JPH09511750A - 診断用及び治療用医薬品として使用するための多官能性配位子 - Google Patents

診断用及び治療用医薬品として使用するための多官能性配位子

Info

Publication number
JPH09511750A
JPH09511750A JP7528219A JP52821995A JPH09511750A JP H09511750 A JPH09511750 A JP H09511750A JP 7528219 A JP7528219 A JP 7528219A JP 52821995 A JP52821995 A JP 52821995A JP H09511750 A JPH09511750 A JP H09511750A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cooh
compound
formula
alkyl
ligand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7528219A
Other languages
English (en)
Inventor
カーテッシュ ヴィー カーティ
ウィン エイ ヴォルカート
アレン ケートリング
プラーラド アール シング
Original Assignee
キュレイターズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ ミズーリー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by キュレイターズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ ミズーリー filed Critical キュレイターズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ ミズーリー
Publication of JPH09511750A publication Critical patent/JPH09511750A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/006—Palladium compounds
    • C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/06—Cobalt compounds
    • C07F15/065—Cobalt compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
    • C07F19/005—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00 without metal-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/30—Germanium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/062—Organo-phosphoranes without P-C bonds
    • C07F9/065—Phosphoranes containing the structure P=N-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/228—Amides of acids of phosphorus containing the structure P-N-N, e.g. azides, hydrazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2491—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-N (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
    • C07F9/4496—Compounds containing the structure P(=X)(N-N-) (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5355—Phosphoranes containing the structure P=N-

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 リン又はゲルマニウムコアと、該リン又はゲルマニウムコアから伸びている金属に結合するための配位子を形成している少なくとも２個のヒドラジン基とを有する、診断用又は治療用医薬品として使用するための化合物及び化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 診断用及び治療用医薬品として使用するための多官能性配位子 本出願は、1993年８月26日に出願され、現在は放棄された、米国特許出願第05 0,253号の一部継続出願である。技術分野 本発明は、診断薬及び治療薬として使用するための医薬品、特に放射性医薬品 に関する。さらに詳細に述べると、本発明は、診断用又は治療用の放射性医薬品 として使用するための、遷移金属放射性核種と錯体を形成する多座配位子である 、化合物及び化合物の合成法に関する。発明の背景 放射標識した医薬品として“非シールド源”を使用する放射線治療が、数十年 間行われている(1-3)。残念ながら、FDAに認可され、現在常時使用されている治 療用放射性医薬品は、わずかである。がん病巣を選択的に標的とすることが可能 なモノクローナル抗体のような、より精巧な分子担体の出現により、新規薬剤の 開発に再び関心が高まっている。更に、治療適応に関して所望の物理的崩壊特性 を有する異なる化学特性を伴ういくつかの様々な放射性核種の同定(4-7)が、新 規薬剤の開発に一層拍車をかけている。 特定の悪性疾患の治療におけるいくつかの成功、並びにこの分野の研究開発活 動の促進にもかかわらず、このような治療法の採用については依然として多くの 問題が存在する。例えば、ほとんどのがんにおいて、正常組織と比較して標的組 織へと送達された放射線量の忍容できる選択性の提供は、困難である。新規治療 用放射性医薬品の成功を納めた開発は、標的組織におけるこれらの薬剤の局在の 改善及び／又は非標的組織からのクリアランス速度の上昇を必要とする。これら のいずれの場合においても、該治療用放射性核種は、in vivoにおいて、延長さ れた期間、放射性薬剤と強く会合することが必須である。これらの期間は、医薬 品及び放射性核種の物理的半減期に応じて、２、３時間から数日間まで延長する ことができる。様々な適応には、異なる半減期及び放出粒子のエネルギーが必要 である(4-7)ので、１個の放射性核種では治療薬としての処方には適していず、 そのために様々な放射性核種を伴う放射性医薬品が利用できることは不可欠であ る。 治療薬は、まずβ粒子を放出する放射性核種で標識される。これらの期待でき る放射性核種のほとんどは、原子炉で形成されるが、いくつかは加速器で形成さ れる(4-7)。いくつかの異なるキレート構造が、該薬剤へのこれらのβエミッタ ーの会合を維持するために使用されている(8-12)。これらの構造の多くは、十分 に安定ではなく、かつ総べてではないがほとんどは、非標識組織からの放射能の クリアランスの適当な経路又は速度をもたらさない(13-14)。従って、正常組織 への高い放射線量の送達及び治癒比の低下が起こる。これは、標的組織へ安全に 送達することができる放射線量を低下させる。放射性医薬品に関して、放射性金 属に結合する新規放射性核種のキレートの開発が、必要とされている。更に、in vivoにおいて非常に安定であるが、正常組織からのクリアランス特性が改善さ れたキレートを形成する放射標識技術を確認するために、新たな研究方法が実施 されなければならない。 放射性医薬品からの金属性放射性核種のin vivoでの放出が最小になるように 設計された、安定した金属錯体を形成するために、二官能性キレート剤が使用さ れている。例えば、ジエチルトリアミン五酢酸(DTPA)は、様々な金属と、比較的 安定したキレートを形成する。しかし、さまざまな放射性核種を伴う、この配位 子の５個のカルボキシル基の中の１個によるモノクローナル抗体への結合は、in vivoにおける認容できない安定性をもたらす(15)。エチレン橋状基の１個の炭 素原子に結合した側基による、この化合物の結合は、in vivo及びin vitroにお いて、安定性の改善をもたらす。これらの化合物の安定性に関する特性は、理想 ではなく、いくつかの非標的器官からの活性の芳しくないクリアランスをもたら す。 ジアミドジチオール及びトリアミドモノチオール主鎖をベースにしたキレート 化剤が、いくつかのβ粒子を放出する遷移金属と共に、小さくかつ安定な親水性 錯体の形成のために使用される。Fritzberg及びその共同研究者(10)によって、 診断及び治療の用途のための標識されたモノクローナル抗体製品が開発された。 これらのキレートは、肝からのクリアランス特性の改善をもたらすが；これらの 放射性核種キレートで標識されたモノクローナル抗体のFab又は(Fab)2断片を用 いる場合には、活性の腎における保持は、所望のものよりも高い。 同じく４個のメチレンカルボキシル化された側原子を有する大環状テトラアミ ンをベースにしたキレート化剤が、モノクローナル抗体と連結した際に、in viv o及びin vitroにおける、高い安定性を示す銅錯体の形成に使用されている。Mea res及びその共同研究者によって、このキレートは、まずモノクローナル抗体の 生体抱合(bioconjugation)として示された(11,12)。このキレートは、比較的巨 大である。非標的器官からの活性のクリアランスが、前述のキレート類よりもよ り効果的であるかどうかは示されていない。 最近、幾分安定な99mTc錯体を形成するモノヒドラジド二官能性キレート化剤 が、明らかになっている(16,17)。この特定の配位子は、まずタンパク質に結合 し、その後99mTcに結合することができ、中性のpHでもしくはその付近で、水溶 液中のグルコヘプトネートとキレートを形成する(17)。モノヒドラジド配位子と 他のTcv錯体に関する他の研究は、Tcv=0の軸位置でのモノヒドラジドの反応が、 類似の単座配位結合を形成することを明らかにしている(16)。これらの種類のキ レートのin vivo及びin vitroにおける安定性は、これらの文献においては十分 には明らかにされていない。 出願者は、配位子の腕としてヒドラジン基を用い、リン又はゲルマニウムコア から誘導された一連の多座配位子を合成し、遷移金属の放射性核種と共に、小さ いが安定し、かつ明確な錯体類を形成している。先行技術のキレート類とは異な り、これらのキレートは、水溶液、血清及び他の体液の双方において優れた安定 性を示す。発明の要約 本発明において、診断用又は治療用医薬品として使用するための化合物で、リ ン又はゲルマニウムコア、並びにこのリン又はゲルマニウムコアから伸びた金属 に結合するための配位子を形成している少なくとも２個のヒドラジン基を有する 化合物を提供する。 本発明は更に、診断用治療用医薬品として使用するための化合物の製造法で、 下記の反応を含む方法を提供する： （式中、R1はH;及びXは、N(R5)-N(R6)-H、又はアルキル[Me、Et、n-又はi-プロ ピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルアミン[第一及び 第二、-NMe2、MHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[O(C H2)2n CH3)n]、芳香族化合物(-C6H4R7(式中R7は、H、NH2、COOH、NCS、CHO、活 性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンイミド、及びSiMe3である。)であ り：R2、R3、R4、R6は、全て同じ又は異なり、H、アルキル(Me、Et、n-又はi-プ ロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル)、アルキルアミン[第一及 び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[O (CH2)nCH3又は-(CH2)nOCH3]であり：R5は、R2、R3、R4、R6と同じ又は異なり、 かつ全て、ヒドラジン基以外の、Xで定義された置換基であり：Ｅは、O、S、NSi ME3、孤立電子対、又はNC6H4R8(式中R8=H、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシ スクシンイミド、活性エステル又は酸無水物である。)である。）。 前記にリンコアについて定義したように、ヒドラジン反応体と、ゲルマニウム 塩化物(例えば、GeCl4、RGeCl3)の類似の反応は、４個までのヒドラジンユニッ トを有するゲルマニウムヒドラジドを形成する。発明の詳細な説明 一般に本発明は、診断用又は治療用医薬品として使用するための化合物を提供 するが：これらは同じく、磁気共鳴映像法(MRI)の造影剤を含む、他の医薬品の 用途にも使用される。この化合物は、ホスフィンコア、並びにリン又はゲルマニ ウムコアから伸びている金属へ結合している配位子を形成している少なくとも２ 個のヒドラジン基を含む。つまり本発明は、in vitro及び／又はin vivoにおい て高い安定性を示す、様々な遷移金属との錯体の形成に使用される、２〜４個の ヒドラジンユニットを含有する、リン及びゲルマニウムヒドラジド配位子システ ムを提供する。 これらのリン及びゲルマニウム配位子は、直接リン原子に連結したヒドラジン 腕が、非常に安定な窒素−金属結合の形成を促進する、末端のヒドラジン-N-原 子上に、電子密度過多をもたらすという理由により選択された。これは、例えば Revのような、高い酸化状態にある遷移金属においてさえも生じる。金属の結合 に関する少なくとも２個のヒドラジン基の利用は、１個のヒドラジン腕のみによ る金属錯体よりも、より安定した錯体を生じる。 この配位子は、一般にはFe、Mn、Re、Re、Pd、Rh及び99mTcを含む群の遷移金 属と共に錯体を形成する。これらの錯体は、得られるキレートを小さくかつ明確 なものにするように成された、1:1の金属対配位子の比を有する。これらの具体 的な組み合わせは、特に該放射性核種の容易に入手可能な化学型と共に使用し、 下記に示す高収率の反応であるような１工程での、錯体の形成をもたらす。キレ ート形成に適した他の金属は、銅及びコバルトである。 例えば99mTcO- 4、ReO- 4キレート又はPdCl2を使用することができる。これらの 種類の配位子が、186Re、188Re、109Pd、105Rhなどのような新規の治療的用途の 、もしくは99mTc放射性医薬品のような診断的用途の製剤の可能性がある放射性 同位元素を有する様々な遷移金属と共に、非常に安定したキレートを形成すると されている。 例えば、Fe及びMnは、常磁性元素であり、かつMRI造影剤としてキレートの形 での用途の可能性がある。適当な置換基を有するP及びGeヒドラジン配位子との 、安定なMn及びFeのキレートを、形成することができる。 本発明に従って製造されたキレート類は、水溶液、血清及び他の体液中で安定 であることがわかっている。このことは、安定したキレートを形成することがで きず、そのために放射性核種の常磁性金属の局在をもとより制御することができ ないといった、先行技術の薬剤類の問題を解決するために重要である。更に、本 発明に従って形成された化合物は、局在化の特異性、該放射性核種の延長された 物理的半減期、改善された薬物動態学、並びに腫瘍、更に骨髄、腎、胃腸管、肝 などの正常組織のような、標的組織の選択性の増加をもたらすために、下記に述 べるように化学的に修飾することができる。 本発明に従って製造された化合物は、中性の水溶液中で安定であるだけではな く、酸性及び塩基性の水溶液においても安定であることがわかっている。更に、 これは、様々なpHを示す生体領域における該化合物の局在化に関して重要である ことに加え、経口投与のような異なる投与経路を通じても安定である。 更に詳細に述べると、本発明に従って製造されたビス−ヒドラジン配位子は、 下記式で特徴付けることができる： 式Ｉ （式中、R1、R2、R3、R4は、全て同じ又は異なり、かつH、アルキル[Me、Et、n- 又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル、-CH2COOH、-CH( OH)CH2OH]、アルキルアミン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)n NHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[-O(CH2)nCH3又は(CH2)nOCH3、-(CH2)nCOOH又 は-(CH2)nSH]、芳香族化合物(-C6H4R(式中、Rは、H、NH2、COOH、OH、NCS、CHO 、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンアミド、及びSiMe3である。) であり：R5は、H、OCH3-CH(OH)-CH2OH、Me、又はPhであり：Eは、O、S、-NSiME3 、孤立電子対、又はNC6H4R(式中R=H、OH、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシ スクシンアミド、活性エステル又は酸無水物である。)である。）。 ここで使用されたnは、１〜６の数であり；かつQは、H、-(CH2)Ph又は=CHPh( 式中各場合にPhは、未置換、もしくはOH、COOH、アルキル(C1-4)、NH2、NH(アル キルC1-4)又はNH(アルキルC1-4)2、もしくは塩素、フッ素、臭素及びヨウ素のよ うなハロゲンで置換されているか、又はQは、-CH2ピペラジノ又はCH ピペラジノであることができる。 本発明に従って製造されたトリス−ヒドラジン配位子は、下記式で特徴付ける ことができる： 式II （式中、R1、R2、R3、R4は、全て同じ又は異なり、かつH、アルキル[Me、Et、n- 又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルアミ ン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、ア ルコキシ[-O(CH2)nCH3又は(CH2)nOCH3、]、芳香族化合物(-C6H4R(式中Rは、H、N H2、COOH、NCS、CHO、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンアミド、 及びSiMe3である。)であり：R5、R6は、H、Me、又はPhであり：Eは、O、S、-NSi Me3、孤立電子対、又はNC6H4R(式中、R=H、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシ スクシンアミド、活性エステル又は酸無水物である。)であり：Ｑ及びnは、式I で定義したものであり：更にR1からR5は、各々、式Iに定義したものであること ができ：かつR6は、式Iで定義したR1からR5と同じであることができる。）。 本発明に従って製造されたゲルマニウムヒドラジド配位子は、下記式で特徴付 けることができる： （式中、R1、R2、R3、R4は、全て同じ又は異なり、かつH、アルキル[Me、Et、n- 又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルアミ ン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、ア ルコキシ[-O(CH2)nCH3又は(CH2)nOCH3]、芳香族化合物(-C6H4R(式中Rは、H、NH2 、COOH、NCS、CHO、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンアミド、及 びSiMe3である。)であり：R5、R6は、Cl、Me、Ph、R1N-NH2又はNC6H4R(式中R,R1 =H、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシスクシンアミド、活性エステル又は酸 無水物であり、かつ全て同じ又は異なる。)であり：Q及びnは式Iで定義したもの であり：更にR1からR6は、式IIに定義したものであることができる。）。 前述の式は、本発明を、特定の放射性核種とキレート形成するために配位子を 特に適応するように調製し、かつ特定の標的期間に局在化するために、非常に修 飾され易いものとして特徴付けている。 例えば前述の配位子は、タンパク質又は抗体に抱合されることができ、かつモ ノクローナル抗体の結合に先に使用された側鎖を使用することができる(15)。例 として、抱合反応は、ベンジルイソチオシアネート、ブロモアセトアミド、活性 化エステル、N-ヒドロキシスクシンイミド、切断可能なエステル結合及びアルデ ヒドのような反応基に関連しうる(15)。Eがリン原子の孤立電子対である場合に は、既にアジド基を有するタンパク質又は他の分子への該キレート又はヒドラジ ド配位子の結合は、スタンディンガー(Standinger)反応によって成すことができ る。この抱合反応は、ヒドラジン側腕のひとつの窒素に結合した、もしくはリン 又はゲルマニウム原子に直接結合したR基のいずれかを用いて、引き起こすこと ができる。従って、１個のモノクローナル抗体又は複数個のモノクローナル抗体 を、リン又はゲルマニウムのヒドラジンコアに付加し、標的組織の特異的表面抗 原への配位子の金属錯体の特異的結合を提供することができる。 前述のように、別の側鎖の修飾を、より極性がありかつ親水性のキレートを形 成することで達成することができる。例えば、カルボキシル基又はヒドロキシル 基のような帯電した基を、ヒドラジン窒素に付いた様々なR基に付加することが できる。この帯電／極性基を提供する化合物における追加されたわずかな帯電は 、 得られるキレートの親水性を増強する。このことは、血液及び非標的組織からの 、より迅速かつ選択的なクリアランスをもたらすであろう。この修飾は、現在治 療に使用されている抱合された放射標識したモノクローナル抗体の異化作用に続 く、血液、肝、腎、及び脾のような非標的組織からの放射能の能率的なクリアラ ンスの促進にとって、非常に望ましい。 一方で、前記キレートの疎水性は、ヒドラジン窒素に付いた側鎖のアルキル鎖 の長さを変えることによって、増大させることができる。例えば、R基又はヒド ラジン側腕は、水素、メチル、エチル、n-又はi-プロピル、及びn-、i-、又はt- ブチルで、誘導することができる。これは、いくつかのキレート、特に99mTcで 標識されたキレートにおいて、該キレートの疎水性の増加は、脳、心及び肺など の選択された組織における標的化した取り込みにおいて重要な役割を果たすので 、望ましい。キレート形成している主鎖へのアルキル基の付加は、該キレートの 脂溶性を高める。得られたキレートが中性であるならば、脳、心又は肺のいずれ かの造影剤を、開発することができる(18)。同様に、全体のキレート帯電が、+1 であるならば、心筋の造影剤を開発することができる(19)。治療のためのβ粒子 放出放射性核種によるキレートの疎水性の修飾も、同じく標的及び非標的組織に おけるクリアランス及び取り込みの特性を変えるであろう。 前記ヒドラジンの窒素に付いたR基のアルキル鎖の長さの変化に代えて、R基に １個のアルキルメトキシ及び複数のアルキルメトキシのような、別の疎水性官能 基を付加する。前述のアルキル側鎖に代わるエーテル側鎖の利用は、親水性を高 めるだけでなく、血液及び他の非標的組織からの該キレートのクリアランス速度 を改善するであろう。エステル基又はアミド基の付加のような、親水性を高める ための別の側鎖の修飾も、行うことができる。 別の代わりとなるキレートの修飾は、帯電又は基本的(basic)金属キレートコ アの修飾である。中性の親水性キレートを形成するために、帯電していないキレ ートを生成することは、可能である。例えば、ビス−ヒドラジン配位子は、ヒド ラジン末端の１個の窒素に結合したR基の位置への、水素以外の側鎖の付加によ って修飾することができる。代わりに(-CH2)n-SH又は(-CH2)n-COOHのような、陰 性に帯電した基を付加することもできる。 前述の修飾は全て、本発明に従って製造された化合物の汎用性、更にはこれら の化合物を、特定の器官の標的化、投与及び代謝について該化合物が適応するよ うに調製することを目的として、該化合物の結合、脱離及び吸着を変えるために 、該化合物を修飾する能力を示している。 診断用又は治療用医薬品としての使用のために本発明に従って製造された化合 物は、下記の一般的反応によって製造することができる： （式中、R1はH、並びにXはN(R5)-N(R6)-H、アルキル[Me、Et、n-又はi-プロピル 、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルアミン[第一及び第二 、-NMe2、MHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[-O(CH2)2n CH3）n]、芳香族化合物(-C6H4R7(式中、R7は、H、NH2、COOH、NCS、CHO、活性 エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンイミド、及びSiMe3である。)であり ：R2、R3、R4、R6は、全て同じ又は異なり、H、アルキル[Me、Et、n-又はi-プロ ピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルアミン[第一及び 第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[-O( CH2)nCH3又は-(CH2)nOCH3]であり：R5は、R2、R3、R4、R6と、同じ又は異なり、 かつ全て、ヒドラジン基以外のXで定義した置換基であり：Eは、O、S、NSiMe3、 孤立電子対、又はNC6H4R8(式中R8=H、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシスク シンイミド、活性エステル又は酸無水物である。)である。）。 THF、トルエン、又はクロロホルムを溶媒とする適当なリン塩化物（例えば、P (O)Cl3、P(S)Cl3、PCl3、RPCl2(R=Ph、Meなど)）の溶液を、リチウム化した又は シリル(silyated)化したヒドラジンの溶液と、規定の計算量に基づき、25℃で混 合した。この反応混合物を、室温で８〜16時間攪拌し、溶媒を真空除去した。 リンヒドラジドの精製を、再結晶もしくは減圧蒸留によって実施した。 THF、トルエン又はCHCl3を溶媒とするGeCl4又はRGeCl3(R=Me,Ph)の溶液を、リ チウム化した又はシリル化したヒドラジン溶液と共に、規定の計算量に基づき、 25℃で混合した。この反応混合物を、室温で８〜16時間攪拌し、溶媒を真空で除 去した。ゲルマニウムヒドラジドは、再結晶又は減圧蒸留のいずれかにより、精 製した。 下記は、本発明に従って生成された配位子及びキレートの例である。 実施例I：合成された配位子 Reは、N(R1)-N(R2 2)、Ph、Me；R1=R2=R3=R4=H；R1=R4=Me；E=O,S,NSiMe3又は孤 立電子対 R=Cl；NMe-NH2；Ph；Me 実施例II：レニウムとの錯体の生成 １．形成されたRe-BHP錯体： a.錯体I(Re) 1H及び31PのNMR、並びにC、H、N元素分析によって特性評価した。 b.錯体II(Re) 1H及び31PのNMR、並びにC、H、N元素分析によって特性評価した。 c.錯体III(Re) ReとのTHP錯体の生成 d.錯体IV(Re) ReとのBHP錯体の生成 1H及び31PのNMR、並びにC、H、N元素分析によって特性評価した。 特に断らない限りは下記の実施例について、全ての反応は、予備精製したN2及 び常法であるシュレンク法を用いて、無酸素かつ無水の条件下で実施した。試薬 CO(ClO4)26H2O、Cu(ClO4)26H2O、P(S)PhCl2及びPdCl2などは、アルドリッヒケミ カル社（米国）から購入し、かつ更に精製することなく使用した。フェニルホス ホジヒドラジド１（式１；図２；図３）は、PhP(S)Cl2とメチルヒドラジンの反 応によって調製した。 核磁気共鳴スペクトルは、ブルーカー(Bruker)WH-500分光計で記録した。1H N MRの化学シフトは、外部標準SiMe4からの低磁場側をppmで記録した。31P NMRス ペクトルは、外部標準として85％H3PO4を用いて記録し、かつ正シフトはこの標 準の低磁場側にある。調製したこれらの化合物の構造は、式１及び図２〜４に示 した。 錯体２の合成（図２）：無水エタノール(100ml)を溶媒とする溶液１(4.7g;20. 25mmol)に、同じく無水エタノール(50ml)を溶媒とするCo(ClO4)26H2O(2.47g;6.7 4mmol)の溶液を、０℃で、攪拌しながら滴下した。添加の完了時(30分後)に、ピ ンク色の固体が析出した。この混合物を、25℃で６時間攪拌し、固体沈殿物をろ 過し、風乾し、光沢のある明るいピンク色の結晶性固体を得、これは図２に示し た分析的に純粋な錯体２であった（収量3.93g；Co(ClO4)26H2Oに対し95％）;m.p ．180℃ dec。C16H30N8ClO4P2S2COについての計算値：C,31.04;H,4.85;N，18.11 ;Cl,5.73：実測値：C,31.02;H,4.87;N,18.10;Cl,5.75。 錯体３の合成（図２）：THF（150ml）を溶媒とする溶液１(4.53g;19.70mmol) に、無水エタノール(50ml)を溶媒とするCu(ClO4)26H2O(1.82g;4.92mmol)の溶液 を、０℃で、攪拌しながら滴下した(30分間)。この混合物を、25℃で８時間攪拌 し、緑がかった色になり、同色の固体沈殿物の懸濁液を生じた。溶媒を減圧除去 し、結晶性残留物を、連続してTHF(4×25ml)で洗浄し、過剰な未反応の１を除去 した。残った緑色の固体を得、これは分析により図２に示した、純粋な錯体３で あった（収量2.80g；Cu(ClO4)26H2Oに対し91％）；m.p．194℃ dec。計算値：C, 30.81;H,4.81;N,17.97;Cl,5.69：実測値：C,30.84;H,4.83;N,17.96;Cl,5.71。 錯体４の合成（式１）:CH2Cl2(100ml)を溶媒とするPdCl2(PhCN)2(3.53g;9.22 mmol)溶液を、同じくCH2Cl2(100ml)を溶媒とする１(2.12g;9.22mmol)の溶液に、 25℃で、滴下した(15分間)。この暗オレンジ色の混合物を、４時間攪拌したとこ ろ、かつ黄色になり、溶媒を減圧除去し、褐色の微晶質固体を得、これをTHF(2 ×10ml)で洗浄し、分析的に純粋な錯体４を生じた(収量3.42g；91％)。m.p.210 ℃ dec。C8H15N4Cl2PSPdについての計算値：C,23.56;H,3.68;N,13.74;Cl,17.40 ：実測値：C,23.54;H,3.70;N,13.71;Cl,17.51。 化合物５の合成（図３）：無水エタノール(100ml)を溶媒とする溶液１(3.50g; 15.26mmol)に、無水エタノール(100ml)を溶媒とするサリチルアルデヒド(3.81g; 31.28mmol)を、25℃で、攪拌しながら滴下した(15分間)。この混合物を、還流し ながら12時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、化合物５（図３）の白色結晶性固体を 得、これを沸騰アセトニトリルで再結晶した（収量6.4g；96％）；m.p.80℃。C2 2 H23N4O2PSについての計算値：C,60.22;H,5.25;N,12.78：実測値：C,60.21;H,5. 21;N，12.74。 化合物６の合成（図３）：前述の５と同じ反応条件で、ピペラジンアルデヒド （図３）と、１の反応によって合成した。CH3CH/CHCl3(3:1)を用いて再結晶した （収率88％）；m.p.109℃。C18H31N8PSについての計算値：C,51.11;H,7.34;N,26 .52：実測値：C,51.14;H,7.37;N,26.50。 錯体７の合成（図４）：THF（100ml）を溶媒とする５(2.95g;6.73mmol)の溶液 に、PdCl2(PhCN)2(2.58g;6.73mmol)の溶液を、25℃で攪拌しながら添加し、同じ く減圧除去し、７の褐色の微晶質固体（図４）を得た。この粗７を、冷CH2Cl2（ 2×10ml）で洗浄し、残留しているベンゾニトリルを除去し、アセトニトリルで 再結晶した（収量3.60g；92％）；m.p.151℃(dec)。C22H22N4ClO2PSPdについて の計算値：C,45.64;H,3.83;N,9.67;Cl,6.12：実測値：C,45.57;H,3.84;N,9.70;C l，6.10。 錯体の合成８(図４)：ジクロロメタン(50ml)を溶媒とする６(2.75g;6.51mmol) の懸濁液に、同じくジクロロメタン(50ml)を溶媒とするPdCl2(PhCN)2(2.49g;6.5 1mmol)の溶液を、25℃で、攪拌しながら滴下した。この混合物を、６時間攪拌し 、溶媒を減圧除去し、オレンジ色の微晶質固体８（図４）を得た。沸騰している CH3CNで再結晶し、分析的に純粋な８を得た（収量3.25g；83％）;m.p.163℃ (dec)。C18H31N8Cl2PSPdについての計算値：C,36.02;H,5.17;N,18.67;Cl,11.82 ：実測値：C,36.11;H,5.15;N,18.63;Cl,11.84。 実施例III：モノホスホヒドラジド及びそのPd(II)錯体の合成 ホスホヒドラジドチオール酸，1-メチル-,0,0-ジメチルエステル、ホスホヒドラ ジドチオール酸,1-メチル-,0,0-ジエチルエステル、ホスホヒドラジン酸，N1-メ チル-,ジフェニルエステル、ホスホヒドラジン酸，N1-メチル-,0,0-ジフェニル の合成 CHCl3(75ml)を溶媒とするメチルヒドラジン(75mmol)溶液に、同じくCHCl3(75m l)を溶媒とする各塩化リン(30mmol)の溶液を、０℃に維持しながら、滴下して加 えた。この反応混合物を25℃で６時間攪拌し、メチルヒドラジン塩酸塩付加物を ろ過し、かつろ液を真空乾燥して蒸発させた。(CH3O)2P(S)NMeNH2を生成物の混 合物として得、フラッシュクロマトグラフィーによる分離が必要であった。これ は、固定相としてシリカゲル60を、並びにヘキサン：酢酸エチル：メタノールを 9:3:1の比で含む溶媒系を用いて実施した。他の化合物は、CH3CNで再結晶し、純 粋なモノホスホヒドラジドを得た。 (CH3O)2P(S)NMeNH2、油状、収率80％、MS(M+)170;31P NMR(CDCl3)：81.5(s)。1 H NMR(CDCl3)：3.72(d,13.5Hz,6H,P-(OCH 3));2.94(d,10.8Hz,N-CH3);3.61(s,2H ,NH2)。C3H11N2O2PSについての計算値：C,21.12;H,6.52;N,16.47。測定値：C,21 .09;H,6.51;N,16.45。 (C2H5O)2P(S)NMeNH2、油状、収率91％、31P NMR(CDCl3)：77.88(s)。1H NMR(C DCl3)：1.18(t,6H,P-OCH 2CH 3);2.78(d,8.1Hz,3H,N-CH3);3.47(s,2H,NH2);3.97(m ,4H,P-OCH 2CH3)。C5H15N2O2PSについての計算値：C,30.30;H,7.63;N,14.14。測 定値：C,30.29;H,7.62;N,14.13。 (C6H5O)2P(S)NMeNH2、黄色粉末、収率89％、m.p.41℃、31P NMR(CDCl3)：0.29 4。1H NMR(CDCl3)：2.87(d,7.8Hz,3H,N-CH3);3.52(s,2H,NH2);7.1-7.4(m,10H,(O Ph))。C13H15N2O2Pについての計算値：C,56.11;H,5.43;N,10.07。測定値：C,56. 09;H,5.42;N,10.05。 (C6H5)2P(S)NMeNH2、白色粉末、収率90％、m.p.121℃。31P NMR(CDCl3)：29.2。1 H NMR(CDCl3)：2.62(d,8.7Hz,3H,N-CH3);3.48(s,2H,NH2);7.5-7.9(m,10H,- (Ph))。C13H15N2OPについての計算値：C,63.41;H,6.14;N,11.38。測定値：C,63. 40;H,6.13;N,11.36。 化合物類R2P(E)NMeNH2・PdCl2(R2=OCH3,E=S、R=OC2H5,E=S、R=OC6H5,E=O、R=C6H5 ,E=O)の合成 CH2Cl2(25ml)を溶媒とする得られたモノホスホヒドラジド(1mmol)に、同じくC H2Cl2(25ml)を溶媒とするPdCl2(PhCN)2(1mmol)の溶液を、25℃で攪拌しながら、 滴下した。徐々に、オレンジ色の沈殿が析出した。この混合物を、２時間攪拌し 、沈殿をろ過し、まずヘキサン(3×10ml)、その後ジエチルエーテル(3×10ml)で 洗浄した。化合物５〜８（図５〜６）の微晶質固体が得られ、次に沸騰している アセトニトリルで再結晶した。 (CH3O)2P(S)NMeNH2・PdCl2、褐色結晶、収率89％、m.p.<118℃dec。31P NMR(CDC l3)：87.5。1H NMR(CDCl3)：3.87(d,14.1,6H,P-(OCH 3));3.12(d,9.3Hz,3H,N-CH3 )。C3H11N2O2PSPdCl2についての計算値：C,10.37;H,3.19;N,8.06;Cl,20.41。測 定値：C,10.35;H,3.16;N,8.05;Cl,20.40。 (C2H5O)2P(S)NMeNH2・PdCl2、褐色粉末、収率90％、m.p.<100℃dec。31P NMR(CD Cl3)：83.5。1H NMR(CDCl3)：1.29(t,6H,P-OCH 2CH 3);3.24(d,9.4Hz,3H,N-CH3);4 .41(m,4H,P-OCH 2CH3)。C5H15N2O2PSPdCl2についての計算値：C,15.99;H,4.03;N, 7.46;Cl,18.88。測定値：C,15.97;H,4.01;N,7.45;Cl,18.87。 (C6H5O)2P(S)NMeNH2・PdCl2、褐色粉末、収率85％、m.p.<138℃ dec。31P NMR(C DCl3)：14.01。1H NMR(CDCl3)：2.7(d,12.6Hz,3H,N-CH3);7.1-7.6(m,10H,-(OPh) )。C13H15N2O3PPdCl2についての計算値：C,34.27;H,3.32;N,6.15;Cl,15.56。測 定値：C,34.25;H,3.30;N,6.13;Cl,15.55。 (C6H5)2P(O)NMeNH2・PdCl2、褐色粉末、収率87％、m.p.<141℃ dec。31P NMR(CD Cl3)：25.91。1H NMR(CDCl3)：2.56(d,11.1Hz,3H,N-CH3);7.4-7.8(m,10H,-(Ph)) 。C13H15N2POPdCl2についての計算値：C,36.86;H,3.57;N,6.61;Cl,16.74。測定 値：C,36.85;H,3.56;N,6.57;Cl,16.73。 C6H5P(S)(NMeNH2(NMeNCHC6H4COOH)の合成（図５） エタノール(50ml)を溶媒とする4-カルボキシベンズアルデヒド(1.3g,8.7mmol) の溶液に、-70℃に冷却したビス(ヒドラジド)スルフィドリンC6H5(S)(NMeNH2)2 (1g,8.7mmol)のエタノール溶液(100ml)を、滴下した。この溶液を25℃に加熱し 、かつ更に４時間攪拌した。この溶液を、薄層クロマトグラフィーで分離したと ころ、３個のスポット(Rf=0.3,0.6及び0.9)を示した。この溶媒を真空除去し、 白色粉末残留物を得た。３種の成分を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル）の、ヘキサン：酢酸エチル：メタノールの比が6:4:1の溶媒系で分離した 。各分画の溶離液を一緒にし、蒸発させ、白色結晶性粉末として該成分を得た。 Rf=0.6を示した成分を、モノ−カルボキシル化誘導体C6H5P(S)(NMeNH2(NMeNCHC6 H4COOH)と同定し、一方Rf=0.3の成分を、ビスカルボキシル化された化合物C6H5P (S)(NMeNH2(NMeNCHC6H4COOH)2と同定した。出発化合物１（図５）は、Rf=0.9を 示した。 C6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4COOH)、白色粉末、収率73％、m.p.97℃。31P NM R(CDCl3)：82.34。1H NMR(CDCl3)：2.9(d,3H,3JP-H=12.1Hz);2.41(d,3H,3JP-H=1 4.1Hz);7.57(s,1H,N=CH);7.39-8.09(m,9H，芳香族プロトン)；。13C NMR(CDCl3) ：40.16(d,2JP-H=15.1Hz);31.99(d,2JP-H=9.8Hz);143.1(s,NC=H);140.28，136.5 8，132.70，132.34，130.57，130.31，129.47，128.28，127.94，126.31（芳香 族炭素）。IR(KBr)：3216(NH2);1670(C=O);603(P=S)。C16H19N4O2PSについての 計算値：C,53.44;H,5.28;N,15.46。測定値：C,53.44;H,5.45;N,15.31。 ３：（図５）収率12％、白色粉末、m.p.103℃。C24H23N4O4PSについての計算 値：C,58.29;H,4.69;N,11.33。測定値：C,58.35;H,4.71;N,11.30。 C6H5P(S)(NMeNH2)2は、収率12％で回収した。 C6H5P(S)(NMeNCHC6H4COOH)2の合成（図５） THF(50ml)を溶媒とする4-カルボキシベンズアルデヒド(2.69g,17.4mmol)の溶 液を、C6H5P(S)(NMeNH2)2(2g,8.7mmol)のTHF(100ml)溶液に、25℃で滴下した。 この混合物を、室温で６時間攪拌し、該溶媒を真空除去し、白色結晶性粉末３（ 図５）を得た。３の最終精製を、アセトニトリルを溶媒として該固体を沸騰する ことによって行い、かつこの溶液を０℃に冷却し、純粋な３（収率89％、m.p.10 3℃）を生成した。C24H23N4O4OPSについての計算値：C,58.29;H,4.69;N,11.33。 測定値：C,58.31;H,4.67;N,11.29。31P NMR(CDCl3)：80.04。1H NMR(C DCl3)：3.21(d,6H,3JP-H=12.3Hz);7.64(s,2H,N=CH);7.35-7.97(m,13H,芳香族プ ロトン)。IR(KBr)：1647(C=O);605(P=S)。13C NMR(DMSO)：33.14(d,2JP-C=9.75H z)，139.39(s,NC=H)，171.7(s,COOH)，126.07，127.6，127.7，128.2，129.8，1 30.6，130.9，131.9，133.1，133.2，136.4，136.6（芳香族炭素）。 C6H5P(S)(NMeNH2(NMeCHC6H4CH=CH-COOH))の合成 C6H5P(S)(NMeNH2)2(4.60g,20.0mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液に、同じく塩 化メチレン(100ml)を溶媒とする4-ホルミルケイヒ酸(3.50g,19.9mmol)の溶液を 、０℃で滴下した。この混合物を、25℃に加熱し、６時間攪拌し、該溶媒を真空 除去し、黄色粉末を得た。この黄色粉末をジエチルエーテル(２×25ml)で洗浄し 、未反応のC6H5P(S)(NMeNH2)2及びビスケイヒ酸付加物C6H5P(S)(NMeNCHC6H4-(H= (HCOOH)2を除去した。乾燥アセトニトリルで再結晶し、純粋な４(図５)(89％、m .p.68℃)を得た。C18H21N4O2PSについての計算値：C,55.66;H,5.45;N,14.43。測 定値：C,55.37;H,5.41;N,14.37。31P NMR(DMSO)：81.37。1H NMR(DMSO)：2.82(d ,3H,3JP-H=11.2Hz);3.4(d,3H,3JP-H=12.2Hz);7.34(s,1H,N=CH)，5.5-8.3(m,11H ，芳香族及びHC=CHプロトン)。13C NMR(CH3OD)：32.16(d，3JP-H=10.1Hz)，40.9 7(d,3JP-C=14.98Hz)，146.37(s,NC=H)，170.31(s,COOH)，119.64，121.51(>C=C< )，139.21，139.13，183.77，138.68，138.19，138.09，136.07，135.92，134.4 4，134.36，133.99，133.92，133.01，132.93，129.71，129.53，129.37，129.0 9，128.99，128.80，128.69，128.02，127.99。 IR(KBr)：3179(NH2);1671(C=N);608(P=S);1650(C=O)。 C6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4COOH)、C6H5P(S)(NMeNCHC6H4COOH)2、及びC6H5P(S )(NMeNH2)(NMeNCHC6H4-CH=CH-COOH)）Pd(II)錯体の合成（図６） CH2Cl2(25ml)を溶媒とするPdCl2(PhCN)2(637mg,1.66mmol)の溶液を、C6H5P(S) (NMeNH2)(NMeNCHC6H4COOH)(600mg,1.66mmol)のCH2Cl2溶液に、25℃で滴下した。 この反応混合物を、２時間攪拌し、溶媒を真空除去し、オレンジ色の固体C6H5P( S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4COOH)・PdCl2を得、これを乾燥ヘキサンで繰り返し洗浄 し、ベンゾニトリル副産物を除去した。６の最終精製は、アセトニトリル中での 結晶化によって達成した（収率73％）、m.p.134℃(dec)。C16H19N4O2PSPdCl2に ついての計算値：C,35.68;H,3.55;N,10.40;Cl,13.14。測定値：C,35.62;H, 3.61;N,9.99;Cl,13.01。31P NMR(DMSO)：84.38。1H NMR(DMSO)：2.43(d,3H,3J P -H =11.8Hz);3.24(d,3H,3JP-H=12.4Hz);7.61(s,1H,N=CH)，7.4-8.88（m,9H，芳香 族プロトン）。IR(KBr)：1673(C=O);3245(NH2);553(P=S)。 C6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4COOH)2及びC6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4-CH=CH -COOH))のPd(II)錯体は、前述の方法に従ってジクロロメタンを溶媒とするPdCl2 (PhCN)2と、それぞれのカルボキシル化し官能基化したホスホヒドラジドの相互 作用によって、前述の方法に従って調製した。C6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4COO H)2・PdCl2及びC6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4-CH=CH-COOH)・PdCl2の粗錯体の精 製は、アセトニトリルを溶媒とする再結晶で行った。 C6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4COOH)2・PdCl2のオレンジがかった赤色の結晶(7 5％)、m.p.195℃(dec)。C24H23N4O2PSPdCl2についての計算値：C,42.99;H,3.46; N,8.36;Cl,10.55。測定値：C,42.87;H,3.45;N,8.37;Cl,10.13。31P NMR(DMSO)： 82.79。1H NMR(DMSO)：3.25(d,3H,3JP-H=11.3Hz);3.61(d,3H，3JP-H=10.8Hz);8. 81(s,1H,N=CH)，7.71(s,1H，N=CH);7.4-8.9(m,13H,芳香族プロトン)。IR(KBr)： 1651(C=O);555(P=S)。 C6H5P(S)(NMeNH2)(NMeNCHC6H4CH=CH-COOH)・PdCl2は、褐色の立方体の結晶(69 ％)、m.p.168℃(dec)。C18H21N4O2PSPdCl2についての計算値：C,38.22;H,3.74;N ,9.91;Cl,12.54。測定値：C,38.71;H,3.75;N,9.87;Cl,12.23。31P NMR(DMSO)：8 3.62。1H NMR(DMSO)：2.86(d,3H,3JP-H=11.0Hz);3.64(d,3H，3JP-H=12.1Hz);7.4 3(s,1H,N=CH)，5.6-8.2(m,11H,芳香族及びC=Cプロトン)。IR(KBr)：1647(C=O);3 193(NH2);557(P=S)。 C6H5P(S)(NMeNH2)(NMeCHC6H4COOH)のn-ブチルアミンへの抱合（図７） 塩化メチレン30mlを溶媒とするC6H5P(S)(NMeNH2)(NMeCHC6H4COOH)（1.38mmol ）500mgに、トリエチルアミン139mg(1.38mmol)を添加した。この混合物を10分間 攪拌し、その後クロロギ酸イソブチル188mg(1.38mmol)を添加した。この反応混 合物を、30分間攪拌し、その後n-ブチルアミン125mg(1.38mmol)の、塩化メチレ ン溶液を滴下した。減圧下で蒸発し、褐色の沈殿を生じ、これをクロロホルムで 抽出し、かつブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥した。得られた褐色がかった 沈殿を、セライトに通し、純粋なn-ブチルアミンに抱合した生成物９（図７）を 生じた。収率69％、褐色粉末。31P NMR(CDCl3)：85.07ppm。1H NMR(CDCl3)：δ2 .65(d,3H,NCH3);3.25(d,3H,NCH3);6.6-8.5(m,芳香族及びイミンH);0.97(m,3H,CH3 );1.38(m,4H,CH2-CH2-);1.58(m,2H,-HN-CH2)。IR(KBr)：3195(NH2);1648(C=O); 557(P=S)。C20H28N5Cl2OPSPdについての計算値：C,40.39;H,4.74;N,11.78;Cl,11 .92。測定値：C,39.31;H,4.07;N,11.53;Cl,11.76。 本発明について具体的に説明しているが、使用している用語は、限定ではなく 説明という単語の特性を意図していることが、理解されなければならない。 本願明細書を通じて、様々な文献を、完全な表記又は数値により参照としてい る。数値で引用したこれらの文献の完全な表記を、以下に記す。これらの文献の 発表は、そのまま、本発明が関連した技術の様相をより完全に説明するために、 本願明細書に内容として引用する。 前述の指摘をかんがみ、多くの本発明の修飾及び変更が、可能であることは明 らかである。従って、本発明は、付属のクレームの範囲内で、詳細に説明された もの以外に、実行すると理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/44 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 15/00 Ｂ 15/00 9450−4Ｈ Ｚ 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/28 // Ａ６１Ｋ 31/28 9284−4Ｃ 31/66 ＡＤＵ 31/66 ＡＤＵ 9284−4Ｃ 31/695 ＡＧＡ 31/695 ＡＧＡ 9284−4Ｃ 39/395 Ａ 38/00 9454−4Ｃ 49/02 Ａ 39/395 9051−4Ｃ 37/02 (72)発明者 ケートリング アレン アメリカ合衆国 ミズーリー州 65203 コロンビア ルート ノース 12150 (72)発明者 シング プラーラド アール アメリカ合衆国 ミズーリー州 65201 コロンビア ブロードウェイ ヴィレッジ 52エイ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．診断用又は治療用医薬品、もしくはMRI造影剤として使用するための化合物 であって、ホスフィンコアと、該リンコアから伸びた金属に結合した配位子を形 成する少なくとも２個のヒドラジン基とを含むことを特徴とする化合物。 ２．前記配位子が、遷移金属と錯体を形成している、請求の範囲第１項記載の化 合物。 ３．前記金属が、γ及びβ粒子を放出する同位体類を含む群から選択された金属 同位体であり、該化合物が水溶液、血清及び他の体液中で安定である、請求の範 囲第１項記載の化合物。 ４．前記金属同位体が、186Re、188Re、109Pd、105Rh及び99mTcを含む群から選 択された放射性核種であり、該化合物が水溶液、血清及び他の体液中で安定であ る、請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．前記金属が、Fe及びMnを含む群から選択された常磁性金属であり、該化合物 が水溶液、血清及び他の体液中で安定である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．金属対配位子の比率が1:1である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．前記配位子が、タンパク質又は抗体に抱合される、請求の範囲第１項記載の 化合物。 ８．前記配位子が、下記式を有するビス−ヒドラジンホスフィンである、請求の 範囲第１項記載の化合物： （式中、R1、R2、R3、R4は、全て同じ又は異なり、かつH、アルキル[Me、Et、 n-又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル、-CH2COOH、-C H(OH)CH2OH]、アルキルアミン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2 )nNHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[-O(CH2)nCH3又は(CH2)nOCH3、 -(CH2)n-COOH又は-(CH2)nSH]、芳香族化合物(-C6H4R(式中、R=H、NH2、COOH、OH 、NCS、CHO、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンアミド、及びSiMe3 である。))であり：R5は、H、OCH3-CH(OH)-CH2OH、Me又はPhであり；Eは、O、S 、-NSiMe3、孤立電子対又はNC6H4R(式中、R=H、OH、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒ ドロキシスクシンアミド、活性エステル又は酸無水物である。)；ここで、nは１ 〜６の数であり；並びにQは、H、-CH2Ph又は=CHPhであり（各場合において、Ph は、未置換、もしくはOH、COOH、Oアルキル（C1-4のアルキル）、NH2、NH（C1-4 アルキル）又はNH（C1-4アルキル）2、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素のような ハロゲンで置換される。）、もしくはQは、-CH2ピペラジノ又は=CHピペラジノで ある。）。 ９．前記配位子が、下記式を有するトリス−ヒドラジンホスフィンである、請求 の範囲第１項記載の化合物： （式中、R1、R2、R3、R4は、全て同じ又は異なり、かつH、アルキル[Me、Et、 n-又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルア ミン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、 アルコキシ[-O(CH2)nCH2又は(CH2)nOCH3、]、もしくは芳香族化合物(-C6H4R(式 中、R=H、NH2、COOH、NCS、CHO、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシ ンアミド、及びSiMe3である。))であり：R5、R6は、全て同じ又は異なり、かつH 、Me又はPhであり；Eは、O、S、-NSiMe3、孤立電子対、又はNC6H4R(式中、R=H、 NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシスクシンアミド、活性エステル又は酸無水 物である。)であり；ここで、nは１ 〜６の数である。）。 10．前記配位子が、下記式から成る群から選択された、請求の範囲第１項記載の 化合物： 及び （式中、Eは、=O、=S、-NSiMe3、孤立電子対又はNC6H4R（式中、R=OH、H、NH2 、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシスクシンアミド、活性エステル又は酸無水物で ある。）であり；R5は、H、-OCH3、-CH(OH)-CH2OH、CH3、Phであり；R1、R2、R3 、R4及びR6は、同じ又は異なり、かつH、直鎖又は分枝したシクロヘキシル、-CH2 COOH、-CH(OH)CH2OH、アルキル(C0-6)NYZ（式中Y及びZは各々、水素又は低級ア ルキルC1-4である。）、直鎖又は分枝したC1-6のアルコキシ、-(CH2)n-OCH3（式 中nは１〜６である。）、フェニル又はOH、NH2、COOH、NCS、CHO、活性エステル 、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンアミド、及びSiMe3で置換したフェニル；Qは 、H、-CH2Ph又は=CHPh(式中各Phは、未置換、もしくはOH、COOH、C1-4アルキル 、アルキル(C0-6)NYZ(式中Y及びZは先に定義したものである。)で置換されたも のであるか；もしくはPhはハロゲンで置換されたものである。）、もしくはQは 、-CH2ピペリジノ又は=CHピペ リジノである。）。 11．診断用又は治療用医薬品、もしくはMRI造影剤として使用するための化合物 であって、ホスフィンコアと、下記式を有するリンコアから伸びた金属に結合し ているビス−ヒドラジンホスフィン配位子を形成する少なくとも２個のヒドラジ ン基とを有することを特徴とする化合物： （式中、R1、R2、R3、R4は、全て同じ又は異なり、かつH、及びアルキル[Me、 Et、n-又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル、-CH2COOH 、-CH(OH)CH2OH]、アルキルアミン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、 -(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[-O(CH2)nCH3又は(CH2)nOCH3、-(CH2)n- COOH又は-(CH2)nSH]、芳香族化合物(-C6H4R(式中、R=H、NH2、COOH、OH、NCS、C HO、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンアミド、及びSiMe3である 。)であり：R5は、H、OCH3-CH(OH)-CH2OH、Me又はPh；Eは、O、S、-NSiMe3、孤 立電子対又はNC6H4R(式中、R=H、OH、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシスク シンアミド、活性エステル又は酸無水物である。)であり；nは、１〜６であり； かつQは、H、-CH2Ph又は=CHPh（各場合のPhは、未置換、もしくはOH、COOH、Oア ルキル（C1-4）、NH2、NH(アルキルC1-4)又はNH(アルキルC1-4)2、もしくは塩素 、フッ素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンで置換されたものであるか、もしく はQは、-CH2ピペラジノ又は=CHピペラジノである。）。 12．診断用又は治療用医薬品、もしくはMRI造影剤として使用するための化合物 であって、ホスフィンコアと、下記式を有するリンコアから伸びた金属に結合し ているトリス−ヒドラジンホスフィン配位子を形成する少なくとも３個のヒ ドラジン基とを有することを特徴とする化合物： （式中、R1、R2、R3、R4は、全て同じ又は異なり、かつH、アルキル[Me、Et、 n-又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルア ミン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、 アルコキシ[-O(CH2)nCH3又は(CH2)nOCH3]、もしくは芳香族化合物(-C6H4R(式中 、R=H、NH2、COOH、NCS、CHO、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシン アミド、及びSiMe3である。)であり：R5、R6は、全て同じ又は異なり、かつH、M e又はPhであり；Eは、O、S、-NSiMe3、孤立電子対、又はNC6H4R(式中、R=H、NH2 、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシスクシンアミド、活性エステル又は酸無水物で ある。)である。）。 13．R1、R2、R3、R4、R5又はR6のいずれかひとつもしくはいくつかが、ベンジル イソシアネート、ブロモアセトアミド、活性エステル、N-ヒドロキシスクシンイ ミド、切断可能なエステル又はアルデヒドである、請求の範囲第11項記載の化合 物。 14．R1、R2、R3、R4、R5又はR6のいずれかひとつもしくはいくつかを、カルボキ シル化もしくはヒドロキシル化し、該配位子により極性をもたせた、請求の範囲 第11項記載の化合物。 15．R1、R2、R3、R4、R5又はR6のいずれかひとつもしくはいくつかが、ベンジル イソシアネート、ブロモアセトアミド、活性エステル、N-ヒドロキシスクシンイ ミド、切断可能なエステル又はアルデヒドである、請求の範囲第12項記載の化合 物。 16．R1、R2、R3、R4、R5又はR6のいずれかひとつもしくはいくつかを、カルボキ シル化もしくはヒドロキシル化し、該配位子により極性をもたせた、請求の範 囲第12項記載の化合物。 17．診断用又は治療用医薬品、もしくはMRI造影剤として使用するための化合物 であって、ゲルマニウムコアと、該ゲルマニウムコアから伸びた金属と結合して いる配位子を形成している少なくとも２個のヒドラジン基とを有することを特徴 とする化合物。 18．前記配位子が、ビス、トリス又はテトラ−ヒドラジンゲルマニウム配位子 である、請求の範囲第17項記載の化合物。 19．下記式を有する、請求の範囲第17項記載の化合物： （式中、R1、R2、R3、R4、は、全て同じ又は異なり、かつH、アルキル[Me、Et 、n-又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキル アミン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2] 、アルコキシ[-O(CH2)nCH3又は(CH2)nOCH3]、芳香族化合物(-C6H4R(式中、R=H、 NH2、COOH、NCS、CHO、活性エステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンアミド 、及びSiMe3である。)であり：R5、R6は、Cl、Me、Ph、R1N-NH2又はNC6H4R（式 中、R、R1=H、NH2、COOH、NCS、CHO、N-ヒドロキシスクシンアミド、活性エステ ル又は酸無水物である。）、かつ全て同じ又は異なり；Q及びnは、式Iで定義し たものであり、かつ更にR1からR6は、式IIで定義したものである。）。 20．診断用又は治療用医薬品、もしくはMRI造影剤として使用するための化合物 の製造法であって、下記の反応を含むことを特徴とする方法： （式中、R1は、Hであり；Xは、N(R5)-N(R6)-H、アルキル[Me、Et、n-又はi-プ ロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルアミン[第一及 び第二、-NMe2、MHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、アルコキシ[- O(CH2)2nCH3）n]、芳香族化合物(-C6H4R7(式中、R7=H、NH2、COOH、NCS、CHO、 活性化したエステル、酸無水物、N-ヒドロキシスクシンイミド、及びSiMe3であ る。)であり；R2、R3、R4、R6は、全て同じ又は異なり、H、アルキル[Me、Et、n -又はi-プロピル、n-、i-又はt-ブチル、n-又はシクロヘキシル]、アルキルアミ ン[第一及び第二、-NMe2、NHMe、-(CH2)nNMe2、-(CH2)nNHMe、-(CH2)nNH2]、ア ルコキシ[-O(CH2)2nCH3又は-(CH2)nOCH3]であり；R5は、R2、R3、R4、R6と同じ 又は異なり、かつ全て、ヒドラジン基以外のXで定義された置換基であり；Eは、 O、S、-NSiMe3、孤立電子対又はNC6H4R8(式中、R8=H、NH2、COOH、NCS、CHO、N- ヒドロキシスクシンイミド、活性エステル又は酸無水物である。)。 21．更に、前記化合物の、Fe、Mn、186Re、188Re、109Pd、105Rh及び99mTcを含 む群から選択された金属へのキレート形成の工程を含み、該化合物が水溶液、血 清及び他の体液中で安定である、請求の範囲第20項記載の方法。 22．前記化合物が、タンパク質又は抗体に抱合されている、請求の範囲第20項記 載の方法。 23．更に、R1、R2、R3、R5又はR6の、ベンジルイソシアネート、ブロモアセトア ミド、活性エステル、N-ヒドロキシスクシンイミド、切断可能なエステル、又は アルデヒドへの誘導の工程を含む、請求の範囲第20項記載の方法。 24．更に、R1、R2、R3、R5又はR6を修飾し、より極性をたせる工程を含み、これ により該化合物をより親水性にする、請求の範囲第20項記載の方法。 25．更に、前記修飾工程を、R1、R2、R3、R5又はR6のヒドロキシル化又はカルボ キシル化と定義する、請求の範囲第24項記載の方法。
JP7528219A 1994-04-29 1995-03-27 診断用及び治療用医薬品として使用するための多官能性配位子 Pending JPH09511750A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/235,355 US5516940A (en) 1991-05-01 1994-04-29 Multifunctional ligand for use as a diagnostic or therapeutic pharmaceutical
US08/235,355 1994-04-29
PCT/US1995/003629 WO1995029669A2 (en) 1994-04-29 1995-03-27 Multifunctional ligand for use as a diagnostic or therapeutic pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09511750A true JPH09511750A (ja) 1997-11-25

Family

ID=22885152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7528219A Pending JPH09511750A (ja) 1994-04-29 1995-03-27 診断用及び治療用医薬品として使用するための多官能性配位子

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5516940A (ja)
EP (1) EP0758887A1 (ja)
JP (1) JPH09511750A (ja)
AU (1) AU2459895A (ja)
CA (1) CA2188569A1 (ja)
WO (1) WO1995029669A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017323B2 (en) * 2003-03-26 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Free reactant use in nucleic acid-templated synthesis
US7589240B2 (en) * 2004-08-06 2009-09-15 University Of Massachusetts Quantum dots tailored with electronically-active polymers
US8349223B1 (en) * 2009-09-21 2013-01-08 The Boeing Company Boronated polyphosphinohydrazide fire retardant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573958A (en) * 1968-05-31 1971-04-06 Francis E Small Heat sensitive recording sheet

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995029669A3 (en) 2002-02-14
US5516940A (en) 1996-05-14
CA2188569A1 (en) 1995-11-09
WO1995029669A2 (en) 1995-11-09
EP0758887A1 (en) 1997-02-26
AU2459895A (en) 1995-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5428139A (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals
US5601800A (en) New multifunctional ligands for potential use in the design therapeutic or diagnostic radiopharmaceutical imaging agents
US5750660A (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid half esters
HUT72649A (en) Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof for use as contrast agents
JPH02501141A (ja) テトラ‐アザ大環状化合物およびその金属錯体
JP3341001B2 (ja) テクネチウム放射性薬剤の新しいコア
WO1994004485A1 (en) LIGANDS FOR Ga-68 PET HEART APPLICATIONS
JPH11504002A (ja) 診断医薬品及び治療医薬品としての使用のためのヒドロキシアルキルホスフィン化合物並びにその製造方法
US6153775A (en) Polydentate imines and their metal complexes
JPH09511750A (ja) 診断用及び治療用医薬品として使用するための多官能性配位子
EP0562054B1 (en) Transition metal complex for use as a diagnostic or therapeutic pharmaceutical
Gano et al. Radiolanthanide complexes with tetraazamacrocycles bearing methylphosphonate pendant arms as bone seeking agents
WO2013060793A1 (en) Bifunctional ligands for radiometals
US6635235B1 (en) Bifunctional chelating agent for the design and development of site specific radiopharmaceuticals and biomolecule conjugation strategy
EP1009447B1 (en) Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same
JP2003527378A (ja) 二官能化キレート剤
WO1994026755A1 (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, a process for their preparation, and their conjugates, for use as radiopharmaceuticals
US7045606B2 (en) Bifunctional chelating agent for actinium
AU3275293A (en) Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals
Xu Biomedically relevant coordination chemistry of rhenium and the lanthanides
CA2319694A1 (en) Compound
AU2002337093A1 (en) Bifunctional chelating agent for actinium