JPH09511992A - 遅延マトリックスペレットおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ａ）少なくとも１つの生物学的に有効な化合物０．１〜８７重量％、ｂ）少なくとも１つの水不溶性ポリマー５〜５０重量％、ｃ）ポリマーｂ）に関連する可塑剤としての少なくとも１つの親油性成分５〜４５重量％、ｄ）天然または半合成のゲル形成剤３〜４０重量％、ｅ）１つまたはそれ以上の常用の処方助剤０〜５０重量％からなる、球形ないしレンズ形の形状および単一の最大直径を有する遅延マトリックスペレット。

Description

【発明の詳細な説明】 遅延マトリックスペレットおよびその製造法 本発明は、作用物質が水不溶性ポリマー、脂質およびコロイド状の高粘稠で水 溶性のゲル形成ポリマーまたは少なくとも水膨張性ポリマーの混合物中に埋封さ れている固体の、有利に製薬学的な遅延形（ペレット）に関する。製造は、１工 程で連続的過程で溶融押出および成形、有利にホットカットによって行なわれる 。 技術水準 溶融押出および遅延に適したマトリックス物質は、圧力下および温度下で可塑 化可能なポリマーおよび脂質である。シュパイザー（Speiser）他は、ファルム ・アクタ・ヘルベーティア（Pharm．Acta Helv.）４６，３１（１９７１）に射 出成形された医薬形に胃液可溶性エポキシド−アミン樹脂および酢酸ビニル／ク ロトン酸からなる胃液可溶性コポリマーを使用することを記載している（このた めに、米国特許第３４３２５９２号明細書の記載参照）。ヒュッテンラウホ（Hu ettenrauch）およびシュマイス（Schmeiss）は、ピストン押出（Kolbenextrusio n）によって製造されたポリエチレンマトリックスからのモデル作用物質の放出 を試験した（Pharmazie 30，229，536(1975)）。マ ンク（Mank）他は、ファルマツィー（Pharmazie）第４４巻、７７３（１９８９ ）および同書第４５巻、５９２（１９９０）において不溶性熱可塑性マトリック スからの作用物質の放出を記載している。この方法は、遅延を自由に調節するこ とができず、作用物質は、殊にポリエチレンマトリックスから完全には放出され ない。その上、この方法の場合には、高い温度および高い材料損失でノズル通路 を通じての長い滞留時間のような射出成形の欠点を生じ、このノズル通路の内容 物は、再使用に供給することができない。更に、成形費は、生産速度に対して極 めて高い。 エル ギンディ（N.A．EI Gindy）他は、アクタ・ファルム・テクノル（Acta Pharm．Technol.）第３３巻、第２０８〜２１１頁（１９８７）において作用物 質と水溶性ポリマー（ポリエチレングリコールおよびポリオキシプロピレン−ブ ロックコポリマー）および不溶性ポリマーとの混合物を溶融しかつ引続き圧縮す ることによるタブレットの製造を記載している。この成形品は、ポリマーの選択 に基づいて多少とも迅速に放出される。この製造法は、非連続的である。 フォロニーア（N．Follonier）他は、カプシュール・ニューズ（Capsule News ）１（１９９１）、２および１９９２年６月２日〜４日にフランスのパリで開催 された製薬学的技術に関する第６回国際会議のアブストラクト（Abstract der 6 th International Confere nce on Pharmaceutical Technology，Paris，France，2．bis 4．Juni 1992）に おいて一軸押出機からの溶融押出による持効性ペレットの製造について報告して いる。凝固した押出品は、ナイフ付きペレタイザー中で粉砕された。マトリック スとしては、水不溶性ポリマーが使用された。ペレットのサイズとともに、作用 物質の放出を制御するために種々の添加剤が試験された。基礎となるポリマーは 、専らエチレン−ビニルアセテートコポリマーであった。しかし、”熱力学第０ 法則”による前記成形品からの作用物質の放出は、成功しなかった。 米国特許第３４３２５９２号明細書には、作用物質含有ポリマー溶融液の射出 成形が記載されている。この米国特許明細書で使用されたポリマーは、消化液中 で少なくとも部分的に可溶性である。可溶性ポリマーとしては、主にアミノジオ ールおよびエポキシドからなる製薬範囲内で常用されていない複雑な縮合生成物 が記載されている。遅延は、消化液中で難溶性の熱可塑性樹脂を共用することに よって達成される。この米国特許明細書に記載されたポリマー組合せ物は、不利 な表面積／容積比のためにペレットからなる十分に水溶性の作用物質を遅延させ るには不適当である。一般に、この作業法による遅延は、劣悪に制御され、より 強力な遅延の場合には、作用物質の一部は、ペレット中で溶解されないまま残存 する（ｔ法則による作用物 質の放出；T．Higuchi，J．Pharm．Sci．52，1145〜1149(1963)参照）。”熱力 学第０法則”による放出は、成功していない（第Ｉ表参照）。 作用物質含有ポリマー溶融液、有利にビニルピロリドンコポリマーの押出は、 欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書および欧州特許出願公開第２４０９０ ６号明細書から公知である。ポリマー混合物に関する一定の作用物質プロフィー ルの調節は、これらの欧州特許出願公開明細書の場合には、実施されていない。 その上、こうして得られた生成物は、多くの場合に殆ど貯蔵安定性でなく、遅延 効果は、時間とともに減少することが判明した。 欧州特許第２０４５９６号明細書には、次の成分：少なくとも１つの非親水性 ポリマーおよび複数のポリマーの中の１つもしくは複数のポリマーを溶解するか またはゲル化する性質を有しかつ別の減摩剤の性質を有する少なくとも２つの脂 質物質の混合物かまたは双方の記載した性質それ自体を合わせもつ脂質物質およ び場合によっては希釈剤および静電防止剤から選択された１つまたはそれ以上の 添加剤からのマトリックス中に作用物質を埋封することによってペレットを製造 することが記載されている。重大な欠点は、次の通りである：“非親水性ポリマ ー”の量がいっそう高い場合には、遅延調剤の放出は、急速すぎ、量がいっそう 僅かである場合には、放出は、貯蔵の際に著しく変化 し、放出は不完全である。 本発明は、作用物質が調節可能な遅延プロフィールで、即ち任意に遅延される が、しかし、完全に遊離されるような有利に製薬学的な目的のためにペレットを 製造するという課題に基づくものであった。この目的は、マトリックスペレット によって実現されるはずであり、即ちこの場合には、ペレット核上にもたらされ る遅延被膜を有していない。 マトリックス（マトリックス−遅延ペレット）の組成による作用物質の放出の 制御とともに、このペレットの安価で簡単に製造するための１つの技術を開発す るはずであった。この方法は、連続的で１工程であるべきであり、この場合には 、成分の先行する混合または前造粒は不用であり、かつ製造過程後にペレットの 最終的な球状化または類似の仕上げ形成／丸み付けは不用である。 解決 ところで、一定の作用物質含有ポリマーマトリックスの溶融押出および引続く 連続的な成形によって、高い作用物質含量を有する遅延ペレットを、極めて良好 に水溶性の作用物質からも簡単に製造することに成功し、この場合には、ポリマ ーマトリックスの組成によって拡散を制御するポリマー被覆なしに高い貯蔵安定 性を有する幅広い範囲に亘って調節可能な放出プロフィールを達成することがで きることが見い出された。 本発明によるポリマーマトリックスの基本原理は、水中および胃腸液中で不溶 性のポリマーからなる、適当な親油性物質によって可塑化されたマトリックスで ある。ところで、上記の公知技術水準とは異なり、付加的に不溶性のポリマーお よび親油性成分からなるマトリックス中にゲル形成剤、即ち水中で高粘稠な可溶 性ポリマー（親水コロイド）または少なくとも膨潤可能なポリマーを導入する場 合には、幅広い範囲に亘って自由に調節可能な遅延プロフィールに成功する。上 記の従来の技術に記載されたマトリックスの場合には、実際に不溶性のポリマー の濃度に亘って作用物質の放出が制御されるが、しかし、ポリマーの量が僅かす ぎる場合には、服用形が崩壊する危険があり、しかしながら、ポリマーの量が多 すぎる場合には、作用物質の放出は、不完全になる可能性があり、作用物質の含 量は、完全に封入されかつ使用不可能である。本発明によれば、ゲル形成剤の添 加によって、このポリマーの膨潤による遅延マトリックスの“破壊”は達成され 、作用物質は、完全に放出されることができる（第Ｉ表参照）。 マトリックス遅延ペレットのための本発明によるポリマーマトリックスは、熱 可塑的に加工可能である、不活性の親油性マトリックスおよび親水性マトリック スからの新規の組合せ物である。 従って、本発明の対象は、一段階法で押出機中、有 利に二軸押出機または混合部を有する一軸押出機中で５０〜２００℃で溶融押出 しかつ次の組成： ａ）０．１〜８７重量％、特に１〜７５重量％、殊に４５〜７５重量％の量の少 なくとも１つの生物学的に有効な化合物（“作用物質”；有利に人体医学または 獣医学、またビタミンならびに体系的殺虫剤、殺真菌剤および除草剤）、 ｂ）５〜５０重量％、特に１０〜４０重量％の量の水中および胃腸液中で不溶性 の少なくとも１つの天然、半合成または合成のポリマー、 ｃ）ポリマーｂ）に関連する可塑剤の性質および滑剤もしくは減摩剤の性質を有 する少なくとも１つの水不溶性の親油性成分５〜４５重量％、特に１０〜３５重 量％、 ｄ）水中または胃腸液中でコロイド状で可溶性の高粘稠な溶液またはゲルを形成 するかまたは少なくとも膨潤可能で天然または半合成の親水性であるポリマー（ 本明細書中では、略して“ゲル形成剤”と呼ぶ）３〜４０重量％、特に５〜２５ 重量％および ｅ）１つまたはそれ以上の常用の処方助剤０〜５０重量％、特に０〜４０重量％ の混合物を連続的に成形する（有利にホットカットされる）ことによって得られ た、固体の製薬学的遅延形（マトリックスペレット）である。 百分率の記載は、それぞれペレットの全重量に対す るものである。 本発明の範囲内の固体の製薬学的遅延形は、例えば遅延された作用物質の放出 を有する顆粒剤、有利にペレット剤である。また、得られた生成形体は、引続き 粉末に粉砕されることができ、かつこの形で使用することができる（例えば、硬 質ゼラチンカプセル剤）。公知技術（例えば、ポリアクリレート、セルロースエ ステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびセルロー スエーテル、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースま たはヒドロキシプロピルセルロースを用いる）のように矯味被覆する被膜での生 成形体の事後の被覆は、排除されないが、しかし、一般に不必要である。 ペレットをタブレットに圧縮することは、多くの場合に可能である。この圧縮 は、特に作用物質投与量が高く、ひいては望ましくない大きさの医薬形を生じる であろう場合に提供される。タブレット成形条件（殊に、圧縮圧力）の制御によ り、場合によっては個々のペレットは崩壊することができ、したがって作用物質 の放出は、（弛く）カプセル中に充填されている類似のペレットと本質的に相違 すものであってはならない。タブレットへの圧縮は、個々の場合に有利であるこ とができる医薬形の容積の減少を生じる。更に、例えばタブレット（圧縮後）ま たはカプセル剤からの作用物質の放出を浸透原理により実現させるために、浸透 的に作用する薬剤（例えば、無機塩）を添加することにより、浸透的に活性の膨 潤層として使用することができる（ＷＯ ９２／０４０１１参照）ペレットを得 ることができる。 本発明の範囲内の製薬学的作用物質ａ）は、加工条件下で分解しない限り、製 薬学的作用およびできるだけ僅かな副作用を有する全ての物質である。単位用量 当たりの作用物質量および濃度は、活性および望ましい放出速度に応じて幅広い 範囲内で変動することができる。唯１つの条件は、望ましい作用を達成するのに 十分な範囲にあることである。即ち、作用物質の濃度は、０．１〜８７重量％、 特に１〜８０重量％、殊に４５〜７５重量％の範囲内にあることができる。また 、本発明の範囲内の作用物質は、既述したように、別の生物学的作用を有する化 合物である。好ましくは、β−メタソン、チオクト酸、ソタロール、サルブタモ ール、ノルフェネフリン、シリマリン、ジヒドロエルゴタミン、ブフロメディー ル、エトフィブレート、インドメタシン、オキサゼパム、β−アセチルジゴキシ ム、ピロキシカム、ハロペリドール、ＩＳＭＮ、アミトリプチリン、ジクロフェ ナク、ニフェジピン、ベラパミール、ピリチノール、ニトレンジピン、ドキシシ クリン、ブロムヘキシン、メチルプレドニソロン、クロニジン、フェノフィブレ ート、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン、タモキシフェン、メチ ルジゴキシン、ｏ−（β−ヒドロキシエチル）ルトシド、プロピシリン、アシク ロビル−モノニトレート、パラセタモール、ナフチドロフリル、ペントキシフィ リン、プロパフェノン、アセブトロール、Ｌ−チロキシン、トラマドール、ブロ モクリプチン、ロペラミド、ケトチフェン、フェノテロール、Ｃａ−ドベリサー ト、プロプラノロール、ミノシクリン、ニセルゴリン、アムブロキソール、メト プロロール、β−シトステリン、エナラプリルヒドロゲンマレエート、ベンザフ ィブレート、ＩＳＤＮ、ガロパミール、キサンチノールニコチネート、ジギトキ シン、フルニトラゼパン、ベンシクラン、デキサパントヘノール、ピンドロール 、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシメチルペニシリン、フロ セミド、ブロムアゼパム、フルナリジン、エリトロミシン、メトクロプラミド、 アセメタシン、ラニチジン、ビペリデン、メタミゾール、ドキセピン、ジカリウ ム−クロルアゼペート、テトラアゼパム、エストラムスチンホスフェート、テル ブタリン、カプトプリール、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、グリベ ンクラミド、セファクロール、エチレフリン、シメチジン、テオフィリン、ヒド ロモルホン、イブプロフェン、プリミドン、クロバザム、オキサセプロール、メ ドロキシプロゲステロン、フェラカイニド、Ｍｇ−ピリドキサール−５−ホスフ ェートグルタミネート、ヒメクロモン、エトフィリン クロフィブレート、ビンカミン、シンナリジン、ジアゼパム、ケトプロフェン、 フルペンチキソール、モルシドミン、グリボルヌリド、ジメチンデン、メルペロ ン、ソキノロール、ジヒドロコデイン、クロメチアゾール、クマスチン、グリソ キセピド、カリジノゲナーゼ、オキシフェドリン、バクロフェン、カルボキシメ チルシステイン、チオリダシン、β−ヒスチン、Ｌ−トリプトファン、ミルトー ル、ブロムアライン、プレニルアミン、サラゾスルファピリジン、アセテミゾー ル、スルピリド、ベンゼラジド、ジベンゼピン、アセチルサリチル酸、ミコナゾ ール、ニスタチン、ケトコナゾール、Ｎａ−ピコスルフェート、コレスチラミン 、ゲムフィブロシル、リファムピシン、フルオロコルトロン、メキシレチン、ア モキシシリン、テリフェナドリン、ムコポリサッカリドポリ硫酸エステル、トリ アゾラム、ミアンセリン、チアプロフェン酸、アメジニウムメチールスルフェー ト、メフロキン、プロブコール、キニジン、カルバメピン、Ｍｇ−Ｌ−アスパル テート、ペンブトロール、ピレタニド、アミトリプチリン、シプロテロン、Ｎａ −バルプロピネート、メベベリン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸、ジヒド ラールアジン、マガールドラート、フェンプロクモン、アマンタジン、ナプロキ セン、カルテオロール、ファモチジン、メチルドパ、アウラノフィン、エストリ オール、ナドロール、レボメプロマジン、ドキソルビ シン、メドフェノキサート、アザチオプリン、フルタミド、ノルフロサキチン、 フェンジリン、プライマリウムビタルトレート、アエスシンである。 特に有利なのは、次の作用物質の固体の溶液である：アセトアミノフェン（＝ パラセタモール）、アセトヘキサミド、アセチルジゴキシム、アセチルサリチル 酸、アクロミシン、アニパミール、ベンゾカイン、β−カロチン、クロルアンフ ェノコール、クロルジアゼポキシド、クロルマジノアセテート、クロルチアジド 、シンナリジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタソン、ジアゼパム、ジク マロール、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ドロタベリン、 フルニトラゼパム、フロセミド、グラミシジン、グリセオフラビン、ヘキソバル ビタール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチソン、ヒドロフルメタジド、イ ンジメタジン、ケトプロフェン、ロネチール、メダゼパム、メフルシド、メタン ドロステノロン、メチルプレドニソロン、メチルスルファジアジン（＝スルファ ペリン）、ナリジキシン酸、ニフェジピン、ニトラゼパム、ニトロフラントイン 、ニスタチオン、エストラジオール、パパベリン、フェンアセチン、フェノバル ビタール、フェニルブタゾン、フェニルトイン、＠ウレドニソン、レセルピン、 スピロノラクトン、ストレプトミシン、スルファジミジン（＝スルフアメタジン ）、スルファメチゾール、スルファメトキサイゾール （＝スルファメテール）、スルファペリン、スルファチアゾール、スルフィソキ サゾール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、チロ トリシン。 “固体の溶液”の概念は、当業者に常用のものである。これについては、チャ イオウ(Chiou)およびリーゲルマン（Riegelman）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第 ６０巻、第１２８１〜１３０２頁（１９７１）を参照のこと。ポリマー中の作用 物質の固体の溶液中には、マトリックス中に分子状で分散して分布された作用物 質が存在する。 水中および胃腸液中で不溶性の天然の半合成または合成ポリマーｂ）は、例え ばセルロースエーテル、例えばエチルセルロースまたはセルロースエステル、例 えばセルロース−ジアセテート、セルロース−トリアセテート、セルロースアセ テート−プロピオネートおよびセルロースアセテート−ブチレートであることが できる。その上、不溶性ポリサッカリド、例えばキチンおよびキチン誘導体なら びに微結晶セルロースを使用することもできる。適当な合成ポリマーの例は、ポ リ（メト）アクリル酸エステル、ビニルアセテートのホモポリマーおよびコポリ マー等である。有利なのは、エチルセルロースである。 ポリマーｂ）に関連して軟化の性質および滑剤もしくは減摩剤の性質を有する 水不溶性の親油性成分ｃ） は、例えばセチルアルコールもしくはステアリルアルコールのような脂肪アルコ ール、ステアリン酸のような脂肪酸またはワックス、例えばモンタンワックスを 基礎とするエステルワックスであることができる。更に、本発明によれば、例え ばポリオキシエチル化された脂肪アルコール、脂肪酸および植物油、水素化され た植物油、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにレシチ ンが使用可能である。その上、ポリグリセリン脂肪酸エステル、飽和ポリオキシ エチル化されたグリセリド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドも しくはそのブロックコポリマー、フタル酸エステル、アセチル化されたモノグリ セリドが使用可能である。好ましいのは、モノグリセリド、ジグリセリドもしく はトリグリセリドまたはその混合物およびポリグリセリン脂肪酸エステルである 。有利なのは、１〜９、殊に１〜５のＨＬＢ（親水／親油バランス）値を有する 親油性成分ｃ）である。 ゲル形成剤ｄ）、即ち水中で高粘稠なコロイド状溶液またはゲルを形成するか もしくは水中で少なくとも膨潤するポリマーとしては、殊に水溶性セルロース誘 導体、例えばアルキル−セルロース、ヒドロキシルアルキルセルロース、ヒドロ キシアルキル−アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチ ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシブチルセルロー ス、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ；さらに、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキル−アルキルセル ロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセル ロースおよびそのアルカリ金属塩がこれに該当し；また、別の水溶性ポリサッカ リド、例えばアルギニン酸およびその塩（アルギン酸塩）、カラゲナン、グアー ゴム、キサンタンゴム、寒天、アラビアゴムおよび類縁のゴム、ペクチン、ガラ クトマンナン、トラガカント、さらに水溶性キチン誘導体、例えばキトサンであ ってもよい。好ましくは、水中の２％の溶液として２０℃で１０００ｃｐｓ、有 利に３５００〜１２００００ｃｐｓの粘度を有する水溶性のアルキルセルロース 、ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキル−アルキルセルロー スである。特に好ましいのは、１．３６〜１．８１のメチル化度および０．１２ 〜０．２３のヒドロキシプロピル化度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、ならびにヒドロキシプロピルセルロースである。 ポリマー成分、例えばヒドロキシプロピルセルロースと陰イオン性ポリマー、 例えばカルボキシメチルセルロースまたはアルギン酸ナトリウムとの混合による 相乗的な粘度の上昇は、特に好ましい。 “水溶性”は、２０℃の水１００グラム中でポリマ ー少なくとも０．５グラム、有利に少なくとも２グラムがコロイド状で溶解する ことを表わす。 また、ポリマー成分ｄ）としては、水中もしくは腸液中で不溶性であるが親水 性の膨潤可能なポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋澱粉、澱 粉誘導体、例えばナトリウム−澱粉グリコラート、クロスカルメルロース（Cros carmellose）−ナトリウム、低級置換ヒドロキシルプロピルセルロースおよび低 級置換架橋ナトリウムカルボキシセルロースがこれに該当する。 成分ｄ）としてポリマーの適合に重要なことは、一面で親水であることであり 、他面消化液中で急速に溶解しすぎないことである。一面で、ペレットの内部か らの作用物質の拡散が可能であり、他面、このことは緩徐にのみ行なわれる。従 って、水を用いてゲルまたは高粘稠な溶液が形成される。この成分の選択および その量は、遅延効果の影響にとって重要なものである。意外なことに、上記の天 然または半合成のゲル形成する親水性ポリマーは、完全合成ポリマー、例えばＰ ＶＰまたはビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーとは異なり、高い貯 蔵性（貯蔵の際の遅延効果の一定性）を保証することが判明した。 成分ｅ）は、この種の目的にとって常用の助剤、例えば充填剤、減摩剤、離型 剤、可塑剤、発泡剤、安定剤、着色剤、希釈剤、流動化剤およびその混合物の１ つまたはそれ以上からなることができる。充填剤の例は、ペレットの全重量に対 して０．０２〜５０重量％、有利に０．２０〜２０重量％の濃度の無機充填剤、 例えばマグネシウム、アルミニウム、珪素、チタン等の酸化物ならびに微晶質セ ルロースおよびセルロース粉末、種々の澱粉およびその分解生成物（マルトデキ ストリン）、ラクトース、マンニット、カルシウムジホスフェートである。 減摩剤の例は、ペレットの全重量に対して０．１〜５重量％、有利に０．１〜 ３重量％の濃度のアルミニウムおよびカルシウムのステアリン酸塩ならびにタル クおよびシリコーンである。 可塑剤の例は、ペレットの全重量に対して０．５〜１５重量％、有利に０．５ 〜５重量％の濃度で添加される低級ポリ−（アルキレンオキシド）、例えばポリ （エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン−プ ロピレングリコール）；低い分子量を有する有機可塑剤、例えばグリセリン、ペ ンタエリトリット、グリセリンモノアセテート、グリセリンジアセテートもしく はグリセリントリアセテート、プロピレングリコール、ソルビット、ナトリウム ジエチルスルホンスクシネートを包含する。 着色剤の例は、公知のアゾ染料、有機顔料および無機顔料、または天然に由来 する着色剤である。無機顔料は、有利にペレットの全重量に対して０．００１〜 １０重量％、有利に０．５〜３重量％の濃度である。 また、本発明の範囲内の助剤は、製薬学的作用物質を有する固体の溶液を得る ための物質でもある。この助剤は、例えば糖および糖アルコール、例えばマンニ ット、ソルビット、キシリット、さらに尿素、ペンタエリトリットおよびペンタ エリトリット−テトラアセテート、ポリマー、例えばポリエチレンオキシドもし くはポリプロピレンオキシドおよびブロックコポリマー（ポロキサマー）、ホス ファチド、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー 、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン−４０−ステアレートならびにクエン 酸および琥珀酸、ガレン酸、ステリンおよび例えばフォード（J.L．Ford）、Ｐ ｈａｒｍ．Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．６１、第６９〜８８頁（１９８６）に記載の別 のものである。 また、製薬学的助剤としては、作用物質の溶解度を制御するための塩基または 酸の添加剤が当てはまる（例えば、K．Thoma他，Pharm．Ind．51，98〜101(1989 )参照）。 １つの作用物質または複数の作用物質と高分子量結合剤および場合によっては 他の常用のガレン添加剤との混合は、高分子結合剤の溶融前または溶融後に当工 業界で常用の方法により行なうことができる。好ましくは、押出機中、有利に二 軸押出機または混合部を有する一軸押出機中での混合である。 高分子量結合剤は、全成分の全体混合物中で５０〜２００℃、特に５０〜１８ ０℃、殊に６０〜１５０℃の範囲内で軟化するかまたは溶融し、したがって物質 は、押出可能である。 溶融液は、溶剤を含有していない。従って、水および有機溶剤は、添加されな いことが意図されている。 成形は、５０〜２００℃、特に５０〜１８０℃、殊に６０〜１５０℃での溶融 押出、引続くなお可塑状のストランドの連続的な変形、例えば欧州特許出願公開 第２４０９０６号明細書に記載されたようにタブレットの形状を定めるようなロ ール被覆中の互いに対向している凹所を有する２つの対向して駆動するロールの 間にストランドを通過させることによるタブレットの変形によって行なわれる。 また、コールドカットも当てはまる。 好ましくは、所謂ホットカットである。この場合、ストランドは、押出機のノ ズル装置からの退出直後に例えば回転するナイフまたは別の適当な装置によって 粉砕され、有利には、長さがストランドの直径にほぼ等しい断片に粉砕される。 このカットされた融液粒子は、空気−またはガス流中で、表面が別の粒子または 容器壁との接触前に既に粘着性を有さず、他面、粒子が例えば接続されたサイク ロンの壁との衝突によって球面形をとるようになお可塑的であるように十分に冷 却される。こうして、簡単な方法で０．５〜４ｍｍ、 有利に０．８〜２ｍｍの直径を有する十分に球形またはレンズ形の粒子が得られ る。有利に小さい粒子は、第１にカプセルを充填するのに適している。 本発明は、簡単で環境保護的な方法（溶剤なしに）で、作用物質の放出に関連 して十分に制御可能である遅延マトリックスペレットの製造を可能にする。遅延 された作用物質の放出は、有機溶剤または水性分散液から塗布されなければなら ずかつ乾燥過程を必要とするであろう制御される被膜を施こすことなしに成功す る。作用物質の放出は、侵食および拡散の制御の後に行なわれる。本発明は、ｐ Ｈに依存しない作用物質の放出をも達成する可能性を開く。本発明による成形品 は、極めて異なる溶解特性の性質を有する作用物質に適している。また、遅延効 果は、小型の遅延形の場合にも極めて強く調節することができる。この方法は、 有機溶剤の使用なしに溶融技術によってマトリックスポリマー中の作用物質の固 体の溶液の製造を可能にする。固体の溶液は、改善された生物使用可能性を示す 。この方法は、連続的であるので、極めて経済的であり、それによって伝統的な ペレット化法を凌駕している。本発明によるペレットは、高い作用物質含量を有 することができる。作用物質放出の制御は、物質の良好な均質性のために僅かで ありかつ卓越して再現可能である。作用物質放出の熱力学は、極端な気候貯蔵条 件（５０℃もしくは３０℃および７５％の相対湿度で 少なくとも１ケ月間の貯蔵）下でも驚異的に安定性のままである（放出時の偏倚 最大２０％絶対、第ＩＩ表参照）。 別の技術、例えば造粒およびタブレット化と比較して押出法の利点は、技術的 に簡単であること、溶剤が不必要であること、助剤の数および量が最少化されて いること、固体の溶液の製造が可能であること、成分を除去するための方法が不 必要であること、言い換えれば全生産の間に個々の遅延形の組成の均一化が確実 であることにある。その上、この連続的な方法の経過の利点は、高い通過量で材 料の損失が僅かなことにある。 実施例 表中に記載された重量部の作用物質、ポリマーおよび親油性成分ならびに別の 助剤を前混合するか、または別個の配量秤を介して二軸押出機（Werner & Pflei derer，ZSK 30）の入口に直接に搬入した。溶融押出を約３〜４ｋｇ／ｈの生産 通過量で行なった。押出機の個々の温度帯域（“一発分”）の温度は、３０／１ ５０／１００／１００／１００℃であり、加熱されたノズルリップの温度は、表 中に別々に記載してある。ノズルリップは、直径１ｍｍの７個の穿孔を有する。 加熱された押出機ノズルリップを介して出る溶融ストランドを空気冷却されたホ ットカットによりロール式ナイフを備えた粗砕機（Messerwalzengranulator）を 用いてペレット化した。 作用物質の放出を撹拌翼法（USP XXIによるパドル法）により測定した。この 試験管内試験法は、作用物質含有の生成形体、例えばタブレットの溶解速度を測 定するために使用される。 このために、６．８のｐＨを有する燐酸塩緩衝液９００ｍｌを丸底を有する１ リットルの容器中で３７℃に熱処理した。粒度１．２５〜１．６０ｍｍのペレッ ト（約３００ｍｇ）の適当な量を秤量して供給した。百分率でのペレットの作用 物質の放出率をＵＳＰ ＸＸＩによる無変化試験において１００ｒｐｍのパドル 回転数でそれぞれ１、２、３、４、５、６、７および８時間後にＵＶ分光分析法 により測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アクセル ザナー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67227 フランケ ンタール ロルシャー リング ２ツェー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）少なくとも１つの生物学的に有効な化合物０．１〜８７重量％、 ｂ）少なくとも１つの水不溶性ポリマー５〜５０重量％、 ｃ）ポリマーｂ）に関連する可塑剤としての少なくとも１つの親油性成分５〜 ４５重量％、 ｄ）天然または半合成のゲル形成剤３〜４０重量％、 ｅ）１つまたはそれ以上の常用の処方助剤０〜５０重量％ からなる、球形ないしレンズ形の形状および０．５〜４ｍｍの単一の最大直径 を有する遅延マトリックスペレット。 ２．成分の次の濃度： ａ）１〜７５重量％、 ｂ）１０〜４０重量％、 ｃ）１０〜３５重量％、 ｄ）５〜２５重量％、 ｅ）０〜４０重量％ を有する、請求項１記載の遅延マトリックスペレット。 ３．最大直径が０．８〜２ｍｍである、請求項１または２に記載の遅延マトリッ クスペレット。 ４．作用物質（ａ）が製薬学的性質を有する、請求項１から３までのいずれか１ 項に記載の遅延マトリックスペレット。 ５．請求項１から４までのいずれか１項に記載の遅延マトリックスペレットを製 造するための１段階での連続的方法において、成分の溶融された混合物を５０〜 ２００℃で押出し、かつ連続的に成形することを特徴とする、請求項１から４ま でのいずれか１項に記載の遅延マトリックスペレットを製造するための１段階で の連続的方法。 ６．５０〜１８０℃で押出す、請求項５記載の方法。 ７．６０〜１５０℃で押出す、請求項５記載の方法。 ８．成形をホットカットによって行なう、請求項５から７までのいずれか１項に 記載の方法。