イン（ジアステレオマーポル（12））の溶液に対して、 7.9ｇのブロム酢酸−ターシヤリ−ブチルエステル、121mgのテトラブチルアンモニウム水素スルフェート、及び25mlの25％苛性ソーダ水溶液、を加え、24時間、アルゴン下で、室温で撹拌した。次いでジエチルエーテルにより希釈し、水で中性にして洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で希釈し、残留物をケイ酸ゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより清浄化した。ヘキサン／エーテル（９＋１）を用いてこのターシヤリ−ブチルエステルを無色オイルの形で得た。 IR：2925，2850，1740，1378，990，835cm^-1。シリルエーテル分解のため、3.9ｇの得られたシリルエーテルを200mlのテトラハイドロフランに溶かした溶液に、16.1ｇのテトラブチルアンモニウムフルオライドを加え、４時間、24℃で撹拌した。次いでジエチルエーテルで希釈し、ゾルを３回洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空蒸発させた。残留物をケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより清浄化した。ヘキサン／酢酸エチルエステル（８＋２）を用いて、2.7ｇの標記化合物を固形物の形で得た（融点：53℃）。 IR：3610，2930，2860，1745，1600，1370，990cm^-1。標記化合物の出発物質は以下のように製造された： 5a）（5S）−５−ターシヤリブチルジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）−１ −（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕−６，６−トリメチレン−９−フェニル−（1E，3E）−１，３−ノンアジエン−８−インジアステレオマーポル（12）実施例1aと同様にして、4.98ｇの（5S）−５−アセトキシ−１−〔シス−（1S ）−１−ヒドロキシメチル−）−（2S）−シクロヘキシ−２−イル〕−６，６− トリメチレン−９−フェニル−（1E，3E）−１，３−ノンアジエン−８−イン（ジアステレオマーポル（12））（この化合物はドイツ公開特許DE−Ａ 42 27 7 90.6に記載されているか、もしくはDE−Ａ 42 27 790.6に従って製造できる）から、４ｇの標記化合物を得た。 IR：3620，2922，2850，1600，990，835cm^-1。実施例６３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（IE，3E）−（5S）−５−ヒドロキシ −６，６−トリメチレン−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−８−イニル） −（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ジアステレオマーポル（12）実施例２と同様にして、1.68ｇの、実施例５に従って製造したターシヤリ−ブチルエステルから、1.36ｇの標記化合物を無色のオイルとして得た。 IR：3610，3520，1730，1600，990cm^-1。実施例７３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5S）−５−ヒドロキシ− ６，６−トリメチレン−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−８−イニル）− （1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ターシヤリ−ブチルエステルジアステレオマーウンポル（12）実施例１に記載した方法と同様にして、2.25ｇの（5R）−５−ターシヤリ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）−１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕−６，６−トリメチレン−９−フェニル−（1E，3E）−１，３−ノンアジエン−８−イン（ジアステレオマーウンポル（12））から、1.36ｇの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3600，2930，2859，1745，1600，990cm^-1。標記化合物の出発物質は以下のように製造される： 7a）（5S）−５−ターシヤリ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R） −１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕−６，６ −トリメチレン−９−フェニル−（1E，3E）−１，３−モノジエン−８−インジアステレオマーウンポル（12）実施例1aと同様に、3.48ｇの（5R）−５−アセトキシ−１−〔シス−（1S）− １−ヒドロキシメチル−（2S）−シクロヘキシ−２−イル〕−６，６−トリメチレン−９−フェニル−（1E，3E）−１，３−ノンアジエン−８−イン（ジアステレオマーウンポル（12））（この化合物はドイツ公開特許DE−Ａ 42 27 790.6 に記載されている）から、2.27ｇの標記化合物をオイルの形で得た。 IR：3620，2923，2850，1598，990，835cm^-1。実施例８３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R）−５−ヒドロキシ− ６，６−トリメチレン−９−フェニル−１，３−ノンアディエン−８−イニル） −（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ジアステレオマーウンポル（12）実施例２と同様に１ｇの、実施例７により製造されたターシヤリ−ブチルエステルから、790mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3620，3500，2924，2853，1730，1600，990cm^-1。実施例９３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R，8S）−５−ヒドロキシ−８，12−ジメチル−１，３，11−トリデカトリエニル−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸−ターシヤル−ブチルエステルジアステレオマーポル（12 ）実施例１に記載されたのと同様の方法により、720mgの（5R）−５−ターシヤリ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）−１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕−８，12−ジメチル−（1E，3E ，11E）−トリデカジエン（ジアステレオマーポル（12））から、280mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR（フィルム）：3500，2929，2860，1742，1599，1369，991cm^-1。標記化合物の出発物質は以下のように製造された： 9a）（5R，8S）−５−ターシヤリ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（ 1R）−１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロ−ヘキシ−２−イル〕− ８，12−ジメチル−（1E，3E，11E）−トリデカトリエン（ジアステレオマーポル（12））実施例1aと同様に、1.95ｇの（5R，8S）−５−アセトキシ−１−〔シス−（1S ）−１−ヒドロキシメチル−（2S）−シクロヘキシ−２−イル〕−８，12−ジメチル−（1E，3E，11E）−トリデカトリエン（ジアステレオマーポル（12））（この化合物はドイツ公開特許DE−Ａ 42 27 790.6に記載されているか、あるいはDE−Ａ 42 27 790.6に従って製造することができる）から、732mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3440，2948，2856，990，835cm^-1。実施例10 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R，8S）−５−ヒドロキシ−８，12−ジメチル−１，３，11−トリデカトリエニル−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ジアステレオマーポル（12）実施例２と同様にして、0.55ｇの実施例９により製造されるターシヤリ−ブチルエステルから、0.28ｇの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3450，2923，2855，1733，990cm^-1。実施例11 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（1E，3E）−（5RS，7RS）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−トリデカジエン−９−イニル）−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸−ターシヤリ−ブチルエステルジアステレオマーウンポル（12）実施例１に記載した方法により、1.26ｇの（5RS）−５−ターシヤリ−ブチル −ジメチルシリルオキシ−１−〔シス−（1R）−１−（２−ヒドロキシエチル） −（2R）−シクロ−ヘキシ−２−イル〕−７−メチル−１，３−トリデカジエン −９−イン（ジアステレオマーウンポラーＡ）から、950mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3450，2923，2860，1748，1368，1135，990，943cm^-1。標記化合物の出発物質は以下のようにして製造した。 11ａ）（5RS，7RS）−５−ターシヤリ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１−〔シス− （1R）−１−（２−ヒドロキシエチル）−（2R）−シクロヘキシ−２−イル〕− ７−メチル−１，３−トリデカジエン−９−インジアステレオマーウンポルＡ実施例1aに記載したようにして、2.28ｇの（5RS，7RS）−５−アセトキシ−１ −〔シス−（1S）−１−ヒドロキシメチル−（2S）−シクロヘキシ−２−イル〕 −７−メチル−１，３−トリデカジエン−９−イン（ジアステレオマーウンポルＡ）（この化合物はドイツ公開特許DE−Ａ 42 27 790.6に記載されているか、またはDE−Ａ 42 27790.6に従って製造することができる）から、1.26ｇの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3540，2930，2860，990，838，777cm^-1。実施例12 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5RS，7RS）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−トリデカジエン−９−イニル）−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ジアステレオマーウンポルＡ実施例２に記載したようにして、770mgの実施例11により製造されたターシヤリ−ブチルエステルから、643mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3440，2930，2860，1735，1135，990cm^-1。実施例13 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R，6RS）− ５−ヒドロキシ−６−メチル−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−８−イニル）−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸−ターシヤリ−ブチルエステルジアステレオマーポル（12）実施例１に記載したようにして、2.9ｇの（5R，6RS）−５−アセトキシ−１− 〔シス−（1S）−１−ヒドロキシメチル）−（2S）−シクロヘキシ−２−イル〕 −６−メチル−９−フェニル−（1E，3E）−１，３−メンアジエン−８−イン（ジアステレオマーポル（12））（この化合物はドイツ公開特許DE−Ａ 42 27 7 90.6に記載されているか、またはDE−Ａ 42 27 790.6に従って製造することができる）から、1.1ｇの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3600，2930，2858，1746，1600，1371，990cm^-1。実施例14 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R，6RS）−５−ヒドロキシ−６−メチル−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−３−イニル）−（1R ）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ジアステレオマーポル（12）実施例２と同様にして、0.6ｇの実施例13により製造されるターシヤリ−ブチルエステルから、0.45ｇの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3600，3510，1731，1600，990cm^-1。実施例15 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（1E，3E）-（5R）−５−ヒドロキシ −５−シクロヘキシル−１，３−ペンタジエンイル）−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸−メチルエステルジアステレオマーポル（12） 10mlのジエチレンエーテル中の実施例２により製造された酸360mgの溶液中に、０℃で、エーテル性ジアゾメタン溶液を黄色が残留するまで滴下し、10分間０℃で撹拌した。次いで真空中で蒸発させ、残留物を珪酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより清浄化した。ヘキサン／酢酸エチルエステル（４＋１）を用いて360mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3450，2922，2850，1755，1450，1260，1140，990cm^-1。実施例16 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5S）−５−ヒドロキシ− ６，６−トリメチレン−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−８−イニル）− （1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸メチルエステルジアステレオマーポル（12）実施例15と同様にして、100mgの実施例６に従って製造したカルボン酸から、9 4mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3500，2922，2850，2215，1755，1598，1210，991cm^-1。実施例17 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5S）−５−ヒドロキシ− ６，６−トリメチレン−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−イニル）−（1R ）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸フェナチルエステルジアステレオマーポル（12）２mlのアセトンに溶かした、実施例６に従って製造したカルボン酸118mgの溶液に、63mgのフェナチルブロミド及びアセトンに溶かしたトリエチルアミン溶液１ml（製法：10mlアセトン中に350mgのトリエチルアミンを溶かした）を加えた。４時間、24℃で撹拌し、50mlのジエチルエーテルで希釈した。水で二度振とうし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物を珪酸ゲルを用いたクロマトグラフィーにより清浄化した。ヘキサン／酢酸エチルエステル（３＋２）を用いて、144mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3510，2923，2852，2220，1767，1705，1598，990，967cm^-1。実施例18 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R）−５−ヒドロキシ− ５−シクロヘキシル−３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド−ジアステレオマーポル（12）実施例６に従いアセトニトリル３mlに溶かしたメチルエステルの150mg溶液に、450mgの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールを加え、24時間80℃で撹拌した。次いで真空中で蒸発させ、残留物をケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより清浄化した。ジクロロメタン／メタノール（９＋１）を用いて、 165mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3400，2922，2852，1660，1543，990cm^-1。実施例19 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R）−５−ヒドロキシ− ５−シクロヘキシル−１，３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕− ペンタン酸−〔トリ−（ヒドロキシメチル）−メチル〕−アミドジアステレオマーポル（12）実施例６により製造した0.1ml中のジメチルスルホキシド中のメチルエステル1 80mgの溶液に対して、390mgのトリヒドロキシメチルアミノメタンを加え、24時間、24℃で撹拌した。次いでケイ酸ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる反応混合により清浄化した。ジクロロメタン／メタノール（９＋１）を用いて、217mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3350，2922，2850，1655，1530，990cm^-1。実施例20 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（1E，3E）−（5R）−５ −ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−１，３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸−ブチルアミドジアステレオマーポル（12） 100mgの実施例１により製造したターシヤリ−ブチルエステルを、還流下で２m lブチルアミン中のアルゴン下で、24時間煮沸した。次いで真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより残留物を清浄化した。ヘキサン／酢酸エチルエステル（１＋１）を用いて、63mgの標記化合物を無色オイルの形で得た。 IR：3600，3420，2925，2858，1665，1533，1448，990cm^-1。実施例21 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（（1E，3E）−（5R）−５−ヒドロキシ −５−シクロヘキシル−１，３−ペンタジエニル）−（1R）−シクロヘキシル〕 −ペンタン酸ジアステレオマーポル（12）のトリ−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩実施例２により製造した17.3mlアセトニトリル中のカルボン酸100mgの溶液に対し、80℃で0.054mlの水性トリ−（ヒドロキシメチル）−アミノ−メタン−溶液（製法；15ml水に8.225ｇのトリ−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンを溶かした）を加え、１時間80℃で、１時間55℃で、48時間45℃で、かつ48時間24℃ で、撹拌した。形成された結晶物を吸引し、僅かのアセトニトリルで洗い、この結晶を真空中、24℃で乾燥させた。これにより134mgの標記化合物を無色結晶の形で得た（融点：113−114℃）。 IR：3350，2922，2850，1590（広域），1450，992cm^-1。実施例22 ３−オキサ−５−〔シス−（2R）−２−（1E，3E）−（5R）−５−ヒドロキシ− ６，６−トリメチレン−９−フェニル−１，３−ノンアジエン−８−イニル−（ 1R）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸ジアステレオマーポル（12）のトリ−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩実施例21と同様に、124mgの実施例６により製造したカルボン酸から、149mgの標記化合物を無色結晶（融点：114−116℃）の形で得た。 IR（KBr）：3350，2922，2850，1588（広域），992cm^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/195 ＡＤＡ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/195 ＡＤＡＡＤＵ 9455−4ＣＡＤＵＡＤＶ 9455−4ＣＡＤＶ 47/40 7433−4Ｃ 47/40 ＣＣ０７Ｃ 59/13 2115−4ＨＣ０７Ｃ 59/13 59/58 2115−4Ｈ 59/58 67/31 9279−4Ｈ 67/31 67/343 9279−4Ｈ 67/343 69/708 9279−4Ｈ 69/708 69/734 9279−4Ｈ 69/734 Ｚ 235/04 9547−4Ｈ 235/04 311/00 7419−4Ｈ 311/00 323/14 7419−4Ｈ 323/14 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 (72)発明者ハインドル，ヨセフドイツ連邦共和国，デー−14129 ベルリン，アイテル−フリッツ−シュトラーセ 40 (72)発明者フレーリッヒ，ボルフガンクドイツ連邦共和国，デー−10709 ベルリン，ベストフェーリシェシュトラーセ 62 (72)発明者エケルツ，ローラントドイツ連邦共和国，デー−13369 ベルリン，アムフィールテンベルク 47 (72)発明者ジーセン，クラウディアドイツ連邦共和国，デー−13587 ベルリン，ハーケンフェルダーシュトラーセ８ツェー【要約の続き】 −誘導体及びＲ₄が水素を意味するなら生理的に負担のかからない塩基を含むその塩及びそのシクロデキストリンクラスレートを開示する。

Claims

【特許請求の範囲】１．）一般式Ｉ（ただしＲ₁はCH₂OH，CH₃，CF₃，COOR₄またはCONR₅R₆、Ｒ₂はＨまたは１−15個のＣを有する有機酸残基、Ｒ₃はＨ、場合によっては１回または２回以上置換されるＣ₁−Ｃ₁₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、場合によっては互いに独立にハロゲン、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボニル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されるＣ₆−Ｃ₁₀−アリール残基または少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−６員芳香複素環、Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、場合によっては１ −３個のハロゲン、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヒドロキシで置換されるＣ₆−Ｃ₁₀−アリール残基、CH₂−CO−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−６員環、Ａはトランス、トランス−CH＝CH−CH＝CH，−CH₂CH₂−CH＝CH−またはテトラメチレン基、Ｂは場合によってはフッ素で置換できるＣ₁−Ｃ₁₀−直鎖または分枝アルキレン基、または基Ｄは直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−，CH＝CR₇、または下記Ｂと共通、Ｂも同様に直接結合を意味することができ、Ｒ₅及びＲ₆は互いに同じかまたは異なり、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、またはＲ₆はＨ，Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₁₅−アルカノイルまたはR₈SO₂−であり、場合によっては OHで置換され、Ｒ₇はＨ，Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、塩素または臭素、Ｒ₈はＲ₃と同じ内容を意味し、ｎは２−５）で表わされるロイコトリエン−Ｂ₄−誘導体及びＲ₄が水素を意味する場合には生理的負担をかけない塩基を有するその塩及びそのシクロデキストリンクラスレート。２．）請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉで表わされるロイコトリエン−Ｂ₄ −誘導体を含有することを特徴とする薬剤。３．）請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉで表わされるロイコトリエン−Ｂ₄ −誘導体の製法において、式II （ただし、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ₂及びＲ₃は上記内容を意味する）で表わされるアルコールを、場合によってはＲ₂中の遊離ヒドロキシ基をハロゲン化アルキルまたは一般式III Ｘ−CH₂−Ｒ₁ （III）（ただし、Ｘは塩基、臭素またはヨウ素、Ｒ₁は−CH₃，CF₃または−CH₂OR₉，Ｒ₉ は分離し易いエーテル残基を意味する）で表わされるハロゲン酢酸誘導体で保護したのち、塩基の存在においてエーテル化し、場合によってはこれに続いて任意のシーケンスで異性体を分離し、保護されているヒドロキシ基を遊離及び／または遊離ヒドロキシ基をエステル化及び／または１−ヒドロキシ基をカルボン酸として酸化及び／または二重結合を水素添加及び／またはエステル化カルボキシ基をケン化及び／または還元及び／またはカルボキシ基をエステル化及び／または遊離カルボキシ基をアミドに転換または生理的に負担をかけない塩基を有するカルボキシ基を塩に転換することを特徴とする前記製法。