JPH09511530A

JPH09511530A - 合成インスリン模倣物質

Info

Publication number: JPH09511530A
Application number: JP8515483A
Authority: JP
Inventors: ラーナー，ジョゼフ; プライス，ジョン; ハング，ローラ; ピッカリエロ，トーマス
Original assignee: ザ・ユニヴァーシティ・オブ・ヴァージニア・パテント・ファウンデーション
Priority date: 1994-11-07
Filing date: 1995-11-07
Publication date: 1997-11-18
Also published as: CA2180162A1; EP0738153A1; US5652221A; EP0738153A4; WO1996014075A1

Abstract

(57)【要約】合成インスリン模倣化合物を開示する。二糖の小合成アミン、例えば、２−デオキシ−２−アミノガラクトピラノシルピニトールはインスリンの作用を模倣し且つその作用を調節することを示す。

Description

【発明の詳細な説明】合成インスリン模倣物質発明の背景本発明は、インスリンの作用を模倣する物質に関する。インスリンの代謝作用は、インスリンのある種の作用を模倣する低分子量物質の生成を伴うということが長い間知られてきた。米国特許第４，４４６，０６４号明細書を参照されたい。イノシトールグリカン構造は、１９８６年に初めてインスリン媒介物質として提案された。サルティール（Ｓａｌｔｉｅｌ），Ａ．Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８３巻，５７９３〜９７頁（１９８６）を参照されたい。これらの初期の研究以来、インスリン媒介物質の構造変化は多数の実験室で報告されてきた。サルティール、「インスリン作用の第二メッセンジャー（ＳｅｃｏｎｄＭｅｓｓｅｎｇｅｒｓｏｆＩｎｓｌｉｎＡｃｔｉｏｎ）」，ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，１３巻，３号，２４４〜２５６頁（１９９０）を参照されたい。具体的に、ラーナー（Ｌａｒｎｅｒ）の実験室からの組成分析は、イノシトールグリカン構造の特徴として有意の量のＤ−キロイノシトールおよびガラクトサミンの存在を実証した。ラーナーら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１５１巻，１４１６〜２６頁（１９８８）。インスリンに反応して原形質膜から放出されたイノシトールグリカンの構造および生合成の識別における進歩にもかかわらず、これらの化合物の正確な生物学的有用性の識別は、それらのインスリン模倣性の正確な構造決定および検査に依る。インスリンの作用を媒介するまたは模倣する物質の同定は、グルコース代謝の障害、例えば、欠陥グルコース耐性、１１型糖尿病に関係した高血中グルコース、およびインスリン耐性を有するヒトの治療において臨床的に有用でありうる新規の構造の開発をもたらすと考えられる。生物由来の抽出されたインスリン模倣分子は、起こりうる汚染並びに天然に存在する分子の信頼できないまたは制限された供給源を含めた種々の望ましくない特性を示す。したがって、インスリンまたはその媒介物質の活性を模倣する、しかも動物組織からの抽出物に頼ることなく合成することができる合成分子を考案することは望ましい。発明の概要ある種の小アミノ二糖は、インスリンの作用を模倣しうることが分かっている。具体的に、それらは高血中グルコース濃度を減少させるように作用する。これらの物質は、β結合によって結合したアミノ糖残基およびイノシトールから成る。これら二糖の誘導体もまた、高血中グルコース濃度を減少させるように作用する。本発明において用いられるアミノ糖の例としては、グルコサミンおよびガラクトサミンがある。これらの化合物の２−デオキシの形が最も好ましい（例えば、２−デオキシ−２−アミノヘキサピラノシルイノシトール）。本発明のアミノ二糖としては、ガラクトピラノースのアミノ誘導体および異性体並びにイノシトールの誘導体から成る分子がある。２−デオキシ−２−アミノガラクトピラノシルピニトールなどの化合物は、この点において最も重要である。本発明の範囲内の物質の例としては、これらのアミノ二糖の各種誘導体、例えば、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミン−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ− ピニトール−５′−リン酸または４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミン−Ｄ− ガラクトピラノシル）−Ｄ−ピニトール−２′−リン酸がある。図面の説明図１は、本発明の化合物を記載するのに用いられた番号の付け方の図示である。図２〜７は、本発明の化合物を製造するのに用いられた合成経路を図示する。発明の詳細な説明本発明は、広範囲の化合物に関する。これらの化合物のアミノ糖成分は、好ましくは、ヘキソサミンまたはペントースアミンであり、概して、アロサミンおよびグルコサミンなどのヘキソースアミン、特に、グルコサミン、およびガラクトサミンが好ましい。イノシトールの中では、キロイノシトールおよびミオイノシトールが好ましい。本発明の化合物を記載するのに用いられた番号の付け方を図１に記載する。アミノ糖およびイノシトール成分双方のヒドロキシル基は、種々の置換基によって置換されうる。アルコキシ基、アリールオキシ基、エーテル基、エステル基およびリン酸基は分子を保護する場合に有用であり、その親水性を変更するかまたはそのインスリン模倣性を調節する。キロイノシトールの第３位のヒドロキシル基の置換が好ましく、メトキシ基による置換（すなわち、ピニトール）が特に好ましい。キロイノシトールの２位および１位（並びに他のイノシトール成分の対応する位置）の置換もまた好ましい。本発明のインスリン模擬体は、以下の方法で製造することができる。２−デオキシ−２−アミノ糖と本発明のイノシトール誘導体とのβ−グリコシドは、１位に脱離基を有する適当に保護されたアミノ糖前駆物質（グリコシル供与体）と、適当に保護されたイノシトールの遊離ヒドロキシル基（グリコシル受容体）とをプロモーター存在下で反応させた後に脱保護することによって製造される。例えば、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−ピニトールは、図２に示されているスキーム１で示されたグリコシル化／脱保護シークエンスによって製造される。グリコシル供与体である１−ブロモ−１，２−ジデオキシ−３，４，６−トリ −Ｏ−アセチル−２−ジニトロフェニルアミノガラクトースは、図３に示されているスキーム２で示されたように且つ以下に詳細に記載のように製造される。他のグリコシル供与体は、入手可能な前駆物質の直接合成操作によって製造される。例えば、ガラクタルの４位の選択的誘導体は、図４に示されているスキーム３で示されたように、化合物を２当量の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルによって処理することにより達成されうる。化合物Ａは、既知のウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）またはショッテン・バオマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎ）技法によってエーテルまたはエステルに容易に変換されうる。Ｂでのアジドニトロ化および臭化物置換はグリコシル供与体を提供し、それがケイ酸銀存在下のグリコシル受容体との反応後、水素化によるアジド基の還元およびフッ化物による脱保護は、４位で置換された２−デオキシ−２−アミノガラクトースとエーテルまたはエステルとのβ−グリコシドを生成する。同様に、図５に示されているスキーム５で示されるように、化合物ＣおよびＤは、容易に分離されうるし、そして３位または６位で置換された２−デオキシ− ２−アミノガラクトースとエーテルまたはエステルとのβ−グリコシドに変換されうる。スキーム１の場合のように、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−ピニトールの合成において用いられたグリコシル受容体である１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトールは、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下のＤ−ピニトールとジメトキシプロパンとの反応によって製造された。他のグリコシル受容体は容易に製造されうる。例えば、図６に示されているスキーム６で示されたように製造されうる化合物ＥおよびＦは、ウィリアムソン技法を用いてレジオ選択的にモノまたはジアルキル化されうる。２位および６位にアルコキシ置換基を有するキロイノシトールを含むグリコシドは、図７に示されたようにグリコシル受容体Ｈを与える触媒による脱ベンジル化後、標準的な技法を用いるＨのグリコシル化および脱保護によって得ることができる。同様に、１位および５位にアルコキシ置換基を有するキロイノシトールを含むグリコシドはＧから製造することができる。Ｉ．４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−キロイノシトールの製造。この化合物を製造するための詳細な手順は以下の通りである。１．１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（トリメチルシリルエトキシメチル）−Ｄ−キロイノシトールの製造。１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キロイノシトール（９４２ｍｇ）、塩化トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃ１）０．８３ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．９ｍｌを、乾燥塩化メチレン２０ｍｌ中に溶解させ且つ１６時間還流させた。溶液を真空中で濃縮し、そして揮発性物質の最後の痕跡を高圧下（５００ミリトル）で４時間除去して純生成物を生成した。収率は１．０４ｇ（７３％）であった。２．２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−Ｄ−ガラクトースの製造。ガラクトサミン塩酸塩（１０ｇ）を蒸留アセトン２０ｍｌおよび脱イオン水５０ｍｌと一緒に撹拌した。２，４−ジニトロフルオロベンゼン（５．８ｍｌ）を加えた後、炭酸ナトリウム４．９ｇを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、黄色沈澱を生成させた。物質を吸引濾過して乾固させ、乾燥メタノール３０ｍｌ中に溶解させた。ベンゼン（１２０ｍｌ）を加えた後、十分なヘキサン（約５０ｍｌ）を加えて溶液を僅かに濁らせ、その時点で濁った懸濁液を種にして生成物５．６ｇ（３５％）を生じる。別の手順を用いて混合物を１８時間濃縮し、シリカゲル６０を充填した３Ｘ２０ｃｍフラッシュカラムに粗製物質を入れ、３：１のクロロホルム：イソプロパノールによってカラムを溶離し、そして溶媒を真空中で除去して乾固させた。ガラクトサミン塩酸塩６ｇ、ジニトロフルオロベンゼン３．４８ｍｌ、炭酸ナトリウム２．９４ｇ、水３０ｍｌおよびアセトン１２０ｍｌから、生成物７．３７ｇ（７７％）を得た。１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−Ｄ−ガラクトースの製造。２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノガラクトース（７．３７ｇ）を乾燥ピリジン５０ｍｌ中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。無水酢酸（５０ｍｌ）を加え、そして溶液を１０〜１５℃まで加温しながら１０時間撹拌した。溶液を氷水５００ｍｌに注入し、そして混合物を吸引濾過した。沈澱を熱９５％エタノール５００ｍｌから再結晶させて、生成物１１．０６ｇ（１００％）を生成した。３．１−ブロモ−１，２−ジデオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトース。１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノガラクトース（６．８３ｇ）を乾燥クロロホルム１２ｍｌによって湿潤させ且つ０℃まで冷却し、そこに酢酸中３０％臭化水素１００ｍｌを滴下し、そして添加完了後、溶液を２時間撹拌した。溶液を氷水３５０ｍｌに注入し且つクロロホルム４Ｘ１００ｍｌによって抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２Ｘ１００ｍｌ、水１００ｍｌによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。高真空下で２５時間乾燥後、生成物７．０８ｇ（９９％）を得た。１．４′−Ｏ−［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−３′−Ｏ−トリメチルシリルエトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン− Ｄ−キロイノシトールを製造するグリコシル化法。真空乾燥した１−ブロモ−１，２−ジデオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−ジニトロフェニルアミノ−Ｄ−ガラクトース（１７０ｍｇ）および１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（トリメチルシリルエトキシメチル）−Ｄ−キロイノシトール（１００ｍｇ）を乾燥塩化メチレン１０ｍｌ中に溶解させ、溶液を室温で撹拌した。窒素シュラウド下において、活性化されたばかりの４オングストローム粉末モレキュラーシーブ５００ｍｇを加え且つ１時間撹拌した。その時点で、テトラメチル尿素０．０４ｍｌおよび銀トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）８２ｍｇを窒素シュラウド下において加えた。均一混合物を室温で２１時間撹拌し、そこにトリエチルアミン３滴を加え；混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカゲル６０を充填した２Ｘ２５ｃｍフラッシュカラムに粗製物質を入れ、４：１の石油エーテル：酢酸エチル７９０ｍｌおよび２：１の石油エーテル：酢酸エチル１００ｍｌによってカラムを溶離して、異性体９０ｍｇ（２３％）およびβ異性体４２ｍｇ（１９％）を単離した。１．４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−３′−Ｏ−トリメチルシリルエトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ −Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キロイノシトールの製造。４′−Ｏ−［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−３′−Ｏ−トリメチルシリルエトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キロイノシトール（３７．５ｍｇ）を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．５ｍｌおよびジオキサン７ｍｌと一緒に撹拌し且つ９０℃まで２８時間加熱した。酢酸（４ｍｌ）を加えてｐＨ５にし、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をメタノール中に溶解させ、シリカゲル６０を１ｇ加え、そしてメタノールを真空中で除去した。シリカゲル６０を充填した１Ｘ１５ｃｍフラッシュカラムに、予め吸着された物質を入れ、３：１のクロロホルム：イソプロパノールによってカラムを溶離して、生成物２２．１ｍｇ（９０％）を単離した。２．４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−Ｄ−キロイノシトールの製造。４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−３ ′−Ｏ−トリメチルシリルエトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ− イソプロピリデン−Ｄ−キロイノシトール（１２４ｍｇ）を、８０％酢酸１０ｍｌ中に溶解させ、溶液を７５℃まで１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去して生成物７６ｍｇ（９９％）を生成した。Ｃ₁₈固定相および水溶離剤を用いる高速液体クロマトグラフィーを用いて生成物を更に精製した。１．４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−Ｄ−ピニトールの製造。この化合物が製造される合成経路の詳細な説明は以下の通りである。２．４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−３，４，６ −トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−１′，２′；５′，６ ′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトールの製造。真空乾燥した１−ブロモ−１，２−ジデオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−ジニトロフェニルアミノガラクトース（３．９ｇ）および１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトール１ｇを乾燥塩化メチレン１００ｍｌ中に溶解させ、溶液を室温で撹拌した。窒素シュラウド下において、活性化されたばかりの４オングストローム粉末モレキュラーシーブを加え、そして混合物を１時間撹拌した。その時点で、テトラメチル尿素０．８７ｍｌおよび真空乾燥された銀トリフレート１．８６ｇを窒素シュラウド下において加え、混合物を０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で乾燥させた。シリカゲル６０を充填した５Ｘ２０ｃｍフラッシュカラムに粗製油を入れ、２：１の石油エーテル：酢酸エチルによってカラムを溶離して、βアノマー２．１０８ｇ（７６％）を生成した。３．４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−１′，２′；５′，６’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトールの製造。４′−Ｏ−［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−１′，２′；５′，６′−ジ −Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトール（９０２．１ｍｇ）を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．５ｍｌおよびジオキサン７ｍｌと一緒に撹拌し且つ９５℃まで７２時間加熱した。酢酸（２ｍｌ）を加え、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル６０を充填した２Ｘ１０ｃｍフラッシュカラムに粗製物質を入れ、３：１のクロロホルム：イソプロパノールによって溶離して、生成物３６１ｍｇ（６１％）を生成し、それをイソプロパノールから再結晶させて、結晶性生成物７４ｍｇを生成した。４．４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−Ｄ−ピニトールの製造。４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−１ ′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトール（１０１ｍｇ）を、８０％酢酸５ｍｌ中に溶解させ、溶液を７５℃まで２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、Ｃ−１８ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）カートリッジを介して通過させ且つアセトニトリルによって溶離した。残留物（６４ｍｇ重量）をイソプロパノールから再結晶させて、生成物２５ｍｇを生成した。高血中グルコース濃度の減少これらの化合物は、グルコース代謝の欠如、例えば、欠陥グルコース耐性、インスリン耐性、または１１型糖尿病に関係した高血糖の治療において有用である。例えば、ラットにストレプトゾトシン７０ｍｇ／ｋｇを静脈内注射した。１０日後、結果として起こる高血糖が確かめられたら、被験動物をケタミンによって麻酔し、そして０時間血中グルコース濃度を尾静脈試料採取によって決定した。実験群には、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−ピニトール２ｍｇ／ｋｇを尾静脈からの静脈内注射によって与え、そして対照群には等量の食塩水を与えた。血中グルコース濃度は、両方の群において経時測定された。測定は全て、被験動物がケタミン麻酔下にある間に行われた。分散の二元分析による時間経過データの評価は、血中グルコース濃度を低下させる二糖の有意の全体的作用を示した（ｐ＜０．０１）。二糖の投与から３０分後に、血中グルコース濃度は、実験群においては前処理濃度から３０％（＋／ −９．５）まで減少したが、対照群での濃度は２．５％（＋／−２．６）しか減少しなかった。本発明による化合物は、適当な担体および有効量の化合物を含む標品によって投与することができる。０．１〜１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が好ましく、１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇの範囲が最も好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者プライス，ジョンアメリカ合衆国ヴァージニア州22903，シャーロッツヴィル，イースト・マウンテンウッド・ロード 719 (72)発明者ハング，ローラアメリカ合衆国ヴァージニア州22901，シャーロッツヴィル，マールボーロ・コート 3512 (72)発明者ピッカリエロ，トーマスアメリカ合衆国ヴァージニア州29060，ブラックスバーグ，マーフィー・ストリート 203

Claims

【特許請求の範囲】１． β結合によって結合したＤ−ヘキソサミンおよびイノシトールを含む化合物。２．イノシトールが、ミオイノシトールおよびキロイノシトールから成る群より選択される請求項１に記載の化合物。３．イノシトールがＤ−ピニトールであり且つヘキソサミンに対する結合が１，４′である請求項２に記載の化合物。４．ヘキソサミンが、Ｄ−グルコサミンおよびＤ−ガラクトサミンから成る群より選択される請求項３に記載の化合物。５．ヘキソサミンがＤ−ガラクトサミンである請求項４に記載の化合物。６．少なくとも一つのヒドロキシル基が、リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基またはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基で置換されている請求項２または請求項５に記載の化合物。７．少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基で置換されている請求項６に記載の化合物。８．リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基またはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基が、イノシトール環の１′位、２′位または６′位のヒドロキシル基の少なくとも一つに置換する請求項５に記載の化合物。９．少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基またはリン酸基で置換されている請求項２または請求項５に記載の化合物。１０．イノシトールがキロイノシトールであり且つヘキソサミンに対する結合が１，４である請求項２に記載の化合物。１１．ヘキソサミンが、Ｄ−グルコサミンおよびＤ−ガラクトサミンから成る群より選択される請求項１０に記載の化合物。１２．ヘキソサミンがＤ−ガラクトサミンである請求項１１に記載の化合物。１３．少なくとも一つのヒドロキシル基が、リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基またはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基で置換されている請求項２または請求項１２に記載の化合物。１４．少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基で置換されている請求項１２に記載の化合物。１５．リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基またはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基が、イノシトール環の１′位、２′位、３′位または６′位のヒドロキシル基の少なくとも一つに置換する請求項１１に記載の化合物。１６．少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基、アミン基またはリン酸基で置換されている請求項２または請求項１１に記載の化合物。１７．欠陥グルコース代謝の治療方法であって、請求項１〜１６に記載の化合物の有効量を薬学的に許容しうる担体と一緒に投与することを含む上記方法。